CN118510786A

CN118510786A - 造血祖细胞激酶的双功能降解剂及其治疗用途

Info

Publication number: CN118510786A
Application number: CN202280087971.7A
Authority: CN
Inventors: 约翰·布尔; 弗雷德里克·科恩; 赖安·彭伯顿; 亨特·P·舒纳托纳; 王岚; 马克·爱德华·扎克
Original assignee: Xinruisi Biopharmaceutical Co ltd; Gilead Sciences Inc
Current assignee: Xinruisi Biopharmaceutical Co ltd; Gilead Sciences Inc
Priority date: 2021-11-10
Filing date: 2022-11-09
Publication date: 2024-08-16
Also published as: CA3235913A1; US20240400587A1; AU2022388571A1; EP4430052A1; AR127625A1; TW202334170A; KR20240101654A; WO2023086399A1; MX2024005431A; IL312361A; JP2024543377A; US12091426B2; US20240018162A1

Abstract

本公开提供了通过泛素蛋白酶体途径作为HPK1降解剂的双功能化合物，以及用于治疗由HPK1调节的疾病的方法。

Description

造血祖细胞激酶的双功能降解剂及其治疗用途

相关技术的描述

免疫肿瘤学利用针对免疫检查点受体CTLA4、PD-1和PD-L1的抑制剂抗体。这些检查点途径的靶向破坏使免疫细胞从关键调节途径中释放出来，从而增强针对癌细胞的免疫应答。目前利用这些抗体的疗法的突出之处在于对许多不同癌症的显著且持久的反应，还在于低的总反应率(<25％)。这些反应率的改善可得益于检查点阻断与其它免疫激活剂或基于细胞的疗法的组合。

造血祖细胞激酶1是来自激酶的生发中心家族的STE20ser/thr激酶，其调节包括T细胞、B细胞和树突状细胞在内的多种免疫群体的功能(Hu et al.,Gens Dev,1996；Alzabin et al.,J Immunol 2009)。在T细胞中，HPK1充当T细胞受体(TCR)信号传导的负调节子(Liou et al.,Immunity 2000；Sauer et al.,JBC 2001)，通过磷酸化丝氨酸376上的SLP76，诱导SLP76与14-3-3蛋白的缔合，并导致信号传导复合物的解离(Di Bartolo etal.,JEM 2007)。进一步支持了HPK1作为TCR信号传导的负调节子的作用，小鼠HPK1缺陷型T细胞或HPK1激酶不活跃突变型T细胞与它们的野生型对应物相比，在TCR活化时具有增强的ERK 1/2活化和效应细胞因子分泌(Shui et al.,Nat Immunol 2007；Hernandez et al.,Cell Reports 2018)。

因此，HPK1可被靶向用于降解，从而在增强抗肿瘤免疫和增加对检查点受体阻滞剂的响应方面提供治疗机会。

简要概述

本文提供了由式(I)表示的双官能化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为

i)苯基，其被1-3个独立地选自卤素、C_1-3烷基、-C(O)N(R¹¹)₂、-CN、-OH和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

ii)具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

ii)C_3-7单环的或桥接双环的环烷基，其被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，其中所述C_1-3烷基被1-3个独立地选自-OH、卤素和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

iv)具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代；或者

vi)C_1-6烷基，其被1-3个独立地选自卤素、C_1-3烷基、-C(O)N(R¹¹)₂、-CN、-OH和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

R²和R³各自为H，或者

R²和R³一起形成＝O；

R⁴、R⁵、R⁶和R¹⁰各自独立地为H、卤素、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R⁷为H或被1-3个独立地选自-OH、卤素、C_1-3烷氧基和C_3-7单环环烷基的基团任选地取代的C_1-6烷基；

R⁸和R⁹独立地为

i)H，

ii)C_3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

iii)具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

iv)C_1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：

a)-CN，

b)-OH，

c)卤素，

d)C_1-3烷氧基，

e)C_3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，以及

f)具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代；或者

R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起形成具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基，其中所述4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基被1-5个R¹²任选地取代；

每个R¹¹独立地为

i)H，

ii)C_1-6烷基，其被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-3烷氧基和C_3-7单环环烷基的基团任选地取代，

iii)C_3-7单环环烷基，其被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的基团任选地取代，其中所述C_1-6烷基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，或者

iv)具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代；

每个R¹²独立地为

i)-CN，

ii)卤素，

iii)-OH，

iv)C_1-6烷氧基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C_1-3烷氧基和C_3-7单环环烷基的基团任选地取代，

v)C_1-6烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C_1-3烷氧基和C_3-7单环环烷基的基团任选地取代，

vi)-COOH，或者

vii)-C(O)N(R¹³)₂，其中每个R¹³独立地为H或C_1-6烷基；

X为-N(R¹¹)-或-O-，其中R¹¹连同R¹与它们所连接的氮一起可以形成被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环；

L为-L₁-L₂-L₃-L₄-L₅-L₆-，L₁、L₂、L₃、L₄、L₅和L₆各自独立地为：

i)被1-3个R^b任选地取代的C_3-12环烷基；

ii)被1-3个R^b任选地取代的C_6-12芳基；

iii)被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环基；

iv)被1-3个R^b任选地取代的5-12元杂芳基；

v)直连键；

vi)被1-3个R^d任选地取代的C_1-12亚烷基链；

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚烯基链；

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链；

ix)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(R^c)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)₂-、-S(O)＝N-、-S(O)₂NH-、-C(O)-N(R^c)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(R^c)-、-O-C(O)-O-、-(CH₂)_m-C(O)-或-NH-(CH₂)_m-C(O)-，其中m为0、1、2或3；

