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CN118632836A - 具有癌细胞生长抑制作用的新型氨基苯衍生物以及含有其作为活性成分的预防或治疗药物组合物 - Google Patents

具有癌细胞生长抑制作用的新型氨基苯衍生物以及含有其作为活性成分的预防或治疗药物组合物 Download PDF

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CN118632836A
CN118632836A CN202380017073.9A CN202380017073A CN118632836A CN 118632836 A CN118632836 A CN 118632836A CN 202380017073 A CN202380017073 A CN 202380017073A CN 118632836 A CN118632836 A CN 118632836A
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phenyl
amino
acrylamide
pyridin
trifluoromethyl
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CN202380017073.9A
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姜永求
李仁英
刘宝罗
金知德
崔永祐
河秀真
权雅凛
朴埈奭
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Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
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Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明的由化学式1或2表示的化合物或其药学上可接受的盐可有利地用于预防或治疗癌症或肿瘤。

Description

具有癌细胞生长抑制作用的新型氨基苯衍生物以及含有其作 为活性成分的预防或治疗药物组合物
技术领域
本发明涉及一种可以有利地用于预防或治疗癌症或肿瘤的具有新型结构的化合物。
背景技术
Hippo信号通路影响构成器官的细胞大小和数量，并影响器官发育和细胞生长。此外，Hippo信号通路的不当调节与若干种癌症(乳腺癌、头颈癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、间皮瘤、肉瘤等)的发展相关。
在许多癌症中，构成Hippo信号系统的NF2、Mst1/2和Lats1/2基因发生突变。这些肿瘤抑制因子的突变诱导YAP/TAZ和TEAD的持续结合，以诱导与癌细胞生长相关的基因表达。Hippo信号系统由若干个部分组成，例如NF2(神经纤维瘤病类型2)、Mst1/2(哺乳动物Ste20样激酶1和2)、Lats1/2(大肿瘤抑制因子1/2)、YAP/TAZ(yes相关蛋白/含有WW结构域的转录调节蛋白)和TEADs(转录增强相关结构域)。
当在Hippo信号通路中YAP和TAZ被一个或多个突变过度激活时，导致组织过度生长和肿瘤形成，这与癌症患者的生存率呈负相关。YAP/TAZ的激活受构成Hippo信号通路的一系列肿瘤抑制基因的反应调节。NF2、Mst1/2和Lats1/2作为典型的肿瘤抑制基因存在。当Mst1/2对Lats1/2的磷酸化通过最高分子NF2的激活介导时，促进了细胞质中存在的YAP和TAZ的磷酸化。磷酸化的YAP和TAZ经历泛素化过程，然后被蛋白酶体分解。因此，当Hippo信号系统被开启时，YAP和TAZ被关闭。相反，在肿瘤抑制基因被关闭的条件下，即当Hippo信号被关闭时，YAP和TAZ被开启并转运到细胞核，与TEAD家族的四种蛋白(TEAD1/2/3/4)结合，并诱导靶基因的表达，例如CTGF(结缔组织生长因子)、CYR61(富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61)、Gli2(GLI家族锌指2)、Birc2/5(含杆状病毒IAP重复2/5)、FGF(成纤维细胞生长因子)。通过这种方式，由YAP/TAZ转录因子复合物开启的基因调节细胞生长、细胞迁移和凋亡。
在若干种癌症中已经发现了Hippo信号系统的异常，且已经报道了一些开发靶向YAP-TEAD的抗癌药物的研究结果。此外，在现有批准的抗癌药物的应用后获得耐药性的过程中已经揭示了Hippo信号系统的相关性，并且正在进行一些研究来证明YAP-TEAD抗癌药物作为联合疗法治疗耐药性的潜力。
因此，需要开发小分子抑制剂来治疗由Hippo信号系统失调引起的癌症。
在这方面，本发明人研究了可有利地用于治疗Hippo信号调节关闭的癌症的药物，结果发现，下文描述的根据本发明的YAP-TEAD抑制剂与介导TEAD棕榈酰化的棕榈酸盐结合位点结合，并且还抑制Hippo通路突变细胞系的体外生长。由此发现根据本发明的YAP-TEAD抑制剂可有利地用于治疗Hippo信号关闭的癌症或肿瘤，并完成了本发明。
发明内容
[技术问题]
本发明的目的是提供可以有利地用于预防或治疗癌症或肿瘤的具有新型结构的化合物。
[技术方案]
为了实现上述目的，本文提供由以下化学式1或2表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
[化学式2]
在化学式1和2中，
L1为单键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，
R1为苯基或含有1至4个杂原子的5元或6元杂环，每个杂原子独立地选自由N、O和S组成的组，
R1未被取代或被卤素、C1-4烷基、C1-4硫代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氨基、硝基、氰基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基取代，
R2为-N(R9)-L2-R5、
L2为单键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，
R5为C3-7环烷基、苯基或含有1至4个杂原子的5元或6元杂芳基，每个杂原子独立地选自由N、O和S组成的组，
R5未被取代或被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4硫代烷基和C3-6环烷基组成的组，
每个R6独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基，
R9为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基，
每个R3独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-4烷氧基，
每个R4独立地为氢、C1-4烷基、-CH2N(R7)2或含有一个或两个被R7取代的N的5元或6元杂脂肪环，
每个R7独立地为氢或C1-4烷基，
X为CR8或N，
R8为氢或卤素，且
Y为CO、CS或SO2。
优选地，L1为单键或-CH＝CH-。
优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，
其中R1未被取代或被卤素、C1-4烷基、C1-4硫代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基取代。
优选地，L2为单键、亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2-)。
优选地，R5是环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，
其中R5未被取代或被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4硫代烷基和C3-6环烷基组成的组。
优选地，每个R6独立地为氢、氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
优选地，R9为氢。
优选地，每个R3独立地为氢或甲氧基。
优选地，R4全为氢，或
R4中的一个为氢，另一个为-CH2N(R7)2或含有一个或两个被R7取代的N的5元或6元杂脂肪环。
优选地，X为CH、CF或N。
优选地，由化学式1表示的化合物为由以下化学式3表示的化合物：
[化学式3]
在化学式3中，
X为CH、CF或N，
A为苯、吡啶、嘧啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑或噁二唑，
R'为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
L1为单键，C1-6亚烷基或C2-4亚烯基，
B为苯、吡啶、嘧啶、噻唑基、环戊基或环己基，
每个R”独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基，
n”为1至3的整数，
L2为单键或C1-6亚烷基，
R3为氢或C1-4烷氧基，
R”'为氢或-CH2-N(CH3)2，且
R3为氢或C1-4烷氧基。
优选地，由化学式1表示的化合物为由以下化学式4表示的化合物：
[化学式4]
在化学式4中，
X为CH、CF或N，
A为苯、吡啶、嘧啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑或噁二唑，
R'为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
L1为单键、C1-6亚烷基或C2-4亚烯基，
每个R6独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基，
R3为氢或C1-4烷基，且
R”'为氢或-CH2-N(CH3)2。
由化学式1或化学式2所表示的化合物的代表性示例如下：
1)N-(6-(环己基氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺，
2)N-(4-(环己基氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
3)N-(3-(吡啶-2-基)-4-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
4)N-(3-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
5)N-(2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
6)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
7)N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
8)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
9)N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
10)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
11)N-(6-((4-氟苯甲基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺，
12)N-(4-((4-氟苯甲基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
13)N-(3-(5-氯吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
14)N-(4-(吡啶-2-基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
15)N-(3-(嘧啶-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
16)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺，
17)N-(3-(吡啶-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
18)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺，
19)N-(4-(5-氯-4-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
20)N-(4-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
21)N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
22)N-(6-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-5-苯基吡啶-3-基)丙烯酰胺，
23)(E)-N-(3-(4-氟苯乙烯基)-4-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
24)(E)-N-(3-(4-氟苯乙烯基)-4-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)苯基)乙烯磺酰胺，
