CN118526495A - 达比加群酯在制备治疗白血病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及达比加群酯在制备治疗白血病的药物中的应用。本发明提供了一种治疗MLL基因重排急性髓系白血病的药物，所述药物的活性成分包括达比加群酯(DB)。本发明经研究发现，DB以浓度依赖的方式选择性降低MLL重排AML细胞活力和诱导MLL重排AML细胞发生细胞凋亡，且DB在基因水平和蛋白水平上影响MLL重排AML细胞。本发明为白血病，尤其是MLL基因重排急性髓系白血病提供了一种新的潜在治疗药物和新疗法，为达比加群酯的临床应用提供了新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及达比加群酯在制备治疗白血病的药物中的应用。
背景技术
白血病指骨髓中的原始细胞在细胞发育某阶段，出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而异常原始细胞大量增殖，抑制正常造血功能，并出现器官和组织浸润的临床表现。2020年，来自全球185个国家的统计数据显示，白血病新增发病人数为474519例，而死亡人数为311594例。2022年，美国白血病新增发病人数在男性中位于第9位，在女性中位于第10位，且白血病死亡人数在男性和女性中分别排第6位和第8位。根据我国2015年的统计，白血病新增发病人数约有7.5万，白血病死亡人数达到5.3万人。
根据白血病的分化程度和病程长短，可以分为急性白血病和慢性白血病。异常增殖的急性白血病细胞处于相对幼稚阶段，血细胞发育不成熟，病情进展迅速，预后偏差。而异常增殖的慢性白血病细胞处于相对成熟阶段，血细胞发育仍没有完全成熟，病情进展相对缓慢，预后偏好。与此同时，根据病变细胞的来源不同白血病又可分为髓系白血病和淋巴系白血病。
MLL重排白血病是MLL基因位于染色体11q23，编码分子量约为500KD的核蛋白，MLL基因常见的重排形式是染色体易位，超98％的染色体断裂点位于外显子8和13之间的长度为8.3KB，其具有多个拓扑异构酶II切割位点及核基质附着区域，干扰正常基因表达，可导致染色体重排，通过MLL-N易位伙伴基因(TPG)C末端结构域易位融合，形成融合基因，MLL融合蛋白的形成导致Hoxa9和Meis1基因过度表达，使未成熟造血祖细胞过度增殖，从而诱导白血病的发生。在造血系统肿瘤中，伴有染色体11q23易位的MLL基因重排型白血病在临床上常见，预后不良。约5％-10％的人类白血病伴有11q23/MLL重排，包括初发和治疗相关性白血病。
研究已证实DOT1L参与了MLL融合驱动的白血病发生，DOT1L可以与融合蛋白AF9、AF10、ENL等作用，但目前仅有的进入临床的DOT1L抑制剂EPZ-5676疗效并不理想，因此迫切需要开发新的治疗MLL重排的急性髓系白血病药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种新的治疗白血病药物，尤其是MLL重排的急性髓系白血病，所述药物包含达比加群酯化合物作为活性成分。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
第一方面，本发明提供了达比加群酯作为活性成分在制备治疗白血病的药物中的应用。
达比加群酯(DB)结构中存在羧基与脒基两种可进行取代的官能团，其结构中的羧基部分与靶点蛋白的99位亮氨酸(Leu99)和174位异亮氨酸(Ile174)结合，脒基部分与靶点蛋白的189位天冬氨酸(Asp189)、216位甘氨酸(Gly216)和215位色氨酸(Trp215)相连。据报道整个达比加群分子结构中的吡啶环用苯环替换后没有明显变化，与脒基相连的苯环可被小的亲脂性官能团取代，被不同的官能团取代会有不一样的药效。目前达比加群酯主要用于防止血栓形成和血栓性栓塞的治疗，有效的降低中风和血栓的几率，适用于脑卒中，短暂性脑缺血发作、房颤以及全身性栓塞患者。达比加群酯已广泛用于临床，用药安全。服用该药后血浆药物浓度可以达到峰值时间为1.5h，血浆浓度在24h后降低，平均血浆浓度随剂量增加而增加，达比加群酯的稳定半衰期为12～17h，口服生物利用度为6.5％，服药后未吸收的药物主要经粪便排泄。本发明在基于抑制急性髓系白血病的高通量药物筛选中，发现达比加群酯具有抑制白血病的作用，为达比加群酯的临床应用提供了新的思路。
