CN118613267A

CN118613267A - 水性液体制剂

Info

Publication number: CN118613267A
Application number: CN202380018185.6A
Authority: CN
Inventors: 西田梦央; 中村祐辉; 坂井达也
Original assignee: Senju USA Inc
Current assignee: Senju USA Inc
Priority date: 2022-01-21
Filing date: 2023-01-20
Publication date: 2024-09-06
Also published as: US20240307544A1; MX2024009025A; WO2023140357A1; JP2024096898A; JP7479744B2; EP4467144A1; KR20240134913A; JPWO2023140357A1

Abstract

提供一种水性液体制剂，其包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

Description

水性液体制剂

技术领域

本发明涉及一种水性液体制剂，其包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物；及其应用技术等。

背景技术

阿贝卡星是氨基糖苷类抗生素的一种。硫酸阿贝卡星用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)引起的肺炎和败血症(专利文献(PTL)1)。据报道，硫酸阿贝卡星对革兰氏阴性菌以及革兰氏阳性菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有广谱抗菌活性(非专利文献(NPL)1)。

在水性液体制剂中，水溶性聚合物，如羟丙基甲基纤维素、2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素和右旋糖酐，通常例如用作稠化剂或增稠剂(PTL 2和PTL 3)。

引文列表

专利文献

专利文献1：美国专利第9,511,143号

专利文献2：美国专利申请公开第2020/0016176号

专利文献3：美国专利申请公开第2007/0270378号

非专利文献

非专利文献1：Clin.Pharmacol.2014Sep 26；6:139-48。

非专利文献2：Pharm.Res.1990May；7(5):491-5。

非专利文献3：TFOSDEWS II Report Executive Summary,The Ocular Surface(2017),http://dx.doi.org/10.1016/j.jtos.2017.08.003

非专利文献4：Int.J.Pharm.Sci.Rev.Res.2014,24(1),237-245。

非专利文献5：Journal of the Eye,Vol.22,No.3,2005,289-294。

非专利文献6：Adv.Clin.Exp.Med.2019；28(2):165-169。

非专利文献7：J.Colloid Interface Sci.2003Jun 1；262(1):130-48。

非专利文献8：Vet.Ophthalmol.Mar-Apr 2004；7(2):71-7。

非专利文献9：International Journal of Pharmaceutics,1989；53(3):219-225

发明内容

技术问题

本公开的目的是提供一种涉及水性液体制剂的配制技术，该水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

问题的解决方案

本发明人发现，包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的水性液体制剂具有优异的粘蛋白粘附性，并且本发明人基于该发现做出了进一步改进。

具体地，本发明包括例如在以下项目中描述的主题。

项目1-1.

一种水性液体制剂，其包含

阿贝卡星和/或其盐，以及

至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

项目1-2.

根据项目1-1所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.05w/v％至5.0w/v％。

项目1-3.

根据项目1-1或项目1-2所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％。

项目1-4.

根据项目1-1至1-3中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目1-5.

根据项目1-1至1-4中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水溶性聚合物的浓度为0.05w/v％至8.8w/v％。

项目1-6.

根据项目1-1至1-5中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水溶性聚合物的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％。

项目1-7.

根据项目1-1至1-6中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水溶性聚合物的浓度为0.8w/v％至1.4w/v％。

项目1-8.

一种水性液体制剂，其包含阿贝卡星和/或其盐以及羟丙基甲基纤维素，其中

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；且

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.8w/v％至1.4w/v％。

项目1-9.

根据项目1-1至1-8中任一项所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内。

项目1-10.

根据项目1-1至1-9中任一项所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.1至1:20的范围内。

项目1-11.

根据项目1-1至1-10中任一项所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.25至1:14的范围内。

项目1-12.

根据项目1-1至1-11中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0。

项目1-13.

根据项目1-1至1-12中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目1-14.

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；

所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内；

所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0；且

所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目1-15.

根据项目1-1至1-14中任一项所述的水性液体制剂，其中

C-(A+B)>0

其中

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)；

B：通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；和

C：通过阿贝卡星+水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；且

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

η₁：以水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星和/或水溶性聚合物的溶液(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物的粘度；

η₂：以水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星和/或水溶性聚合物的溶液(1mL)和0.1M磷酸盐缓冲剂(1mL)的混合物的粘度；和

η₃：0.1M磷酸盐缓冲剂(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物的粘度。

项目1-16.

根据项目1-1至1-15中任一项所述的水性液体制剂，其中C-(A+B)>0.1。

项目1-17.

根据项目1-1至1-16中任一项所述的水性液体制剂，其中C-(A+B)>0.5。

项目1-18.

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；

所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内；

所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0；

所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s；且

C-(A+B)>0

其中

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)；

B：通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；和

C：通过阿贝卡星+水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；且

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

项目1-19.

根据项目1-1至1-18中任一项所述的水性液体制剂，其中阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比为5％或更大。

项目1-20.

根据项目1-1至1-19中任一项所述的水性液体制剂，其中阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比为25％或更大。

项目1-21.

根据项目1-1至1-20中任一项所述的水性液体制剂，其为眼用溶液。

项目1-22.

根据项目1-1至1-21中任一项所述的水性液体制剂，其用于在眼表上增稠含有所述水溶性聚合物的所述水性液体溶液。

项目1-23.

根据项目1-1至1-22中任一项所述的水性液体制剂，其用于增强粘蛋白粘附性。

项目1-24.

根据项目1-1至1-23中任一项所述的水性液体制剂，其用于使泪膜稳定化。

项目1-25.

根据项目1-1至1-24中任一项所述的水性液体制剂，其用于提高阿贝卡星向结膜的转移能力。

项目1-26.

根据项目1-1至1-25中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗细菌性外眼感染。

项目1-27.

根据项目1-1至1-26中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗细菌性角膜结膜炎。

项目1-28.

根据项目1-1至1-27中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗细菌性结膜炎。

项目1-29.

根据项目1-1至1-28中任一项所述的水性液体制剂，其中所述细菌是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌。

项目1-30.

根据项目1-1至1-29中任一项所述的水性液体制剂，其中所述细菌选自耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、葡萄球菌属(Staphylococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、莫拉氏菌属(Moraxella)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、沙雷氏菌属(Serratia)、链球菌属(Streptococcus)、厌氧菌(Anaerobes)、非典型分枝杆菌(atypical mycobacteria)和肺炎链球菌的至少一种。

项目1-31.

根据项目1-1至1-30中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗干眼症。

项目1-32.

根据项目1-1至1-31中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗伴随干眼症的细菌性外眼感染。

项目1-33.

根据项目1-1至1-32中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗伴随干眼症的细菌性角膜结膜炎。

项目1-34.

根据项目1-1至1-33中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗伴随干眼症的细菌性结膜炎。

项目1-35.

一种水性液体制剂，其包含阿贝卡星和/或其盐以及羟丙基甲基纤维素，其用于治疗伴随干眼症的细菌性外眼感染。

项目1-36.

一种水性液体制剂，其包含阿贝卡星和/或其盐以及羟丙基甲基纤维素，所述水性液体制剂用于治疗伴随干眼症的细菌性外眼感染。

项目2-1.

一种用于细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的至少一种。

项目2-2.

一种用于细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目2-3.

一种用于细菌性结膜炎的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目2-4.

一种用于细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表，所述水溶性聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的至少一种。

项目2-5.

一种用于细菌性结膜炎的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及羟丙基甲基纤维素的水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表。

项目2-6a.

根据项目2-1至2-5中任一项所述的治疗方法，其包括使所述水性液体制剂与粘蛋白接触。

项目2-6b.

根据项目2-1至2-5中任一项所述的治疗方法，其中将所述水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表是施用于所述受试者的眼表以使所述水性液体制剂与粘蛋白接触的步骤。

项目2-7a.

根据项目2-1至2-6中任一项所述的治疗方法，其包括提高所述水性液体制剂在眼表上的粘度。

项目2-7b.

根据项目2-1至2-6中任一项所述的治疗方法，其中将所述水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表是施用于所述受试者的眼表以使所述水性液体制剂在眼表上增稠的步骤。

项目2-8a.

根据项目2-1至2-7中任一项所述的治疗方法，其包括增强与粘蛋白的粘附性。

项目2-8b.

根据项目2-1至2-7中任一项所述的治疗方法，其中将所述水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表是施用于所述受试者的眼表以使在施用后增强所述水性液体制剂与粘蛋白的粘附性的步骤。

项目2-9a.

