CN118530274A - 一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，属于医药化工技术领域，包括如下步骤，缩合反应制备羟甲基膦酸二乙酯：以多聚甲醛为原料，将原料降温至3±2℃后保温，先后滴加催化剂三乙胺和亚磷酸二乙酯；滴毕后控温至5±2℃，保温反应2～3h，制得羟甲基膦酸二乙酯；酯化反应制备对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯：将缩合反应后的料液控温至5±2℃，并投加有机溶剂和对甲苯磺酰氯，保温滴加缚酸剂，滴毕后升温至15±2℃，保温反应2‑3小时，生成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。本发明工艺反应时间短，产品收率高达90％以上，所制得的产品纯度高达99％以上，具有原料成本低、每批产品重量多、对环境污染小等优势。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，特别涉及一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法。
背景技术
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯是一种重要的精细化工中间体，在医药、农药等领域有着广泛的应用。对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯是医药合成核苷类抗病毒药物(如替诺福韦酯、泰诺福韦酯和阿德福韦酯等)的重要侧链，也是农药除草剂和杀菌剂的合成中间体。
目前对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成路线主要包括以下几种：
(1)在氮气保护氛围下，以多聚甲醛为原料，在有机碱(乙三胺)催化下，滴加亚磷酸二乙酯后，加热至90～110℃反应约5h生成羟甲基膦酸二乙酯；再在反应液中直接加入对甲苯磺酰氯和缚酸剂，20～-60℃发生对甲苯磺酰化反应16～20h，制得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，目标产物收率范围为77.8％～79.3％。
(2)以多聚甲醛或甲醛为原料，在无机碱(碳酸盐、碳酸氢盐)+相转移催化剂(季铵盐或聚乙二醇及其衍生物)催化下，低温(如0～5℃)滴加滴加亚磷酸二乙酯原料，缓慢升温(比如60～110℃)缩合反应3～20h生成羟甲基膦酸二乙酯；再在反应液中直接低温(如-5～15℃)滴加对甲苯磺酰氯，缓慢升温(如20～-60℃)发生酯化反应3～16h，制得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，目标产物收率范围为93.2％～95.6％，纯度为98％～99％。
(3)以多聚甲醛或甲醛为原料，在无机碱(碳酸钠、碳酸钾)催化下，低温(如0～5℃)滴加亚磷酸二乙酯原料，保温缩合反应2小时左右生成羟甲基膦酸二乙酯；再在反应液中直接低温(如5～10℃)滴加对甲苯磺酰氯和缚酸剂，保温发生酯化反应2小时左右，制得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，目标产物收率范围为83％～87％，纯度为98.2％～99.2％。
由上述技术路线可以看出，传统的合成工艺存在以下至少一种缺陷：(1)制得的产品纯度低，收率低；(2)反应温度高，不够充分，且污染较大；(3)反应耗时长、成本高。虽然有提高收率与纯度的报道，然而，此类方法由于温度高，副反应杂质多，导致质量和转化效果往往不尽如人意。
因此，为解决甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成过程中温度高、产物收率低以及纯度不佳等问题，本发明提出一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法以克服现有技术的不足。
发明内容
鉴于此，本发明目的在于提供一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，旨在解决背景技术当中的至少一个技术问题。
本发明是这样实现的：
一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤，
(1)缩合反应制备羟甲基膦酸二乙酯：以多聚甲醛为原料，将原料降温至3±2℃后保温，先后滴加催化剂三乙胺和亚磷酸二乙酯；滴毕后控温至5±2℃，保温反应2～3h，制得羟甲基膦酸二乙酯，其合成路线如下所示；
(2)酯化反应制备对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯：将缩合反应后的料液控温至5±2℃，并投加有机溶剂和对甲苯磺酰氯，保温滴加缚酸剂，滴毕后升温至15±2℃，保温反应2～3小时，生成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，其合成路线如下所示：
Ts为对甲苯磺酰基的缩写。
本发明方法还包括对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯提纯步骤，具体为：基于不同溶解度的物理分离方式提取(如萃取)酯化反应后的料液中有机层，合并有机层后依次进行水洗、分层、抽滤、减压蒸馏、冷却，得到的无色液体为高纯对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。其中，抽滤采用高度精密过滤器过滤，用于进一步提高目标产物的纯度以及后续减压蒸馏回收的有机溶剂(如甲苯)的纯度，有利于资源再利用。
进一步地，缩合反应中先后滴加催化剂三乙胺和亚磷酸二乙酯，以如下两种可替代的方式进行：
(1)先滴加催化剂三乙胺，滴毕后再滴加亚磷酸二乙酯；
(2)分批次滴加催化剂三乙胺，具体为：先滴加1/3～1/2用量催化剂三乙胺，再同步滴加亚磷酸二乙酯和余量的催化剂三乙胺，且余量的催化剂三乙胺的滴加时间不长于亚磷酸二乙酯的滴加时间。
本发明羟亚甲基磷酸二乙酯的合成过程中三乙胺为催化剂，但是实际上其并不是传统意义上的催化剂，除了催化作用三乙胺还作为配体参与了缩合反应，具体机理为：(1)作为催化剂，三乙胺N上的电子对吸引亚磷酸二乙酯中连接P的氢，而P进攻多聚甲醛中的羰基碳碳氧双键断裂生成的O-夺得H+；(2)三乙胺与多聚甲醛反应形成中间体羟甲基，进一步参与反应过程。本发明在低温控温环境下，以滴加方式加入催化剂和亚磷酸二乙酯，使得缩合所需的反应时间大大缩短，并有效地发挥了三乙胺促进反应正向发生，进而提高了原料利用率，减少副产物的产生。
进一步地，缩合反应中，取样亚磷酸二乙酯气相检测小于0.15％时反应结束；取样对甲苯磺酰氯检测小于0.15％时反应结束。
进一步地，缩合反应中按照重量比，多聚甲醛：三乙胺：亚磷酸二乙酯＝(5～6):(2～3):20。
进一步地，以亚磷酸二乙酯为基准，所述酯化反应中按照重量比，亚磷酸二乙酯：对甲苯磺酰氯：液碱＝20：24-27：21-25。
进一步地，所述缚酸剂采用液碱，优选浓度为30％的液碱，液碱廉价易得，反应速度快，副反应少，无氨氮环保好处理。
进一步地，酯化反应中有机溶剂采用甲苯，甲苯可回收循环利用或套用提高了溶剂的使用率，无氨氮减少了对环境的污染。
与现有技术相比，本发明包括以下有益效果：
1、本发明工艺反应时间短，能耗低，产品收率高达90％以上，所制得的产品纯度高达99％以上，具有原料成本低、每批产品重量多、对环境污染小等优势。
2、本发明工艺低温反应副反应少，操作简便。
3、本发明工序无需高温/高压或氮气保护气氛的操作环境，适合大规模工业化生产。
4、本发明产品后处理简单，甲苯有机层过滤采用高精密的过滤器，有效地过滤了杂质，进一步提高目标产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的品质。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施案例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺25kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.09％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温2小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.09％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体413kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为93.96％，纯度为99.34％。
高度精密过滤器用于高效去除有机层的杂质，采用多层过滤设备，比如硼矽酸盐的纤维层、玻璃纤维层、活性炭纤维层、多层不织布层及不锈钢网层等，一方面提高目标产物的品质，另一方面优化有机溶剂甲苯的纯度，使得其在分离后可回收再利用，进一步降低了工艺成本。
实施例2
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入50kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺20kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.11％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯249kg，控温5±2℃滴加30％液碱213kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.13％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体396kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为94.07％，纯度为99.33％。
