CN118619903A - 一种不饱和内酯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种不饱和内酯类化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明的提供了一种结构新颖的GPR52拮抗剂化合物(如式I所示)，实验证明，本发明的化合物具有优异的GPR52拮抗剂活性和特异性，非常适合用于制备预防和/或治疗亨廷顿病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的GPR52拮抗剂。具体而言，涉及一种不饱和内酯类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药、其药物组合物及制备方法；以及作为孤儿G蛋白偶联受体GPR52拮抗剂的用途，进而涉及GPR52拮抗剂在亨廷顿病预防及治疗药物制备中的用途。
背景技术
亨廷顿舞蹈症(HD)是一种由编码亨廷顿蛋白基因突变引起的常染色体显性遗传的神经退行性疾病。它的主要临床症状表现为舞蹈状非自主运动并且晚期患者的运动能力逐渐丧失，同时，患者常伴有精神障碍和进行性认知障碍。HD多发于中老年人，全球发病率为万分之一，一般发病15-20年后死亡。
亨廷顿舞蹈症主要是由位于4号染色体上的亨廷顿基因内CAG三联核苷酸过度复制，从而导致亨廷顿蛋白N-端聚谷氨酰胺链异常增长，变异的亨廷顿蛋白难以降解且将在神经元中蓄积，最终引起纹状体的中型棘状神经元(MSNs)以及其他神经元功能异常和死亡。
目前的治疗研究主要通过RNA干扰直接将亨廷顿基因沉默，降低变异亨廷顿蛋白在神经元中的水平来起到治疗效果，然而这些方法需要通过大分子给药或病毒转染，从技术和经济上都存在很多困难。
复旦大学鲁伯埙课题组研究发现一个G蛋白偶联受体GPR52与HD的发生发展存在密切联系，敲除小鼠GPR52基因可以显著改善HD的相关表型，提示GPR52可能是潜在的HD治疗新靶点。中科院上海药物所谢欣课题组采用高通量筛选方法，获得了特异性拮抗GPR52的天然产物E7，该化合物在细胞、果蝇及小鼠模型上均可以有效降低mHTT水平，并有效改善了HD相关表型，有力证明了靶向GPR52的小分子药物对HD的潜在治疗作用，因此发现和改造GPR52拮抗剂，对于科学研究和临床应用都有非常重要的价值。基于GPR52小分子药物在亨廷顿疾病治疗的需求，本发明需要提供更多结构新颖的内酯类小分子GPR52拮抗剂。
发明内容
本发明提供一类新型内酯类GPR52拮抗剂及其应用。
本发明第一方面，提供了一种式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，
其中：
R1、R2独立地选自下组：H、无取代或取代的C1～C6烷基、无取代或取代的C2～C6烯基、无取代或取代的C2～C6烯基-苯基、无取代或取代的C3～C8环烷基、无取代或取代的C3～C8环烯基、无取代或取代的6～10元芳基、无取代或取代的5～10元杂芳基、无取代或取代的3～10元杂环基；所述取代是指各基团独立地被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、苯基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、无取代或取代的氨基；所述取代的氨基是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：C1～C6烷基、C1～C6酰基；且R1和R2至多一个为H；
R3独立地选自下组：H、无取代或取代的C1～C6烷基、无取代或取代的C2～C6烯基、无取代或取代的C3～C8环烷基、无取代或取代的C3～C8环烯基、无取代或取代的6～10元芳基、无取代或取代的5～10元杂芳基、无取代或取代的3～10元杂环基；所述取代指各基团独立地被选自下组的一个或多个取代基所取代；卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、苯基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、无取代或取代的氨基；所述取代的氨基是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：C1～C6烷基、C1～C6酰基；
L为-O-CH2-、-S-CH2-、-NR4-CH2-、-(CHR5)i-CH2-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-CH2-、-NR4-C(＝O)-、-(CHR5)i-C(＝O)-、＝CH-C(＝O)-或L不存在；
各R4独立地选自下组：H、C1～C6烷基、C1～C6酰基、6～10元芳基或5～10元杂芳基；
各R5独立地选自下组：H、氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、C1～C6烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；和
各i独立地选自0至5的整数。
在另一优选例中，R1和R2有且仅有一个为H。
在另一优选例中，i为1、2、3、4或5。
在另一优选例中，所述6～10元芳基为苯基或萘基。
在另一优选例中，所述5～10元杂芳基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、或苯并吡啶基。
在另一优选例中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在另一优选例中，所述3～10元杂环基为4～7元杂环基，较佳地，为哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
在另一优选例中，R1选自下组：H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；优选地，R1选自H、苯基、噻吩基、苯基乙烯基、二甲基乙烯基，更优选地，R1为
在另一优选例中，R2选自H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；更优选地，R2选自H、苯基、噻吩基、苯基乙烯基、二甲基乙烯基。
在另一优选例中，R3选自下组：C1～C6烷基、C2～C6烯基、无取代或取代的苯基、5～10元杂芳基；优选地，R3选自甲氧基苯基、二甲基乙烯基、环己烯基、环戊烯基。
在另一优选例中，R3选自下组：C1～C6烷基、苯基、
在另一优选例中，L选自-O-CH2-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-更佳地，L为-O-C(＝O)-。
优选地，所述的式I化合物选自下组：
在另一优选例中，R1、R2、R3和L各自独立地为化合物1-37中相对应的基团。