一种用于细菌性外眼感染的治疗方法，其包括

将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表；和

使所述水性液体制剂与粘蛋白接触以使水性液体制剂增稠，从而增强所述水性液体制剂与粘蛋白的粘附性，

所述水溶性聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的至少一种。

项目2-9b.

一种用于细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表，其中

所述水溶性聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的至少一种，以及

进行所述施用以使所述水性液体制剂与粘蛋白接触，从而使所述水性液体制剂增稠并增强所述水性液体制剂与粘蛋白的粘附性。

项目2-9c.

一种用于细菌性结膜炎的治疗方法，其包括

将包含阿贝卡星和/或其盐以及羟丙基甲基纤维素的水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表；和

使所述水性液体制剂与粘蛋白接触以使所述水性液体制剂增稠，从而增强所述水性液体制剂与粘蛋白的粘附性。

项目2-9d.

一种用于细菌性结膜炎的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及羟丙基甲基纤维素的水性液体制剂施用于有需要的受试者的眼表，其中进行所述施用以使所述水性液体制剂与粘蛋白接触，从而使所述水性液体制剂增稠，从而增强所述水性液体制剂与粘蛋白的粘附性。

项目2-10.

一种用于提高阿贝卡星和/或其盐向结膜转移能力的方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目2-11.

根据项目2-1至2-10中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂中所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.05w/v％至5.0w/v％。

项目2-12.

根据项目2-1至2-11中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂中所述水溶性聚合物的浓度为0.05w/v％至8.8w/v％。

项目2-13.

根据项目2-1至2-12中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂中所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内。

项目2-14.

根据项目2-1至2-13中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0。

项目2-15.

根据项目2-1至2-14中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目2-16.

一种用于细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，其中

所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素；

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；

所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0；且

所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目2-17.

根据项目2-1至2-16中任一项所述的方法，其中

[C-(A+B)]>0

其中

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)；

B：通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；和

C：通过阿贝卡星和水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；且

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

项目2-18.

根据项目2-1至2-17中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂的阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比为5％或更大。

项目2-19.

根据项目2-1至2-18中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂为眼用溶液。

项目2-20a.

一种用于细菌性结膜炎的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，以使所述水性液体制剂与粘蛋白接触，其中

所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素；

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；

所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0；且

所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目2-20b.

所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素；

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；

所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0；且

所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目3-1.

一种用于伴随干眼症的细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的至少一种。

项目3-2.

一种用于伴随干眼症的细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目3-3.

一种用于伴随干眼症的细菌性结膜炎的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目3-4.

根据项目3-1至3-3中任一项所述的治疗方法，其中所述水性液体制剂中所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.05w/v％至5.0w/v％。

项目3-5.

根据项目3-1至3-4中任一项所述的治疗方法，其中所述水性液体制剂中所述水溶性聚合物的浓度为0.05w/v％至8.8w/v％。

项目3-6.

根据项目3-1至3-5中任一项所述的治疗方法，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内。

项目3-7.

根据项目3-1至3-6中任一项所述的治疗方法，其中所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0。

项目3-8.

根据项目3-1至3-7中任一项所述的治疗方法，其中所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目3-9.

一种用于伴随干眼症的细菌性外眼感染的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，其中

所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素；

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；

所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0；且

所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目3-10.

根据项目3-1至3-9中任一项所述的治疗方法，其中所述水性液体制剂是水性液体制剂，其中

[C-(A+B)]>0

其中

A表示通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)；

B表示通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；和

C表示通过阿贝卡星+水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；且

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

项目3-11.

根据项目3-1至3-10中任一项所述的治疗方法，其中所述水性液体制剂的阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比为5％或更大。

项目3-12.

根据项目3-1至3-11中任一项所述的治疗方法，其中所述水性液体制剂是眼用溶液。

项目4-1.

一种用于干眼症的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

项目4-2.

一种用于提高包含水溶性聚合物的水性液体制剂在眼表上的粘度的方法，

所述方法包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，且

所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目4-3.

一种用于增强与粘蛋白的粘附性的方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目4-4.

一种用于使泪膜稳定化方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目4-5.

一种用于干眼症的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

项目4-6.

根据项目4-1至4-5中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂中所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.05w/v％至5.0w/v％。

项目4-7.

根据项目4-1至4-6中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂中所述水溶性聚合物的浓度为0.05w/v％至8.8w/v％。

项目4-8.

根据项目4-1至4-7中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂中所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内。

项目4-9.

根据项目4-1至4-8中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0。

项目4-10.

根据项目4-1至4-9中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目4-11.

一种用于干眼症的治疗方法，其包括将包含阿贝卡星和/或其盐以及水溶性聚合物的水性液体制剂施用于有需要的受试者，其中

所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素；

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；

所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述羟丙基甲基纤维素的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内；

所述水性液体制剂的pH为5.0至8.0；且

所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

项目4-12.

根据项目4-1至4-11中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂是水性液体制剂，其中

[C-(A+B)]>0

其中

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)；

B：通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；和

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

η₂：以水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星和/或水溶性聚合物的溶液和0.1M磷酸盐缓冲剂(1mL)的混合物的粘度；和

项目4-13.

根据项目4-1至4-12中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂的阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比为5％或更大。

项目4-14.

根据项目4-1至4-13中任一项所述的方法，其中所述水性液体制剂是眼用溶液。

发明的有益效果

可以增强水性液体制剂与粘蛋白的粘附性。此外，可以提高水性液体制剂向结膜的转移能力。

附图说明

图1是透析膜测试中每个样品的释放曲线((a)：样品20至23(包含1％的阿贝卡星、1％的HPMC、和1％的粘蛋白的体系)，(b)：样品24和25(包含3％的阿贝卡星、1.5％的HPMC、和1％的粘蛋白的体系)，以及(c)样品26和27(包含0.5％的阿贝卡星、1.5％的HPMC、和1％的粘蛋白的体系))。

具体实施方式

以下更详细地描述包括在本公开中的实施方式。

1.定义

除非另有规定，否则本文中使用的术语应理解为具有本领域中常用的含义。因此，除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如果出现矛盾，以本说明书(包括定义)为准。

如本文所用，“水性液体制剂”是一种含有水作为基础且呈液体形式的制剂。

在本说明书中，“水溶性聚合物”是指可溶于水的聚合物。

在本说明书中，术语“阿贝卡星”是指3-氨基-3-脱氧-α-D-葡糖吡喃糖基-(1→6)-[2,6-二氨基-2,3,4,6-四脱氧-α-D-叠-六吡喃糖基-(1→4)]-1-N-[(2S)-4-氨基-2-羟基丁酰基]-2-脱氧-D-链霉胺。“阿贝卡星”是一种已知为氨基糖苷类抗生素的化合物，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有强大的抗菌活性。在JPS56-051499A和JPS58-134099A中也描述了阿贝卡星。此外，阿贝卡星被列入《日本药典》第18版的专题著作中。在本说明书中，除非另有规定，否则阿贝卡星和/或其盐的浓度和量是以阿贝卡星计的浓度和量。

在本说明书中，“羟丙基甲基纤维素”是一种纤维素聚合物。羟丙基甲基纤维素是指纤维素的甲基和羟丙基混合醚。羟丙基甲基纤维素可以称为羟丙甲纤维素。羟丙基甲基纤维素有时缩写为HPMC。

在本说明书中，“羟乙基纤维素”是一种纤维素聚合物。羟乙基纤维素是指部分O-(2-羟乙基化)纤维素。羟乙基纤维素有时缩写为HEC。

在本说明书中，“甲基纤维素”是一种纤维素聚合物。甲基纤维素是指纤维素的甲基醚。甲基纤维素有时缩写为MC。

在本说明书中，“聚乙烯吡咯烷酮”是一种聚乙烯聚合物。“聚乙烯吡咯烷酮”是指1-乙烯基-2-吡咯烷酮的线性聚合物。聚乙烯吡咯烷酮可以称为聚乙烯吡咯酮(povidone)或聚维酮(polyvidone)。聚乙烯吡咯烷酮有时缩写为PVP。