每个R^a独立地为卤素、-CN、被1-3个R^d任选地取代的C_1-3烷基、被1-3个R^d任选地取代的C_3-6环烷基，或-OR^c；

每个R^b独立地为氢、氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-R^c、-C(O)-R^c、-C(O)O-R^c、-C(O)-N(R^c)(R^c)、-N(R^c)(R^c)、-N(R^c)C(O)-R^c、-N(R^c)C(O)O-R^c、-N(R^c)C(O)N(R^c)(R^c)、-N(R^c)S(O)₂(R^c)、-NR^cS(O)₂N(R^c)(R^c)、-N(R^c)S(O)₂O(R^c)、-OC(O)R^c、-OC(O)-N(R^c)(R^c)、-Si(R^c)₃、-S-R^c、-S(O)R^c、-S(O)(NH)R^c、-S(O)₂R^c或-S(O)₂N(R^c)(R^c)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个R^d任选地取代；

每个R^c独立地为氢或C_1-6烷基；

每个R^d独立地为卤素、氧代、-CN、-OH、被1-3个氟任选地取代的C_1-6烷基、或C_3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-O-C_1-6烷基；

W为-C(R^g)-或-N-；

Y为直连键、C_1-4亚烷基链、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(R^g)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-O-C(O)O-、-C(O)-N(R^g)-或-O-C(O)-N(R^g)-；

B环为C_6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，各自被1-3个R^j任选地取代；

每个R^j独立地为氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-R^g、-C(O)-R^g、-C(O)O-R^g、-C(O)-N(R^g)(R^g)、-N(R^g)(R^g)、-N(R^g)C(O)-R^g、-N(R^g)C(O)O-R^g、-N(R^g)C(O)N(R^g)(R^g)、-N(R^g)S(O)₂(R^g)、-NR^gS(O)₂N(R^g)(R^g)、-N(R^g)S(O)₂O(R^g)、-OC(O)R^g、-OC(O)-N(R^g)(R^g)、-Si(R^g)₃、-S-R^g、-S(O)R^g、-S(O)(NH)R^g、-S(O)₂R^g或-S(O)₂N(R^g)(R^g)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个R^k任选地取代；

R^g为氢或C_1-6烷基；以及

每个R^k独立地为卤素、氧代、-CN、-OH、被1-3个氟任选地取代的C_1-6烷基、或C_3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-O-C_1-6烷基。

本文还提供了由式(I)表示的双官能化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是

iii)C_3-7单环的或桥接双环的环烷基，其被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，其中所述C_1-3烷基被1-3个独立地选自-OH、卤素和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，或者

iv)具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代；

R²和R³各自为H，或者

R²和R³一起形成＝O；

R⁸和R⁹独立地为

i)H，

iv)C_1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：

a)-CN，

b)-OH，

c)卤素，

d)C_1-3烷氧基，

e)C_3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

每个R¹¹独立地为

i)H，

每个R¹²独立地为

i)-CN，

ii)卤素，

iii)-OH，

vi)-COOH，或者

vii)-C(O)N(R¹³)₂，其中每个R¹³独立地为H或C_1-6烷基；

X为-N(R¹¹)-或-O-；

L为-L₁-L₂-L₃-L₄-L₅-，L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自独立地为：

i)被1-3个R^b任选地取代的C_3-12环烷基；

ii)被1-3个R^b任选地取代的C_6-12芳基；

iii)被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环基；

iv)被1-3个R^b任选地取代的5-12元杂芳基；

v)直连键；

vi)被1-3个R^d任选地取代的C_1-12亚烷基链；

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚烯基链；

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链；

每个R^c独立地为氢或C_1-6烷基；

W为-C(R^g)-或-N-；

R^g为氢或C_1-6烷基；以及

在一些实施方案中，R¹不是

在一些实施方案中，当R¹为时，部分不为

在一些实施方案中，R²和R³一起形成＝O，并且所述化合物具有式(Ia)的结构：

在一些实施方案中，R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起形成哌啶基，并且所述化合物具有式(Ib)的结构：

在一些实施方案中，X为-NH-，并且所述化合物具有式(Ic)的结构：

在其它实施方案中，X为-O-，并且所述化合物具有式(Id)的结构：

在进一步的实施方案中，X为-NH-，并且所述化合物具有式(Ie)的结构：

在进一步的实施方案中，X为-NH-，并且所述化合物具有式(If)的结构：

在某些其它实施方案中，R⁸和R⁹各自为C_1-3烷基。

在一些实施方案中，R¹为被卤素任选取代的苯基、被卤素任选取代的吡啶基、C_3-6环烷基或4-6元杂环基。

在一些实施方案中，R¹为2-氟苯基、3-氟吡啶-4-基、环丙基或氧杂环己烷-4-基。

在一些实施方案中，L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自独立地为:

i)

ii)

iii)

iv)

v)直连键；

vi)C_1-3亚烷基链；或者

vii)-C(O)-、-O-、-C(O)-N(R^c)-、-(CH₂)_m-C(O)-或-NH-(CH₂)_m-C(O)-，其中m为0、1、2或3；

其中R^b为氢或C_1-3烷基、R^c为H或C_1-3烷基。

本文还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物，或任何一种子结构或实施例1-146的具体化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