优选地，所述白血病包括急性髓系白血病、慢性髓系白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征或血液肿瘤。
更优选地，所述急性髓系白血病为MLL基因重排急性髓系白血病。
本发明经研究发现，DB以浓度依赖的方式选择性降低MLL重排AML细胞活力和诱导MLL重排AML细胞发生细胞凋亡，且DB在基因水平和蛋白水平上影响MLL重排AML细胞。
优选地，所述达比加群酯通过降低白血病细胞的活力或诱导白血病细胞凋亡来治疗白血病。
第二方面，本发明提供了一种治疗MLL基因重排急性髓系白血病的药物，所述药物的活性成分包括达比加群酯。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。
药学上可接受的载体或稀释剂可以是药学领域中使用的任何常规载体或稀释剂，并且不与本发明所述药物反应。用于粉末、片剂、胶囊等的药学上可接受的载体或稀释剂的合适实例包括赋形剂(例如玉米淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠)，崩解剂(例如马铃薯淀粉，精制白糖)和片剂。片剂可以通过常规方法用包衣剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、氧化钛、聚山梨酸酯和片剂糖包衣。可以通过将达比加群酯的盐溶解在注射用水中来制备注射剂，根据需要，可以添加等渗剂、无痛剂、pH调节剂、助溶剂、缓冲剂、防腐剂等。注射剂也可以是混悬剂的形式，其可以通过将本药物本身悬浮在注射用蒸馏水或植物油中来制备，并且如果需要，可以使用碱，助悬剂等添加。另外，注射剂可以是粉末形式，或者可以是冻干的，其在使用时会溶解，并且可以进一步添加赋形剂等。可以通过适当的方法将上述制剂作为控释制剂提供，以使得一定量的药物以一定的速率释放并根据患者的剂量计划吸收到患者的循环系统中。控释的实例包括基质或包衣膜形式的片剂，或包封在其中的颗粒或胶囊剂。
优选地，所述药物的剂型包括注射剂、口服剂、透皮贴剂。
本发明的药物可以通过各种方法例如口服、经肠胃外、皮下和皮内给药来给药。所述药物可单独通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体，所述机体列举但不限于肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；所述药物还能通过被其他物质混合或包裹后导入机体。
优选地，所述药物的剂型为口服剂时，给药剂量为0.001-100mg/kg。
本发明药物的优选剂量根据患者的状况和体重、疾病的程度、药物类型、给药途径和持续时间而变化，本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
更优选地，所述药物的剂型为口服剂时，给药剂量为0.01-30mg/kg。
本发明的有益效果为：
本发明经研究发现，DB以浓度依赖的方式选择性降低MLL重排AML细胞活力和诱导MLL重排AML细胞发生细胞凋亡，且DB在基因水平和蛋白水平上影响MLL重排AML细胞。本发明为白血病，尤其是MLL基因重排急性髓系白血病提供了一种新的潜在治疗药物和新疗法，为达比加群酯的临床应用提供了新的思路。
附图说明
图1为达比加群酯(DB)降低AML细胞活力的作用的结果图。
图2为达比加群酯(DB)诱导AML细胞凋亡的结果图；其中，p＜0.05认为差异有统计学意义，*表示p＜0.05，**表示p＜0.01，***表示p＜0.001，ns表示没有统计学意义。
图3为达比加群酯(DB)下调MLLr AML细胞的融合基因和靶基因的结果图。
图4为达比加群酯(DB)下调MLLr AML细胞的融合蛋白的结果图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明使用了分子生物学和细胞生物学的常规技术，具体可参见《分子生物学的现行规程》，第I，II和III卷，1997年(FM Ausubel编，1997年)、《分子克隆：实验室手册》第二版，冷泉港实验室出版社，纽约冷泉港。
