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CN118541351A - 制备吡咯化合物的方法及其中间体 - Google Patents

制备吡咯化合物的方法及其中间体 Download PDF

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CN118541351A
CN118541351A CN202380016148.1A CN202380016148A CN118541351A CN 118541351 A CN118541351 A CN 118541351A CN 202380016148 A CN202380016148 A CN 202380016148A CN 118541351 A CN118541351 A CN 118541351A
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CN
China
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formula
compound
alkyl
benzyl
reaction
Prior art date
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Pending
Application number
CN202380016148.1A
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English (en)
Inventor
阳传文
王建成
张英勋
丁小洪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

涉及制备吡咯化合物的方法及其中间体。所述吡咯化合物和/或其中间体可用于制备用作盐皮质激素受体拮抗剂的吡咯酰胺化合物。具体而言，所提供的制备方法条件温和，操作简单，安全可控，总收率高，适合工业生产。

Description

制备吡咯化合物的方法及其中间体 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备吡咯化合物的方法，还涉及其中重要的中间体及其制备方法。本发明所述吡咯化合物和/或其中间体可用于制备用作盐皮质激素受体拮抗剂的吡咯酰胺化合物。
背景技术
国际专利申请WO2021078135A1公开了一类吡咯酰胺类化合物及其用途，该类化合物可以用作盐皮质激素受体拮抗剂，对醛甾酮过多症、高血压、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病、糖尿病肾病、肾衰竭、纤维化和/或中风等疾病具有潜在治疗功效。具体地，该国际申请公开了如式(A)所示的化合物，还公开了如下制备方法：以4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯为原料经取代、水解、酰氯化、缩合、脱保护反应得到式(A)化合物的消旋化合物，再经手性柱拆分得到式(A)化合物。所述方法涉及手性拆分方法分离立体异构体，所述分离方法对仪器要求高、产率低、生产成本高且不适合工业生产；整体而言，该制备方法生产成本高、原子经济性差、环境污染大、反应条件较苛刻，不适合工业放大生产。
发明内容
本发明提供了可用于制备式(A)化合物的中间体及其制备方法；所述中间体包括本发明所述的各通式和/或各结构式所示的吡咯化合物。
本发明涉及制备吡咯化合物的方法，同时还涉及所述方法中的重要中间体及其制备方法。本发明所述的制备方法条件温和，操作简单，安全可控，总收率高，适合工业化生产。
本发明所述方法制备得到的吡咯化合物可用于制备式(A)所示化合物。
一方面，本发明提供了一种制备式(A)化合物的方法，
其中，所述方法包括：
2a)式(V)化合物经水解反应得到式(VI)化合物；
2b)式(VI)化合物与二氯亚砜、草酰氯或N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应得到式(VII)化合物，
2c)式(VII)化合物经氨解反应得到式(VIII)化合物，
2d)式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应得到式(X)化合物，
2e)式(X)化合物经脱保护反应得到式(A)所示化合物；
其中，X为Br或I；R a为Cl或 R 4和R 5具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应是在钯碳存在条件下于氢气氛围中进行的。
在一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应可以是在酸性条件或酸性物质存在的条件下进行的。
在一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应是在路易斯酸存在的条件下进行的。在又一些实施方案中，所述路易斯酸为氯化锌(ZnCl 2)、四氯化钛或氯化铝等。
在另一些实施方案中，所述酸性条件是指酸存在的条件，所述酸为适用于所述脱保护反应的合适的酸，包括但不限于盐酸、乙酸、三氟乙酸等；优选地，所述的酸为盐酸、乙酸、三氟乙酸或它们的溶液。
在又一些实施方案中，在本发明步骤2e)中，相对于式(X)所示化合物的质量，所述酸的用量为0.17mL/g至0.34mL/g。在又一些实施方案中，本发明所述的酸为盐酸，所述盐酸的用量为0.17mL/g至0.34mL/g。在又一些实施方案中，所述的盐酸是指氯化氢的水溶液。具体地，所述盐酸的浓度为大于1mol/L；优选地，所述盐酸的浓度为1mol/L至12mol/L；优选地，所述盐酸的浓度为3mol/L至12mol/L。
在一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应的反应温度为50℃-75℃；优选地，所述反应温度为55℃-70℃。
在一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应可以在常压(0.1MPa)条件下进行，也可以在大于常压的条件下进行。在另一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应的压强是0.1MPa至3.8MPa。在又一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应的压强是0.8MPa至3.8MPa。
