CN118599117B - 一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物及其制备方法，首先制备两性离子羧酸甜菜碱单体，具体方法是先通过硫辛酸端氨基与含活泼氢的叔胺反应制备含二硫键的叔胺单体，再通过β‑丙内酯开环实现两性离子化。然后通过将溶剂浓缩或熔融热驱动开环聚合与模压成型相结合制备了可降解含二硫键的两性离子聚合物。该聚合物制备方法简单，无需化学交联剂且同时具备可降解性、自愈合的性质。
Description
技术领域
本发明属于聚合物领域，更加具体地说，涉及一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体及其聚合物的制备方法。
背景技术
两性离子聚合物表面电荷和水分子之间的强水合作用，使得聚合物表面形成有序的水合层，可有效抑制非特异性蛋白的吸附，从而可以在生物医用过程中减少生物污染，避免异物反应。两性离子聚合物因其良好的亲水性、防污性能和生物相容性而被广泛应用于伤口敷料，通常两性离子聚合物的制备需要添加交联剂在热引发或光引发剂作用下，通过自由基聚合制备，由于化学交联的存在使得其聚合物骨架为不可降解，难以实现按需降解，使得其在应用方面也带来不便。不可降解的两性离子聚合物需要定期清除或更换，以避免创面缺氧，增加了患者的不便，并带来了一定的感染风险。定期更换敷料也会增加医疗资源的负担。其次，不可降解的两性离子聚合物可能作为异物在伤口部位积聚，并导致病理组织的形成。这可能阻碍正常细胞的愈合和再生，从而延长伤口的愈合时间。与不可降解的两性离子聚合物相比，可生物降解型的两性离子聚合物具有良好的生物相容性和生物机械性能，在体内被酶或者非酶途径降解成安全无毒的小分子，随泌尿系统排出体外，对人体造成的伤害最小，降解产物也具有生物相容性，且该类型材料更加符合医用材料的要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物及其制备方法。本发明通过硫辛酸链端羧基和含活泼氢的叔胺反应引入酰胺基基团，得到含二硫键的叔胺单体，进一步与β-丙内酯发生开环反应，得到含有多氢键的羧基甜菜碱两性离子单体，通过聚合物分子间多重氢键的作用进行物理交联，并通过溶液浓缩诱导开环聚合或者热驱动动态共价二硫键实现热引发开环聚合，解决了传统两性离子聚合物难降解的问题。而且由于聚合物为物理交联，因此，本发明的聚合物还具有良好的自愈合性。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现。
一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物，其化学式结构如下所示：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数，优选1，2；n为两性离子聚合物的聚合度，其值为20-6000，优选800—3000，数均分子量为10000—1000000，优选100000—600000。
本发明的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，按照下述步骤进行：
步骤1，将硫辛酸均匀分散于溶剂中进行活化，然后将其与含活泼氢的叔胺混合分散，干燥浓缩后，得到含二硫键的叔胺单体；
在步骤1中，硫辛酸的结构如下化学式所示：
在步骤1中，含活泼氢的叔胺结构如下化学式所示：
(N,N-二甲氨基酰肼，参考文献进行制备https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2022.130243，Multifunctional quaternaryammonium surfactants with controlled release of carbonyl perfumes，Colloidsand Surfaces A:Physicochemical and Engineering Aspects Volume 655,20December2022,130243)
在步骤1中，含二硫键的叔胺单体如下分子式所示：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数，优选1，2。
在步骤1中，使用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水二氯甲烷，优选无水二氯甲烷。在步骤1中，硫辛酸与含活泼氢的叔胺摩尔比为1：(1—1.5)，优选1：1.1，室温下反应时间为6—24h，优选12—15h。
在步骤1中，反应结束后，使用饱和盐溶剂洗涤后进行干燥，使用旋转蒸发器浓缩，选择饱和盐溶剂为饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液的混合物，优选饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸钠水溶液的混合物；旋转蒸发器加热温度为20-40℃，优选25—30℃。
在步骤1中，将硫辛酸和CDI混合以进行活化，硫辛酸活化时间为1—6h，优选4h；硫辛酸和CDI的摩尔比为1：(1—1.5)，优选1：1.1。