25)N-(4-(环己基氨基)-3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺，
26)N-(4-(环戊基氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
27)(E)-N-(5-(4-氟苯乙烯基)-6-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，
28)(E)-N-(5-(4-氟苯乙烯基)-6-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙烯磺酰胺，
29)N-(3-氟-5-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
30)N-(4-((5-氯-4-环丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
31)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
32)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-丁烯酰胺，
33)N-(4-((5-异丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
34)N-(4-((5-乙炔基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，
35)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
36)N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
37)N-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，
38)N-(3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
39)N-(2'-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-5'-基)丙烯酰胺，
40)N-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
41)N-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，
42)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
43)N-(4-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
44)N-(4-((2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
45)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
46)N-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
47)N-(4-((4-氯苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
48)N-(4-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
49)N-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
50)N-(4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
51)N-(4-((5-溴-4-氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
52)N-(4-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
53)N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，
54)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
55)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，和
56)N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺。
此外，作为示例，根据本发明的由化学式1所表示的化合物可以按照以下反应方案1制备，根据本发明的由化学式2所表示的化合物可以按照以下反应方案2制备：
[反应方案1]
[反应方案2]
在反应方案1和2中，除X'和X”外，其余取代基与上述限定相同，以下对X'和X”进行解释。
反应方案1和2的每个步骤1均为胺取代反应，且每个步骤2均为铃木偶联反应，其中步骤1和步骤2的顺序可以根据每种反应物的反应活性而改变。此时，X'是铃木偶联反应的取代基，可以是-B(OH)2、三丁基锡基等，但不限于此。
反应方案1和2的每个步骤3为硝基还原反应，并且该反应可以在氢气存在下使用钯催化剂进行，但不限于此。
反应方案1和2的每个步骤4为胺基与羰基或磺酰基的反应，且X"可以是羟基或卤素(例如氯)，但不限于此。
制备方法可以在下文所述的实施例中更具体地描述。
还提供了用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物，包括由化学式1或2表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
如本文所使用的，术语“预防”是指通过施用本发明的组合物来延缓或抑制上述疾病的发生、扩散或复发的任何行为，并且“治疗”是指通过施用本发明的组合物来改善或改变上述疾病的症状以好转的任何行为。
[有益效果]
本发明的由化学式1或2表示的化合物或其药学上可接受的盐可有利地用于预防或治疗癌症或肿瘤。
具体实施方式
以下提供优选的实施例以帮助理解本发明。然而，以下实施例仅用于说明性目的，不应解释为将本发明的范围限制到这些实施例。
实施例1：N-(6-(环己基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙烯酰胺的制备
(步骤1)
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(5.0mmol，1.1g，1.0当量)溶于环己胺(1.5mL)中，然后在140℃下反应过夜。反应完成后，温度冷却至室温。向其中加入水(30mL)，搅拌1小时，过滤所得固体得到2-溴-N-环己基-4-硝基苯胺(1.3g，产率：86％)。
(步骤2)
在密封管中，将2-溴-N-环己基-4-硝基苯胺(1.0mmol，0.29g，1.0当量)溶于1,4-二氧六环和水(1,4-二氧六环：水＝10：1(v：v))的混合溶液(2.2mL)中。依次向其中加入苯硼酸(1.2mmol，0.15g，1.2当量)、碳酸钠(2.0mmol，0.21g，2.0当量)和(Ph3P)4Pd(0.05mmol，0.057g，0.05当量)，在100℃下反应过夜。反应完成后，除去溶剂，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：10(v：v))分离和纯化得到N-环己基-5-硝基-[1,1′-联苯基]-2-胺(0.24g，产率：81％)。
(步骤3)
将N-环己基-5-硝基-[1,1′-联苯基]-2-胺(0.8mmol，0.24g，1.0当量)溶于甲醇(10mL)中，然后向其中加入Pd/C(24mg)，在1atm氢气(H2)气氛下室温反应过夜。反应完成后，用硅藻土垫过滤反应混合物，浓缩滤液得到N2-环己基-[1,1'-联苯基]-2,5-二胺(0.24g，产率：100％)
(步骤4)
将N2-环己基-[1,1′-联苯基]-2,5-二胺(0.1mmol，0.026g，1.0当量)、丙烯酸(0.12mmol，0.0086g，1.2当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.2g)和三乙胺(0.1mL)溶于二氯甲烷(1mL)中，室温下反应过夜。反应完成后，除去二氯甲烷，所得物质通过柱层析法纯化，得到化合物1(0.011g，产率：35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(m,8H)，7.27-7.22(m,1H)，6.66(d,J＝8.8Hz,1H)，6.36(d,J＝16.9Hz,1H)，6.23(d,J＝10.2Hz,1H)，5.70-5.63(m,1H)，3.82(brs,1H)，3.30-3.20(m,1H)，2.02-1.91(m,2H)，1.68-1.64(m,3H)，1.36-1.30(m,2H)，1.17(td,J＝11.7,3.8Hz,1H)，1.10-1.02(m,2H)。
实施例2：N-(4-(环己基氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
(步骤1)
在密封管中，将2-溴-N-环己基-4-硝基苯胺(0.5mmol，0.15g，1.0当量)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，然后依次向其中加入2-(三丁基锡基)吡啶(0.6mmol，0.2mL，1.2当量)和(Ph3P)4Pd(0.05mmol，0.057g，0.05当量)，在150℃下反应过夜。反应完成后，除去溶剂，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：5(v：v))分离和纯化，得到N-环己基-4-硝基-2-(吡啶-2-基)苯胺(0.1g，产率：67％)。
(步骤2)
将N-环己基-4-硝基-2-(吡啶-2-基)苯胺(1.0mmol，0.29g，1.0当量)溶于甲醇(10mL)中，然后向其中加入Pd/C(30mg)，在1atm氢气(H2)气氛下室温反应过夜。反应完成后，用硅藻土垫过滤反应混合物，浓缩滤液得到N1-环己基-2-(吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.27g，产率：100％)。
(步骤3)
将N1-环己基-2-(吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.1mmol，0.027g，1.0当量)、丙烯酸(0.12mmol，0.0086g，1.2当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(0.091g)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)溶于二氯甲烷(1mL)中，室温下反应过夜。反应完成后，除去二氯甲烷，所得物质通过柱层析法纯化，得到化合物2(13mg，产率：42％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.6Hz,1H)，7.94(d,J＝2.3Hz,1H)，7.72-7.68(m,2H)，7.28(d,J＝2.1Hz,1H)，7.16(dd,J＝8.5,3.1Hz,1H)，6.72(d,J＝8.9Hz,1H)，6.40(d,J＝16.8Hz,2H)，6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.71(d,J＝10.2Hz,1H)，3.45-3.43(m,1H)，2.06-1.97(m,2H)，1.80-1.70(m,2H)，1.64-1.57(m,1H)，1.45-1.23(m,5H)。
实施例3：N-(3-(吡啶-2-基)-4-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(6mg，产率：15％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中用顺-4-(三氟甲基)-环己-1-胺代替环己胺，在实施例1的步骤2中用2-三丁基锡基吡啶代替苯硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.3Hz,1H)，7.99(d,J＝1.4Hz,1H)，7.77-7.62(m,4H)，7.29(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H)，7.20-7.10(m,1H)，6.69(s,1H)，6.39(dd,J＝17.2,4.8Hz,1H)，6.27(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H)，5.68(d,J＝10.1Hz,1H)，3.35-3.20(m,1H)，2.27-2.23(m,2H)，2.15-1.98(m,2H)，1.50-1.38(m,2H)，1.25-1.20(m,2H)。
实施例4：N-(3-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
(步骤1)