其它实施方案提供了用于治疗与增加的造血祖细胞激酶1(HPK1)活性相关的疾病或病症的方法，用于增加T细胞活化的方法，用于治疗癌症的方法，用于抑制癌细胞的生长或增殖的方法，用于治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，或用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物、任何一种子结构或实施例1-303的化合物。

详细说明

HPK1的特异性降解可以通过使用异双功能小分子将HPK1募集至泛素连接酶并因此促进HPK1的泛素化和蛋白酶体降解来实现。因此，本文提供了双功能化合物，其各自包含HPK1结合物，其通过接头部分(L)共价缀合至用于靶向泛素连接酶的连接酶束(LigaseHarness)部分(LHM)。优选地，LHM靶向小脑蛋白(cereblon)(CRBN)，它们是两种普遍表达的生物学上重要的CullinRINGE3泛素连接酶复合物的底物识别亚基。参见，例如，WO2019/099926、WO2020/023851和美国公开申请号2019/0192668。

一个实施方案提供式(I)的双功能化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为

iii)C_3-7单环的或桥接双环的环烷基，其被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，其中所述C_1-3烷基被1-3个独立地选自-OH、卤素和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

R²和R³各自为H，或者

R²和R³一起形成＝O；

R⁸和R⁹独立地为

i)H，

iv)C_1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：

a)-CN，

b)-OH，

c)卤素，

d)C_1-3烷氧基，

每个R¹¹独立地为

i)H，

iv)具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

每个R¹²独立地为

i)-CN，

ii)卤素，

iii)-OH，

vi)-COOH，或者

vii)-C(O)N(R¹³)₂，其中每个R¹³独立地为H或C_1-6烷基；

X为-N(R¹¹)-或-O-；

i)被1-3个R^b任选地取代的C_3-12环烷基，

ii)被1-3个R^b任选地取代的C_6-12芳基，

iii)被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环基，

iv)被1-3个R^b任选地取代的5-12元杂芳基，

v)直连键，

vi)被1-3个R^d任选地取代的C_1-12亚烷基链，

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚烯基链，

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链，或者

每个R^b独立地为氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-R^c、-C(O)-R^c、-C(O)O-R^c、-C(O)-N(R^c)(R^c)、-N(R^c)(R^c)、-N(R^c)C(O)-R^c、-N(R^c)C(O)O-R^c、-N(R^c)C(O)N(R^c)(R^c)、-N(R^c)S(O)₂(R^c)、-NR^cS(O)₂N(R^c)(R^c)、-N(R^c)S(O)₂O(R^c)、-OC(O)R^c、-OC(O)-N(R^c)(R^c)、-Si(R^c)₃、-S-R^c、-S(O)R^c、-S(O)(NH)R^c、-S(O)₂R^c或-S(O)₂N(R^c)(R^c)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个R^d任选地取代；

每个R^c独立地为氢或C_1-6烷基；

W为-C(R^g)-或-N-；

Y为直连键、C_1-4亚烷基链、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(R^g)-、-S--C(S)-、-C(S)-O-、-O-C(O)O-、-C(O)-N(R^g)-或-O-C(O)-N(R^g)-；

R^g为氢或C_1-6烷基；以及

在更具体的实施方案中，所述式(I)化合物可以由一个或多个以下子结构表示，其中变量如本文所定义：

或

在某些实施方案中，R¹不是

在一些实施方案中，当R¹为时，不为

在一些实施方案中，式(I)化合物不是PCT/US2021/030928(中公开的任何化合物。

HPK1结合物

式(A)描绘了式(I)的双功能化合物的HPK1结合物部分：

其中，R¹-R⁹和X如上文所定义，并且波浪线描绘了与接头部分(L)的偶联位点。

在一些实施方案中，X为-NH-，并且式(A)由式(A1)表示：

在更具体的实施方案中，R²和R³形成氧代，R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起形成哌啶基，并且HPK1结合物部分具有式(A2)的结构：

在更具体的实施方案中，式(A2)化合物可以具有以下非对映异构结构之一：

在其它更具体的实施方案中，R⁸和R⁹各自为C_1-3烷基。

在其它更具体的实施方案中，X为-O-。

在各种实施方案中，R¹为被卤素任选取代的苯基、被卤素任选取代的吡啶基、C_3-6环烷基或4-6元杂环基。

在更具体的实施方案中，R¹为2-氟苯基、3-氟吡啶-4-基、环丙基或氧杂环己烷-4-基。

在其它更具体的实施方案中，R¹为

在其它实施方案中，R¹为被卤素或CN任选取代的C_3-6环烷基。在更具体的实施方案中，R¹为被卤素或CN任选取代的环丁基。在甚至更具体的实施方案中，R¹为

在其它实施方案中，R¹为C_1-6烷基。在更具体的实施方案中，R¹为异丙基。

在其它实施方案中，X为-N(R¹¹)-，并且R¹¹和R¹与它们所连接的氮原子一起可以形成被卤素或CN任选地取代的4-12元杂环，且HPK1结合物部分由式(A3)表示：

在更具体的实施方案中，式(A3)具有以下结构：

在式(A1)的更具体的实施方案中，其中R²和R³形成氧代，R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起形成以下杂环之一：

其中R^j为H或卤素。

在更具体的实施方案中，HPK1结合物部分具有以下结构之一：

其中，

R¹为被卤素任选取代的苯基、被卤素任选取代的吡啶基、C_3-6环烷基或4-6元杂环基；以及

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为H或C_1-3烷基。

在更具体的实施方案中，R¹为环丙基、R⁴、R⁵和R⁶为氢，且R⁷为环丙基。

连接酶束部分(LHM)