在一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应是在醇类溶剂中进行的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或叔戊醇。优选地，以式(X)所示化合物的质量为准，所述醇类溶剂的用量可以是10mL/g。
在一些实施方案中，本发明所述步骤2e)的脱保护反应后得到的粗品经重结晶纯化得到纯的式(I)所示化合物。在另一些实施方案中，本发明所述重结晶是在乙醇和水的混合溶剂中进行的。在又一些实施方案中，所述乙醇和水的体积比以是任意合适的比例，包括但不限于1:2-1:15。在另一些实施方案中，本发明所述的重结晶可以是在乙酸异丙酯和甲苯的混合溶剂中进行的。在又一些实施方案中，所述乙酸异丙酯和甲苯的体积比可以是任意合适的比例，包括但不限于1:2-1:15；具体地，所述乙酸异丙酯和甲苯的体积比可以是1:5。
本发明中所述式(A)所示化合物的纯化可以通过多次重结晶来实现，每次重结晶的条件可以相同或不同。必要时候，本发明所述式(A)所示化合物可以通过本领域其他常用的纯化方法来进一步去除杂质，例如，通过使用除钯硅胶和/或活性炭来去除残留的钯。所述重结晶可以是先将粗产物溶于良性溶剂中，搅拌溶解后，加入不良溶剂或者将粗产物的溶液加入到不良溶剂中，搅拌析出固体。所述溶解过程可以是在常 温条件下进行，也可以是在加热升温的条件下进行的。优选地，在使用良性溶剂溶解粗产物后可以先使用除钯硅胶和/或活性炭等手段去除杂质，然后再将粗产物的溶液加入到不良溶剂中析出固体。优选地，上述重结晶中，良性溶剂可以是乙醇或乙酸异丙酯，不良溶剂可以是水或甲苯。在一些实施例中，良性溶剂是乙醇，不良溶剂是水；优选地，所述乙醇和水的总的体积比可以为约1:1.5至约1:15，具体地，可以为约1:1.8至约1:15。在另一些实施例中，良性溶剂是乙酸异丙酯，不良溶剂是甲苯；优选地，所述乙酸异丙酯和甲苯的总的体积比可以为约1:2至约1:15，具体地，可以为约1:4至约1:5。
在一些实施方案中，R 5为合适的羟基保护基，包括但不限于，烷基、烯基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、硅基烷基、取代或未取代的苄基等；优选地，R 5为C 1-4烷基或苄基，所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；更优选地，R 5为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基。
在一些实施方案中，所述步骤2d)的反应是在碱1的存在下进行的。优选地，所述的碱1为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾或磷酸钾。
在另一些实施方案中，所述碱1的用量为式(VIII)所示化合物的摩尔量的多倍，包括但不限于1.2倍至6.0倍；在又一些实施方案办，所述碱1的用量为式(VIII)所示化合物的摩尔量的1.5倍-3.0倍，优选地为1.5倍至2.0倍。
在一些实施方案中，所述步骤2d)的反应是在催化剂的存在下进行的，所述催化剂为金属催化剂。
在另一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂。优选地，所述钯催化剂为Pd 2(dba) 3、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2或Pd(OAc) 2。
在另一些实施方案中，所述催化剂的用量为式(VIII)所示化合物的摩尔量的0.5％～5％，优选地为1％～3％，更优选地为1.5％～3％。
在一些实施方案中，所述步骤2d)的反应是在配体存在的条件下进行的。在另一些实施方案中，所述配体为DMEDA、Xantphos、X-phos或S-phos。
在另一些实施方案中，所述配体的用量为式(VIII)所示化合物的摩尔量的0.5％～5％，优选地为1％～3％，更优选地为1.5％～3％。
在一些实施方案中，所述步骤2d)的反应是在催化剂和配体的存在下进行的。在另一些实施方案中，所述催化剂和配体的摩尔比为1:1。
在另一些实施方案中，所述催化剂为Pd(OAc) 2，所述配体为Xantphos、S-phos或X-phos；或者，所述催化剂为Pd 2(dba) 3，所述配体为Xantphos、S-phos或X-phos；或者，所述催化剂为Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2，所述配体为Xantphos、S-phos或X-phos。
在另一些实施方案中，所述催化剂为CuI，所述配体为DMEDA，所述碱1为碳酸钾。
在一些实施方案中，所述步骤2d)的反应是在溶剂1中进行的，所述溶剂1为甲苯、二氧六环(Dioxane)、 叔丁醇(t-BuOH)、叔戊醇(t-AmOH)、二甲醚(DME)、环戊基甲醚(CPME)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水或它们的任意组合。
在一些实施方案中，所述步骤2d)的反应温度是55℃-110℃，更优选地为55℃-100℃，更优选地为55℃-83℃。
在一些实施方案中，按照本发明所述方法制备得到的式(X)化合物的粗产物可以通过纯化方法进行纯化。所述纯化方法包括但不限于重结晶、使用除钯硅胶和/或活性炭去除杂质等；必要时，可以进行多次重结晶。所述重结晶可以是先将粗产物溶于良性溶剂中，搅拌溶解后，加入不良溶剂或者将粗产物的溶液加入到不良溶剂中，搅拌析出固体。所述溶解过程可以是在常温条件下进行，也可以是在加热升温的条件下进行的。优选地，在使用良性溶剂溶解粗产物后可以先使用除钯硅胶和/或活性炭等手段去除杂质，然后再将粗产物的溶液加入到不良溶剂中析出固体。在一些实施例中，良性溶剂是乙醇，不良溶剂是水；优选地，所述乙醇和水的总的体积比可以为约1:1.5至约1:15，具体地，可以为约1:1.8至约1:15。
在一些实施方案中，所述步骤2b)的反应是在0℃至室温条件下进行的。
在一些实施方案中，所述式(VII)化合物为式(VIIa)或(VIIb)所示化合物，
在一些实施方案中，所述步骤2b)中，式(VI)化合物与二氯亚砜或草酰氯反应得到式(VIIa)化合物，
其中，所述反应是在合适的溶剂中进行的。
在另一些实施方案中，所述合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)等。
在另一些实施方案中，所述步骤2b)中，式(VI)化合物与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应得到式(VIIb)化合物，