在密封管中，将2-溴-1-氟-4-硝基苯(4.54mmol，1.0g，1.0当量)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，然后向其中依次加入2-(三丁基锡基)吡啶(5.0mmol，1.84g，1.1当量)和(Ph3P)4Pd(0.45mmol，0.52g，0.1当量)，并在150℃下反应过夜。反应完成后，除去溶剂，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：3(v：v))分离和纯化得到2-(2-氟-5-硝基苯基)吡啶(0.68g，产率：68％)。
(步骤2)
将2-(2-氟-5-硝基苯基)吡啶(3.7mmol，0.599g，1.2当量)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后向其中加入55％ NaH(10.0mmol，0.43g)并搅拌10分钟。向其中加入5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.1mmol，0.68g，1.0当量)，在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，然后加入蒸馏水(30mL)。过滤所得固体得到N-(4-硝基-2-(吡啶-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2胺(0.64g，产率：57％)。
(步骤3)
将N-(4-硝基-2-(吡啶-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.77mmol，0.64g)、铁(17.7mmol，0.99g)、NH4Cl(1.77mmol，0.094g)和70％乙醇溶液(10mL)依次加入烧瓶中，室温下反应过夜。反应完成后，除去铁和NH4Cl得到2-(吡啶-2-基)-N1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.62g，产率：100％)。
(步骤4)
将2-(吡啶-2-基)-N1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯-1,4-二胺(0.1mmol，0.033g，1.0当量)，丙烯酸(0.12mmol，0.0086g，1.2当量)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU；0.12mmol，0.0046g)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol，0.052mL)溶于二氯甲烷(1mL)中，室温下反应过夜。反应完成后，除去二氯甲烷，所得物质通过柱层析法纯化，得到化合物4(8mg，20％)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.42(s,1H)，8.69(d,J＝4.8Hz,1H)，8.44(s,1H)，8.31-8.26(m,2H)，7.85-7.75(m,2H)，7.62(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H)，7.41-7.32(m,1H)，7.32-7.26(m,2H)，6.82(d,J＝8.8Hz,1H)，6.47(d,J＝16.6Hz,1H)，6.27(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.80(d,J＝10.3Hz,1H)。
实施例5：N-(2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(6mg，产率：15％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯代替2-溴-1-氟-4-硝基苯。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.37(s,1H)，8.97(s,1H)，8.60(d,J＝4.3Hz,1H)，8.45(s,1H)，8.36(s,1H)，7.93-7.70(m,3H)，7.62(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H)，7.19(dd,J＝6.6,5.3Hz,1H)，6.79(d,J＝8.7Hz,1H)，6.44(dd,J＝16.8,1.0Hz,1H)，6.31(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H)，5.76(dd,J＝10.1,0.9Hz,1H)，3.98(s,3H)。
实施例6：N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(8mg，产率：20％)使用与实施例4相同的方式得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.34(s,1H)，8.07-7.92(m,2H)，7.72-7.66(m,2H)，7.73-7.65(m,1H)，7.37(brs,1H)，6.79(d,J＝9.0Hz,1H)，6.50-6.32(m,2H)，5.77(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H)，3.74(s,3H)。
实施例7：N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(20mg，产率：47％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤2中用3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.67(d,J＝4.0Hz,1H)，8.58(d,J＝9.0Hz,1H)，8.31(s,1H)，8.18(d,J＝2.4Hz,1H)，7.99-7.77(m,3H)，7.57(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H)，7.36(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H)，6.50-6.35(m,2H)，5.78(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H)。
实施例8：N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(14mg，产率：36％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤2中用4,5-二氯-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.64(d,J＝4.3Hz,1H)，8.07-7.01(m,2H)，7.90-7.84(m,2H)，7.72(d,J＝8.1Hz,1H)，7.61(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)，7.39-7.26(m,1H)，6.88(s,1H)，6.51-6.30(m,2H)，5.77(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H)。
实施例9：N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(15mg，产率：12％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.83(s,1H)，8.65(d,J＝8.9Hz,1H)，8.36(s,1H)，8.24(s,1H)，7.75(s,1H)，7.55(s,1H)，7.48(s,1H)，7.26(s,1H)，7.18(d,J＝8.0Hz,1H)，6.47(d,J＝16.7Hz,1H)，6.30(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H)，5.79(d,J＝10.1Hz,1H)，3.75(s,3H)。
实施例10：N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(17mg，产率：45％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4,5-二氯-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.86(s,1H)，10.15(s,1H)，8.26(s,1H)，8.09(d,J＝2.3Hz,1H)，7.98(d,J＝8.8Hz,1H)，7.82(s,1H)，7.49-7.45(m,2H)，6.99(s,1H)，6.44(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H)，6.25(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H)，5.74(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H)，3.72(s,3H)。
实施例11：N-(6-((4-氟苯甲基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(16mg，产率：47％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中用4-氟苯甲胺代替环己胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.29(m,8H)，7.28-7.23(m,2H)，7.01-6.97(m,2H)，6.56(d,J＝8.7Hz,1H)，6.37(d,J＝16.5Hz,1H)，6.21(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.68(dd,J＝10.2,0.9Hz,1H)，4.35-4.25(m,3H)。
实施例12：N-(4-((4-氟苯甲基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(18mg，产率：53％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中用4-氟苯甲胺代替环己胺，在实施例1的步骤2中用2-三丁基锡基吡啶代替苯硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(brs,1H)，8.53(d,J＝4.7Hz,1H)，8.04(d,J＝2.3Hz,1H)，7.72-7.71(m,2H)，7.54(brs,1H)，7.33-7.30(m,2H)，7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)，7.15(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H)，7.01-6.97(m,2H)，6.57(d,J＝8.8Hz,1H)，6.40(ddd,J＝16.8,7.3,1.0Hz,1H)，6.24(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.69(dd,J＝10.3,0.8Hz,1H)，4.41(s,2H)。
实施例13：N-(3-(5-氯吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(10mg，产率：25％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用5-氯-2-(三丁基锡基)吡啶代替2-(三丁基锡基)吡啶。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H)，8.61(d,J＝2.1Hz,1H)，8.42(s,1H)，8.24-8.19(m,2H)，7.80-7.56(m,4H)，7.31(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H)，6.78(d,J＝8.8Hz,1H)，6.46(d,J＝16.4Hz,1H)，6.28(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.78(d,J＝10.9Hz,1H)。
实施例14：N-(4-(吡啶-2-基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
(步骤1)
在密封管中，将2-溴-5-硝基苯胺(1.0mmol，0.21g，1.0当量)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，然后依次向其中加入2-(三丁基锡基)吡啶(1.2mmol，0.44g，1.2当量)和(Ph3P)4Pd(0.1mmol，0.11g，0.1当量)，在150℃下反应过夜。反应完成后，除去溶剂，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：3(v:v))分离和纯化，得到5-硝基-2-(吡啶-2-基)苯胺(0.15g，产率：70％)。
(步骤2)