式(I)的双功能化合物的LHM部分靶向E3连接酶的CRBN。一旦被双功能化合物控制并利用(harnessed)，E3连接酶能够诱导HPK1的泛素化和随后的蛋白酶体降解。

式(I)的LHM部分通常包含与环结构偶联的戊二酰亚胺或尿嘧啶部分，如式(B)所示：

其中W、Y和B如本文中所定义。

在某些实施方案中，W为-CH-，Y为直连键；以及B环为其中R^j为H或C_1-3烷基。

在其它实施方案中，当W为-CH-时，Y为直连键；并且B环为

其中R^j为H、C_1-3烷基或卤素。

在更具体的实施方案中，当W为-CH-时，Y为直连键；并且B环为

其中R^j为H、C_1-3烷基或卤素。

在其它实施方案中，W为-N-、Y为直连键；并且B环为其中R^j为H或C_1-3烷基。

在其它实施方案中，W为-CH-，Y为-NHC(O)-，且B环为其中R^j为H或C_1-3烷基。

接头

每个式(I)的双功能化合物包含接头(L)，其是将HPK1结合物部分与LHM偶联的二价部分。接头部分的结构(例如长度或刚性)可影响降解过程的效率或选择性。接头包含在与HPK1结合物部分和LHM的各自的连接点之间的共价键的连续序列，包括由式(A)和式(B)以及它们各自的子结构的波浪线所示的键。

通常，接头部分包含多个二价片段(即，L₁、L₂、L₃、L₄和L₅)，除了提供与HPK1结合物部分和LHM的各自的连接点之外，这些二价片段还共同有助于接头的总长度和刚性。在各种实施方案中，接头片段L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自独立地是：

i)被1-3个R^b任选地取代的C_3-12环烷基；

ii)被1-3个R^b任选地取代的C_6-12芳基；

iii)被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环基；

iv)被1-3个R^b任选地取代的5-12元杂芳基；

v)直连键；

vi)被1-3个R^d任选地取代的C_1-12亚烷基链；

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚烯基链；

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链；

其中R^d、R^c和R^d如本文所定义。

应理解，除非另有说明和前提条件是满足化合价，否则本文所述的二价部分(例如L¹或L²)不限于表达它们的方向。例如，对于给定的L¹，例如-C(O)-NH-，其与分子的其余部分连接的方式可以是任一方向：即，-C(O)-NH-或-NH-C(O)-，前提条件是连接不违反化合价规则。

一个或多个接头片段可以是直连键。为了示例性说明，在由-L₂-L₃-L₄-表示的接头片段的序列中，当L₃是直连键时，其有效地不存在，因为L₂和L₄彼此直接连接。

在另一个实施方案中，接头具有一个或多个环，其倾向于增加接头刚性。链键和环的组合可用于调节双官能团的相对取向或它们之间的距离。

在更具体的实施方案中，L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自独立地为：

i)

ii)

iii)

iv)

v)直连键；

vi)C_1-3亚烷基链；或者

其中R^b为H或C_1-3烷基，R^c为H或C_1-3烷基。

在更具体的实施方案中，L通过L₁与B环连接，其中L₁为直连键、-C(O)-、-N(R^c)-(其中R^c为H或甲基)、-O-、-CH₂-或-NH-CH₂-C(O)-。

在进一步的实施方案中，当L通过L₁与B环连接时，-L₂-L₃-L₄-L₅-具有以下结构之一，或其立体异构体：

在其它实施方案中，接头可在一个或多个立体中心处具有特定的立体化学构型。因此，在更具体的实施方案中，L具有以下结构之一：

在其它更具体的实施方案中，L为-L₁-L₂-L₃-L₄-L₅-，并且L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自独立地为：

i)

ii)

iii)

iv)

v)

vi)直连键；

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_1-3亚烷基链；

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链；或者

ix)-S(O)₂-、-N(R^c)-、-C(O)-、-O-、-C(O)-N(R^c)-、-(CH₂)_m-C(O)-或-NH-(CH₂)_m-C(O)-，其中m为0、1、2或3，

其中每个R^j独立地为H、卤素、羟基、C_1-3烷氧基、CN、C_1-6烷基或卤代烷基；

R^d为卤素或C_1-3烷基；以及

R^c为H或C_1-3烷基。

在更具体的实施方案中，L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自相同或不同，并且独立地为：

i)

ii)直连键；

iii)-(CH₂)-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-，

iv)-C≡C-；或者

v)-S(O)₂-、-N(CH₃)-、-C(O)-、-O-、-C(O)-N(CH₃)-、-(CH₂)-C(O)-或-NH-(CH₂)_m-C(O)-，其中m为0、1、2或3，

在更具体的实施方案中，L具有以下结构之一，或其立体异构体：

在进一步具体的实施方案中，L为-L₁-L₂-L₃-L₄-L₅-L₆-，且具有以下结构：

式(I)化合物的构建

式(I)的化合物的合成或构建可以在多个步骤中进行，通常涉及分别制备HPK1结合物和LHM部分的合成砌块，随后通过形成共价键连接各个合成砌块。一般而言，可以用一种或多种接头前体制备任一个或两个合成砌块。接头前体包含一个或多个接头片段(L_s)并且具有用于进一步偶联的末端反应性基团。这两个合成砌块可以最终偶联(通过形成进一步的接头片段)以提供式(I)化合物。