其中，所述反应是在室温下于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或DMAC等溶剂中进行的。
在一些实施方案中，所述步骤2c)的氨解反应是在氨基化试剂的存在下进行的。优选地，所述氨基化试剂为氨水或铵盐试剂；优选地，所述氨基化试剂为氨水、溴化铵或NH 4SCN。
在一些实施方案中，所述步骤2c)的氨解反应进一步在碱2的存在下进行，所述碱2为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
在一些实施方案中，所述步骤2c)的氨基化试剂为溴化铵或NH 4SCN；且所述步骤2c)的氨解反应在碱2的存在下进行，所述碱2为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
在一些实施方案中，所述步骤2c)的氨解反应温度为0℃至室温。
在一些实施方案中，所述步骤2c)的氨解反应得到的式(VIII)化合物的粗品可经打浆或重结晶进一步纯化。在另一些实施方案中，所述重结晶包括：将式(VIII)化合物的粗品加入溶剂a中，加热搅拌，体系溶清后加入溶剂b，冷却，搅拌析出固体。在另一些实施方案中，所述重结晶中，将式(VIII)化合物的粗品加入溶剂a后，加热至80℃左右，搅拌至体系溶清。
在又一些实施方案中，所述溶剂a为乙酸异丙酯或乙酸叔丁酯，溶剂b为正己烷、正庚烷或环己烷。
在又一些实施方案中，所述溶剂a和溶剂b的体积比为1:2至4:3。
在又一些实施方案中，所述溶剂a为乙酸异丙酯，所述溶剂b为环己烷，其中所述环己烷和乙酸异丙酯的体积比为1:1至2:1。
在又一些实施方案中，所述溶剂a为乙酸叔丁酯，所述溶剂b为环己烷，其中所述环己烷和乙酸叔丁酯的体积比为3:4。
在又一些实施方案中，所述溶剂a和溶剂b的总体积是式(VIII)化合物的粗品质量的6～7倍。
在一些实施方案中，所述步骤2a)的反应是在碱b存在下进行的；所述碱b为氢氧化钠、氢氧化钾等；优选地，所述碱b为氢氧化钾。
在一些实施方案中，所述步骤2a)的反应是在醇溶剂中进行的。所述醇溶剂优选为甲醇或乙醇。
另一方面，本发明提供了制备式(V)化合物的方法，
其中，所述方法包括：
1a)式(Ia)化合物与合适的试剂a反应得到式(III)化合物，
1b)式(III)化合物与合适的试剂b反应得到式(IV)化合物，
1c)式(IV)化合物反应得到式(V)化合物；
其中，所述R 2为Cl、Br或I；所述R 4为C 1-4烷基或苄基，其中所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；
所述R 5为C 1-4烷基或苄基，所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述R 4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苄基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述R 5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苄基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述步骤1a)中所述合适的试剂a为C 1-4烷基碘化物、硫酸酯或任选取代的苄基溴；优选地，所述合适的试剂a为碘甲烷、碘乙烷或硫酸二甲酯。在另一些实施方案中，所述任选取代的苄基溴包括未取代的苄基溴、或者被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代的苄基溴。
在一些实施方案中，所述步骤1a)是在碱的存在下进行的，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂或氢氧化钠；或者
步骤1a)是在H 2SO 4、磷酸、盐酸或SOCl 2的存在下进行。
在一些实施方案中，所述步骤1a)的反应溶剂为丙酮、乙腈、DMF、DMAc、DMSO、甲醇、乙醇、THF、甲基叔丁基醚或它们的任意组合。
在一些实施方案中，所述步骤1b)中所述的合适的试剂b为苄基溴或取代的苄基溴，所述取代的苄基溴为任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的 取代基取代的苄基溴。
在另一些实施方案中，所述步骤1b)中的苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.0倍或1.0倍以上；优选地，苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.0倍至4.0倍；优选地，苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.0倍至2.5倍；优选地，苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.1倍至1.7倍；更优选地，苄基溴或取代的苄基溴的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.5倍至1.7倍。
在一些实施方案中，所述步骤1b)的反应是碱a的存在下进行的，所述碱a为叔戊醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、四丁基氢氧化胺、叔戊醇钾、叔丁醇钾或氢氧化钾。
在另一些实施方案中，所述碱1b)的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.0倍或以上，优选地为1.0倍至4.0倍，更优选地为1.1倍至2.5倍。
在另一些实施方案中，所述步骤1b)的反应是在叔戊醇钠的存在下进行的。任选地，所述叔戊醇钠的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.0倍或1.0倍以上；优选地，所述叔戊醇钠的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.0倍至4.0倍；优选地，所述叔戊醇钠的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.0倍至2.5倍；优选地，所述叔戊醇钠的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.1倍至1.7倍；更优选地，所述叔戊醇钠的摩尔量是式(III)化合物的摩尔量的1.5倍至1.7倍.