将5-硝基-2-(吡啶-2-基)苯胺(0.69mmol，0.15g，1.0当量)、Cu(OAc)2(1.72mmol，0.31g，2.5当量)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.4mmol，0.27g，2.0当量)和二氯甲烷(10mL)依次加入烧瓶中，然后搅拌。再向其中加入吡啶(2.76mmol，0.22g，4.0当量)，然后在室温下搅拌48小时。反应完成后，除去Cu(OAc)2，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷＝1：3(v:v))分离和纯化，得到5-硝基-2-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(0.22g，产率：88％)。
(步骤3)
将5-硝基-2-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(0.61mmol，0.22g，1.0当量)、铁(6mmol，0.33g，10当量)、NH4Cl(0.61mmol，0.032g，1.0当量)和70％乙醇溶液(10mL)加入烧瓶中，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，除去铁和NH4Cl得到6-(吡啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,3-二胺(0.2g，产率：99％)。
(步骤4)
将6-(吡啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,3-二胺(0.1mmol，0.033g，1.0当量)、丙烯酸(0.1mmol，0.0072g，1.0当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(0.12mmol，0.0046g)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)溶在二氯甲烷(15mL)中，室温下反应过夜。反应完成后，除去二氯甲烷，所得物质通过柱层析法纯化，得到化合物14(13mg，产率：33％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H)，8.62(d,J＝4.2Hz,1H)，7.83-7.75(m,2H)，7.70(d,J＝8.1Hz,1H)，7.63(d,J＝8.5Hz,1H)，7.50(d,J＝8.5Hz,2H)，7.45(s,1H)，7.31-7.24(d,J＝6.8,5.2Hz,1H)，7.22(dd,J＝16.8,10 0.4Hz,1H)，6.25(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H)，5.78(d,J＝10.8Hz,1H)。
实施例15：N-(3-(嘧啶-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(5mg，产率：12％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用4-(三丁基锡基)嘧啶代替2-(三丁基锡基)吡啶。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H)，9.27(s,1H)，8.78(d,J＝5.4Hz,1H)，8.53-8.29(m,3H)，7.84-7.61(m,3H)，7.35(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H)，6.84(d,J＝8.7Hz,1H)，6.47(d,J＝17.2Hz,1H)，6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.80(d,J＝10.3Hz,1H)。
实施例16：N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(7mg，产率：19％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用4-(三丁基锡基)嘧啶代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4,5二氯-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.33(s,1H)，9.27(s,1H)，8.78(d,J＝5.5Hz,1H)，8.44(d,J＝1.5Hz,1H)，8.27-8.14(m,2H)，7.77-7.72(m,2H)，7.33(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H)，6.93(s,1H)，6.46(d,J＝16.8Hz,1H)，6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.79(d,J＝10.3Hz,1H)。
实施例17：N-(3-(吡啶-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(16 mg，产率：42％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用4-(三丁基锡基)吡啶代替2-(三丁基锡基)吡啶。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.65-8.64(m,2H)，8.39(s,1H)，7.75(s,1H)，7.69-7.59(m,3H)，7.41-7.30(m,3H)，6.66(d,J＝8.7 Hz,1H)，6.52-6.39(m,2H)，6.26(dd,J＝16.8,10.3 Hz,1H)，5.82(d,J＝10.3 Hz,1H)。
实施例18：N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(14 mg，产率：36％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用4-(三丁基锡基)吡啶代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4,5二氯-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.63-8.62(m,2H)，8.11(s,1H)，7.74(s,1H)，7.65-7.55(m,3H)，7.32-7.31(d,J＝5.9 Hz,2H)，6.72(s,1H)，6.46(dd,J＝16.8,0.7Hz,1H)，6.34-6.22(m,2H)，5.80(dd,J＝10.2,0.8 Hz,1H)。
实施例19：N-(4-(5-氯-4-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(19 mg，产率:48％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤2中用5-氯-4-氟-1H-吲哚代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.4 Hz,1H)，8.16-8.06(m,2H)，7.90(d,J＝2.4 Hz,1H)，7.43(d,J＝8.6 Hz,1H)，7.30(td,J＝7.8,1.7 Hz,1H)，7.10(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H)，7.01(dd,J＝8.6,7.0 Hz,1H)，6.95(d,J＝3.2 Hz,1H)，6.81(d,J＝8.7 Hz,1H)，6.60(d,J＝3.1 Hz,1H)，6.50(dd,J＝14.8,12.5 Hz,1H)，6.29(dd,J＝16.9,10.3 Hz,1H)，5.88-5.77(m,1H)，5.30(s,1H)。
实施例20：N-(4-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(3mg，产率：9％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤2中用5-环丙基吡啶-1-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H)，8.65(d,J＝4.6Hz,1H)，8.23-8.00(m,3H)，7.81-7.65(m,2H)，7.46(s,1H)，7.31(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)，7.24-7.19(m,1H)，7.16(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H)，6.77(d,J＝8.5Hz,1H)，6.44(d,J＝17.1Hz,1H)，6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.75(d,J＝10.2Hz,1H)，1.82-1.75(m,1H)，0.93-0.86(m,2H)，0.62-0.55(m,2H)。
实施例21：N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(9mg，产率：22％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤2中用3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H)，8.76(d,J＝8.9Hz,1H)，8.68(d,J＝4.7Hz,1H)，8.43(s,1H)，8.26(s,1H)，7.92-7.75(m,2H)，7.45-7.35(m,2H)，7.35-7.26(m,2H)，6.47(d,J＝16.8Hz,1H)，6.28(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.80(d,J＝10.2Hz,1H)。
实施例22：N-(6-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-5-苯基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(11mg，产率：34％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中分别用反式-4-氨基环己烷-1-醇和3-溴-2-氯-5-硝基吡啶代替环己胺和2-溴-1-氟4-硝基苯。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2.2Hz,1H)，7.84(s,1H)，7.76(d,J＝2.2Hz,1H)，7.46-7.31(m,6H)，6.43-6.35(m,1H)，6.27(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H)，5.73(d,J＝12.2Hz,1H)，4.41-4.33(m,1H)，3.94-3.83(m,1H)，3.63-3.53(m,1H)，2.12-2.06(m,2H)，1.98-1.90(m,2H)，1.50-1.40(m,2H)，1.15-1.04(m,2H)。
实施例23：(E)-N-(3-(4-氟苯乙烯基)-4-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(14mg，产率：36％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中使用2-(噻唑-2-基)乙烷-1-胺代替环己胺，并且在实施例1的步骤2中用(E)-(4氟苯乙烯基)硼酸代替苯硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72-7.59(m,3H)，7.43-7.40(m,2H)，7.35-7.30(m,1H)，7.21(d,J＝3.3Hz,1H)，7.08-6.97(m,3H)，6.87(d,J＝16.0Hz,1H)，6.64(d,J＝8.7Hz,1H)，6.40(d,J＝16.8Hz,1H)，6.25(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.69(d,J＝10.1Hz,1H)，4.53(brs,1H)，3.56(t,J＝6.3Hz,2H)，3.33(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例24：(E)-N-(3-(4-氟苯乙烯基)-4-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)苯基)乙烯磺酰胺的制备
标题化合物(8mg，产率：18％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中用2-(噻唑-2-基)乙烷-1-胺代替环己胺，在实施例1的步骤2中用(E)-(4-氟苯乙烯基)硼酸代替苯硼酸，在实施例1的步骤4中不使用N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐并用乙烯磺酰氯代替丙烯酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝3.2Hz,1H)，7.48-7.45(m,2H)，7.25-7.21(m,2H)，7.08-7.05(m,3H)，6.98(d,J＝15.9Hz,1H)，6.87(d,J＝16.0Hz,1H)，6.63(d,J＝8.6Hz,1H)，6.59-6.53(m,1H)，6.18(d,J＝16.6 10Hz,1H)，6.51(brs,1H)，5.90(d,J＝10.0Hz,1H)，4.71(brs,1H)，3.60-3.53(m,2H)，3.36(t,J＝6.2Hz,2H)。