本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包含本发明第一方面所述式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其前药中的至少一种，以及药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了所述本发明第一方面式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或本发明第二方面所述的药物组合物在制备GPR52拮抗剂中的应用。
本发明第四方面，提供了本发明第一方面所述式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或本发明第二方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗亨廷顿病的药物中的用途。
本发明第五方面，提供了本发明还提供了一种预防和/或治疗亨廷顿病的方法，包括步骤：给予有需要的对象式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或所述药物组合物，从而预防和/或治疗亨廷顿病。
在另一优选例中，对象为哺乳动物，如人、小鼠或大鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明的代表性化合物6和化合物22对GPR52的抑制活性曲线；
图2为本发明的代表性化合物22对β2AR的抑制活性曲线。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种结构新颖的GPR52拮抗剂化合物。实验证明，本发明的化合物具有优异的GPR52拮抗剂活性和特异性，非常适合用于制备预防和/或治疗亨廷顿病的药物。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-包括-CH2O-和-OCH2-。
如文本所用，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如文本所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-6表示1-6个碳，包括1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如文本所用，术语“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的具有一个或多个双键(如1、2或3个)的直链或支链烃(即，C2-6表示2-6个碳，包括2、3、4、5或6个碳原子的烯基)，烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基、或1，3，5-己三烯基。
如文本所用，术语“C1～C6烷氧基”是指C1-C6烷基-O-。
如文本所用，术语“C1～C6酰基”是指C1-C6烷基-C(＝O)-。
如文本所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳香环状烃类化合物基团，可以为单环或稠合双环，如苯基或萘基。
如文本所用，术语“5-10元杂芳基”是指含有1-3个选自N、O、S原子的5-10元杂芳族环状基团，可以为单环或稠合双环。杂芳基优选5至7元环，更优选为5元或6元。可用于本发明的杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡啶基、苯并[d][1,3]二氧戊环、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。
如文本所用，术语“3～10元杂环基”是指环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂杂环，优选为4～7元杂环基，更优选为5元或6元，可用于本发明的杂环基包括但不限于如哌嗪基、哌啶基、吗啉基。
如文本所用，术语“C3～C8环烷基”是指具有3-8个环原子数且完全饱和的烃环基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如文本所用，术语“C3～C8环烯基”是指具有3-8个环原子数并且具有1-3个双键的不饱和环烃基团。环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。
如文本所用，术语“无取代或取代的氨基"包括-NH2、单取代氨基和双取代氨基。
如文本所用，术语“多个”是指两个或以上，如2、3、4、5或6。
在整个说明书中，使用的术语“取代的”或“可以被取代的”等表示该基团可以与或不与一个或多个非-氢取代基进一步取代或稠合(以形成多环体系)。对于化学上合适的特定官能团的取代基对于本领域技术人员来说是显而易见的。如未特别说明，所述取代指各基团上的一个或多个H独立地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、苯基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、无取代或取代的氨基；所述取代的氨基是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：C1～C6烷基、C1～C6酰基。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”“活性成分”或“活性化合物”可互换使用，指式I化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药。
其中，R1、R2、R3和L如上定义。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。如本文所用，“药学上可接受的盐”是包括式I化合物与酸或碱形成的盐类。与本发明的化合物成盐的酸可选自下组：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐等。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
本发明中化合物的前药也在涵盖的范围之内。如本发明所用，术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物。本发明的化合物的前药可以为所述式I化合物的酯化合物、酰胺化合物、碳酰胺化合物等。
此外，本发明的化合物还可以晶体、同位素(如氘，2H)标记的化合物等形式存在，也包涵在本发明中。
药物组合物和应用