在本说明书中，水性液体制剂的“粘度”是根据《日本药典通用试验方法(theGeneral Test Method of the Japanese Pharmacopoeia)》第18版中“2.53粘度测定”的“2.方法II，通过旋转粘度计测量粘度”的“2.1.3.锥平板式旋转粘度计(锥板式粘度计)”(30℃±0.1℃，预热时间：0s，转速：100rpm，锥板旋转粘度计，使用的锥转子：3°x R17.65，测量时间：90s)测量的。具体地，使用由Toki Sangyo Co.,Ltd.生产的TVE-25型粘度计(型号：TVE-25L)测量水性液体制剂的粘度。

在本说明书中，“粘度增加值”是指通过从阿贝卡星和/或水溶性聚合物溶液和粘蛋白溶液的混合物的粘度中减去阿贝卡星和/或水溶性聚合物溶液的粘度和粘蛋白溶液的粘度而获得的值。更具体地，粘度增加值是指根据以下计算公式(非专利文献(NPL)2)获得的值：

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

通过阿贝卡星获得的粘度增加值根据以下计算公式获得：

通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

η₁：以水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星的溶液(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物的粘度；

η₂：以水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星的溶液(1mL)和0.1M磷酸盐缓冲剂(1ml)的混合物的粘度；和

通过水溶性聚合物获得的粘度增加值根据以下计算公式获得：

通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

η₁：以水性液体制剂中的浓度含有水溶性聚合物的溶液(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物的粘度；

η₂：以水性液体制剂中的浓度含有水溶性聚合物的溶液(1mL)和0.1M磷酸盐缓冲剂(1ml)的混合物的粘度；和

通过阿贝卡星和水溶性聚合物获得的粘度增加值根据以下计算公式获得：

通过阿贝卡星和水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

η₁：以水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星和水溶性聚合物的溶液(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物的粘度；

η₂：以水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星和水溶性聚合物的溶液(1mL)和0.1M磷酸盐缓冲剂(1ml)的混合物的粘度；和

在本说明书中，“增稠”是指通过液体制剂与粘蛋白的相互作用来增加含有水溶性聚合物的水性阿贝卡星液体制剂的粘度。

在本说明书中，“阿贝卡星和/或其盐释放速率的降低百分比(％)”是阿贝卡星与粘蛋白的粘附性的指标。下降百分比越高，粘附性就越高。“阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比(％)”是基于下述体外透析膜测试的结果计算的。

体外透析膜测试

1)将500μL样品(含有阿贝卡星和/或其盐)密封在2mL体积的玻璃容器中。开口用透析膜覆盖，并且周围区域被固定(玻璃容器的内部是供体侧)。

2)将1)中获得的含样品容器连接到烧杯(外部液体侧)，该烧杯在距烧杯底部恒定高度处填充有PBS(15mL)。烧杯中的液体用搅拌器搅拌。

3)在搅拌开始后15分钟至240分钟之间的任何时间从外部液体侧取样1mL液体，并用作取样溶液。将取样溶液适当稀释，并在以下条件下通过液相色谱法进行测量。

探测器：带电气溶胶探测器

柱：一种市售产品，包括内径为4.6mm、长度为250mm的不锈钢管，并填充5μm用于液相色谱法的辛基甲硅烷基化硅胶。

柱温：恒温约30℃

流动相：用5mM七氟丁酸水溶液和5mM七氟丁酸乙腈溶液梯度流速：每分钟1.4mL

相对于理论总量，供体内的药物残留率(％)＝100-(采样时释放到外部液体中的阿贝卡星累积量(μg)/供体侧的阿贝卡星的理论总量(μg)×100)。

释放速率(％/min)：当将每个取样溶液的药物残留率(％)和取样时间(min)分别绘制在y轴和x轴上时，通过最小二乘法获得的近似线的斜率的绝对值。

释放速率降低百分比(％)：100-(样品的释放速率/单独的阿贝卡星溶液的释放速率x 100)

释放速率降低百分比(％)计算公式中的“阿贝卡星溶液”是阿贝卡星或其盐的水溶液，其中该溶液含有与样品中所含阿贝卡星相同量的阿贝卡星。“阿贝卡星溶液”是通过将与样品中含有的阿贝卡星和/或其盐相同的化合物以与样品中相同的量溶解在水中而获得的溶液。例如，如果样品含有以阿贝卡星计1w/v％的硫酸阿贝卡星，则“阿贝卡星溶液”是以阿贝卡星计的1w/v％的硫酸阿贝卡星的水性溶液。

在本说明书中，“粘蛋白粘附性”或“与粘蛋白的粘附性”是指当含有水溶性聚合物的水性阿贝卡星液体制剂与粘蛋白混合时，通过它们在水性溶液中的彼此相互作用，水溶性聚合物、阿贝卡星和粘蛋白可逆地结合的能力。

在本说明书中，“提高阿贝卡星向结膜的转移能力”是指当施用含有水溶性聚合物的阿贝卡星的水性液体制剂时结膜中阿贝卡星浓度的C_max高于当施用不含有水溶性聚合物的阿贝卡星的水性液体制剂时结膜中的阿贝卡星浓度的C_max。C_max是指施用后靶位点的最高药物浓度。

在本说明书中，“细菌性外眼感染”是指由外眼区域的细菌感染引起的疾病。术语“外眼”是指位于眼球周围的器官。实例包括结膜、角膜、眼睑、泪腺和睑板腺。

在本说明书中，“细菌性角膜结膜炎”是指其中由角膜或结膜的细菌感染引起炎症的疾病。“细菌性角膜炎”是指其中由角膜的细菌感染引起的炎症的疾病。“细菌性结膜炎”是指其中由结膜的细菌感染引起的炎症的疾病。

在本说明书中，“干眼症”是指根据临床诊断标准诊断为“干眼症”的病症。更具体地，干眼症是“一种多因素的眼表疾病，其特征是伴随一些主观的眼部症状的泪膜的健康崩溃、和泪膜的不稳定和高渗、眼表的炎症和损伤，以及感觉神经病变起着病因作用”(非专利文献(NPL)3)。“干眼症”有时称为“干性角膜结膜炎”。在本说明书中，“治疗”是指疾病或症状的改善、缓解、减轻或减缓进展。

在本说明书中，术语“泪膜”是指覆盖眼睛表面的膜，该膜由三层组成：脂质层(油层)、水层和粘蛋白层。如果将水层和粘蛋白层视为水层和粘蛋白层的混合物的一层液体膜，则泪膜是指覆盖眼睛表面并由两层组成的膜：由水和粘蛋白的混合物组成的液体层；和油层(非专利文献(NPL)3)。

在本说明书中，“泪膜稳定化”是指使泪膜稳定地保持在眼睛表面上。泪膜破裂时间(BUT)是指从泪膜形成到破裂的时间。当泪膜变得不稳定时，BUT往往会缩短。例如，“泪膜稳定化”指的是BUT的延长。

2.水性液体制剂

包括在本公开中的水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。在本说明书中，这种水性液体制剂有时称为“本公开的水性液体制剂”。

阿贝卡星的盐没有限制，只要它是药理学上可接受的即可。实例包括有机酸盐或无机酸盐。有机酸盐的实例包括酒石酸盐和乙酸盐。无机酸盐的实例包括硫酸盐和盐酸盐。阿贝卡星或其盐也可以是溶剂合物的形式，例如水合物。在阿贝卡星或其盐中，优选使用硫酸阿贝卡星，因为它可作为医药产品市售，并且其安全性已经确定。

在本公开的水性液体制剂中，阿贝卡星或其盐之一可以单独使用，也可以组合使用。

本公开的水性液体制剂中的阿贝卡星和/或其盐的总浓度可以是，例如，以阿贝卡星计约0.05-5.0w/v％。该范围的上限或下限可以是例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0或4.5w/v％。例如，该范围可以优选地为约0.1-3.0w/v％。

本公开的组合物中使用的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。这四种水溶性聚合物有时统称为本公开的水溶性聚合物。其中，羟丙基甲基纤维素是特别优选的，因为它可以容易地随时间保持粘度。这种水溶性聚合物可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。本公开的组合物可以包含不同于本公开的水溶性聚合物的水溶性聚合物，只要其效果不受损。