实施例25：N-(4-(环己基氨基)-3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(7mg，产率：22％)使用与实施例2相同的方法得到，只是在实施例2的步骤1中用3-(三丁基锡基)吡啶代替2-(三丁基锡基)吡啶。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.2Hz,1H)，8.56(d,J＝4.0Hz,1H)，8.26(s,1H)，7.72(d,J＝7.8Hz,1H)，7.48(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H)，7.37-7.31(m,1H)，7.27(d,J＝2.2Hz,1H)，6.68-6.64(m,2H)、6.36(d,J＝16.1Hz,1H)，6.27(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H)，5.68-5.57(m,1H)，3.25-3.21(m,1H)、1.95-1.88(m,2H)，1.70-1.50(m,2H)，1.40-0.95(m,6H)。
实施例26：N-(4-(环戊基氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(4mg，产率：14％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中用环戊胺代替环己胺，并且在实施例1的步骤2中用2三丁基锡基吡啶代替苯硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H)，8.02(s,1H)，7.48-7.41(m,2H)，7.10-7.02(m,3H)，6.96(d,J＝15.9Hz,1H)，6.77(d,J＝16.9Hz,1H)，6.26(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H)，5.77(d,J＝10.2Hz,1H)，3.63-3.62(m,1H)，2.25-2.12(m,2H)，2.05-1.96(m,2H)，1.52-1.46(m,2H)，1.25-1.20(m,2H)。
实施例27：(E)-N-(5-(4-氟苯乙烯基)-6-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(19mg，产率：45％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中分别用2-(噻唑-2-基)乙烷-1-胺和3-溴-2-氯-5-硝基吡啶代替环己胺和2-溴-1-氟-4-硝基苯，在实施例1的步骤2中用(E)-(4-氟苯乙烯基)硼酸代替苯硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H)，8.02(s,1H)，7.67(d,J＝3.1Hz,1H)，7.46-7.39(m,2H)，7.21(d,J＝3.1Hz,1H)，7.05-7.02(m,2H)，6.92(d,J＝16.1Hz,1H)，6.83(d,J＝16.0Hz,1H)，6.42(d,J＝16.9Hz,1H)，6.27(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.74(d,J＝10.0Hz,1H)，5.39(s,1H)，4.56(s,1H)，3.85(d,J＝5.7Hz,2H)，3.35(t,J＝6.2Hz,2H)。
实施例28：(E)-N-(5-(4-氟苯乙烯基)-6-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙烯磺酰胺的制备
标题化合物(4mg，产率：11％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中分别用2-(噻唑-2-基)乙烷-1胺和3-溴-2-氯-5-硝基吡啶代替环己胺和2-溴-1-氟-4-硝基苯，在实施例1的步骤2中用(E)-(4-氟苯乙烯基)硼酸代替苯硼酸，在实施例1的步骤4中不使用N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐，并且用乙烯磺酰氯代替丙烯酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝2.2Hz,1H)，7.67(d,J＝3.3Hz,1H)，7.51(d,J＝2.1Hz,1H)，7.48-7.45(m,2H)，7.22(d,J＝3.2Hz,1H)，7.08-7.06(m,2H)，6.92(d,J＝16.1Hz,1H)，6.82(d,J＝16.0Hz,1H)，6.57(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H)，5.94(d,J＝9.9Hz,1H)，5.59(t,J＝5.2Hz,1H)，3.89-3.86(m,2H)，3.40-3.29(m,3H)。
实施例29：N-(3-氟-5-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(10mg，产率：25％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-溴-2,3-二氟-5-硝基苯代替2-溴-1-氟-4-硝基苯。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H)，8.72(d,J＝4.4Hz,1H)，8.40(s,1H)，7.87-7.74(m,2H)，7.69(d,J＝8.0Hz,1H)，7.65-7.56(m,2H)，7.38-7.30(m,2H)，6.60-6.48(m,2H)，6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.87(d,J＝10.6Hz,1H)。
实施例30：N-(4-((5-氯-4-环丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(12mg，产率：30％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤2中用5-氯-4-环丙基吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H)，8.67(d,J＝4.4Hz,1H)，8.20(d,J＝2.1Hz,1H)，8.09(s,1H)，8.06(d,J＝8.9Hz,1H)，7.77(dd,J＝11.9,4.5Hz,2H)，7.73(d,J＝7.9Hz,1H)，7.27-7.21(m,1H)，6.45(d,J＝16.7Hz,1H)，6.35-6.23(m,2H)，5.80-5.71(m,1H)，2.19-2.13(m,1H)，1.16-1.02(m,2H)，0.81-0.66(m,2H)。
实施例31：N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(3mg，产率：9％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H)，8.44(d,J＝8.8Hz,1H)，8.35(d,J＝5.1Hz,1H)，8.22(s,1H)，7.54(s,1H)，7.48(s,1H)，7.26(s,1H)，7.19(d,J＝7.2Hz,1H)，7.01(s,1H)，6.86(d,J＝4.9Hz,1H)，6.47(d,J＝16.8Hz,1H)，6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.78(d,J＝10.2Hz,1H)，3.74(s,3H)。
实施例32：(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-丁烯酰胺的制备
标题化合物(23mg，产率：52％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，且在实施例4的步骤4中用(E)-4-(二甲基氨基)2-丁烯酰氯盐酸盐代替丙烯酸且不使用HATU。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H)，10.31(brs,1H)，10.18(s,1H)，8.35(d,J＝5.2Hz,1H)，8.15(d,J＝8.9Hz,1H)，8.09(d,J＝2.3Hz,1H)，7.82(d,J＝2.2Hz,1H)，7.63(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H)，7.06(s,1H)，7.00(d,J＝5.2Hz,1H)，6.81-6.74(m,1H)，6.55(d,J＝2.2Hz,1H)，6.46(d,J＝15.3Hz,1H)，3.97(s,3H)，3.89(brs,2H)，2.74(s,6H)。
实施例33：N-(4-((5-异丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(3mg，产率：8％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤2中用5-异丙基吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.82(brs,1H)，8.66(d,J＝4.3Hz,1H)，8.17(s,1H)，8.12-8.04(m,2H)，7.79-7.72(m,2H)，7.43-7.32(m,3H)，7.23(t,J＝5.6Hz,1H)6.82(d,J＝8.5Hz,1H)，6.45(d,J＝16.8Hz,1H)，6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.76(d,J＝10.2Hz,1H)，2.83(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H)，1.22(d,J＝6.9Hz,1H)。
实施例34：N-(4-((5-乙炔基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(22mg，产率：58％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用5-乙炔基吡啶2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H)，8.38(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H)，8.13(d,J＝2.0Hz,1H)，7.55(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H)，7.41(d,J＝2.0Hz,1H)，7.32(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)，7.22(s,1H)，6.77(d,J＝8.6Hz,1H)，6.64(d,J＝1.8Hz,1H)，6.45(d,J＝16.8Hz,1H)，6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.78(d,J＝10.2Hz,1H)，4.00(s,3H)，3.10(s,1H)。
实施例35：N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
(步骤1)
在密封管中，将2-溴-4-硝基苯胺(4.6mmol，1.0g，1.0当量)溶于1,4-二氧六环(9mL)中，然后依次向其中加入1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑(5.5mmol，2.1g，1.2当量)和(Ph3P)4Pd(0.46mmol，0.53g，0.1当量)，在150℃下反应2小时。反应完成后，除去溶剂，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：1(v：v))分离和纯化得到2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-硝基苯胺(0.64g，产率：64％)。
(步骤2)
将2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-硝基苯胺(5.1mmol，1.1g，1.0当量)、Cu(OAc)2(6.1mmol，1.1g，1.2当量)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(6.1mmol，1.2g，1.2当量)和二氯甲烷(25mL)依次加入烧瓶中，然后搅拌。向其中加入三乙胺(10mmol，1.0g，2.0当量)，然后室温下搅拌2小时。反应完成后，除去Cu(OAc)2，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷＝1：3(v：v))纯化，得到2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(1.2g，产率：67％)。
(步骤3)