在一些实施方案中，所述步骤1b)的反应可进一步在碘化钠的存在下进行。优选地，所述步骤1b)的反应是在催化量的碘化钠的存在下进行的；所述催化量包括但不限于0.1、0.15或0.2当量。
在一些实施方案中，所述碱1b)可以是在常温或低温条件下加入的。
在另一些实施方案中，本发明所述叔戊醇钠是在常温或低温条件下加入的；优选地，所述叔戊醇钠是在10℃-30℃条件下加入的；更优选地，所述叔戊醇钠是在10℃条件下加入的。
在一些实施方案中，所述步骤1b)的反应温度为室温至90℃，优选地为室温至80℃，或者，优选地为室温至60℃，或者，优选地为30℃-90℃；进一步优选地，所述步骤1b)的反应温度为30℃-90℃，更优选地为30℃-60℃，或者，更优选地为35℃-45℃。
在一些实施方案中，所述步骤1b)反应可以是在氮气氛围下进行的；也可以是没有氮气保护的情况下进行的。
在一些实施方案中，所述步骤1b)的反应溶剂是乙腈、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在一些实施方案中，所述步骤1b)中，以式(III)化合物的质量计，所述反应溶剂的用量为5-50mL/g，优选地为10-20mL/g。
本发明所述步骤1c)为脱卤反应。在一些实施方案中，所述步骤1c)是在过渡金属催化剂的存在下进行；任选地，所述过渡金属催化剂为钯碳、其它含钯的催化剂如醋酸钯等、镍、或含镍催化剂如氯化镍等。
在一些实施方案中，所述步骤1c)是在甲酸铵、甲酸钠、磷酸氢钠、酸、三乙胺或氢气的存在下进行。
在一些实施方案中，所述步骤1c)的反应溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚或它们的任意组合。
在一些实施方案中，所述步骤1c)的反应温度是20℃-80℃。任选地，所述步骤1c)的反应温度是30℃-70℃。优选地，所述所述步骤1c)的反应温度是45℃-65℃。
在一些实施方案中，所述式(V)化合物的制备方法还包括制备式(Ia)化合物的方法，所述制备式(Ia)化合物的方法如本发明所述。
任选地，所述式(V)化合物可为如下所示的式(Va-1)化合物，式(III)化合物可为如下所示的式(IIIa-1)化合物，和/或式(IV)化合物可为如下所示的式(IVa-1)化合物；
一方面，本发明提供了式(Ia)所示化合物的制备方法，
其中，所述方法包括：
a)式(IIa)所示化合物与光活性胺反应得到相应的式(Ia)化合物的光活性胺的盐，和
b)步骤a)所得的盐反应得到式(Ia)所示化合物；
其中，R 2为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，本发明所述光活性胺为具有奎宁骨架的光学活性胺。
在一些实施方案中，本发明所述具有奎宁骨架的光学活性胺为奎宁、氢化奎宁、奎尼丁、辛可宁或辛可尼丁。
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)化合物的光活性胺的盐为式(Ia)所示化合物与光活性胺形成 的盐。在另一些实施方案中，本发明所述式(Ia)化合物的光活性胺的盐为式(Ia)化合物的奎宁盐、式(Ia)化合物的氢化奎宁盐、式(Ia)化合物的奎尼丁盐、式(Ia)化合物的的辛可宁盐、或式(Ia)化合物的的辛可宁丁盐。
在一些实施方案中，本发明所述步骤b)的反应为水解反应。
在一些实施方案中，本发明所述步骤b)的反应是在酸性条件下进行的。
在一些实施方案中，本发明所述酸性条件是盐酸、硫酸、盐酸或柠檬酸存在的条件。
在一些实施方案中，本发明所述步骤a)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙醇、丙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、二甲氧基乙烷或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明所述步骤a)的反应温度是室温至100℃；优选地，所述步骤a)的反应温度是50℃-80℃；优选地，所述步骤a)的反应温度是55℃-65℃。
在一些实施方案中，本发明所述式(Ia)化合物的制备方法还包括：将步骤a)中移除所述式(Ia)化合物的光活性胺的盐后得到的混合液旋干，加入合适的溶剂，并加热异构化以得到外消旋的式(IIa)化合物，再与光活性胺反应得到式(Ia)化合物的光活性胺的盐。通常，此处所述光活性胺与步骤a)使用的光活性胺相同。任选地，所述合适的溶剂包括但不限于，DMF等。
在另一些实施方案中，任选地，所述异构化是指通过如加热等方式将溶液中的阻转异构体外消旋化以得到外消旋体化合物(即，式(IIa)化合物)。任选地，所述外消旋体化合物可经本发明所述步骤a)的方法制备得到式(Ia)化合物的光活性胺的盐。任选地，所述式(Ia)化合物的光活性胺的盐可经本发明所述步骤b)的方法制备得到式(Ia)化合物。
本发明所示式(Ia)化合物的制备方法操作简单，收率高，所得产物的ee/de值高；且该方法所得的R构型副产物可以经本发明所述的外消旋化以实现循环利用，进一步提高式(Ia)化合物的收率(可达60％以上)。
另一方面，本发明提供了式(Ia)所示化合物与光活性胺形成的盐，
其中，R 2为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，本发明所述光活性胺为奎宁、氢化奎宁、奎尼丁、辛可宁或辛可尼丁。任选地，所述光活性胺分别具有如下所示结构。
优选地，本发明所述式(Ia)所示化合物与光活性胺形成的盐为式(Ia)化合物的奎宁盐、式(Ia)化合物的氢化奎宁盐、式(Ia)化合物的奎尼丁盐、式(Ia)化合物的的辛可宁盐、或式(Ia)化合物的的辛可宁丁盐。
一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，