步骤2，将步骤1制备的含二硫键的叔胺单体和β-丙内酯反应，以得到可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体，如下分子式所示：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数，优选1，2；β-丙内酯与含二硫键的叔胺单体的加入量(即摩尔比)为(1—2)：1当量
在步骤2中，反应使用的溶剂为无水二氯甲烷、无水甲醇、无水四氢呋喃、无水乙醇，优选无水四氢呋喃。
在步骤2中，β-丙内酯与含二硫键的叔胺单体的加入量为1.1：1。
在步骤2中，反应温度为室温20—30摄氏度，反应时间为60—80小时，优选70—80小时。
在步骤2中，在反应结束后，得到粗产物，使用无水乙醚、丙酮洗涤，真空干燥箱中干燥，得到可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体。
步骤3，将步骤2制备的可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体进行诱导开环聚合，以得到可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物，其化学式如下：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数，优选1，2；n为两性离子聚合物的聚合度，其值为20-6000，优选800—3000，数均分子量为10000—1000000，优选100000—600000。
在步骤3中，采用溶液浓缩诱导开环聚合，或者熔融法热驱动诱导开环聚合，最后采用模压成型对两性离子聚合物塑形。
在步骤3中，使用水和乙醇的混合溶剂溶解可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体，随后将其置于恒温恒湿箱挥发溶剂以制备可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物
在水和乙醇的混合溶剂中，乙醇的体积百分数为20-80％，优选50—60％；可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体的摩尔浓度为0.5-3mol/L，优选1—1.5mol/L；恒温恒湿箱的温度和湿度分别设置为25-45℃和30-80％，优选30—35℃和55—60％，溶剂挥发时间为1—14天，优选5—7天，一天为24小时。
在步骤3中，采用熔融法热驱动可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体的动态二硫键实现开环聚合，以制备可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物
将可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体置于高温下下熔融，聚合温度为90-150℃，优选110—120℃；聚合时间为1-10h，优选5—8h。
本发明通过硫辛酸链端羧基和含活泼氢的叔胺反应引入酰胺基基团，得到含二硫键的叔胺单体，进一步与β-丙内酯发生开环反应，得到含有多氢键的羧基甜菜碱两性离子单体，通过聚合物分子间多重氢键的作用进行物理交联，并通过溶液浓缩诱导开环聚合或者热驱动动态共价二硫键实现热引发开环聚合，不仅解决了传统两性离子聚合物难降解的问题，可降解、具有良好生物相容性和功能的两性离子聚合物有助于提高伤口敷料的效果，并降低患者的不适和并发症风险。本发明中原料易得，且合成和制备方法简单，所制备的两性离子聚合物无需添加任何交联剂即可成胶，所制备的两性离子聚合物具有可降解的性质。
附图说明
图1是本发明实施例1中含二硫键的叔胺单体的1HNMR谱图。
图2是本发明实施例1中含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体CBDS的1HNMR谱图。
图3是本发明实施例1中通过溶液浓缩聚合制备得到的两性离子聚合物pCBDS的DSC曲线图。
图4是本发明实施例2中通过热驱动开环聚合的pCBDS的DSC曲线图。
图5是本发明实施例3中含二硫键的叔胺单体的1H核磁谱图。
图6是本发明实施例3中含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体(CBDHS)1H核磁谱图。
图7是本发明实施例3中通过溶液浓缩聚合制备得到的两性离子聚合物pCBDHS的DSC曲线图。
图8是本发明实施例4中通过热驱动开环聚合制备得到的两性离子聚合物pCBDHS的DSC曲线图。
图9是本发明中热开环聚合制备得到的两性离子聚合物pCBDS和pCBDHS的实物照片。
图10是本发明中溶液浓缩聚合制备得到的两性离子聚合物pCBDS和pCBDHS的实物照片。
图11是本发明中溶液浓缩聚合制备得到的两性离子聚合物pCBDS和pCBDHS的降解示意照片。
具体实施方式
下面是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
采用核磁共振波谱仪(AVANCEⅢ,400MHz,Bruker)进行核磁H谱测试(1H NMR)，D2O、CDCl3作为溶剂，使用MestRenova软件进行分析，结合Origin进行作图处理，NMR测试结果表明可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体的成功制备。