将2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(3.1mmol，1.1g，1.0当量)、铁(31mmol，1.7g，10当量)、NH4Cl(3.1mmol，0.17g，1.0当量)和70％乙醇溶液(15mL)加入烧瓶中，然后在40℃下搅拌4小时。反应完成后，除去铁和NH4Cl，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯)分离和纯化，得到2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(0.60g，产率：59％)。
(步骤4)
将2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(1.8mmol，0.60g，1.0当量)、丙烯酸(2.2mmol，0.16g，1.2当量)、N-(3-二甲氨基丙基)-N乙基碳二亚胺盐酸盐(2.7mmol，0.52g，1.5当量)和三乙胺(0.76mL)溶于二氯甲烷(9mL)中，室温下反应3小时。反应完成后，除去二氯甲烷，所得物质通过柱层析法(乙酸乙酯)分离和纯化，得到标题化合物(0.35g，产率：51％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H)，9.38(s,1H)，8.15(d,J＝2.3Hz,1H)，7.75(s,1H)，7.57(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H)，7.47(d,J＝8.6Hz,2H)，7.42(s,1H)，7.31(d,J＝8.7Hz,2H)，6.98(d,J＝8.5Hz,2H)，6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H)，6.26(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H)，5.75(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H)，3.67(s,3H)。
实施例36：N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(5mg，产率：12％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H)，8.82(d,J＝9.0Hz,1H)，8.28(s,2H)，7.55(s,1H)，7.48(s,1H)，7.42(d,J＝9.8Hz,1H)，7.28(s,1H)，7.15(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H)，6.47(d,J＝16.7Hz,1H)，6.30(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H)，5.79(d,J＝10.2Hz,1H)，3.75(s,3H)。
实施例37：N-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(10mg，产率：24％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)，8.47(s,1H)，8.38(d,J＝8.8Hz,1H)，8.18(s,1H)，7.45(d,J＝2.1Hz,1H)，7.37(d,J＝7.7Hz,1H)，6.88(s,1H)，6.68(d,J＝1.8Hz,1H)，6.48(d,J＝16.8Hz,1H)，6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.82(d,J＝10.2Hz,1H)，4.04(s,3H)，由于重叠而缺少1个质子。
实施例38：N-(3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(8mg，产率：20％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中分别用1-溴-2,3-二氟-5-硝基苯和1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-溴-1氟-4-硝基苯和2-(三丁基锡基)吡啶。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H)，8.88(s,1H)，8.40(s,1H)，8.08(s,1H)，7.95(s,1H)，7.81(d,J＝9.5Hz,1H)，7.59-7.51(m,2H)，6.51(d,J＝16.8Hz,1H)，6.36(d,J＝10.2Hz,1H)，5.84(d,J＝10.1Hz,1H)，3.85(s,3H)，由于重叠而缺少1个质子。
实施例39：N-(2'-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-5'-基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(7mg，产率：18％)使用与实施例1相同的方法得到，只是在实施例1的步骤1中分别用5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和3-溴-2-氯-5-硝基吡啶代替环己胺和2-溴-1-氟-4硝基苯，在实施例1的步骤2中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替苯硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.42(s,1H)，8.80(d,J＝4.7Hz,1H)，8.74(d,J＝2.2Hz,1H)，8.53(d,J＝7.2Hz,2H)，8.30(d,J＝2.4Hz,1H)，7.91(s,1H)，7.82(t,J＝7.9Hz,3H)，7.32(d,J＝4.0Hz,1H)，6.51(d,J＝16.8Hz,1H)，6.35(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.84(d,J＝10.3Hz,1H)，由于重叠而缺少1个质子。
实施例40：N-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(6mg，产率：15％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤2中用(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H)，8.11(d,J＝2.0Hz,1H)，7.51(s,1H)，7.46-7.34(m,2H)，7.25(s,1H)，7.20(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H)，6.90(t,J＝11.6Hz,2H)，6.48(d,J＝16.8Hz,1H)，6.30(d,J＝10.2Hz,1H)，5.81(d,J＝10.2Hz,1H)，3.76(s,3H)，由于重叠而缺少一个质子。
实施例41：N-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(6mg，产率：15％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤2中用3-溴-5-硝基吡啶-2-胺代替2-溴-4-硝基苯胺。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.29(dd,J＝15.9,2.5Hz,2H)，7.88(d,J＝8.6Hz,2H)，7.76(s,1H)，7.59-7.49(m,3H)，6.43(dd,J＝15.0,5.9Hz,2H)，5.82(dd,J＝9.6,2.1Hz,1H)，3.83(s,3H)。
实施例42：N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(7mg，产率：18％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H咪唑。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.21(s,1H)，9.03(s,1H)，8.11(d,J＝2.3Hz,1H)，7.76(d,J＝2.2Hz,1H)，7.68(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H)，7.48(d,J＝8.5Hz,2H)，7.37(d,J＝8.7Hz,1H)，7.01(d,J＝8.5Hz,2H)，6.53(d,J＝2.2Hz,1H)，6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H)，6.27(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H)，5.76(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H)，3.92(s,3H)。
实施例43：N-(4-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(10mg，产率：24％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤2中用(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H)，8.11(s,1H)，7.58-7.34(m,4H)，7.23(d,J＝19.3Hz,3H)，7.04-6.99(m,1H)，6.47(d,J＝16.8Hz,1H)，6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.80(d,J＝10.2Hz,1H)，3.75(s,3H)。
实施例44：N-(4-((2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(8mg，产率：19％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤2中用(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H)，8.06(d,J＝1.2Hz,1H)，7.63(s,1H)，7.51(s,1H)，7.39(d,J＝8.7Hz,1H)，7.29-7.24(m,1H)，7.22(s,1H)，7.12(t,J＝4.9Hz,2H)，6.47(d,J＝16.7Hz,1H)，6.30(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.79(d,J＝10.3Hz,1H)，3.73(s,3H)。
实施例45：N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(8mg，产率：20％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤2中用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H)，8.06(d,J＝1.2Hz,1H)，7.63(s,1H)，7.51(s,1H)，7.39(d,J＝8.7Hz,1H)，7.29-7.24(m,1H)，7.22(s,1H)，7.12(t,J＝4.9Hz,2H)，6.47(d,J＝16.7Hz,1H)，6.30(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.79(d,J＝10.3Hz,1H)，3.73(s,3H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H)，8.04(d,J＝2.1Hz,1H)，7.87(s,1H)，7.72-7.66(m,2H)，7.57(td,J＝7.4,1.2Hz,1H)，7.51-7.45(m,2H)，7.29(d,J＝4.9Hz,1H)，7.17-7.13(m,2H)，6.43(d,J＝16.6Hz,1H)，6.35-6.25(m,1H)，5.73(dd,J＝10.1,1.1Hz,1H)，3.69(s,3H)。
实施例46：N-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(5mg，产率：12％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤2中用(3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H)，8.14(s,1H)，7.49(d,J＝11.9Hz,2H)，7.39(d,J＝8.7Hz,1H)，7.24(s,1H)，7.21(s,1H)，6.65(d,J＝12.0Hz,2H)，6.47(d,J＝16.7Hz,1H)，6.30(s,1H)，5.80(d,J＝10.4Hz,1H)，3.75(s,3H)。