其中，R 4b为H、C 1-4烷基或任选取代的苄基；
R 1为H、C 1-4烷基或苄基，所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；
R 2为Cl、Br或I。
优选地，本发明所述R 1为H或苄基。
在一些实施方案中，所述“任选取代的苄基”是指未取代的苄基、或被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代的苄基。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)化合物为式(Ia)、式(Ia-1)或式(Ib-1)所示化合物，
另一方面，本发明提供了式(II)所述化合物，
其中，R 2为Cl、Br或I；R 3为H、C 1-4烷基或苄基，所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代。
优选地，本发明所述R 3为H或苄基。
在一些实施方案中，本发明所述式(II)化合物为式(II)、式(IIa-1)或式(IIb-2)所示化合物，
再一方面，本发明提供了如式(IIIa-1)、式(IVa-1)或式(Va-1)所示的化合物，
另一方面，本发明提供了式(Ia-1)、(Ib-1)、(IIa-1)、(IIIa-1)、(IVa-1)和/或(Va-1)的制备方法。任选地，所述式(Ia-1)、(Ib-1)、(IIa-1)、(IIIa-1)、(IVa-1)和/或(Va-1)的制备方法如本发明所述。
本发明所述式(I)、(Ia)、(Ia-1)、(Ib-1)、(II)、(IIa)、(IIa-1)、(IIb-1)、(IIb-2)、(III)、(IIIa1)、(IV)、(IVa-1)、(V)和/或(Va-1)所示化合物用于制备本发明所述的式(A)所示化合物。优选地，使用前述化合物制备式(A)所示化合物的方法如本发明所述。
定义和一般术语
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施方案中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在外一些实施方案中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后 收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应；或选择适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。
本发明中的术语“大约”或“约”是用于修饰一个上下相差10％的数值。在一些实施方案中，“大约”或“约”用于修饰一个上下相差5％的数值。在一些实施方案中，“大约”或“约”用于修饰一个上下相差3％或2％或1％的数值。可以理解的是，“大约”或“约”修饰的数值误差范围是取决于其所修饰的数值的实际或合理的误差范围。
术语“任选地”、“任选”或“任选的”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，即，该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及不出现的情况。
本发明所述各步反应过程中，反应原料或其他试剂可以通过滴加的方式加入到反应体系中。所述各滴加过程以及所述的各步反应均在一定温度条件下进行，任何适合使用于各滴加过程或各反应过程的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各滴加过程较佳的温度或温度范围，以及各反应较佳的反应温度或反应温度范围。
本发明所述的“溶剂1”、“溶剂2”、“溶剂a”、“溶剂b”、“碱a”、“碱b”等表述，在“溶剂”或“碱”后面使用阿拉伯数字1、2、3……或者字母a、b、c……，仅仅是为了更好的区分各个步骤中使用的溶剂或碱，所使用的阿拉伯数字或字母并无特殊含义。例如，溶剂1，包括所有适用于由式(III)化合物与式(IV)所示化合物反应制备式(II)化合物的反应的溶剂，包括但不限于甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、叔丁醇、叔戊醇、二甲醚(DME)、环戊基甲醚(CPME)、N,N-二甲基乙酰胺、水或它们的任意组合。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的各反应步骤的产物，在合适的条件下，可以通过重结晶的方式进行纯化。所使用的重结晶溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解粗产物并且在一定条件下能析出结晶的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。其中，所述的溶剂可以是醇类，醚类，烷烃类，卤代烃类，酯类，酮类，芳烃类，乙腈，乙酸，水，DMF或它们的组合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，环己烷，DMF，N,N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氧六环，甲基叔丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它们的 组合。