实施例3
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入56.5kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.09％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯249kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.09％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体396.5kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为94.19％，纯度为99.35％。
实施例4
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入56.5kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，在催化剂滴加至1/2时控温3±2℃同步滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.05％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯249kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.07％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体397.1kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为94.53％，纯度为99.47％。
实施例5
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入56.5kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，在催化剂滴加至1/3时控温3±2℃同步滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.07％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯249kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.07％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体396.8kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为94.50％，纯度为99.39％。
由实施例3、4、5可以得知，采用(1)先滴加催化剂后滴加亚磷酸二乙酯，或(2)先滴加催化剂后同步滴加催化剂+亚磷酸二乙酯，均能合成高收率、高纯度的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，其中第(2)种方式略优于第(1)种。
实施例6
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应3小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.09％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯266kg，控温5±2℃滴加30％液碱250kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.10％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体414kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为92.41％，纯度为99.23％。
实施例7
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应3小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.09％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.09％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体413.4kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为94.05％，纯度为99.35％。
实施例8
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2.5小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.10％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温2.5小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.10％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体412.6kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为93.87％，纯度为99.35％。
实施例9
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺28kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应3小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.09％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.09％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体412.2kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为93.77％，纯度为99.33％。
实施例10
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入60kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应3小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.06％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯270kg，控温5±2℃滴加30％液碱250kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.05％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体434.1kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为95.11％，纯度为99.27％。
对比例1
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入56.5kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.09％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯276kg，控温5±2℃滴加30％液碱250kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.13％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体418kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为89.58％，纯度为99.19％。
对比例1与实施例3的区别仅在于对甲苯磺酰氯以及液碱用量，由二者目标产物情况可以看出，当对甲苯磺酰氯过量，反应结束后有原料未反应，进而导致其产物收率降低，并略微影响纯度。
对比例2
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应1.5小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.09％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温1.5小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.38％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体364kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为82.81％，纯度为99.03％。