实施例47：N-(4-((4-氯苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(15mg，产率：42％)使用与实施例35相同的方法得到，只是在实施例35的步骤2中用(4-氯苯基)硼酸代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H)，8.03(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H)，7.54(s,1H)，7.47(s,1H)，7.29(d,J＝8.9Hz,1H)，7.23-7.16(m,3H)，7.16-7.12(m,1H)，7.10(d,J＝8.6Hz,2H)，6.44(d,J＝16.8Hz,1H)，6.28(dd,10J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.76(t,J＝8.1Hz,1H)，3.71(s,3H)。
实施例48：N-(4-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(7mg，产率：17％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用5-溴-6-甲基吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.76(s,1H)，8.38(d,J＝8.9Hz,1H)，8.12(d,J＝2.0Hz,1H)，7.63-7.39(m,3H)，7.25-7.17(m,2H)，6.57(d,J＝8.7Hz,1H)，6.45(d,J＝16.7Hz,1H)，6.31(d,J＝10.2Hz,1H)，5.77(d,J＝10.2Hz,1H)，3.71(s,3H)，2.58(s,3H)。
实施例49：N-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(10mg，产率：27％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用5-氯-6-甲基吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H)，8.38(d,J＝8.9Hz,1H)，8.13(d,J＝2.1Hz,1H)，7.49(d,J＝15.4Hz,2H)，7.37(d,J＝8.7Hz,1H)，7.28-7.15(m,2H)，6.64(d,J＝8.7Hz,1H)，6.45(d,J＝16.6Hz,1H)，6.29(d,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.77(d,J＝10.2Hz,1H)，3.73(s,3H)，2.54(s,3H)。
实施例50：N-(4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(12mg，产率：28％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4-氯吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H)，8.31(d,J＝8.8Hz,1H)，8.17(dd,J＝6.9,2.2Hz,2H)，7.51(s,1H)，7.42(dd,J＝9.0,2.4Hz,2H)，7.26(s,1H)，7.18(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H)，6.80(d,J＝8.8Hz,1H)，6.46(d,J＝16.8,10.2Hz,1H)，6.28(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.78(d,J＝10.2Hz,1H)，3.74(s,3H)。
实施例51：N-(4-((5-溴-4-氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(10mg，产率：23％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用5-溴-4-氯吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.08(s,1H)，8.29(s,1H)，8.22(d,J＝8.8Hz,1H)，8.16(d,J＝2.1Hz,1H)，7.73(s,1H)，7.49(s,1H)，7.25-7.14(m,2H)，6.95(s,1H)，6.45(d,J＝16.7Hz,1H)，6.30(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.77(d,J＝10.3Hz,1H)，3.71(s,3H)。
实施例52：N-(4-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(5mg，产率：13％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用5-溴吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H)，8.31(d,J＝8.8Hz,1H)，8.25(d,J＝2.2Hz,1H)，8.18(d,J＝2.0Hz,1H)，7.53(dd,J＝10.2,3.6Hz,2H)，7.38(s,1H)，7.27(s,1H)，7.17(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H)，6.76(d,J＝8.8Hz,1H)，6.46(d,J＝16.8,10.2Hz,1H)，6.28(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.78(d,J＝10.2Hz,1H)，3.75(s,3H)。
实施例53：N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(3mg，产率：7％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-咪唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.36(s,1H)，10.19(s,1H)，8.63(d,J＝9.0Hz,1H)，8.50(s,1H)，8.25(s,1H)，8.10(s,1H)，7.88(s,1H)，7.59(d,J＝9.1Hz,1H)，6.62(d,J＝2.2Hz,1H)，6.48-6.38(m,1H)，6.26(d,J＝17.0Hz,1H)，5.75(d,J＝10.2Hz,1H)，3.96(s,3H)。
实施例54：N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(15mg，产率：39％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H)，10.17(s,1H)，8.35(d,J＝5.2Hz,1H)，8.13(d,J＝8.9Hz,1H)，8.07(d,J＝2.2Hz,1H)，7.81(d,J＝2.1Hz,1H)，7.60(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H)，7.04(s,1H)，7.00(d,J＝5.2Hz,1H)，6.55(d,J＝2.1Hz,1H)，6.44(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H)，6.26(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H)，5.77-5.74(m,1H)，3.96(s,3H)。
实施例55：N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(15mg，产率：39％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用3,4-二氯吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.15(s,1H)，10.11(s,1H)，8.26(s,1H)，8.06-8.04(m,2H)，7.80(d,J＝2.2Hz,1H)，7.58(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H)，7.07(s,1H)，6.54(d,J＝2.2Hz,1H)，6.42(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H)，6.24(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H)，5.73(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H)，3.96(s,3H)。
实施例56：N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺的制备
标题化合物(14mg，产率：35％)使用与实施例4相同的方法得到，只是在实施例4的步骤1中用1-甲基-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑代替2-(三丁基锡基)吡啶，在实施例4的步骤2中用2-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.59(s,1H)，8.93(d,J＝8.9Hz,1H)，8.33(s,1H)，8.26(s,1H)，7.46(t,J＝6.4Hz,2H)，7.35(d,J＝7.2Hz,1H)，6.72(s,1H)，6.49(d,J＝16.8Hz,1H)，6.30(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H)，5.82(d,J＝10.2Hz,1H)，4.03(s,3H)，由于重叠而缺少一个质子。
实验实施例1：转录因子TEAD的活性抑制测试
使用Hippo通路TEAD报告者-MCF7重组细胞系(BPS Bioscience，产品样本#60618)，通过ONE-GloTM荧光素酶检测(Promega，产品样本#E6110)方法测量实施例中制备的化合物的转录因子TEAD活性。
具体地，TEAD报告者-MCF7细胞系中含有萤火虫荧光素酶基因，该基因的表达在MCF7(为人乳腺癌细胞系)中的TEAD应答元件的控制下调节。在该细胞系中，非磷酸化的YAP/TAZ在非应激条件下存在于细胞核中，持续诱导荧光素酶报告者的表达。
在白色清底96孔微孔板中在100μL细胞培养基(MEM培养基，10％ FBS，1％P/S，400μg/mL遗传霉素，1％N-乙酸乙酯A，1mM NA丙酮酸，10μg/mL胰岛素)中制备TEAD报告者-MCF7细胞。将制备好的孔板在5％ CO2培养箱中在37℃下培养24小时，然后用预先制备的实施例的化合物在0.001、0.01、0.1、1和10μM的浓度下进行最终处理，所有处理溶液重复3次。用实施例的化合物处理后的孔板在5％ CO2培养箱中在37℃下培养24小时。将100μL/孔的含有荧光素的底物水溶液加入白色清底96孔微孔板中，从而引发酶反应。反应在室温下进行5分钟，用Flexstation3多模式微孔板读取仪测量发光(积分时间1000ms)。根据ONE-GloTM荧光素酶检测的说明书，通过化学发光方法测量代表转录因子TEAD活性的荧光素酶活性，并计算根据本发明的化合物的抑制活性。采用Microsoft Excel软件对每个化合物的结果进行分析，并采用GraphPad Prism软件计算IC50值。结果如下表1所示。
实验实施例2：细胞生长抑制测试
采用NCI-H226(addexbio)、NCI-H28(韩国细胞系库)和MSTO-211H(elabscience)人间皮瘤细胞系，通过发光细胞活力(Promega,产品样本#G7571)方法测量实施例中制备的化合物的细胞生长情况。这种评价方法是当荧光素酶被活细胞中流出的ATP激活后，与荧光素底物反应，并测量此时的酶活性以确认细胞活力的方法。
具体地，在白色清底96孔微孔板中在100μL细胞培养基(RPMI培养基，10％ FBS，1％ P/S、4.5g/L D-葡萄糖、2.383g/L HEPES缓冲液，L-谷氨酰胺，1.5g/L碳酸氢钠，110mg/L丙酮酸钠)中制备NCI-H226、NCI-H28和MSTO-211H细胞。将制备好的孔板在5％ CO2培养箱中在37℃下培养24小时，然后用预先制备的实施例的化合物在0.001、0.01、0.1、1和10μM的浓度下进行最终处理，所有处理溶液重复3次。用实施例的化合物处理后的孔板在5％CO2培养箱中在37℃下培养。将100μL/孔的含有荧光素的底物水溶液加入白色清底96孔微孔板中，从而引发酶反应。反应在室温下黑暗中进行10分钟，用Flexstation3多模式微孔板读取仪测量发光。根据CellTiter-GloTM发光细胞活力的说明书，用化学发光法测量代表ATP量的荧光素酶活性，并计算根据本发明的化合物的抑制活性。采用Microsoft Excel软件对每个化合物的结果进行分析，并采用GraphPad Prism软件计算IC50值。结果如下表1和表2所示。
[表1]
[表2]

Claims (14)

1.由以下化学式1或2表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
[化学式2]
在化学式1和2中，
L1为单键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，
R1为苯基或含有1至4个杂原子的5元或6元杂环，每个杂原子独立地选自由N、O和S组成的组，