由于本发明化合物具有优异的对孤儿G蛋白偶联受体GPR52的抑制活性，因此本发明化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，以及含有本发明化合物为活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由GPR52介导的疾病。所述GPR52介导的疾病包括(但并不限于)亨廷顿病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的上述活性化合物，及药理上可以接受的载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗剂联合给药，如其他GPR52拮抗剂或亨廷顿病治疗药物。当联合给药时，本发明的化合物可在其他治疗剂之前或之后给药或基本同时给药。
在本发明的另一个方面中，提供本发明活性化合物或包含其的药物组合物作为GPR52拮抗剂/抑制剂。所述抑制通过将表达GPR52的细胞与化合物或药学上可接受的制剂接触来实现，以降低或抑制GPR52活性，以提供针对有需要的哺乳动物中GPR52依赖性病症的治疗功效。
式I化合物或包含式I化合物的组合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天、约10-约100mg/天，或约10-约50mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明化合物的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述化合物或组合物将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
制备方法
本发明另一方面提供式(I)所示化合物的制备方法，其选自如下合成路线I～IV：
合成路线I包括如下步骤：
(1)化合物I-1和化合物I-2在氯化铵和锌粉存在下，发生偶联反应，得到化合物I-3；
(2)化合物I-4在草酰氯和DMF存在下，反应生成酰氯，再加入I-3，发生酯化反应得到I-5；
其中，R1、R2及R3的定义如前所述；
合成路线II包括如下步骤：
(1)化合物II-1在氢氧化钠存在下水解，随后用稀盐酸调节pH至1，重新酯化得到II-2；
(2)化合物II-2与II-3在EDCI、DMAP存在下发生酯化反应得到II-4；或在三苯基膦、DIAD存在下发生光延反应得到II-4；
其中，R1、R2及R3的定义如前所述；
合成路线III包括如下步骤：
(1)III-1与III-2在Lewis酸或质子酸存在下，反应生成III-3；
其中，R1、R2及R3的定义如前所述；
合成路线IV包括如下步骤：
(1)IV-1在甲醇和碳酸钾存在下发生分子内酯交换并且双键上加成一份子甲醇得到IV-2；(2)IV-2在对甲苯磺酰氯和三乙胺存在下生成磺酸酯IV-3；
(3)IV-3在DMF，叠氮化钠存在下，发生取代反应生成叠氮化物，然后在三苯基膦、四氢呋喃和水存在下还原叠氮基得到胺IV-4；
(4)IV-4与IV-5在EDCI、HOBt和DIPEA存在下，发生酰胺缩合反应，得到IV-6；
(5)IV-6在甲苯、DBU存在下脱去甲醇得到IV-7；
其中，R1、R2及R3的定义如前所述。
优选地，合成路线I包括如下步骤：
(1)将化合物I-1和化合物I-2溶于四氢呋喃和饱和氯化铵溶液(2：1)中，冰水浴，加入锌粉，TLC检测反应完成后，乙酸乙酯稀释淬灭，分离纯化得到化合物I-3；
(2)将化合物I-4溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加草酰氯和催化量DMF，0℃反应2h生成酰氯，再加入I-3，继续搅拌48h，TLC检测反应完全后，分离纯化得到I-5；
优选地，合成路线II包括如下步骤：
(1)将化合物II-1溶于四氢呋喃中，加入2.0M氢氧化钠溶液，TLC检测水解完全后，用1.0M稀盐酸调节pH至1，继续反应至完全，分离纯化得到II-2；
(2)将化合物II-2、II-3、EDCI及DMAP溶于二氯甲烷，室温反应，TLC检测反应完全后，分离纯化得到II-4；或将II-2、II-3及三苯基膦溶于重蒸四氢呋喃中，0℃下滴加DIAD，30min后分离纯化得到II-4；
优选地，合成路线III包括如下步骤：
(1)将III-1与III-2溶于二氯甲烷，加入催化量三氟甲磺酸或樟脑磺酸，TLC检测反应完全后，碳酸氢钠溶液淬灭，分离纯化生成III-3；
优选地，合成路线IV包括如下步骤：
(1)将IV-1溶于甲醇，加入碳酸钾，室温搅拌3小时，分离纯化得到IV-2；
(2)将IV-2溶于二氯甲烷，加入对甲苯磺酰氯和三乙胺，室温搅拌过夜，分离纯化得到磺酸酯IV-3；
(3)将IV-3溶于DMF，加入叠氮化钠，50℃搅拌3小时，分离纯化得到叠氮化物，然后溶于四氢呋喃和水中加入三苯基膦，55℃搅拌过夜，分离纯化得到胺IV-4；
(4)将IV-4与IV-5溶于二氯甲烷，加入EDCI、HOBt和DIPEA，反应5小时，TLC检测反应完全后，分离纯化得到IV-6；
(5)将IV-6溶于甲苯，滴加DBU，回流反应8小时，分离纯化得到IV-7。
本发明的主要优点包括：
提供了一种结构新颖的GPR52拮抗剂化合物。实验证明，本发明的化合物具有优异的GPR52拮抗剂活性和特异性，非常适合用于制备预防和/或治疗亨廷顿病的药物。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
(一)化合物制备实施例
实施例1化合物1的制备
实施例1的合成路线如下所示：
步骤a：
在0℃下，向3-(溴甲基)-2,5-二氢呋喃-2-酮I-1(1.0g，5.65mmol)和苯甲醛I-2(1.2g，11.30mmol)的四氢呋喃(7mL)：饱和氯化铵溶液(3.5mL)中加入Zn粉(1.11g，16.95mmol)，搅拌45分钟，乙酸乙酯和水稀释，升至室温，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到无色油状物I-3(587mg，收率51％)。
步骤b：
在0℃下，向(Z)-2-甲基丁-2-烯酸(48mg，0.475mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加草酰氯(40μL，0.475mmol)、1滴DMF，冒出大量气泡，在0℃下搅拌4小时。向反应液中滴加I-3(20mg，0.095mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，升至室温搅拌48小时。加水淬灭，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物1(13.5mg，收率50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,5H),6.33(s,1H),6.16(q,J＝7.2Hz,1H),5.98(d,J＝6.7Hz,1H),5.42(s,1H),4.28(t,J＝8.9Hz,1H),4.18(dd,J＝9.7,3.2Hz,1H),3.58(s,1H),1.98(d,J＝7.3Hz,3H),1.94(s,3H).