对比例2与实施例7的区别仅在于缩合反应以及酯化反应的时间，由二者目标产物情况可以看出，当反应时间较短时，有部分原料未发生反应，进而导致产品重量、产物收率、纯度都明显下降。
对比例3
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂20％碳酸钠溶液30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应3小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.22％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.09％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体375.9kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为85.51％，纯度为99.35％。
对比例3与实施例7的区别仅在于合成羟甲基膦酸二乙酯时的催化剂，由二者目标产物情况可以看出，以三乙胺作为催化剂催化缩合反应，其产物收率和纯度明显优于无机碱碳酸钠等的催化效果。
对比例4
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控温3±2℃滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；升温至90摄氏度并保温反应3小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.39％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.44％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体330.5kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为75.2％，纯度为85.37％。
对比例4与实施例7的区别仅在于合成羟甲基膦酸二乙酯时的反应温度，由二者的目标产物情况可以看出，缩合反应控制在低温状态下进行，其目标产物的收率和纯度明显优于高温反应。
对比例5
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开搅拌设备，滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控制温度5±2℃并保温反应3小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.37％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.39％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体359.6kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为81.8％，纯度为88.13％。
对比例4与实施例7的区别仅在于合成羟甲基膦酸二乙酯过程中滴加催化剂和亚磷酸二乙酯时未对温度进行控制，由二者目标产物情况可以看出，缩合反应控制滴加原料在低温状态下进行，其目标产物的收率和纯度明显优于常温滴加。
对比例6
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入56.5kg的多聚甲醛和30kg的催化剂三乙胺，开冰盐水进行降温冷却，开搅拌设备，控温3±2℃同步滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；控温5±2℃并保温反应2小时，对无色透明的反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为0.16％，反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯249kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.18％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，并将甲苯下一批套用，得无色液体364.2kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为86.52％，纯度为97.63％。
对比例6与实施例3的区别仅在于催化剂三乙胺的添加方式，由二者目标产物情况可以看出，实施例3采用的滴加催化剂方式制得的目标产物的收率、纯度均优于对比例6采用的直接投入式的催化剂添加方式。
对比例7
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成：在2000L反应釜中抽入52kg的多聚甲醛，开搅拌设备，滴加亚磷酸二乙酯200kg，滴毕；滴加催化剂三乙胺30kg，滴毕；控制温度5±2℃并，保温反应3小时后对反应料液取样亚磷酸二乙酯气相检测为1.88％；反应料液直接用于下步反应；
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成：反应釜先输入甲苯600kg，再投入对甲苯磺酰氯260kg，控温5±2℃滴加30％液碱230kg，滴毕升温，控制温度15±2℃保温3小时，取样液相检测对甲苯磺酰氯为0.39％。将反应液分层，水层用甲苯180kg萃取，合并有机层，加300kg水洗，分层，高度精密过滤器过滤，减压蒸馏分离甲苯，得无色液体318.5kg，其主要成分为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为75.66％，纯度为89.74％。对比例7与实施例3的区别仅在于催化剂三乙胺以及亚磷酸二乙酯的滴加顺序，由二者目标产物情况可以看出，实施例3采用的滴加催化剂顺序制得的产物收率、纯度均优于对比例7。
若将对比例7步骤(1)的保温反应时间增加至5.5小时，则目标产物413.1kg，将液体冷却并进行液相检测，以对甲苯磺酰氯计摩尔收率为93.99％，纯度为99.19％。
对比例7与实施例7的区别仅在于合成羟甲基膦酸二乙酯过程中滴加催化剂和亚磷酸二乙酯顺序不同，由二者目标产物情况可以看出，先滴加催化剂再滴加原料，有利于缩短反应时长。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤，
缩合反应制备羟甲基膦酸二乙酯：以多聚甲醛为原料，将原料降温至3±2℃后保温，先后滴加催化剂三乙胺和亚磷酸二乙酯；滴毕后控温至5±2℃，保温反应2～3h，制得羟甲基膦酸二乙酯；
酯化反应制备对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯：将缩合反应后的料液控温至5±2℃，并投加有机溶剂和对甲苯磺酰氯，保温滴加缚酸剂，滴毕后升温至15±2℃，保温反应2-3小时，生成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中先后滴加催化剂三乙胺和亚磷酸二乙酯，以如下两种可替代的方式进行：
(1)先滴加催化剂三乙胺，滴毕后再滴加亚磷酸二乙酯；
(2)分批次滴加催化剂三乙胺，具体为：先滴加1/3～1/2用量催化剂三乙胺，再同步滴加亚磷酸二乙酯和余量的催化剂三乙胺。
3.根据权利要求2所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，在第(2)中滴加方式中，余量的催化剂三乙胺的滴加时间不长于亚磷酸二乙酯的滴加时间。
4.根据权利要求1所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中，取样亚磷酸二乙酯气相检测小于0.15％时反应结束；所述酯化反应中，取样对甲苯磺酰氯检测小于0.15％时反应结束。
5.根据权利要求1所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中按照重量比，多聚甲醛：三乙胺：亚磷酸二乙酯＝(5～6):(2～3):20。
6.根据权利要求1所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，以亚磷酸二乙酯为基准，所述酯化反应中按照重量比，亚磷酸二乙酯：对甲苯磺酰氯：液碱＝20：24-27：21-25。
7.根据权利要求1所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反应中有机溶剂采用甲苯，缚酸剂采用液碱。
8.根据权利要求1所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯提纯步骤，具体为：基于不同溶解度的物理分离方式提取酯化反应后的料液中有机层，合并有机层后依次进行水洗、分层、抽滤、减压蒸馏、冷却，得到的无色液体为高纯度的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
9.根据权利要求8所述的一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述抽滤采用高度精密过滤器过滤。
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