DSC分析使用DSC仪器(DSC 3，METTLER TOLEDO，Switzerland)在-50至220℃的指定温度范围内进行，升温速率为10℃/min，使用STARe热分析软件进行分析，结合origin软件进行分析做图。DSC的测试说明聚合物具有良好的热性能，且两性离子聚合物的成功制备。
实施例1
步骤1，将10.316g硫辛酸(50mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷，形成硫辛酸溶液，将8.9183g CDI(55mmol，N,N'-羰基二咪唑，CAS号530-62-1)溶解于110mL无水二氯甲烷，将硫辛酸溶液缓慢逐滴加入到上述溶液；滴加结束后，继续常温(20-30℃)下反应活化4h；后滴加8.815g N，N-二甲基乙二胺(55mmol)，反应结束后，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水充分洗涤、干燥，旋蒸，得到含二硫键的叔胺单体。
所得含二硫键的叔胺单体的1H核磁谱图如图1所示，1HNMR(CDCl3):δ＝3.31(Ha,-S-S-CH2-)；1.95,2.78(Hb,-S-CH2-CH2-)；3.13(Hc,-CH2-CH-S-)；1.65(Hd,-CH-CH2-CH2-)；1.45(He,-CH-CH2-CH2-)；1.65(Hf,-CH2-CH2-)；2.19(Hg,-CH2-CONH-NH-)；2.40(Hh,-CONH-CH2-N-(CH3)2-)；3.59(Hi,-CONH-CH2-CH-N-(CH3)2-)；2.24(Hj,k,-CH-N-(CH3)2-)；ppm。由此证明含二硫键的叔胺单体(CBDS中间单体)成功合成。
步骤2，将3.9633gβ-丙内酯(55mmol)在30mL四氢呋喃中溶解，并于0℃在氮气保护下滴入四氢呋喃溶解的中间单体溶液中，滴加完成后反应置于25℃反应72h，粗产物为淡黄色沉淀，使用无水乙醚、丙酮洗涤，将得到的产物在真空干燥箱中干燥，得到含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体CBDS，其结构式如下所示：
所得含二硫键的叔胺单体的1H核磁谱图如图2所示，1HNMR(CDCl3):δ＝3.19(Ha,-S-S-CH2-)；1.93,2.48(Hb,-S-CH2-CH2-)；3.58(Hc,-CH2-CH-S-)；1.72(Hd,-CH-CH2-CH2-)；1.52(He,-CH-CH2-CH2-)；1.72(Hf,-CH2-CH2-)；2.31(Hg,-CH2-CONH-NH-)；3.11(Hh,-CONH-CH2-N-(CH3)2-)；2.38(Hi,j,-CH2-N-(CH3)2-)；ppm。由此证明含二硫键的叔胺单体CBDS成功合成。
步骤3，用天平称量0.3g CBDS，将其溶解于0.7mL的50％乙醇水溶液中，通过将其置于37℃、湿度为55％的恒温恒湿箱中7天，通过溶液挥发浓缩开环聚合，将其置于模型中模压成型，得到可降解含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物pCBDS，其聚合物结构如下所示：
通过DSC表征了溶液浓缩聚合的pCBDS的热力学性能，如图3所示。
实施例2
步骤1，将10.316g硫辛酸(50mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷，将8.9183g CDI(55mmol)溶解于110mL无水二氯甲烷，将硫辛酸溶液缓慢逐滴加入到上述溶液；滴加结束后，继续常温(20-30℃)下反应活化4h；后滴加8.815g N，N-二甲基乙二胺(55mmol)，反应结束后，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水充分洗涤、干燥，旋蒸，得到含二硫键的叔胺单体。
步骤2，将3.9633gβ-丙内酯(55mmol)在30mL四氢呋喃中溶解，并于0℃在氮气保护下滴入四氢呋喃溶解的中间单体溶液中，滴加完成后反应置于25℃反应72h，粗产物为淡黄色沉淀，使用无水乙醚、丙酮洗涤，将得到的产物在真空干燥箱中干燥。
步骤3：用天平称取适量的CBDS单体，采用熔融法实现热驱动开环聚合，在110℃下搅拌加热5h。随后将其置于模型中模压成型，并通过DSC表征了热驱动开环聚合的pCBDS的热性能，如图4所示。
实施例3
步骤1，将10.316g硫辛酸(50mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷，将8.9183gCDI(55mmol)溶解于110mL无水二氯甲烷，将硫辛酸溶液缓慢逐滴加入到上述溶液；滴加结束后，继续常温25℃下反应活化4h；后滴加6.435g N,N-二甲氨基酰肼(55mmol)，反应结束后，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水充分洗涤、干燥，旋蒸，得到含二硫键的叔胺单体。