本发明所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制，即，溶剂中水分的含量不影响本发明所述反应的发生。任何在一定程度上能在本发明中使用的含有一定量的水分的溶剂，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05％，小于0.1％，小于0.2％，小于0.5％，小于5％，小于10％，小于25％，小于30％，或为0％。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量在一定范围内，更有利于反应的进行；例如，在以乙醇作为反应溶剂的步骤，使用无水乙醇，更有利反应的进行。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行(例如，影响反应的收率)，但并不影响反应的发生。
一般合成方法
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，各种物料、试剂购买于商品供应商，使用时都没有经过进一步纯化；部分物料可根据本领域公知的方法制备得到。
核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC1 3,d 6-DMSO,CD 3OD,D 2O或d 6-丙酮为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
时间(min) A(CH 3CN，0.1％HCOOH) B(H 2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1260高效液相色谱(HPLC)来评价的。其中，高效液相色谱仪配备G1311B四元泵、G1329B自动采样器、G1316A TCC(柱温保持在35℃)和G1315D DAD检测器。色谱柱为Agilent Zorbax Extend C18(规格为4.6×150mm，5μm)；流速为1.0mL/min；检测波长250nm；流动相及其梯度洗脱条件如表2-5所示：
表2：HPLC流动相及其梯度洗脱条件1
时间(min) A(乙腈) B(H 2O)
0-10 30-90 70-10
10-25 90 10
25-26 10 90
26-31 90 10
表3：HPLC流动相及其梯度洗脱条件2
时间(min) A(乙腈) B(H 2O)
0-10 10-30 90-70
10-15 30-90 70-10
15-20 90 10
20-21 10 90
21-26 10 90
表4：HPLC流动相及其梯度洗脱条件3
时间(min) A(乙腈) B(H 2O)
0-15 10-90 90-10
15-25 90 10
25-26 10 90
26-31 10 90
表5：HPLC流动相及其梯度洗脱条件4
时间(min) A(乙腈) B(0.05％氨水(pH8.0))
0-8 10-25 90-75
8-15 25-75 75-25
15-20 75 25
20-21 10 90
21-26 10 90
具体实施方法
本发明实施例公开了制备如式(A)所示吡咯酰胺化合物及其中间体的方法。本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
合成方案1
本发明所述式(V)所示化合物可通过合成方案1所述方法制备得到，其中，R 4a为C 1-6烷基，优选地为甲基或乙基；R 2、R 4和R 5具有本发明所述的含义。化合物M0经水解反应得到式(IIa)化合物。式(IIa)化合物与光活性胺(如本发明所述的)形成盐，再在合适条件下(如酸性条件，例如在盐酸的作用下)反应得到式(Ia)化合物。式(Ia)化合物与合适的试剂(例如C 1-4烷基碘化物(如碘甲烷或碘乙烷等)或硫酸酯(如硫酸二甲酯等)等或任选取代的苄基溴)反应得到式(III)化合物。式(III)化合物与合适的试剂(例如苄基溴、或如本发明所定义的取代的苄基溴)反应得到式(IV)化合物；再经脱卤反应(例如在过渡金属催化剂(如本发明所述的金属钯催化剂)的作用下反应)得到式(V)化合物。
合成方案2
式(A)化合物可通过合成方案2所述的方法制备，其中，X、R 4和R 5具有本发明所述定义。式(V)化合物经水解反应得到式(VI)化合物。式(VI)化合物与合适的试剂(如草酰氯、二氯亚砜等)反应得到式(VIIa)所示酰氯化合物。式(VIIa)化合物与氨基化试剂(如氨水、溴化铵或NH 4SCN等)反应得到式(VIII)化合物。式(VIII)化合物与式(IX)化合物经取代反应得到式(X)化合物。最后，式(X)化合物在酸性条件(如盐酸存在的条件下)或酸性物质(如氯化锌等路易斯酸)存在的条件下、在金属催化剂(例如金属钯催化剂如钯碳等)的作用下脱除保护基得到式(A)化合物。
合成方案3
式(A)化合物可通过合成方案2所述的方法制备，其中，X、R 4和R 5具有本发明所述定义。式(V)化合物经水解反应得到式(VI)化合物。式(VI)化合物与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应得到式(VIIb)所示化合物。式(VIIb)化合物与氨基化试剂(如氨水、溴化铵或NH 4SCN等)反应得到式(VIII)化合物。式(VIII)化合物与式(IX)化合物经取代反应得到式(X)化合物。最后，式(X)化合物在酸性条件(如盐酸存在的条件下)或酸性物质(如氯化锌等路易斯酸)存在的条件下、在金属催化剂(例如金属钯催化剂如钯碳等)的作用下脱除保护基得到式(A)化合物。
实施例
实施例1 2-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(中间体1)的制备