羟丙基甲基纤维素的取代度类型由甲氧基含量和羟丙基含量定义(日本药典，第18版)。取代度类型1828是指甲氧基含量为16.5质量％(下限)或更多且20.0质量％(上限)或更少，并且羟丙基含量为23.0质量％(下限)或更多且32.0质量％(上限)或更少的羟丙基甲基纤维素。取代度类型2208是指甲氧基含量为19.0质量％(下限)或更多且24.0质量％(上限)或更少，并且羟丙基含量为4.0质量％(下限)或更多且12.0质量％(上限)或更少的羟丙基甲基纤维素。取代度类型2906是指甲氧基含量为27.0质量％(下限)或更多且30.0质量％(上限)或更少，并且羟丙基含量为4.0质量％(下限)或更多且7.5质量％(上限)或更少的羟丙基甲基纤维素。取代度类型2910是指甲氧基含量为28.0质量％(下限)或更多且30.0质量％(上限)或更少，并且羟丙基含量为7.0质量％(下限)或更多且12.0质量％(上限)或更少的羟丙基甲基纤维素。

羟丙基甲基纤维素的取代度类型没有特别限制，可以是1828、2208、2906或2910；并且优选为例如2208或2910。

羟丙基甲基纤维素的分子量没有特别限制。重均分子量例如为10000至500000，优选50000至500000，更优选50000至300000。例如，重均分子量可以通过使用聚苯乙烯作为标准物质的凝胶过滤色谱法(GPC)来测定。

本公开的水性液体制剂中羟丙基甲基纤维素的浓度可以是，例如，约0.2-3.5w/v％，优选约0.3-2.0w/v％，更优选约0.3-1.5w/v％，甚至更优选约0.8-1.5w/v％，且特别优选约0.8-1.4w/v％。

羟乙基纤维素中羟基乙氧基的摩尔取代度(每无水葡萄糖单元添加的羟基乙氧基的摩尔的平均数)没有特别限制，可以是例如约1.5至3.0，且更优选约2.5。

羟乙基纤维素的分子量没有特别限制。例如，重均分子量为10000至1000000，优选100000至1000000，更优选600000至800000。

本公开的水性液体制剂中羟乙基纤维素的浓度可以是，例如，约0.05-1w/v％；并且，例如，可以是约0.08-0.6w/v％，或者可以是约0.09-0.4w/v％、或者可以是约0.2-0.4w/v％。

甲基纤维素的取代度(每个无水葡萄糖单元被甲氧基取代的羟基的平均数)没有特别限制，并且可以是例如约1.5至3.0，并且优选约1.8。

甲基纤维素的分子量没有特别限制。例如，重均分子量为10000至500000，优选100000至500000，更优选300000至500000。

本公开的水性液体制剂中甲基纤维素的浓度可以是例如约0.1-1.8w/v％。例如，该浓度可以是约0.15-1.0w/v％，可以是约0.15-0.75w/v％、可以是约0.4-0.75w/v％，并且可以是约0.4-0.7w/v％。

聚乙烯吡咯烷酮的分子量没有特别限制。例如，重均分子量为2000至1500000，优选40000至1500000、更优选1000000至1500000。

本公开的水性液体制剂中聚乙烯吡咯烷酮的浓度可以是例如约0.5-8.8w/v％。例如，聚乙烯吡咯烷酮的浓度可以是约0.75-5.0w/v％，可以是约0.75-3.8w/v％、可以是约2.0-3.8w/v％，并且可以是约2.0-3.5w/v％。

本公开的组合物可以包含不同于本公开的水溶性聚合物的水溶性聚合物，只要其效果不受损。其它水溶性聚合物的实例包括除本公开的水溶性聚合物以外的纤维素聚合物和合成聚合物。

更具体地，纤维素聚合物的实例包括非离子(非离子的)纤维素聚合物和离子纤维素聚合物。非离子纤维素聚合物的实例包括乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素。离子纤维素聚合物的实例包括羧甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。

合成聚合物的实例包括羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸和聚乙烯醇。

当本公开的组合物进一步包含一种或多种这样的其它水溶性聚合物时，本公开的水溶性聚合物优选占组合物中所含水溶性聚合物的至少50质量％，更优选占55、60、65、70、75、80、85、90或95质量％，特别优选占100质量％。

本公开的水性液体制剂中的本公开的水溶性聚合物的总浓度可以是，例如，约0.05w/v％至8.8w/v％。该范围的上限或下限可以是例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6或8.7w/v％。总浓度的范围可以是例如约0.1-7w/v％，或者可以是约0.2-6w/v％、或者可以是约0.3-5w/v％。

本公开的水性液体制剂中的水溶性聚合物的总浓度可以是例如约0.05w/v％至8.8w/v％。该范围的上限或下限可以是例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6或8.7w/v％。总浓度的范围可以是例如约0.1-7w/v％，或者可以是约0.2-6w/v％、或者可以是约0.3-5w/v％。

在本公开的水性液体制剂中，本公开的水溶性聚合物与阿贝卡星和/或其盐的比例没有特别限制，只要不损害效果即可。例如，以阿贝卡星计的阿贝卡星和/或其盐的总含量与本公开的水溶性聚合物的含量的质量比(以阿贝卡星计的阿贝卡星和/或其盐:本公开的水溶性聚合物含量)可在约1:0.01至1:180质量份的范围内。质量比范围(0.01至180)的上限或下限可为，例如，0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160或170。因此，质量比可以是，例如，在约1:0.01至1:110质量份的范围内，可以是在约1:0.04至1:70质量份的范围内，可以在约1:0.1至1:20质量份的范围内，或者可以是在1:0.25至1:14质量份的范围内。

此外，在本公开的水性液体制剂中，水溶性聚合物与阿贝卡星和/或其盐的比例没有特别限制，只要不损害效果即可。例如，以阿贝卡星计，阿贝卡星和/或其盐的总含量与水溶性聚合物含量的质量比可以在约1:0.01至1:180质量份的范围内。质量比范围(0.01至180)的上限或下限可以是，例如，0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160或170。因此，质量比可以是，例如，在约1:0.01至1:110质量份的范围内，可以是在约1:0.04至1:70质量份的范围内，可以是在约1:0.1至1:20质量份的范围内，或者可以是在1:0.25至1:14质量份的范围内。

本公开的水性液体制剂可以含有添加剂，例如缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、防腐剂或保存剂、冷却剂、稳定剂、和pH调节剂。

缓冲剂没有特别限制，只要它们是药理学上可接受的即可。实例包括硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和氨基酸缓冲剂。这样的缓冲剂可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

硼酸盐缓冲剂的具体实例包括硼酸和/或其盐。硼酸没有特别限制，只要它是药学上可接受的即可。实例包括原硼酸、偏硼酸和四硼酸。其中，优选原硼酸和四硼酸。这样的硼酸可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。硼酸盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铝盐；和有机胺盐，如三乙胺、三乙醇胺、吗啉、哌嗪和吡咯烷的盐。硼酸/或其盐也可以是水合物的形式，例如硼砂。作为硼酸盐缓冲剂，可以选择硼酸及其盐单独使用或以两种或更多种组合使用。在硼酸及其盐中，可以优选地使用选自硼酸和硼砂的至少一种，更优选地使用原硼酸和硼砂中的至少一种。

柠檬酸盐缓冲剂的具体实例包括柠檬酸和/或其盐。柠檬酸盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；以及碱土金属盐，例如钙盐和镁盐。柠檬酸盐也可以是溶剂合物的形式，例如水合物。作为柠檬酸盐缓冲剂，可以选择柠檬酸及其盐单独使用或以两种或更多种组合使用。在柠檬酸及其盐中，柠檬酸盐缓冲剂优选为柠檬酸盐，更优选柠檬酸的碱金属盐，特别优选柠檬酸钠。

磷酸盐缓冲剂的具体实例包括磷酸和/或其盐。磷酸盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。磷酸盐的实例包括二碱金属磷酸氢盐，例如磷酸氢二钠和磷酸氢二钾；碱金属磷酸二氢盐，例如磷酸二氢钠和磷酸二氢钾；以及三碱金属磷酸盐如磷酸三钠和磷酸三钾。磷酸盐也可以是溶剂合物的形式，例如水合物。例如，磷酸氢二钠可以是十二水合物的形式。磷酸二氢钠可以是例如二水合物的形式。作为磷酸盐缓冲剂，可以选择磷酸及其盐单独使用或以两种或更多种组合使用。在磷酸及其盐中，磷酸盐缓冲剂优选为磷酸盐，更优选选自二碱金属磷酸氢盐和碱金属磷酸二氢盐的至少一种，特别优选磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种。

Tris缓冲剂的具体实例包括氨丁三醇和/或其盐。氨丁三醇盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括有机酸盐，例如乙酸盐；以及无机酸盐如盐酸盐和磺酸盐。作为Tris缓冲剂，可以选择氨丁三醇及其盐单独使用，或以两种或更多种组合使用。在氨丁三醇及其盐中，优选氨丁三醇。