所得含二硫键的叔胺单体的1H核磁谱图如图5所示，1H NMR(D2O):δ＝2.15；(Ha,-S-S-CH2-)；1.39,1.59,(Hb,-S-CH2-CH2-)；1.99(Hc,-CH2-CH-S-)；1.30(Hd,-CH-CH2-)；1.13(He,-CH-CH2-CH2-)；1.30(Hf,-CH2-CH2-)；1.83(Hg,-CH2-CONH-)；2.94(Hh,-CONH-CH2)；2.88(Hi,-CH2-N-(CH3)2-)；2.50(Hj,k,-CH2-N-(CH3)2-)；2.76(Hl,-N-(CH3)2-CH2-)；2.55(Hm,-CH2-COO)ppm，由此证明含二硫键的叔胺单体成功合成。
步骤2，将3.9633gβ-丙内酯(55mmol)在30mL四氢呋喃中溶解，并于0℃在氮气保护下滴入四氢呋喃溶解的中间单体溶液中，滴加完成后反应置于25℃反应72h，粗产物为淡黄色沉淀，使用无水乙醚、丙酮洗涤，将得到的产物在真空干燥箱中干燥，即含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体(CBDHS)如下所示：
所得可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体(CBDHS)1H核磁谱图如图6所示，1HNMR(D2O):δ＝2.65(Ha,-S-S-CH2-)；1.93,3,13(Hb,-S-CH2-CH2-)；2.89(Hc,-CH2-CH-S-)；1.70(Hd,-CH-CH2-CH2-)；1.41(He,-CH-CH2-CH2-)；1.59(Hf,-CH2-CH2-)；2.28(Hg,-CH2-CONH-NH-)；4.12(Hh,-CONH-CH2-N-(CH3)2-)；3.22(Hi,j,-CH2-N-(CH3)2-)；3.73(Hk,-N-(CH3)2-CH2-)ppm。由此证明可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体(CBDHS)成功合成。
步骤3，用天平称量0.3g CBDHS，将其溶解于0.7mL的50％乙醇溶液中，通过将其置于37℃、湿度为55％的恒温恒湿箱中7天，通过溶液挥发浓缩开环聚合，将其置于模型中模压成型，得到可降解含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物pCBDHS，其聚合物结构如下所示。
通过DSC表征了溶液浓缩聚合的pCBDHS的热性能，如图7所示。
实施例4
步骤1，将10.316g硫辛酸(50mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷，将8.9183g CDI(55mmol)溶解于110mL无水二氯甲烷，将硫辛酸溶液缓慢逐滴加入到上述溶液；滴加结束后，继续常温25℃下反应活化4h；后滴加6.435g N,N-二甲氨基酰肼(55mmol)，反应结束后，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水充分洗涤、干燥，旋蒸，得到含二硫键的叔胺单体。
步骤2，将3.9633gβ-丙内酯(55mmol)在30mL四氢呋喃中溶解，并于0℃在氮气保护下滴入四氢呋喃溶解的中间单体溶液中，滴加完成后反应置于25℃反应72h，粗产物为淡黄色沉淀，使用无水乙醚、丙酮洗涤，将得到的产物在真空干燥箱中干燥。
步骤3：用天平称取适量的CBDHS单体，采用熔融法实现热驱动开环聚合，在110℃下搅拌加热5h。随后将其置于模型中模压成型。并通过DSC表征了热驱动开环聚合的pCBHDS的热力学性能，如图8所示。
DSC分析使用DSC仪器(DSC 3,METTLER TOLEDO,Switzerland)在-50至220℃的指定温度范围内进行，升温速率为10℃min-1，使用STARe热分析软件进行分析，结合origin软件进行分析做图。从DSC测试中可以看到热开环聚合得到的pCBDS、pCBDHS的Tg分别在-33.3和7.3℃，且溶液浓缩和热开环聚合所得pCBDS的熔限分别为127-130℃，90-125℃，溶液浓缩和热开环聚合所得pCBDHS的熔限分别为116-129℃，90-110℃。DSC的测试说明可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物可以在玻璃化转变温度以上呈现良好的柔韧性，且最高使用温度可以达到90℃，聚合物具有良好的热稳定性。
如图9—10可知，本发明的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物形貌完整。将通过溶液浓缩聚合制备得到的两性离子聚合物pCBDS和pCBDHS置于超纯水中，在一个小时之内即可降解，经测试，通过热开环聚合制备得到的两性离子聚合物也表现出相同的性质，如图11所示。
根据本发明内容进行工艺参数的调整，均可实现羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备，经测试，表现出与本发明基本一致的性能。以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物，其特征在于，其化学式结构如下所示：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数；n为两性离子聚合物的聚合度，其值为20-6000，数均分子量为10000—1000000。