以下方案证明了制备合成砌块的通用方法。根据本文所述的通用方案合成具体实施例(实施例1-303)，其通过它们各自的物理化学性质表征。

通用方案

反应方案A

步骤1-式(3)化合物的制备

可以通过组合化合物(1)和(2)来制备式(3)化合物。化合物(1)和(2)可商购或可通过本领域已知的方法制备。化合物(1)和(2)可以在合适的溶剂如THF中混合。在0℃至100℃的温度下搅拌10分钟至24小时或直到完成反应后，使反应冷却至室温。可以通过过滤或沉淀获得式(3)化合物。

步骤2-式(4)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法通过氯化式(3)化合物来制备式(4)化合物。可以将式(3)化合物与POCl₃在合适的溶剂如甲苯中混合。在0℃至100℃的温度下搅拌10分钟至24小时或直到完成反应后，使反应冷却至室温。然后可以在减压下除去溶剂。为了萃取式(4)化合物，可以加入有机溶剂如乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩以获得式(4)化合物。可以通过本领域已知的任何合适的方法，例如硅胶色谱法、研磨、沉淀或结晶纯化式(4)化合物。

步骤3-式(5)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法还原式(4)化合物来制备式(5)化合物。可以将式(4)化合物与锌粉和氯化铵在合适的溶剂如THF、MeOH或水、或诸如THF、MeOH和水的溶剂的混合物中混合。在0℃至100℃的温度下搅拌1小时至24小时或直到完成反应后，使反应冷却至室温并通过硅藻土床过滤。为了萃取式(5)化合物，可以加入有机溶剂如乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩以获得式(5)化合物。可以通过本领域已知的任何合适的方法，例如硅胶色谱法、研磨、沉淀或结晶纯化式(5)化合物。

步骤4-式(6)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法通过环化式(5)化合物来制备式(6)化合物。可以将式(5)化合物与原甲酸三甲酯和甲酸混合。在0℃至100℃的温度下搅拌1小时至24小时或直到完成反应后，通过蒸馏除去剩余的溶剂。为了萃取式(6)化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩以获得式(6)化合物。可以通过本领域已知的任何合适的方法纯化式(6)化合物，例如硅胶色谱法、研磨、沉淀、结晶或用有机溶剂例如醚(包括但不限于甲基叔丁基醚)洗涤。

步骤5-式(7)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法将式(6)化合物氟化来制备式(7)化合物。可以将式(6)化合物与氟化铯在溶剂如DMF中混合。在室温至110℃的温度下搅拌1小时至24小时或直至反应完成后，通过添加冰水或通过将反应混合物添加至冰水中将反应冷却至0℃至室温。为了萃取式(7)化合物，可以加入有机溶剂如乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩以获得式(7)化合物。可以通过本领域已知的任何合适的方法，例如硅胶色谱法、研磨、沉淀或结晶纯化式(7)化合物。

步骤6-式(9)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法组合式(6)和(8)化合物或组合式(7)和(8)化合物来制备式(9)化合物。式(8)化合物是可商购的或者可以通过本领域已知的方法制备。可以将式(8)化合物与式(6)或(7)化合物在碱如氢化钠的存在下在合适的溶剂如NMP或DMA中混合。在室温至100℃的温度下搅拌1小时至24小时或直到完成反应后，可以将反应加入水中并用酸如10％柠檬酸处理。可以通过过滤或沉淀获得式(7)化合物。

步骤7-式(12)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法将式(10)和(11)化合物组合来制备式(12)化合物。式(10)和(11)化合物是可商购的或可以通过本领域已知的方法制备。可以将式(10)和(11)化合物在碱如碳酸钾的存在下在合适的溶剂如DMF中混合。在室温至50℃的温度下搅拌1小时至24小时或直至完成反应后，将反应冷却至室温。为了萃取式(12)化合物，可以加入有机溶剂如乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩以获得式(12)化合物。可以通过本领域已知的任何合适的方法，例如硅胶色谱法、研磨、沉淀或结晶纯化式(12)化合物。

步骤8-式(13)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法通过还原胺化式(12)化合物来制备式(13)化合物。可以在酸(例如乙酸)或路易斯酸(例如氯化锌)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯乙烷或甲醇)中，将式(12)化合物和可商购的或通过本领域已知的方法合成的胺与还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)混合。在0℃至室温的温度下搅拌1小时至24小时或直到完成反应后，可以将反应加入到水溶液如饱和碳酸氢钠水溶液中。为了萃取式(13)化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。可以通过本领域已知的任何合适的方法，例如硅胶色谱法、研磨、沉淀或结晶纯化式(13)化合物。

步骤9-HPK1结合物合成砌块的制备

可以通过本领域已知的方法通过将式(9)化合物和式(13)化合物组合来制备HPK1结合物合成砌块。可以将式(9)和式(13)化合物在催化剂如四(三苯基膦)钯和碱如碳酸铯、碳酸钠或磷酸三钾的存在下，在合适的溶剂如二甲氧基乙烷和水的混合物或DMAc和水的混合物中混合。在50℃至150℃的温度下搅拌1小时至24小时后，使反应冷却至室温。可将粗产物过滤并减压浓缩。为了萃取化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。可以浓缩有机相，并且可以通过本领域已知的任何合适的方法，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶来纯化所得产物。所得的HPK1结合物合成砌块可以进一步化学加工，例如，如反应方案C中所示。