将参照本领域公知的方法制备得到的2-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(29.1g,77.44mmol)加到甲醇(90mL)和水(30mL)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钾(15.34g,232.32mmol)，加热至回流反应3小时。减压蒸除溶剂，往残余物中加入水(90mL)，用甲基叔丁基醚(90mL)洗涤，水相用2mol/L盐酸溶液调pH＝4，再用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体26.3g，收率97.67％。
实施例2(S)-2-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(中间体2)的制备
称量奎宁(7.28g,22.43mmol)于反应瓶中，向其中加入N,N-二甲基乙酰胺(6.5mL)、乙酸乙酯(65mL)和水(3.9mL)，加热至60℃。将2-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(中间体1)(13.00g,37.39mmol)加到N,N-二甲基乙酰胺(6.5mL)和乙酸乙酯(48mL)中，加热溶清后滴加至前述奎宁溶液中。关闭加热，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯(13mL×2)淋洗，滤饼真空干燥。将滤饼加到乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)的混合溶剂中，搅拌下加入2mol/L盐酸溶液(18.7mL)，10分钟后分离水相，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色固体6.35g，ee值96.04％，纯度99.65％，收率48.84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:314.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dt,J＝21.3,7.4Hz,2H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),4.05(dt,J＝10.5,6.0Hz,1H),3.84–3.60(m,3H),2.01(s,3H).
实施例3(S)-2-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(中间体3)的制备
将(S)-2-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸(中间体2)(6.20g,17.83mmol)和碳酸钾(5.42g,39.23mmol)加入至丙酮(50mL)中，冰浴下加入碘甲烷(5.57g,39.23mmol)，加毕，室温下搅拌14小时。反应液经硅藻土抽滤，用乙酸乙酯(30mL)淋洗，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物6.40g，收率99.23％。
实施例4(S)-1-(2-(苄氧基)乙基)-2-氯-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(中间体4)的制备
向(S)-2-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(中间体3)(6.30g,17.42mmol)中加入N,N-二甲基乙酰胺(120mL)，冰浴下依次加入溴化苄(5.06g,29.59mmol)和叔戊醇钠(3.26g,29.60mmol)，加毕，升温至40℃反应11小时。将反应液倒入冰水(120mL)中，用甲基叔丁基醚(60mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(80mL×2)和饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物7.85g，收率99.73％。MS(ESI,pos.ion)m/z:452.2(M+1)。
实施例5(S)-1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(中间体5)的制备
将(S)-1-(2-(苄氧基)乙基)-2-氯-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(中间体4)(7.50g,16.60mmol)加入至甲醇(35mL)中，然后加入甲酸铵(3.14g,49.80mmol)和10％钯炭(0.75g)，氮气保护下加入至55±5℃反应5小时。反应液经硅藻土抽滤，用甲醇(10mL)淋洗，滤液减压浓缩。向残留物中加入甲基叔丁基醚(40mL)，依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤， 滤液减压浓缩，得到无色油状物6.72g，纯度：96.01％，收率96.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)7.81-7.75(m,1H),7.59-7.48(m,3H),7.38-7.29(m,3H),7.25-7.18(m,3H),4.45(q,J＝12.0Hz,2H),3.88-3.74(m,4H),3.72-3.62(m,1H),3.60-3.45(m,2H),2.01(s,3H)。
以中间体5为原料，按照前述合成方案2和合成方案3的方法或本发明其他部分所述的方法或现有技术公开的类似方法可制备得到式(A)化合物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (22)

  1. 式(I)所示化合物，
    其中，R 4b为H、C 1-4烷基或任选取代的苄基；