酒石酸盐缓冲剂的具体实例包括酒石酸和/或其盐。酒石酸盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；以及碱土金属盐，例如钙盐和镁盐。酒石酸盐也可以是溶剂合物的形式，例如水合物。作为酒石酸盐缓冲剂，可以选择酒石酸及其盐单独使用或以两种或更多种组合使用。

乙酸盐缓冲剂的具体实例包括乙酸和/或其盐。乙酸盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；以及铵盐。乙酸盐也可以是溶剂合物的形式，例如水合物。作为乙酸盐缓冲剂，可以选择乙酸及其盐单独使用，或以两种或更多种组合使用。

氨基酸缓冲剂的具体实例包括酸性氨基酸和/或其盐。酸性氨基酸的具体实例包括天冬氨酸和谷氨酸。酸性氨基酸盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐。作为氨基酸缓冲剂，可以选择酸性氨基酸及其盐单独使用，或以两种或更多种组合使用。

本公开的水性液体制剂中缓冲剂的浓度可以适当地设定在水性液体制剂具有所需缓冲能力的范围内。例如，缓冲剂的浓度可以在约0.01-3.0w/v％的范围内。

等渗剂没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括多元醇，例如甘油、丙二醇、丁二醇和聚乙二醇；金属盐如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、乙酸钠、乙酸钾、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。这样的等渗剂可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

表面活性剂没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括非离子表面活性剂，如四丁酚醇(tyloxapol)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和辛醇；两性表面活性剂，如烷基二氨基乙基甘氨酸和甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸酯；阴离子表面活性剂，如烷基硫酸盐、N-酰基牛磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐和聚氧乙烯烷基醚硫酸盐；和阳离子表面活性剂，如烷基吡啶鎓盐和烷基胺盐。这样的表面活性剂可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

防腐剂或保存剂没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括山梨酸或其盐、苯甲酸或其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯铵、氯己定盐酸盐、葡萄糖酸氯己定、乙酸氯己定、脱氢乙酸或其盐、苄索氯铵、苯甲醇、氯化锌、硫酸锌、硝酸银、聚己缩胍、烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、对氯间二甲酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯铵(polydronium chloride)、硫柳汞和二丁基羟基甲苯。这样的防腐剂或保存剂可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

冷却剂没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括l-薄荷醇、冰片、樟脑和桉树油。这样的冷却剂可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

稳定剂没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括螯合剂，如乙二胺四乙酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、三羟甲基氨基甲烷、次氮基三乙酸、1-羟基乙烷-1,1-二膦酸、多磷酸、偏磷酸、六甲基磷酸，及其盐；以及硫代硫酸钠、亚硫酸盐、单乙醇胺、环糊精、右旋糖酐、抗坏血酸、牛磺酸、生育酚和二丁基羟基甲苯。盐没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐。这样的稳定剂可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

pH调节剂没有特别限制，只要它们是药学上可接受的即可。实例包括酸，例如盐酸、乙酸、硼酸、氨基乙基磺酸和ε-氨基己酸；以及碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、硼砂、三乙醇胺、单乙醇胺、碳酸氢钠和碳酸钠。这样的pH调节剂可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

这些添加剂的浓度可以根据所使用的添加剂的类型和赋予水性液体制剂的性质等适当设定。

本公开的水性液体制剂的pH没有特别限制，只要它是药学上可接受的，并且为约5.0至8.0。例如，pH可以是约5.4至7.5、5.4至7.0或5.4至6.0。

本公开的水性液体制剂的粘度没有特别限制，并且为5.0-100mPa·s。例如，水性液体制剂的粘度可以为约5-50mPa·s、10-35mPa·s或20-35mPa·s。

水性液体制剂的渗透压是根据《日本药典》第18版通用试验方法中“2.47渗透压测定”规定的方法测量的值。本公开的水性液体制剂的渗透压没有特别限制，只要该水性液体制剂可以应用于预期用途即可。例如，当将水性液体制剂应用于眼粘膜时，渗透压为约243-350mOsm/kg。

水性液体制剂的渗透压比表示水性液体制剂的渗透压与盐水(0.9w/v％氯化钠水溶液)的渗透压之比。本公开的水性液体制剂的渗透压比没有特别限制，只要该水性液体制剂可以应用于预期用途即可。例如，当将水性液体制剂应用于眼粘膜时，渗透压比为0.85至1.15。从减少眼睛刺激的角度来看，渗透压比优选为0.9至1.1，更优选为1.0。

在本公开的水性液体制剂中，通过从阿贝卡星和水溶性聚合物获得的粘度增加值减去阿贝卡星获得的粘度增加值和水溶性聚合物获得的粘性增加值而获得的值优选大于0。换言之，在本公开的水性液体制剂中，优选C-(A+B)大于0(C-(A+B)＞0)。

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)

B：通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)

C：通过阿贝卡星+水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)。

例如，C-(A+B)可以大于0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6或0.65。其中，C-(A+B)优选为0.1，更优选为0.3，甚至更优选为0.5。

本公开的水性液体制剂优选具有5％或更大的阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比。例如，阿贝卡星和/或其盐的释放速率的降低百分比可以大于5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25％。其中，释放速率的降低百分比优选为5％，更优选为15％，甚至更优选为25％。

本公开的水性液体制剂的剂型没有特别限制，并且可以是溶液、悬浮液或乳液。其优选是一种溶液。

本公开的水性液体制剂可以根据剂型根据已知的制备方法制备，例如使用《日本药典》第18版的制剂通则中描述的方法。

具体地，例如，用于制备根据本公开的水性液体制剂的方法包括将阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物掺入药学上可接受的水性介质中。“药学上可接受的水性介质”是指药学上可接受的水性介质，例如纯化水。在掺入步骤中，成分的掺入顺序没有特别限制。这些成分可以以任何顺序顺次地或同时地掺入。

将本公开的水性液体制剂制备成用于各种应用的药物组合物，例如眼科、牙科、耳鼻喉科和皮肤科应用，并用作局部施用制剂。本公开的水性液体制剂可以形成例如用于眼科、牙科、耳鼻喉科或皮肤科应用的组合物。优选的实例包括眼科组合物。

眼科组合物的实例包括眼科溶液、洗眼液、隐形眼镜制剂和注射剂。其中，眼科溶液是优选的。

本公开的水性液体制剂中的阿贝卡星和/或其盐对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生抗菌作用。因此，本公开的水性液体制剂可优选用于治疗细菌性外眼感染和细菌性角膜结膜炎(细菌性结膜炎和/或细菌性角膜炎)，并且可更优选用于治疗细菌性结膜炎。

引起细菌性外眼感染的细菌的实例包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。引起细菌性结膜炎的革兰氏阳性菌的实例包括葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)，(例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、肺炎链球菌和棒状杆菌属(Corynebacterium spp)。引起细菌性结膜炎的革兰氏阴性菌的实例包括流感嗜血杆菌、莫拉氏菌属和淋病奈瑟菌(Noriko Inada,Clinical Ophthalmology,vol.75,No.11,2021)。

引起细菌性角膜炎的细菌的实例包括肺炎链球菌、葡萄球菌属、铜绿假单胞菌、莫拉氏菌属、沙雷氏菌属、链球菌属、淋病奈瑟菌、厌氧菌和非典型分枝杆菌(《感染性角膜炎治疗指南》(第二版)，日本眼科学会，2013年)。

引起细菌性外眼感染和细菌性角膜结膜炎的细菌可以单独使用，或以两种或更多种组合使用。

作为引起细菌性外眼感染(更具体地，细菌性角膜结膜炎)的细菌，优选葡萄球菌属(例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、棒状杆菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、莫拉氏菌属、淋病奈瑟菌、沙雷氏菌属和链球菌属；更优选葡萄球菌属(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、棒状杆菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌；甚至更优选葡萄球菌属(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)；特别优选耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