实施例2化合物2的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛之外，合成方法同实施例1相同的方法制备化合物2(白色固体,收率17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.07(d,J＝3.4Hz,1H),6.99(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.40(d,J＝2.1Hz,1H),6.24(d,J＝7.4Hz,1H),6.22–6.12(m,1H),5.68(d,J＝1.8Hz,1H),4.34(dd,J＝9.8,8.3Hz,1H),4.21(dd,J＝9.9,3.8Hz,1H),3.67(dddd,J＝8.0,6.0,3.8,1.8Hz,1H),1.99(dd,J＝7.3,1.3Hz,3H),1.92(s,3H).
实施例3化合物3的制备
除了使用反式肉桂醛代替苯甲醛之外，合成方法同实施例1相同的方法制备化合物3(无色油状液体，收率23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dt,J＝12.4,7.0Hz,5H),6.70(d,J＝15.9Hz,1H),6.42(s,1H),6.16(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),6.09(dd,J＝15.9,7.0Hz,1H),5.82(s,1H),5.67(t,J＝6.3Hz,1H),4.38(dt,J＝9.6,6.1Hz,2H),3.52(s,1H),2.00(d,J＝7.1Hz,3H),1.92(s,3H)
实施例4化合物4的制备
除了使用1-甲基-丁-2-烯醛代替苯甲醛之外，合成方法同实施例1相同的方法制备化合物4(无色油状液体，收率16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.34(d,J＝1.7Hz,1H),6.10(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),5.76(d,J＝1.5Hz,1H),5.66(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),5.15(d,J＝9.5 Hz,1H),4.40–4.22(m,2H),3.45–3.32(m,1H),1.97(dd,J＝7.2,1.4 Hz,3H),1.88(d,J＝1.4 Hz,3H),1.76(dd,J＝7.5,0.8 Hz,6H).
实施例5化合物5的制备
实施例5的合成路线如下所示：
步骤a：
向II-1(930 mg，4.42 mmol)的四氢呋喃(10 mL)中加入2 mol/L氢氧化钠溶液(4.5 mL)，室温下搅拌3小时，随后用1 mol/L盐酸调节pH至1，继续搅拌过夜。二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到无色油状液体II-2(380mg，收率42％)。
步骤b：
在0℃下，向II-2(20 mg，0.095 mmol)、(Z)-2-甲基丁-2-烯酸(19 mg，0.19mmol)、三苯基膦(50 mg，0.19 mmol)的四氢呋喃(1 mL)溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(40μL，0.19 mmol)，0℃下继续搅拌30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取(5 mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物5(20mg，收率75％)。
步骤c：
将II-2(30 mg，0.14 mmol)、(Z)-2-甲基丁-2-烯酸(17mg，0.17 mmol)、EDCI(33mg，0.17 mmol)和DMAP(3.5 mg，0.03 mmol)溶于二氯甲烷(1 mL)，室温搅拌过夜。加水淬灭，二氯甲烷萃取(5 mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物5(10mg，收率25％)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.45–7.34(m,3H),7.32(dd,J＝6.6,5.1 Hz,2H),6.45(d,J＝2.7Hz,1H),6.13(qd,J＝7.2,1.3 Hz,1H),5.79(d,J＝2.4 Hz,1H),5.34(d,J＝5.2 Hz,1H),4.41(t,J＝5.8 Hz,2H),3.41–3.33(m,1H),1.97(dd,J＝7.3,1.4 Hz,3H),1.90–1.82(m,3H)
实施例6化合物6的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛之外，合成方法同实施例5步骤a、b的方法制备化合物6(无色油状液体，收率19％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.38–7.32(m,1H),7.11(d,J＝3.4 Hz,1H),7.01(dd,J＝4.9,3.7 Hz,1H),6.45(d,J＝2.7 Hz,1H),6.13(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),5.82(d,J＝2.4 Hz,1H),5.58(d,J＝5.5 Hz,1H),4.40(dd,J＝5.8,3.0 Hz,2H),3.59–3.51(m,1H),1.96(dd,J＝7.3,1.2 Hz,3H),1.82(s,3H).