    R 1为H、C 1-4烷基或苄基，所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；
    R 2为Cl、Br或I。
  2. 式(II)所示化合物，
    其中，R 2为Cl、Br或I；
    R 3为H或苄基，所述苄基任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代。
  3. 式(Ia)所示化合物的制备方法，
    其中，所述方法包括：
    a)式(IIa)所示化合物与光活性胺反应得到相应的式(Ia)化合物的光活性胺的盐，和
    b)步骤a)所得的盐反应得到式(Ia)所示化合物；
    其中，R 2为Cl、Br或I。
  4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述光活性胺为具有奎宁骨架的光学活性胺。
  5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述具有奎宁骨架的光学活性胺为奎宁、氢化奎宁、奎尼丁、辛可宁或辛可尼丁。
  6. 根据权利要求3-5任意一项所述的方法，其中，所述步骤b)的反应是在酸性条件下进行的。
  7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述酸性条件是盐酸、硫酸、盐酸或柠檬酸存在的条件。
  8. 根据权利要求3-7任意一项所述的方法，其中，所述步骤a)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、乙醇、丙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、二甲氧基乙烷或它们的任意组合。
  9. 根据权利要求3-8任意一项所述的方法，其中，所述步骤a)的反应温度是室温至100℃；优选地，所述步骤a)的反应温度是50℃-80℃；优选地，所述步骤a)的反应温度是55℃-65℃。
  10. 根据权利要求3-9任意一项所述的方法，其中，所述方法还包括：将步骤a)中移除所述式(Ia)化合物的光活性胺的盐后得到的混合液旋干，加入合适的溶剂，并加热异构化以得到外消旋的式(IIa)化合物，再与所述光活性胺反应得到式(Ia)化合物的光活性胺的盐。
  11. 式(Ia)所示化合物与光活性胺形成的盐，
    其中，R 2为Cl、Br或I。
  12. 根据权利要求11所述的盐，其中，所述光活性胺为奎宁、氢化奎宁、奎尼丁、辛可宁或辛可尼丁。
  13. 制备式(V)化合物的方法，
    其中，所述方法包括：
    1a)式(Ia)化合物与合适的试剂a反应得到式(III)化合物，
    1b)式(III)化合物与合适的试剂b反应得到式(IV)化合物，
    1c)式(IV)化合物反应得到式(V)化合物；
    其中，所述R 2为Cl、Br或I；
    所述R 4为C 1-4烷基或苄基，所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；
    所述R 5为C 1-4烷基或苄基，所述C 1-4烷基和苄基分别任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代。
  14. 根据权利要求13所述的方法，其中，R 4为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基或苄基，其中所述苄基任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代。
  15. 根据权利要求13或14所述的方法，其中，步骤1a)中所述合适的试剂a为C 1-4烷基碘化物、硫酸酯或任选取代的苄基溴；优选地，所述合适的试剂a为碘甲烷、碘乙烷或硫酸二甲酯。
  16. 根据权利要求13-15所述的方法，其中，步骤1a)是在碱的存在下进行的，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂或氢氧化钠；或者
    步骤1a)是在H 2SO 4、磷酸、盐酸或SOCl 2的存在下进行。
  17. 根据权利要求13-16任意一项所述的方法，其中，所述步骤1a)的反应溶剂为丙酮、乙腈、DMF、DMAc、DMSO、甲醇、乙醇、THF、甲基叔丁基醚或它们的任意组合。
  18. 根据权利要求13-17任意一项所述的方法，其中，步骤1b)中所述的合适的试剂b为任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的取代基取代的苄基溴；
    任选地，所述步骤1b)是在叔戊醇钠的存在下进行的；
    任选地，所述步骤1b)的反应溶剂是DMAC；
    任选地，所述步骤1b)的反应温度是室温至60℃；优选地，所述反应温度是35℃-45℃。
  19. 根据权利要求13-18任意一项所述的方法，其中，所述步骤1c)是在过渡金属催化剂的存在下进行；任选地，所述过渡金属催化剂为钯碳催化剂、醋酸钯催化剂或镍催化剂。
  20. 根据权利要求13-19任意一项所述的方法，其中，所述步骤1c)是在甲酸铵、甲酸钠、磷酸氢钠、酸、三乙胺或氢气的存在下进行。
  21. 根据权利要求13-20任意一项所述的方法，其中，所述步骤1c)的反应溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚或它们的任意组合。
  22. 根据权利要求13-21任意一项所述方法，其中，所述式(V)化合物的制备方法还包括如权利要求3-10任意一项所述的制备式(Ia)化合物的方法。
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