已知非离子型水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮不具有粘蛋白粘附性(非专利文献4)。然而，如以下实施例所示，发现在本公开的水性液体制剂中，这些水溶性聚合物与阿贝卡星和/或其盐的组合使用允许与粘蛋白相互作用以增加其粘度。由于眼用溶液的粘度增加，眼用溶液可能在眼表停留更长的时间，从而提高药物向目标部位(如角膜或结膜)的转移能力。此外，当本公开的水性液体制剂与粘蛋白混合时，水溶性聚合物、阿贝卡星和粘蛋白在水溶液中相互作用。具有可逆结合这些成分的能力有助于提高转移能力。粘蛋白分为分泌型粘蛋白和膜型粘蛋白，两者都有末端羧基，并带负电。粘蛋白相互排斥，形成粘蛋白层，使得分泌性粘蛋白散布在角膜和结膜的上皮细胞上表达的膜型粘蛋白上(参见非专利文献5)。已知分泌型粘蛋白和膜型粘蛋白都有助于泪膜的稳定化(非专利文献6)。本公开的水性液体制剂更有可能通过与泪膜水层中漂浮的分泌粘蛋白的相互作用而在泪液中停留更长的时间。此外，通过与在角膜和结膜的上皮细胞表面上表达生长的膜型粘蛋白的相互作用，本公开的水性液体制剂粘附到眼表，并且更有可能聚集在目标部位例如角膜和结膜附近。因此，当将本公开的水性液体制剂施用于眼睛时，通过增加在眼表上的粘度和对粘蛋白的粘附作用，实现了阿贝卡星向目标部位(例如角膜和结膜)的优异转移能力。由于本公开的水性液体制剂具有优异的阿贝卡星的转移能力，因此其在治疗细菌性外眼感染(更具体地，细菌性角膜结膜炎)方面表现出优异的效果。

当粘蛋白层的粘度增加时，眼表上的泪膜的破坏被抑制，BUT延长。具体地，已知泪膜是稳定化的(参见非专利文献6和7)。通过与粘蛋白的相互作用，本公开的水性液体制剂可以增加作为泪膜的粘度，并且可以使泪膜稳定化。当将本公开的水性液体制剂施用于眼睛时，泪膜是稳定化的，这允许泪膜在角膜上停留更长的时间以防止眼表暴露，从而表现出眼表保护效果。因此，本公开的水性液体制剂可以适当地用于使泪膜稳定化。

干眼症的病理学之一包括泪膜不稳定和BUT缩短，这可能破坏对眼表的保护，并导致浅层点状角膜病变(SPK)。当将本公开的水性液体制剂施用于眼睛时，泪膜是稳定化的。因此，BUT得以延长并且SPK得以改善；并且本公开的水性液体制剂可用于治疗干眼症。

众所周知，泪膜可以保护眼表免受细菌的侵害，粘蛋白的抗菌活性受到关注(非专利文献8)。当将本公开的水性液体制剂施用于眼睛时，泪膜是稳定化的，因此泪膜保护眼表。因此，细菌等外部危害物不太可能进入，这使得泪液能够更有效地表现出固有的抗菌活性。除此之外，通过增加粘度和增强粘附性的效果，还增强了阿贝卡星的抗菌效果。因此，本公开的水性液体制剂对细菌性外眼感染(更具体地，细菌性角膜结膜炎)的治疗具有优异的效果。

在干眼症中，泪膜对眼表的保护失效，使细菌等外部危害物更容易进入；此外，泪液的固有抗菌活性可能降低。如果一个人在这种情况下患有细菌性结膜炎，致病细菌通过眼表穿过角膜的风险增加，从而可能导致细菌性角膜炎。由于本公开的水性液体制剂除了具有通过阿贝卡星治疗细菌性外眼感染的效果之外，还具有使泪膜稳定化的效果，因此它特别可用于治疗伴随干眼症的细菌性外眼感染。

本公开的水性液体制剂可以施用于例如人和除人以外的哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、兔子、奶牛、猪、狗、猫、绵羊、猴子等)。施用水性液体制剂的人的实例包括感染细菌性角膜结膜炎的患者或可能感染细菌性角膜结膜炎的人，以及感染上述细菌的人。更具体地，优选感染或可能感染葡萄球菌属(例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、棒状杆菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、莫拉氏菌属、淋病奈瑟菌、沙雷氏菌属或链球菌属的人；更优选感染或可能感染葡萄球菌属(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、棒状杆菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌的人；甚至更优选感染或可能感染葡萄球菌属(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的人；特别优选感染或可能感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的人。

向其施用药物的人的实例包括泪膜不稳定的人。更具体的实例包括干眼症患者或可能感染干眼症的人；患有伴随干眼症的细菌性外眼感染(更具体地，细菌性角膜结膜炎)的患者或可能患有伴随干眼症的细菌性外眼感染(更具体的，细菌性角膜结膜炎)的人。

本公开的水性液体制剂的施用(注射)量没有特别限制，并且由施用该水性液体制剂的受试者的年龄、体重、性别、症状程度和施用方法来确定。例如，阿贝卡星的剂量可以是每天约0.004-1.5mg/kg体重。

当本公开的水性液体制剂用作眼用溶液时，每次施用可滴几滴(例如，一至三滴)，每天一次或多次(例如，两至八次)。在本公开的水性液体制剂的一个实施方式中，每次向眼睛施用一滴，每天两次。

3.治疗方法

本公开包括一种用于细菌性外眼感染(更具体地，细菌性角膜结膜炎)的治疗方法，包括将水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

本公开还包括一种用于干眼症的治疗方法，包括将水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

本公开还包括一种用于伴随干眼症的细菌性外眼感染(更具体地，细菌性角膜结膜炎)的治疗方法，包括将水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

对于上述治疗方法，可使用部分“2.水性液体制剂”中的描述。

4.用于增加含有水溶性聚合物的水性液体制剂在眼表上的粘度的方法

本公开包括一种用于增加含有水溶性聚合物的水性液体制剂在眼表上的粘度的方法，包括将水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

关于增加含有水溶性聚合物的水性液体制剂在眼表上的粘度的方法，可使用部分“2.水性液体制剂”中的描述。

5.用于增强粘蛋白粘附性的方法

本公开包括一种用于增强粘蛋白粘附性的方法，包括将水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

关于用于增强粘蛋白粘附性的方法，可使用部分“2.水性液体制剂”中的描述。

6.用于提高向结膜的转移能力的方法

本公开包括一种用于提高阿贝卡星和/或其盐向结膜的转移能力的方法，包括将水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

关于用于提高向结膜的转移能力的方法，可使用部分“2.水性液体制剂”中的描述。

7.用于使泪膜稳定化的方法

本公开包括一种用于使泪膜稳定化的方法，包括将水性液体制剂施用于有需要的受试者，所述水性液体制剂包含阿贝卡星和/或其盐以及至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物。

在上述稳定化方法中，可使用部分“2.水性液体制剂”中的描述。

在本说明书中，术语“包含”包括“基本上由…组成”和“由…组成”。本公开包括本说明书中描述的成分的任何和所有组合。

在本公开的上述实施方式中描述的各种特征(性质、结构、功能等)可以以任何方式组合以指定包括在本公开中的主题。具体地，本公开包括所有包含本文所述的可组合性质的任何组合的主题。

实施例

使用以下试验例来详细解释本公开内容。然而，本公开不限于此。在下文中，除非另有规定，否则实验在大气压和环境温度条件下进行。除非另有规定，“％”是指“相对于体积的质量％”。

试验例1：粘蛋白存在下的粘度测量

参考文献(Emad Eldin Hassan和James M.Gallo，A Simple Rheological Methodfor the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhesive BondStrength.Pharmaceutical Research,1990,7(5)：非专利文献2)中描述的试验方法，测量当样品与粘蛋白溶液混合时获得的粘度。比较每种混合物的粘度，并检查样品和粘蛋白的相互作用。

样品

混合预备溶液，从而获得表1所示的组合物，从而制备样品1至11。此外，将粘蛋白(来自猪胃，II型，试剂，Sigma-Aldrich)溶解在0.1M(mol/L)磷酸盐缓冲剂中，以达到与泪液(中性)相似的pH。用盐酸或氢氧化钠将溶液调节至pH 7.0，从而制备6w/v％粘蛋白溶液。

预备溶液的制备方法

25w/v％、16w/v％或10w/v％阿贝卡星溶液：将硫酸阿贝卡星溶解在纯化水中。

2.5w/v％HPMC溶液：将羟丙甲纤维素2208(90SH-100SR，符合日本药典(JP)的产品，信越化学工业株式会社)加入并分散在加热的纯化水中(约80℃)，然后冷却至室温，并确认溶解。

1M磷酸盐缓冲剂：将磷酸二氢钠水合物(符合JP的产品，Fujifilm Wako PureChemicals Corporation)溶于纯化水中，并用盐酸或氢氧化钠将溶液调节至pH 7.0。

0.1M磷酸盐缓冲剂：将1M磷酸盐缓冲剂用纯化水稀释1/10。

表1

粘度测量

根据以下条件测量每个溶液(即每个样品(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物，每个样品(1mL)和0.1M磷酸盐缓冲剂(1mL)的混合物，以及0.1M磷酸盐缓冲液(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物)的粘度。

粘度测量条件

测量装置：TVE-25粘度计(Toki Sangyo Co.,Ltd.)