实施例7化合物7的制备
除了使用反式肉桂醛代替苯甲醛之外，合成方法同实施例5步骤a、b的方法制备化合物7(无色油状液体，收率51％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.42–7.27(m,5H),6.71(d,J＝15.8 Hz,1H),6.42(d,J＝2.8 Hz,1H),6.24–6.06(m,2H),5.78(d,J＝2.4 Hz,1H),4.95(t,J＝6.3Hz,1H),4.42–4.34(m,2H),3.27(ddt,J＝8.6,5.7,2.8Hz,1H),1.98(dd,J＝7.3,1.2Hz,3H),1.87(s,3H).
实施例8化合物8的制备
除了使用1-甲基-丁-2-烯醛代替苯甲醛之外，合成方法同实施例5步骤a、b的方法制备化合物8(无色油状液体，收率39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(d,J＝2.9Hz,1H),6.13(qd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.71(d,J＝2.5Hz,1H),5.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.03(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),4.32(ddd,J＝16.7,11.4,5.8Hz,2H),3.15–3.06(m,1H),1.98(dd,J＝7.3,1.4Hz,3H),1.86(d,J＝1.3Hz,3H),1.77(d,J＝10.7Hz,6H).
实施例9化合物9的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、乙酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物9(无色油状液体，收率23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),7.02(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.44(d,J＝2.8Hz,1H),5.79(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J＝5.7Hz,1H),4.34(d,J＝6.2Hz,2H),3.50(ddt,J＝8.8,5.8,2.9Hz,1H),2.04(s,3H).
实施例10化合物10的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、特戊酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物10(白色固体，收率12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.12(d,J＝3.4Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.44(d,J＝2.7Hz,1H),5.80(d,J＝2.4Hz,1H),5.55(d,J＝5.5Hz,1H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),3.57–3.47(m,1H),1.15(s,9H).
实施例11化合物11的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、2-甲基丁酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物11(无色油状液体，收率71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),7.05–6.97(m,1H),6.44(d,J＝2.7Hz,1H),5.80(d,J＝1.6Hz,1H),5.55(d,J＝5.6Hz,1H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.59–3.41(m,1H),2.36(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),1.70–1.55(m,1H),1.52–1.36(m,1H),1.10(dd,J＝7.0,2.7Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例12化合物12的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、己酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物12(无色油状液体，收率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.44(d,J＝2.8Hz,1H),5.79(d,J＝2.5Hz,1H),5.55(d,J＝5.7Hz,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),3.54–3.45(m,1H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),1.65–1.52(m,2H),1.36–1.21(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例13化合物13的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、(E)-2-甲基丁-2-烯酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物13(无色油状液体，收率36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.4Hz,1H),7.01(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.82–6.72(m,1H),6.44(d,J＝2.8Hz,1H),5.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.57(d,J＝5.7Hz,1H),4.39(qd,J＝11.4,5.9Hz,2H),3.62–3.51(m,1H),1.79(s,6H).
实施例14化合物14的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、丁-3-烯酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物14(无色油状液体，收率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝4.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.01(dd,J＝4.7,3.6Hz,1H),6.44(d,J＝2.2Hz,1H),5.93–5.72(m,2H),5.54(d,J＝5.6Hz,1H),5.17(dd,J＝13.1,6.7Hz,2H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),3.59–3.46(m,1H),3.07(d,J＝6.9Hz,2H),1.89(d,J＝6.9Hz,1H).
实施例15化合物15的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、丙烯酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物15(无色油状液体，收率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H),5.81(d,J＝2.5Hz,1H),5.67–5.61(m,1H),5.57(d,J＝5.6Hz,1H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),3.50(dq,J＝8.7,3.0Hz,1H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.91(d,J＝1.1Hz,3H).
实施例16化合物16的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、3-甲基丁-2-烯酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物16(无色油状液体，收率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H),5.81(d,J＝2.5Hz,1H),5.67–5.61(m,1H),5.57(d,J＝5.6Hz,1H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),3.50(dq,J＝8.7,3.0Hz,1H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H),1.91(d,J＝1.1Hz,3H).
实施例17化合物17的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、环己-1-烯基甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物17(无色油状液体，收率69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.92(dd,J＝3.8,1.9Hz,1H),6.44(d,J＝2.8Hz,1H),5.81(d,J＝2.5Hz,1H),5.56(d,J＝5.7Hz,1H),4.44–4.33(m,2H),3.58–3.50(m,1H),2.18(dt,J＝6.0,2.9Hz,4H),1.69–1.52(m,4H).