反应方案B1

吡啶/嘧啶

步骤1-式(16)化合物的制备

可以通过将式(14)(或14')化合物和式(15)化合物组合来制备式(16)化合物。式(14)(或14')和(15)化合物是可商购的或可以通过本领域已知的方法制备。式(14)(或14')和(15)化合物可以在合适的溶剂如DMA中与合适的碱如氢化钠混合。在0℃至100℃的温度下搅拌10分钟至24小时或直到反应完成后，使反应冷却至室温。可以通过过滤或沉淀，随后通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化来获得式(16)化合物，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤2-式(18)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法将式(16)化合物与化合物(17)组合来制备式(18)化合物。式(16)化合物和化合物(17)可以在催化剂如Pd(dppf)Cl₂-DCM和碱如碳酸铯、碳酸钠或磷酸三钾的存在下，在合适的溶剂如二噁烷和水的混合物中混合。在100℃的温度下搅拌1至3小时后，使反应冷却至室温。可以将粗产物在减压下过滤并浓缩。为了萃取化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩以获得式(18)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤3-式(19)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法制备式(19)化合物。可以将式(18)化合物溶解在MeOH和THF的1:1混合物中，加入催化剂如Pd/C，并在氢气氛下搅拌2至24小时。可以将反应通过硅藻土过滤并浓缩，得到式(19)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤4-式(20)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法制备式(20)化合物。可以将式(19)化合物溶解在合适的溶剂如DCM中并用酸如TFA处理，在室温下搅拌2至24小时。可以将粗反应浓缩以获得作为盐的式(20)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

反应方案B2

氨基苯基

步骤1-式(23)化合物的制备

可以通过将式(21)化合物和式(22)化合物组合来制备式(23)化合物。式(21)化合物和式(22)化合物是可商购的或可以通过本领域已知的方法制备。式(21)化合物和式(22)化合物可以与合适的催化剂如Xantphos Pd G3和碱如CsCO₃在合适的溶剂如二噁烷中组合。在约100℃的温度下搅拌10分钟至24小时或直到反应完成后，使反应冷却至室温。可以将反应通过硅藻土过滤并浓缩，得到式(23)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤2-式(24)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法将式(23)化合物与化合物(17)组合来制备式(24)化合物。式(23)化合物和化合物(17)可以在催化剂如Pd(dppf)Cl₂-DCM和碱如碳酸铯、碳酸钠或磷酸三钾的存在下，在合适的溶剂如二噁烷和水的混合物中混合。在100℃的温度下搅拌1至3小时后，使反应冷却至室温。可以将粗产物在减压下过滤并浓缩。为了萃取化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。式(24)化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法获得，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤3-式(25)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法制备式(25)化合物。可以将式(24)化合物溶解在MeOH和THF的1:1混合物中，加入催化剂如Pd/C，并在氢气氛下搅拌2至24小时。可以将反应通过硅藻土过滤并浓缩，得到式(25)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤4-式(26)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法制备式(26)化合物。可以将式(25)化合物溶解在合适的溶剂如DCM中并用酸如TFA处理，在室温下搅拌2至24小时。可以将粗反应浓缩以获得作为盐的式(26)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

反应方案B3

苯基醚

步骤1-式(30)化合物的制备

可以通过将式(28)化合物和式(29)化合物组合来制备式(30)化合物。式(28)化合物和式(29)化合物是可商购的或可以通过本领域已知的Mitsunobu偶联方法制备。在0℃下可以将式(28)化合物和式(29)化合物与合适的试剂(诸如DIAD和三苯基膦)和碱如TEA在合适的溶剂如THF中组合。在室温下搅拌10分钟至24小时或直到反应完成后，使反应冷却至室温。可以将粗反应通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶，以获得式(30)化合物。

步骤2-式(31)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法将式(30)化合物与化合物(17)组合来制备式(31)化合物。式(30)化合物和化合物(17)可以在催化剂如Pd(dppf)Cl₂-DCM和碱如碳酸铯、碳酸钠或磷酸三钾的存在下，在合适的溶剂如二噁烷和水的混合物中混合。在100℃的温度下搅拌1至3小时后，使反应冷却至室温。可以将粗产物在减压下过滤并浓缩。为了萃取化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩，并且可以通过本领域已知的任何合适的方法纯化所得产物，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶，以获得式(31)化合物。

步骤3-式(32)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法制备式(32)化合物。可以将式(31)化合物溶解在MeOH和THF的1:1混合物中，加入催化剂如Pd/C，并在氢气氛下搅拌2至24小时。可以将反应通过硅藻土过滤并浓缩，获得式(32)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤4-式(33)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法制备式(33)化合物。可以将式(32)化合物溶解在合适的溶剂如DCM中并用酸如TFA处理，在室温下搅拌2至24小时。可以将粗反应浓缩以获得作为盐的式(33)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

反应方案B4

二氢尿嘧啶

步骤1-式(36)化合物的制备

可以通过将式(34)化合物和式(35)化合物组合来制备式(36)化合物，式(34)化合物和式(35)化合物是可商购的或可以通过本领域已知的偶联方法来制备。式(34)化合物和式(35)化合物可以在合适的溶剂如DMF中与合适的碱如碳酸铯混合。在约90℃的温度下搅拌10分钟至24小时或直到反应完成后，使反应冷却至室温。为了萃取化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩，并且所得产物可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤2-式(37)化合物的制备

可以通过本领域已知的还原方法制备式(37)化合物。式(36)化合物可以与Fe粉、乙酸和水在合适的溶剂如EtOH中组合。在约50℃下搅拌2小时至4小时后，可以过滤粗反应以获得式(37)化合物，其可通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶，以提供式(37)化合物。