实施例1：达比加群酯降低AML细胞活力
(1)实验材料：MLLr AML细胞系：THP1、MOLM13、MV411；非MLLr AML细胞系：Kasumi-1、skno-1。
(2)实验分组情况：
将不同的细胞在96孔板制成单细胞悬液，每孔细胞调整为密度为5×104/mL。
实验组(以DMSO为溶剂，溶解配制达比加群酯溶液)：
1、分别往含有MLLr AML细胞系：THP1、MOLM13、MV411的孔中添加达比加群酯溶液至DB的终浓度分别为2.5、5、10μM；
2、分别往含有非MLLr AML细胞系：Kasumi-1、skno-1的孔中添加达比加群酯溶液至DB的终浓度分别为2.5、5、10μM；
对照组：不添加达比加群酯溶液，以等量DMSO代替；
空白组：只含有培养基。
(3)实验方法
检测指标：通过CCK8检测细胞活力，比较实验组和对照组的细胞活力。
每组设5个复孔，按照分组处理后，放在37℃孵箱分别培养24、48、72小时，每孔加入10μL CCK8溶液，将培养板置于培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光度，根据式(1)计算细胞的存活率，结果如图1所示。
细胞存活率＝[(OD实验孔-OD空白孔)/(OD对照孔-OD空白孔)]×100％
—式(1)
实验结果表明，随着DB浓度的提高，MLL重排AML细胞的活力逐渐下降，而DB对非MLL重排AML细胞活力影响较小。以上结果表明，DB以浓度依赖的方式选择性降低MLL重排AML细胞活力。
实施例2：DB诱导AML细胞凋亡
(1)实验材料：同实施例1。
(2)实验分组情况：
将不同的细胞在12孔板制成单细胞悬液，每孔细胞调整为密度为5×104/mL。
实验组(以DMSO为溶剂，溶解配制达比加群酯溶液)：
1、分别往含有MLLr AML细胞系：THP1、MOLM13、MV411的孔中添加达比加群酯溶液至DB的终浓度分别为2.5、5、10μM；
2、分别往含有非MLLr AML细胞系：Kasumi-1、skno-1的孔中添加达比加群酯溶液至DB的终浓度分别为2.5、5、10μM；
对照组：不添加达比加群酯溶液，以等量DMSO代替；
(3)实验方法
检测指标：通过Annexin V/7-AAD检测细胞凋亡，比较实验组和对照组的细胞活力。
每组设3个复孔，按照分组处理后，放在37℃孵箱分别培养24、48小时检测细胞凋亡情况。将经过处理的细胞通过离心方式采集，用PBS清洗，根据供应商规格用AnnexinV-APC和7-AAD进行染色，并使用流细胞学进行分析，结果如图2所示。
与细胞活力结果一致，DB以浓度依赖的方式诱导MLL重排AML细胞凋亡，而不诱导非MLL重排AML细胞凋亡。综上所述，DB以浓度依赖的方式选择性诱导MLL重排AML细胞发生细胞凋亡。
实施例3：DB下调MLLr AML融合基因及靶基因
在MLL基因的染色体易位中，已经有研究发现一些基因(称为MLL的伙伴基因)与MLL形成融合基因。这些MLL的伙伴基因保持原有的读码框架，提示其对于相应融合蛋白的转化活性是必需的。融合基因会影响一系列靶基因，共同导致MLLr细胞增殖。为了进一步验证DB对MLLr AML细胞的选择性抑制作用，本实施例检测了DB处理后，MV411细胞的融合基因MLL-AF4、MOLM13和THP1细胞的融合基因MLL-AF9，以及三种细胞共同的靶基因HOXA9的mRNA水平。
(1)实验材料：MLLr AML细胞系：THP1、MOLM13、MV411。
(2)实验分组情况：
将不同的细胞在12孔板制成单细胞悬液，每孔细胞调整为密度为5×105/mL。
实验组(以DMSO为溶剂，溶解配制达比加群酯溶液)：
分别往含有MLLr AML细胞系：THP1、MOLM13、MV411的孔中添加达比加群酯溶液至DB的终浓度分别为0、2.5、5μM。
(3)实验方法：