转子：1°34'×R24或3°×R17.65(转子根据待测粘度而变化)

样品量：1.1mL(当使用转子1°34'×R24时)或0.8mL(当使用转子3°×R17.65时)

预热时间：120s

测量时间：90s

测量温度：34℃±0.1℃

转速：100rpm

计算公式

根据以下公式计算每个样品与粘蛋白相互作用的粘度增加值。

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

η₁：每个样品(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物的粘度

η₂：每个样品(1mL)和0.1M磷酸盐缓冲剂(1mL)的混合物的粘度

粘蛋白与样品相互作用的评估

样品A、B和C的定义如下。

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)

B：通过HPMC获得的粘度增加值(mPa·s)

C：通过阿贝卡星+HPMC获得的粘度增加值(mPa·s)。

据评估，在C-(A+B)>0的情况下，当包含阿贝卡星和HPMC的水性液体制剂与粘蛋白溶液接触时，获得了协同增稠效果。

表2显示了在每种浓度的阿贝卡星和HPMC下用于计算A、B和C的样品编号。

表2

对于用于计算A的样品，无论阿贝卡星浓度如何，都均匀地使用样品7(阿贝卡星3％溶液)的数据，因为假设在含有单独的阿贝卡星的溶液中，无论浓度如何，粘度都没有显著差异。

表3显示了通过评估每个样品的粘度增加值以及每个样品与粘蛋白的相互作用而获得的结果。

表3

当粘蛋白和阿贝卡星与HPMC的混合物都存在时，相互作用的评估公式为C-(A+B)>0，表明协同增稠。在阿贝卡星为0.1w/v％至3w/v％和HPMC为0.8w/v％至2w/v％的范围内观察到协同增稠效果。这表明，只有当阿贝卡星和HPMC都存在时，才发生与粘蛋白的相互作用，导致增稠(增强粘蛋白粘附性)。

使用不是羟丙基甲基纤维素的非离子水溶性聚合物比较与粘蛋白的相互作用。

样品

混合预备溶液，从而获得表4所示的组合物，从而制备样品12至19。设定每种水溶性聚合物溶液的浓度，使得获得与1.4w/v％羟丙甲纤维素2208(90SH-100SR，符合日本药典(JP)的产品，信越化学工业株式会社)溶液的粘度相似的粘度。此外，将粘蛋白(来自猪胃，II型，试剂，Sigma-Aldrich)溶解在0.1M磷酸盐缓冲剂中，从而获得与泪液(中性)相似的pH，并用盐酸或氢氧化钠将溶液调节至pH 7.0，从而制备6w/v％粘蛋白溶液。

预备溶液的制备方法

1w/v％HEC溶液：将羟乙基纤维素(产品符合日本药典(JP)，Ashland,Inc.)加入并溶解在加热的(约80℃)纯化水中，然后冷却至室温，并确认溶解。

1.6w/v％MC溶液：将甲基纤维素(SM-400，符合日本药典(JP)的产品，信越化学工业株式会社)加入并将其分散在加热的(约80℃)纯化水中，然后进行冰冷却，并确认溶解。

5w/v％PVP溶液：将聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90F，符合日本药典(JP)的产品，BASF SE)溶于纯化水中。

30w/v％PEG(聚乙二醇)溶液：将Macrogol 6000(符合日本药典(JP)的产品，NOF公司)溶于纯化水中。

通过与上述相同的方法制备10w/v％阿贝卡星溶液、1M磷酸盐缓冲剂和0.1M磷酸盐缓冲剂。

表4

使用与上述相同的方法和条件测量粘度以计算粘度增加值。

关于粘蛋白与样品相互作用的评估

A、B和C的定义如下。

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)

B：通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)

C：通过阿贝卡星+水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)。

据评估，在C-(A+B)>0的情况下，当包含阿贝卡星和每种水溶性聚合物的水性液体制剂与粘蛋白溶液接触时，获得了协同增稠效果。

表5显示了在每种浓度的阿贝卡星和水溶性聚合物下用于计算A、B和C的样品编号。

表5

*1样品变得浑浊，无法测量。

表6显示了通过评估每个样品的粘度增加值以及与粘蛋白的相互作用而获得的结果。

表6

*2样品变得浑浊，无法测量。

试验例2：体外透析膜试验

使用透析膜进行体外透析膜试验以确认阿贝卡星的释放速率，目的是检查粘蛋白与含有阿贝卡星和HPMC的水性液体制剂的相互作用。

样品

将所需量的如下所示的预备溶液添加到1.5mL聚丙烯管中，并用微量移液器完全进行移液，从而形成样品20至27(表7)。

预备溶液的制备方法

25w/v％和16w/v％的阿贝卡星溶液：将硫酸阿贝卡星加入并溶解在纯化水中。

2.5w/v％HPMC溶液：将羟丙甲纤维素2208(90SH-100SR，符合JP的产品，信越化学工业株式会社)加入并分散在加热的(约80℃)纯化水中，然后冷却至室温，并确认溶解。

磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH 7.4：将PBS片剂(试剂，Takara Bio,Inc.)加入并溶解在纯化水中。

2.5w/v％和5w/v％粘蛋白溶液：将粘蛋白(来源于猪胃，用于生物化学，FujifilmWako Pure Chemicals Corporation)溶于PBS或水中。

表7

用于透析膜测试的样品配方

试验方法

1)将500μL样品密封在2mL体积的玻璃容器中。开口用透析膜覆盖，并固定周围区域(玻璃容器内部是供体侧)。经确认，玻璃容器和透析膜被牢固地粘附。作为透析膜，使用具有以下规格的市售产品。

分馏的分子量：12000至14000

膜材料：再生纤维素。

2)将1)连接到烧杯(外部液体侧)，该烧杯在距烧杯底部恒定高度处填充有PBS(15mL)，并且用搅拌器搅拌烧杯中的液体。

3)使用从搅拌开始后15-240分钟之间的任何时间的外部液体侧取样的1mL液体作为取样溶液，根据下述方法测量阿贝卡星含量。根据以下公式计算阿贝卡星的残留率、释放速率和释放速率的降低百分比。

计算公式

供体内相对于理论总量的药物残留率(％)＝100-(取样时释放到外部液体中的阿贝卡星累积量(μg)/供体侧的阿贝卡星的理论总量(μg×100)。

释放速率降低百分比(％)：100-(样品的释放速率/单独的阿贝卡星溶液的释放速率×100)。

阿贝卡星含量的测定

将取样溶液适当稀释并通过液相色谱法(Ultimate 3000，Thermo FisherScientific,Inc.)在以下条件下测量。

试验条件

探测器：带电气溶胶探测器Corona Veo RS

柱：市售产品，包括内径为4.6mm、长度为250mm的不锈钢管，并填充用于液相色谱法的5μm辛基甲硅烷基化硅胶(Inertsil C8，5μm，4.6mm×250mm，GL Sciences Inc.)