步骤3-式(38)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法获得式(38)化合物。可以将式(37)化合物与丙烯酸在合适的溶剂如二噁烷中组合，并在90℃下搅拌2小时至24小时。可以将粗反应通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶，得到式(38)化合物。

步骤4-式(39)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法获得式(39)化合物。可以将式(38)化合物与脲和乙酸组合，并在约90℃下搅拌12h至48h。为了萃取化合物，可以加入有机溶剂如二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。可以将有机相浓缩，并且可以通过本领域已知的任何合适的方法来纯化所得产物，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶，以获得式(39)化合物。

步骤5-式(40)化合物的制备

可以通过本领域已知的方法制备式(40)化合物。可以将式(39)化合物溶解在无水溶剂如THF中，加入催化剂如Pd/C，并在氢气氛下搅拌2至24小时。可以将反应通过硅藻土过滤并浓缩，得到式(40)化合物，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

反应方案B5

第二接头环酰胺偶联

步骤1-式(43)化合物的制备

可以通过使用本领域已知的方法将式(41)化合物和式(42)化合物组合来制备式(43)化合物。式(41)化合物和式(42)化合物可以与偶联试剂如BOP和碱如DIEA在适当的溶剂如DMF中组合。在室温下搅拌2-24小时后，式(43)化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤2-式(44)化合物的制备

可以使用本领域已知的方法制备式(44)化合物。可以将式(43)化合物溶解在溶剂如DCM中并用适当的酸如TFA处理。在室温下搅拌2-24小时后，可以浓缩反应，得到式(44)化合物，为盐，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

反应方案B6

第二接头环还原胺化

步骤1-式(47)化合物的制备

可以通过使用本领域已知的方法将式(45)和(46)化合物组合来制备式(47)化合物。式(45)和(46)化合物可以与NaCNBH₃和乙酸在适当的溶剂如MeOH中组合。在室温下搅拌2-24小时后，可将粗反应在盐水中稀释并用溶剂如DCM萃取。式(47)化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

步骤2-式(48)化合物的制备

可以使用本领域已知的方法制备式(48)化合物。可以将式(47)化合物溶解在溶剂如DCM中并用适当的酸如TFA处理。在室温下搅拌2-24小时后，可以将反应浓缩，得到式(48)化合物，为盐，其可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化，所述方法例如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶。

反应方案B7

另外的氨基苯基基团

可以通过本领域已知的方法制备式(55)化合物。例如，可以使用标准的Suzuki-Miyaura条件在碱如碳酸钾水溶液和催化剂如Pd(dppf)Cl₂的存在下在合适的溶剂如二噁烷中并且通常在热能加热或微波照射下偶联式(50)和(17)化合物来制备式(51)化合物。可以使用典型的Buchwald-Hartwig胺化条件在碱如碳酸铯和催化剂如1,3-双[2,6-双(戊-3-基)苯基]-2H-咪唑；3-氯吡啶；氯化钯的存在下在合适的溶剂如二噁烷中并且通常采用热能加热或微波照射下偶联式(51)和(52)化合物来制备式(53)化合物。可以通过使式(53)化合物经受氢解/氢化条件(例如在一个或多个氢气气氛下在催化剂如钯/碳的存在下在合适的溶剂如THF和异丙醇的混合物中搅拌)来获得式(54)化合物。可以通过在合适的溶剂如HFIP中用酸如TFA处理式(54)化合物来制备式(55)化合物。式(55)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术来纯化。

反应方案B8

另外的吡啶

可以通过本领域已知的方法制备式(62)化合物。例如，可以使用标准的Suzuki-Miyaura条件在碱如磷酸钾水溶液和催化剂如Pd(dppf)Cl₂的存在下在合适的溶剂如二噁烷中并且通常采用热能加热或微波照射下偶联式(56)和(57)化合物来制备式(58)化合物。可以通过使式(58)化合物经受氢解/氢化条件(例如在一个或多个氢气气氛下在催化剂如钯/碳和Pd(OH)₂)存在下在合适的溶剂如THF中搅拌)来获得式(59)化合物。可以在SNAr条件下通过在合适的溶剂如DMSO中在碱如DIPEA的存在下加热式(59)和(60)化合物的混合物来制备式(61)化合物。可以通过在合适的溶剂如DCM/二噁烷混合物中，用酸如HCl处理式(61)化合物来制备式(62)化合物。式(62)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案B9

另外的吡啶

可以通过本领域已知的方法制备式(68)化合物。例如，可以在SNAr条件下通过在合适的溶剂如DMSO中在碱如DIPEA的存在下加热式(63)和(64)化合物的混合物来制备式(65)化合物。可以通过标准的Suzuki-Miyaura条件在碱如碳酸铯水溶液和催化剂如Pd(dppf)Cl₂-DCM的存在下在合适的溶剂如二噁烷中并且通常采用热能加热或微波照射下偶联式(65)和(17')化合物来获得式(66)化合物。可以通过使式(66)化合物经受氢解/氢化条件(例如在一个或多个氢气气氛下在催化剂如钯/碳的存在下在合适的溶剂如THF和EtOH的混合物中搅拌)来获得式(67)化合物。可以通过在合适的溶剂如DCM/二噁烷混合物中，用酸如HCl处理式(67)化合物来制备式(68)化合物。式(68)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案B10

另外的吡啶

可以通过本领域已知的方法制备式(72)化合物。例如，可以在SNAr条件下通过在合适的溶剂如DMSO中在碱如DIPEA的存在下加热式(69)和(70)化合物的混合物来制备式(71)化合物。可以通过在合适的溶剂如DCM/二噁烷混合物中，用酸如HCl处理式(71)化合物来制备式(72)化合物。式(72)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案B11