实施例18化合物18的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、环戊-1-烯基甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物18(无色油状液体，收率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.77–6.72(m,1H),6.44(d,J＝2.8Hz,1H),5.82(d,J＝2.5Hz,1H),5.57(d,J＝5.6Hz,1H),4.45–4.34(m,2H),3.58–3.48(m,1H),2.55–2.46(m,4H),1.95(p,J＝7.7Hz,2H).
实施例19化合物19的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物19(无色油状液体，收率45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.88(m,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),7.14(d,J＝3.4Hz,1H),7.00(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),5.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.65(d,J＝5.7Hz,1H),4.58(qd,J＝11.4,5.9Hz,2H),3.71–3.62(m,1H).
实施例20化合物20的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、4-氟苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物20(白色固体，收率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.89(m,2H),7.36(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.16–7.06(m,3H),7.00(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),5.85(d,J＝2.5Hz,1H),5.64(d,J＝5.7Hz,1H),4.58(ddd,J＝18.2,11.4,5.9Hz,2H),3.66(ttd,J＝8.0,5.4,2.6Hz,1H).
实施例21化合物21的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、4-三氟甲基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物21(白色固体，收率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),7.00(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),5.86(d,J＝2.5Hz,1H),5.65(d,J＝5.7Hz,1H),4.62(ddd,J＝18.4,11.4,6.0Hz,2H),3.69(ddq,J＝10.3,5.4,2.6Hz,1H).
实施例22化合物22的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、4-甲氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物22(白色固体，收率55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.84(m,2H),7.35(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),7.00(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.94–6.86(m,2H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),5.86(d,J＝2.5Hz,1H),5.65(d,J＝5.6Hz,1H),4.55(ddd,J＝18.1,11.4,5.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.64(ddq,J＝10.8,5.4,2.6Hz,1H).
实施例23化合物23的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、3-甲氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物23(白色固体，收率55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.38–7.30(m,2H),7.16–7.09(m,2H),7.00(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.8Hz,1H),5.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.65(d,J＝5.5Hz,1H),4.57(ddd,J＝18.1,11.4,5.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.66(ddq,J＝10.6,5.3,2.6Hz,1H).
实施例24化合物24的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、2-甲氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物24(白色固体，收率47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.35(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.13(d,J＝3.4Hz,1H),7.02–6.93(m,3H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),5.89(d,J＝2.5Hz,1H),5.70(d,J＝5.7Hz,1H),4.55(qd,J＝11.5,5.5Hz,2H),3.87(s,3H),3.60(ddq,J＝8.3,5.6,2.6Hz,1H).
实施例25化合物25的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、4-三氟甲氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物25(白色固体，收率86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.14(d,J＝3.4Hz,1H),7.00(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.7Hz,1H),5.86(d,J＝2.4Hz,1H),5.64(d,J＝5.7Hz,1H),4.60(ddd,J＝18.2,11.4,5.9Hz,2H),3.67(dt,J＝7.8,5.4Hz,1H).
实施例26化合物26的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、4-异丙氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物26(白色固体，收率54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(d,J＝3.4Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(d,J＝2.7Hz,1H),5.86(d,J＝2.4Hz,1H),5.65(d,J＝5.6Hz,1H),4.68–4.60(m,1H),4.54(ddd,J＝18.0,11.4,5.9Hz,2H),3.68–3.59(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例27化合物27的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、4-甲氧基苯乙酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物27(白色固体，收率69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(dt,J＝4.9,3.3Hz,2H),6.87–6.81(m,2H),6.37(d,J＝2.8Hz,1H),5.68(d,J＝2.5Hz,1H),5.46(d,J＝5.6Hz,1H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.53(s,2H),3.49–3.42(m,1H).
实施例28化合物28的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物28(白色固体，收率57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.13(d,J＝3.3Hz,1H),7.00(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.50–6.45(m,3H),5.87(d,J＝2.5Hz,1H),5.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.57–4.47(m,2H),3.85(s,6H),3.59(dq,J＝8.2,2.8Hz,1H).
实施例29化合物29的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物29(白色固体，收率42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(d,J＝4.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(t,J＝4.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,1H),5.87(s,1H),5.66(d,J＝5.2Hz,1H),4.56(ddd,J＝18.0,11.3,5.9Hz,2H),3.92(d,J＝15.4Hz,6H),3.65(s,1H).
实施例30化合物30的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物30(白色固体，收率83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝4.7Hz,1H),7.20(s,2H),7.13(d,J＝3.2Hz,1H),7.02–6.97(m,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),5.88(d,J＝1.9Hz,1H),5.67(d,J＝4.9Hz,1H),4.57(ddd,J＝18.0,11.3,5.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,6H),3.67(dd,J＝4.3,2.1Hz,1H).