每组设5个复孔，按照分组处理24小时后，去掉上清，加入Trizol提取RNA，逆转录后进行实时荧光定量的聚合酶链反应。通过qPCR检测mRNA水平，比较THP1和MOLM13细胞融合基因MLL-AF9和HOXA9靶基因水平，MV411细胞融合基因MLL-AF4和HOXA9靶基因水平。
结果如图3所示。实验结果表明，DB处理后，MOLM13和THP1细胞的融合基因MLL-AF9以及MV411细胞的融合基因MLL-AF4的mRNA水平下调，MOLM13、THP1细胞以及MV411细胞的共同靶基因HOXA9的mRNA水平下调。综上所述，DB在基因水平上影响MLL重排AML细胞。
实施例4：DB下调MLLr AML细胞融合蛋白的表达水平
MLL基因重排(易位)形成的MLL融合蛋白引起转录调控异常及诱导MLL下游的目的基因异常表达，从而影响造血分化，导致白血病等的发生。为了进一步验证DB对MLLr AML细胞的选择性抑制作用，本实施例检测了DB对MV411细胞及MOLM13、THP1的MLL融合蛋白MLL-FP表达水平的影响。
(1)实验材料：同实施例3。
(2)实验分组情况：同实施例3。
(3)实验方法
检测指标：通过免疫荧光检测MLLr AML细胞的融合蛋白，比较THP1和MOLM13细胞融合蛋白MLL-AF9的表达水平，MV411细胞融合蛋白MLL-AF4的表达水平。
每组设5个复孔，按照分组处理，THP1和MOLM13细胞处理时间为24小时，MV411细胞处理时间为48小时。然后，用PBS洗涤MOLM13、MV411和THP1细胞，加入4％多聚甲醛(Meilunbio)在室温下固定15分钟。将固定后的细胞用PBS缓冲液洗涤三遍，用0.3％Triton X-100在室温下处理30分钟，用3％BSA(Solarbio)处理1小时。将细胞与一抗MLL-AF4和MLL-AF9在4℃下孵育过夜，然后用同型匹配的Alexa荧光偶联二抗在室温下染色1小时。采用DAPI(稀释倍数1：10000)染色的细胞作为细胞核的标记物，图像采集在免疫荧光显微镜上进行。
结果如图4所示，本实施例发现DB可以下调MLLr AML的融合蛋白的表达水平。综上所述，DB在蛋白水平上影响MLL重排AML细胞。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.达比加群酯作为活性成分在制备治疗白血病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白血病包括急性髓系白血病、慢性髓系白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征或血液肿瘤。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述急性髓系白血病为MLL基因重排急性髓系白血病。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述达比加群酯通过降低白血病细胞的活力或诱导白血病细胞凋亡来治疗白血病。
5.一种治疗MLL基因重排急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括达比加群酯。
6.如权利要求5所述的治疗MLL基因重排急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。
7.如权利要求5所述的治疗MLL基因重排急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂、口服剂、透皮贴剂。
8.如权利要求7所述的治疗MLL基因重排急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂时，给药剂量为0.001-100mg/kg。
9.如权利要求8所述的治疗MLL基因重排急性髓系白血病的药物，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂时，给药剂量为0.01-30mg/kg。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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