2.根据权利要求1所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物，其特征在于，m为1，2；n为800—3000，数均分子量为100000—600000。
3.一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
步骤1，将硫辛酸均匀分散于溶剂中进行活化，然后将其与含活泼氢的叔胺混合分散，干燥浓缩后，得到含二硫键的叔胺单体；
硫辛酸的结构如下化学式所示：
含活泼氢的叔胺结构如下化学式所示：
在步骤1中，含二硫键的叔胺单体如下分子式所示：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数；
硫辛酸与含活泼氢的叔胺摩尔比为1：(1—1.5)，室温20—30摄氏度下反应时间为6—24h；将硫辛酸和CDI混合以进行活化，硫辛酸活化时间为1—6h；硫辛酸和CDI的摩尔比为1：(1—1.5)；
步骤2，将步骤1制备的含二硫键的叔胺单体和β-丙内酯反应，以得到可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体，如下分子式所示：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数；β-丙内酯与含二硫键的叔胺单体的加入量摩尔比为(1—2)：1当量；反应温度为室温20—30摄氏度，反应时间为60—80小时；
步骤3，将步骤2制备的可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体进行诱导开环聚合，以得到可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物，其化学式如下：
R为CH2或-NHCO，m为1-5的整数；n为两性离子聚合物的聚合度，其值为20-6000，数均分子量为10000—1000000；
在步骤3中，采用溶液浓缩诱导开环聚合，或者熔融法热驱动诱导开环聚合。
4.根据权利要求3所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，使用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水二氯甲烷。
5.根据权利要求3所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，硫辛酸与含活泼氢的叔胺摩尔比为1：1.1，室温20—30摄氏度下反应时间为12—15h。
6.根据权利要求3所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，将硫辛酸和CDI混合以进行活化，硫辛酸活化时间为4h；硫辛酸和CDI的摩尔比为1：1.1。
7.根据权利要求3所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，在步骤2中，反应使用的溶剂为无水二氯甲烷、无水甲醇、无水四氢呋喃、无水乙醇；β-丙内酯与含二硫键的叔胺单体的加入量为1.1：1，反应时间为70—80小时。
8.根据权利要求3所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，n为800—3000，数均分子量为100000—600000。
9.根据权利要求3所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，在步骤3中，使用水和乙醇的混合溶剂溶解可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体，随后将其置于恒温恒湿箱挥发溶剂以制备可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物；在水和乙醇的混合溶剂中，乙醇的体积百分数为20-80％；可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体的摩尔浓度为0.5-3mol/L；恒温恒湿箱的温度和湿度分别设置为25-45℃和30-80％，溶剂挥发时间为1—14天，一天为24小时。
10.根据权利要求3所述的一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物的制备方法，其特征在于，在步骤3中，采用熔融法热驱动可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体的动态二硫键实现开环聚合，以制备可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物；将可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子单体置于高温下下熔融，聚合温度为90-150℃，聚合时间为1-10h。
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| CN202410369067.6A CN118599117B (zh) | 2024-03-28 | 2024-03-28 | 一种可降解的含二硫键的羧基甜菜碱两性离子聚合物及其制备方法 |
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