实施例31化合物31的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、胡椒酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物31(白色固体，收率43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.4Hz,1H),7.01(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),6.04(s,2H),5.85(d,J＝2.4Hz,1H),5.63(d,J＝5.7Hz,1H),4.54(ddd,J＝18.2,11.4,6.0Hz,2H),3.64(ddq,J＝10.8,5.4,2.6Hz,1H).
实施例32化合物32的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、苯并呋喃-5-甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物32(白色固体，收率46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.15(d,J＝3.4Hz,1H),7.01(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),5.88(d,J＝2.4Hz,1H),5.68(d,J＝5.8Hz,1H),4.61(ddd,J＝18.1,11.4,5.9Hz,2H),3.73–3.64(m,1H).
实施例33化合物33的制备
除了使用噻吩-2-甲醛代替苯甲醛、苯并噻吩-5-甲酸代替(Z)-2-甲基丁-2-烯酸之外，合成方法同实施例5步骤a、c的方法制备化合物33(白色固体，收率29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.88(dt,J＝8.5,5.0Hz,2H),7.54(d,J＝5.5Hz,1H),7.45–7.33(m,2H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.8Hz,1H),5.88(d,J＝2.4Hz,1H),5.69(d,J＝5.8Hz,1H),4.62(ddd,J＝18.3,11.4,6.0Hz,2H),3.74–3.66(m,1H).
实施例34、35化合物34、35的制备
实施例34、35的合成路线如下所示：
步骤a：
向III-1(30mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中依次加入苄基三氯乙酰亚胺酯(54mg，0.21mmol)、三氟甲磺酸(催化量)，室温下搅拌1小时，10％碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物34(无色油状液体，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.18(m,5H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H),6.95(d,J＝3.1Hz,1H),6.38(d,J＝2.5Hz,1H),5.75(d,J＝2.2Hz,1H),4.56(s,2H),3.67(d,J＝6.1Hz,2H),3.43–3.35(m,1H).
步骤b
向III-1(30mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中依次加入对甲氧基苄基三氯乙酰亚胺酯(60mg，0.21mmol)、10-樟脑磺酸(3.0mg，0.014mmol)，室温下搅拌15小时，10％碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物35(无色油状液体，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.22(t,J＝5.7Hz,2H),7.05(d,J＝3.3Hz,1H),6.98(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.91–6.85(m,2H),6.36(d,J＝2.7Hz,1H),5.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.53–4.43(m,2H),3.81(s,3H),3.63(d,J＝6.2Hz,2H),3.43–3.34(m,1H).
实施例36化合物36的制备
步骤a：
向IV-1(660mg，3.14mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入碳酸钾(87mg，0.63mmol)，室温搅拌6小时，减压旋去甲醇，加入乙酸乙酯溶解残余物，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到无色油状液体IV-2(250mg，收率33％)。
步骤b：
向IV-2(135mg，0.56mmol)的二氯甲烷(3mL)中依次加入对甲苯磺酰氯(127mg，0.67mmol)、三乙胺(0.12mL，0.84mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到无色油状液体IV-3(140mg，收率63％)。
步骤c：
向IV-3(140mg，0.35mmol)的DMF(2mL)溶液中加入叠氮化钠(46mg，0.71mmol)，55℃搅拌5小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释，依次用10％碳酸钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)，加入三苯基膦(176mg，0.67mmol)和水(1mL)，55℃搅拌过夜，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到无色油状液体IV-4(52mg，收率64％)。
步骤d：
将IV-4(20mg，0.08mmol)、对甲氧基苯甲酸(25mg，0.17mmol)、EDCI(33mg，0.17mmol)、HOBt(22mg，0.17mmol)和DIPEA(43μL，0.25mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，室温搅拌过夜。加水淬灭，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物IV-5(26mg，收率84％)。
步骤e：
将IV-5溶于甲苯(2mL)，加入DBU(20μL)，回流6小时，加入稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到白色固体36(15mg，收率65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝9.3,2.4Hz,2H),7.32(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.13(d,J＝3.4Hz,1H),6.97(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝2.7Hz,1H),6.29(s,1H),5.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(d,J＝5.3Hz,1H),3.90–3.81(m,4H),3.77–3.69(m,1H),3.63–3.55(m,1H).
实施例37化合物37的制备
除了用4-三氟甲基苯甲酸代替4-甲氧基苯甲酸之外，合成方法同实施例35相同的方法制备化合物37(白色固体，收率37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.64(m,4H),7.38–7.31(m,1H),7.17–7.12(m,1H),7.02–6.94(m,1H),6.49–6.44(m,1H),6.39–6.31(m,1H),5.83–5.75(m,1H),5.62–5.54(m,1H),3.97–3.87(m,1H),3.82–3.71(m,1H),3.66–3.56(m,1H).