所述R1未被取代或被卤素、C1-4烷基、C1-4硫代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氨基、硝基、氰基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基取代，
R2为-N(R9)-L2-R5、
L2为单键、C1-6亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，
R5为C3-7环烷基、苯基或含有1至4个杂原子的5元或6元杂芳基，每个杂原子独立地选自由N、O和S组成的组，
所述R5未被取代或被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4硫代烷基和C3-6环烷基组成的组，
每个R6独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基，
R9为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基，
每个R3独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-4烷氧基，
每个R4独立地为氢、C1-4烷基、-CH2N(R7)2或含有一个或两个被R7取代的N的5元或6元杂脂肪环，
每个R7独立地为氢或C1-4烷基，
X为CR8或N，
R8为氢或卤素，且
Y为CO、CS或SO2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为单键或-CH＝CH-。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，
所述R1未被取代或被卤素、C1-4烷基、C1-4硫代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L2为单键、亚甲基或亚乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5为环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，
所述R5未被取代或被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4硫代烷基和C3-6环烷基组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R6独立地为氢、氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R3独立地为氢或甲氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4全为氢，或
R4中的一个为氢，且另一个为-CH2N(R7)2或含有一个或两个被R7取代的N的5元或6元杂脂肪环。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH、CF或N。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物为由以下化学式3表示的化合物：
[化学式3]
在化学式3中，
X为CH、CF或N，
A为苯、吡啶、嘧啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑或噁二唑，
R'为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
L1为单键，C1-6亚烷基或C2-4亚烯基，
B为苯、吡啶、嘧啶、噻唑基、环戊基或环己基，
每个R”独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基，
n”为1至3的整数，
L2为单键或C1-6亚烷基，
R3为氢或C1-4烷氧基，
R”'为氢或-CH2-N(CH3)2，且
R3为氢或C1-4烷氧基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物为由以下化学式4表示的化合物：
[化学式4]
在化学式4中，
X为CH、CF或N，
A为苯、吡啶、嘧啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑或噁二唑，
R'为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
L1为单键、C1-6亚烷基或C2-4亚烯基，
每个R6独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基，
R3为氢或C1-4烷基，且
R”'为氢或-CH2-N(CH3)2。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述化合物为选自由以下组成的组中的任意一种：
1)N-(6-(环己基氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺，
2)N-(4-(环己基氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
3)N-(3-(吡啶-2-基)-4-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
4)N-(3-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
5)N-(2-甲氧基-5-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
6)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
7)N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
8)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
9)N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
10)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
11)N-(6-((4-氟苯甲基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺，
12)N-(4-((4-氟苯甲基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
13)N-(3-(5-氯吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
14)N-(4-(吡啶-2-基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
15)N-(3-(嘧啶-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
16)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺，
17)N-(3-(吡啶-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
18)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺，
19)N-(4-(5-氯-4-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
20)N-(4-((5-环丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
21)N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
22)N-(6-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-5-苯基吡啶-3-基)丙烯酰胺，
23)(E)-N-(3-(4-氟苯乙烯基)-4-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
24)(E)-N-(3-(4-氟苯乙烯基)-4-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)苯基)乙烯磺酰胺，
25)N-(4-(环己基氨基)-3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺，
26)N-(4-(环戊基氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
27)(E)-N-(5-(4-氟苯乙烯基)-6-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，
28)(E)-N-(5-(4-氟苯乙烯基)-6-((2-(噻唑-2-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙烯磺酰胺，
29)N-(3-氟-5-(吡啶-2-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
30)N-(4-((5-氯-4-环丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
31)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
32)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)-2-丁烯酰胺，
33)N-(4-((5-异丙基吡啶-2-基)氨基)-3-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺，
34)N-(4-((5-乙炔基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，
35)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
36)N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
37)N-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，
38)N-(3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
39)N-(2'-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-5'-基)丙烯酰胺，
40)N-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
41)N-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺，
42)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
43)N-(4-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
44)N-(4-((2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
45)N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
46)N-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
47)N-(4-((4-氯苯基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
48)N-(4-((5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
49)N-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
50)N-(4-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
51)N-(4-((5-溴-4-氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
52)N-(4-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺，
53)N-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，
54)N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，
55)N-(4-((4,5-二氯吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，和
56)N-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺。
14.用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物，包括根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
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