柱温：恒温约30℃

表8显示了在每个时间点的阿贝卡星残留率、释放速率和释放速率的降低百分比。图1显示了每个样品的释放曲线。

表8

体外透析膜试验结果

在阿贝卡星、HPMC和粘蛋白的混合物(样品20、24和26)中，与阿贝卡星溶液相比，释放速率显著降低，并且降低百分比为25％或更大。另一方面，在阿贝卡星和HPMC的混合物(样品21)以及阿贝卡星和粘蛋白的混合物(样品22)中，释放速率的降低百分比几乎没有变化。结果表明，当单独的阿贝卡星或单独的HPMC与粘蛋白混合时，不发生相互作用；然而，只有当同时含有阿贝卡星和HPMC时，才能与粘蛋白发生相互作用。具体地，这表明阿贝卡星和HPMC增强了粘蛋白的粘附性。

试验例3：向结膜的转移能力的评估

将包含阿贝卡星的水性液体制剂作为单剂量眼用溶液施用于日本白兔，并评估结膜中的阿贝卡星浓度。

样品

样品28和29如表9所示制备。

表9

用于评估向结膜的转移能力的样品配方

*3：0.02w/v％，以苯扎氯铵计

制备方法

1)将HPMC加入并分散在加热的(约80℃)纯化水中，然后冷却至室温，并确认溶解。通过5μm膜过滤器对液体进行粗过滤，获得HPMC的浓缩溶液A。

2)将氨丁三醇、硫代硫酸钠水合物和硫酸阿贝卡星加入到单独制备的纯化水中，并溶解。通过向溶液中加入盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0，获得包含成分的混合物的浓缩溶液B。

3)将浓缩溶液B和苯扎氯铵溶液加入到浓缩溶液A(用于制备样品28)或纯化水(用于制备样品29)中，并搅拌直至完全溶解。

4)向其中加入盐酸或氢氧化钠以将pH调节至7.0，并加入纯化水直到达到规定量。

5)通过使用0.22μm膜过滤器的过滤对4)中获得的溶液进行灭菌，以获得水性液体制剂。

与试验体系等有关的事项

动物

种类：兔子

谱系：日本白种

性别：雄性

抵达时的重量范围：约2.00至2.49kg

使用的兔子数量：15只

与动物实验有关的事项

试验流程

对将包含阿贝卡星的水性液体制剂施用于正常日本白兔(以下称为兔子)后结膜中的浓度进行评估。将样品28和29中的一个作为单一剂量施用于每只兔子的眼睛。在施用后0.25、0.5和1小时进行安乐死，并收集眼组织。实施例的数量为3只眼睛/样品/时间点。

表10

动物	样品	实施例的数量/时间点
			兔子	样品28(含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液)	3
兔子	样品29(不含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液)	3

眼内施用

1)每只兔子都固定在适当的位置，通过肉眼观察确认眼睛前部没有受到影响。

2)使用微量移液器将35μL样品施用于眼睛，并强制眨眼两次。

3)每只兔子在施用后30分钟从保持物中释放出来。

安乐死处理和眼组织收集

在施用后0.25、0.5和1小时进行安乐死，并收集眼组织。

1)每只兔子都固定在适当的位置，并用过量的硫喷妥钠进行安乐死。

2)用盐水溶液洗涤眼表和结膜囊内部并擦干。

3)切开眼睑，取出包括结膜在内的眼球。

4)收集结膜和眼球。

5)将收集的样品冷冻并储存在超低温冷冻柜中。

与分析有关的事项

内标物(IS)为卡那霉素单硫酸盐，并使用LC-MS/MS(Q TRAP 5500，AB SCIEXPte.,Ltd.)以正离子模式分析结膜中的阿贝卡星浓度。

溶液的制备

20mM EDTA

收集0.672g乙二胺四乙酸二水合物二氢二钠。随后，向其中加入100mL水以进行溶解。

稀释用液体

将水/20mM EDTA/甲酸(1000:2:1，v/v)和乙腈/甲酸(1000:1，v/v)以1:1的比例混合。

IS溶液

称取2mg卡那霉素单硫酸盐，并将其溶解在20mL 20％甲醇中。随后，用乙腈将溶液稀释至3.00μg/mL。

结膜匀浆制备

1)将结膜和重量为所添加结膜重量四倍的水添加到含有二十个3mm氧化锆珠的管中。

2)将结膜在珠状匀浆器中粉碎以产生20％的结膜匀浆。

破碎条件：10个循环，每个循环包括在6000rpm下破碎30秒和暂停30秒(设定温度：4℃)

3)用水将20％结膜匀浆稀释2倍以制备10％结膜匀浆。

空白样品

1)收集20μL空白10％结膜匀浆。

2)加入40μL乙腈。

3)加入80μL乙腈并混合。

实际样品

1)收集20μL 10％结膜匀浆。

2)加入40μL乙腈。

3)加入80μL的IS溶液并混合。

预处理

1)加入400μL用于稀释的液体并混合。

2)在4℃、20000x g条件下离心10分钟。

3)将上清液注入LC-MS/MS中。

测量条件

LC条件

柱：InertSustain Amide 3μm UHPLC 2.1I.D.x 50mm

柱温度：40℃

流动相：水/20mM EDTA/甲酸(1000:2:1，v/v)和乙腈/甲酸(1000:1，v/v)

流速：0.8mL/min

MS/MS条件

扫描类型：MRM

极性：正

离子源：涡轮喷雾

表11

向结膜的转移能力评估

将粘度约为15mPa·s(30℃±0.1℃，预热时间：0s，转速：100rpm，TVE-25粘度计，使用的锥形转子：3°×R17.65，测量时间：90s)的含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液(样品28)作为单剂量眼用溶液施用于兔子。另外，将不含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液(样品29)作为单剂量眼用溶液施用于兔子。表12和13显示了结膜中阿贝卡星浓度的C_max和浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)的详细数据。

施用含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液(样品28)后结膜中阿贝卡星的最大浓度(C_max)和从时间0到最终可测量时间t的AUC_0-t分别为58.5μg/g和20.2μg·h/g。相比之下，施用不含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液(样品29)后结膜中的阿贝卡星浓度Cma_x和AUC_0-t分别为17.0μg/g和10.5μg·h/g。这表明含HPMC的制剂的Cma_x和AUC_0-t比不含HPMC制剂的Cma_x和AUC_0-t分别高约3.4倍和约1.9倍。这表明HPMC在阿贝卡星眼用溶液中的掺入延长了阿贝卡星眼用溶液在眼表的保留时间，从而增加了阿贝卡星在结膜中的浓度。在这方面，含有羟丙基甲基纤维素的色甘酸钠眼用溶液向结膜的转移能力在非粘性制剂和高粘性制剂(580mPa·s)之间的比较表明，在高粘性制剂(580mPa·s)中Cma_x高2.1倍(非专利文献9)。尽管含HPMC的制剂(样品28)的粘度约为上述文献中所述制剂的粘度的1/45，但Cma_x高3.4倍；转移能力的增加超过了预期。在阿贝卡星眼用溶液中掺入HPMC允许与粘蛋白相互作用，并且除了获得优异的增稠效果外，还获得了优异的粘蛋白粘附性，从而提高了转移能力。

表12

兔子单眼施用后结膜中阿贝卡星浓度的概要

样品28：含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液

样品29：不含HPMC的3％阿贝卡星眼用溶液

表13

兔子单眼施用后阿贝卡星在结膜的药代动力学参数

Tmax:达到最大浓度的时间。

Claims

1.一种水性液体制剂，其包含：

阿贝卡星和/或其盐，以及

2.根据权利要求1所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.05w/v％至5.0w/v％。

3.根据权利要求1或2所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水溶性聚合物的浓度为0.05w/v％至8.8w/v％。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水溶性聚合物的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的水性液体制剂，其中所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述水溶性聚合物的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内。

8.一种水性液体制剂，其包含阿贝卡星和/或其盐以及羟丙基甲基纤维素，其中

所述阿贝卡星和/或其盐的总浓度为0.1w/v％至3.0w/v％；

所述羟丙基甲基纤维素的浓度为0.3w/v％至2.0w/v％；且

所述阿贝卡星和/或其盐的总含量与所述羟丙基甲基纤维素的含量的质量比在1:0.04至1:70的范围内。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的水性液体制剂，其中所述水性液体制剂的粘度为5-50mPa·s。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的水性液体制剂，其中

C-(A+B)>0

其中

A：通过阿贝卡星获得的粘度增加值(mPa·s)；

B：通过水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；和

C：通过阿贝卡星+水溶性聚合物获得的粘度增加值(mPa·s)；且

粘度增加值(mPa·s)＝(η₁-η₂)-η₃

其中

η₁：以所述水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星和/或水溶性聚合物的溶液(1mL)和6w/v％粘蛋白溶液(1mL)的混合物的粘度；

η₂：以所述水性液体制剂中的浓度含有阿贝卡星和/或水溶性聚合物的溶液(1mL)和0.1M磷酸盐缓冲剂(1mL)的混合物的粘度；和

11.根据权利要求1-10中任一项所述的水性液体制剂，其为眼用溶液。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的水性液体制剂，其用于提高阿贝卡星向结膜的转移能力。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗细菌性外眼感染。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的水性液体制剂，其用于使泪膜稳定化。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的水性液体制剂，其用于治疗伴随干眼症的细菌性外眼感染。