(二)生物活性检测实施例
检验实施例1：化合物对GPR52的拮抗作用实验
将稳定表达GPR52的HEK293细胞株用胰酶消化后离心，用不含血清的DMEM培养液重悬，加入3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，sigma，STBC7632V)(终浓度为0.5μM)，按2×103个细胞/孔/5μL细胞密度接种至384孔板；然后浓度梯度的化合物的5μL无血清DMEM培养液，混合均匀，室温孵育30min；再用相应配体(WO-459(按照专利EP2518054A1方法制备)(100nM))刺激30min，最后分别加入10μL检测底物(PerkinElmer,TRF0264)，离心混合均匀，室温避光反应1h；最后在Envision2101多功能微孔板酶标仪读数，检测细胞内cAMP浓度。
使用已知的GPR52拮抗剂化合物E7(CN2017109088083)作为阳性对照：
本发明制备实施例制备的化合物对GPR52受体介导的cAMP反应的抑制作用见表1：
表1.化合物对GPR52受体介导的cAMP反应的抑制作用
实验结论：由表1可知，在生物活性评价中，本发明实施例的不饱和内酯类化合物对GPR52均具有较好的抑制活性，其中有30个化合物的IC50低于阳性化合物E7，IC50介于1～9.9μM，有2个化合物的IC50小于1.0μM，体现出不饱和内酯类化合物具有很好的GPR52抑制活性。
检验实施例2：化合物对GPR52的阻断作用及受体选择性分析
将稳定表达GPR52和β2AR的HEK293细胞株用胰酶消化后离心，用不含血清培液重悬，加入IBMX(终浓度为0.5mM)，按2×103个细胞/孔/5μL细胞密度接种至384孔板；然后加入含有不同浓度化合物的5μL无血清培液，混合均匀，室温孵育30min；再用相应配体(WO-459(100nM)，Isoproterenol(异丙(去甲)肾上腺素)(SIGMA，I6504)(100nM))作为激动剂进行刺激30min，最后分别加入10μL检测底物(PerkinElmer,TRF0264)，离心混合均匀，室温避光反应1h；最后在Envision2101多功能微孔板酶标仪读数，检测细胞内cAMP浓度。
实验结论：如图1所示，代表性化合物6和22可以剂量依赖性地抑制GPR52的活性；而从图2可以看出，化合物22对β2AR无抑制活性，这提示本发明的化合物对GPR52受体表现出很好的选择性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，
其中：
R1、R2独立地选自下组：H、无取代或取代的C1～C6烷基、无取代或取代的C2～C6烯基、无取代或取代的C2～C6烯基-苯基、无取代或取代的C3～C8环烷基、无取代或取代的C3～C8环烯基、无取代或取代的6～10元芳基、无取代或取代的5～10元杂芳基、无取代或取代的3～10元杂环基；所述取代是指各基团独立地被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、苯基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、无取代或取代的氨基；所述取代的氨基是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：C1～C6烷基、C1～C6酰基；且R1和R2至多一个为H；
R3独立地选自下组：H、无取代或取代的C1～C6烷基、无取代或取代的C2～C6烯基、无取代或取代的C3～C8环烷基、无取代或取代的C3～C8环烯基、无取代或取代的6～10元芳基、无取代或取代的5～10元杂芳基、无取代或取代的3～10元杂环基；所述取代指各基团独立地被选自下组的一个或多个取代基所取代；卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、苯基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、无取代或取代的氨基；所述取代的氨基是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：C1～C6烷基、C1～C6酰基；
L为-O-CH2-、-S-CH2-、-NR4-CH2-、-(CHR5)i-CH2-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-CH2-、
-NR4-C(＝O)-、-(CHR5)i-C(＝O)-、＝CH-C(＝O)-或L不存在；
各R4独立地选自下组：H、C1～C6烷基、C1～C6酰基、6～10元芳基或5～10元杂芳基；
各R5独立地选自下组：H、氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、C1～C6烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；和
各i独立地选自0至5的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自下组：H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；优选地，R1选自H、苯基、噻吩基、苯基乙烯基、二甲基乙烯基，更优选地，R1为
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；更优选地，R2选自H、苯基、噻吩基、苯基乙烯基、二甲基乙烯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自下组：C1～C6烷基、C2～C6烯基、无取代或取代的苯基、5～10元杂芳基；优选地，R3选自甲氧基苯基、二甲基乙烯基、环己烯基、环戊烯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自下组：C1～C6烷基、苯基、
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L选自-O-CH2-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-更佳地，L为-O-C(＝O)-。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物选自下组：
在另一优选例中，R1、R2、R3和L各自独立地为化合物1-37中相对应的基团。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-8任一所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其前药中的至少一种，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-8任一所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或如权利要求8所述的药物组合物在制备GPR52拮抗剂中的应用。
10.如权利要求1-8任一所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或如权利要求8所述药物组合物在制备预防和/或治疗亨廷顿病的药物中的用途。
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Legal Events
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