另外的吡啶

可以通过本领域已知的方法制备式(81)化合物。例如，可以通过典型的Buchwald-Hartwig胺化条件在碱如叔丁醇钠、配体如Xantphos和催化剂如Pd₂(dba)₃的存在下，在合适的溶剂如二噁烷中，并且典型地采用热能加热或微波照射下，将式(73)和(74)化合物偶联来获得式(75)化合物。可以通过标准的Suzuki-Miyaura条件在碱如碳酸钾和催化剂如Pd(PPh₃)₄的存在下在合适的溶剂如THF/水混合物中并且典型地采用热能加热或微波照射下偶联式(75)和(17')化合物来制备式(76)化合物。可以通过使式(76)化合物经受氢解/氢化条件(例如在一个或多个氢气气氛下在催化剂如钯/碳存在下在合适的溶剂如THF中搅拌)来获得式(77)化合物。可以通过在合适的溶剂如二噁烷中用酸如HCl处理式(77)化合物来制备式(78)化合物。可以通过在标准的酰胺键形成条件如BOP下在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DMF中使式(78)和(79)化合物偶联来制备式(80)化合物。可以通过在合适的溶剂如HFIP中用酸如TFA处理式(80)化合物来制备式(81)化合物。式(81)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案B12

脲

可以通过本领域已知的方法制备式(87)化合物。例如，可以在SNAr条件下通过在合适的溶剂如DMSO中在碱如三乙胺的存在下加热式(59)和(82)化合物的混合物来制备式(83)化合物。可以通过在合适的溶剂如DCM中用酸如TFA处理式(83)化合物来制备式(84)化合物。可通过使式(84)化合物与式(85)化合物在催化剂和碱如吡啶和溶剂如DCM的存在下通常在加热下进行反应来制备式(86)化合物。可以通过在合适的溶剂如DCM中用酸如TFA处理式(86)化合物来制备式(87)化合物。式(87)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案B13

磺胺类

可以通过本领域已知的方法制备式(92)化合物。例如，可以通过使式(88)化合物与式(89)化合物在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DCM中进行反应来制备式(90)化合物。可以通过在合适的溶剂如DCM中用酸如TFA处理式(90)化合物来制备式(91)化合物。可以在SNAr条件下通过在合适的溶剂如DMSO中在碱如DIPEA的存在下加热式(59)和(91)化合物的混合物来制备式(92)化合物。式(92)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案B14

另外的苯基二氢尿嘧啶

可以通过本领域已知的方法制备式(99)化合物。例如，可以使用典型的Buchwald-Hartwig胺化条件在碱如碳酸铯和催化剂如1,3-双[2,6-双(戊-3-基)苯基]-2H-咪唑；3-氯吡啶；氯化钯的存在下在合适的溶剂如二噁烷中并且通常采用热能加热或微波照射下偶联式(93)和(94)化合物来制备式(95)化合物。可以通过使式(95)化合物经受还原条件如锌粉和氯化铵水溶液在合适的溶剂如THF中来制备式(96)化合物。可以通过用丙烯酸在合适的溶剂如甲苯中(通常加热)处理式(96)化合物而获得式(97)化合物。可以通过在回流的乙酸中用脲处理式(97)化合物来获得式(98)化合物。可以通过在合适的溶剂如HFIP中用酸如TFA处理式(98)化合物来制备式(99)化合物。式(99)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案B15

另外的吡啶基二氢尿嘧啶

可以通过本领域已知的方法制备式(107)化合物。例如，可以通过用丙烯酸在合适的溶剂如甲苯中(通常加热)处理式(100)化合物来获得式(101)化合物。可以通过在甲醇作为溶剂中用SOCl₂处理式(101)化合物来获得式(102)化合物。可以通过在适当的溶剂如乙酸/DCM混合物中用氰酸钾处理式(102)化合物来制备式(103)化合物。可以通过用碱如硅烷醇钾在适当的溶剂如THF中处理式(103)化合物来获得式(104)化合物。可以使用典型的Buchwald-Hartwig胺化条件在碱如碳酸铯和催化剂如1,3-双[2,6-双(戊-3-基)苯基]-2H-咪唑；3-氯吡啶；氯化钯的存在下在合适的溶剂如二噁烷中并且通常采用热能加热或微波照射下偶联式(104)和(105)化合物来制备式(106)化合物。可以通过用酸如HCl在合适的溶剂如二噁烷中处理式(106)化合物来制备式(107)化合物。式(107)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案C1

最终化合物

根据反应方案A制备的HPK1结合物合成砌块通常具有至少一个反应位点，例如胺部分或羧基部分，其可以进一步与方案B中所述的部分偶联。在一个具体实例(反应方案C1中所示的结构)中，HPK1结合物合成砌块(根据反应方案A制备)的游离哌啶NH基团可以在本领域已知的条件下与根据反应方案B制备的羧酸偶联以制备式49化合物。例如，HPK1结合物合成砌块胺可以在反应试剂如BOP、EDCI或HATU的存在下在溶剂如DMF中，任选地包括添加剂如HOBT，并且有时在碱如DIPEA的存在下与羧酸组合。将反应混合物通常在室温下搅拌15分钟至48小时，然后通过纯化方法如快速色谱法或制备型HPLC分离产物。在某些情况下，在纯化方法之前进行任选的后处理，包括用有机溶剂如EtOAc或DCM稀释，用水或氯化钠、碳酸氢钠或氯化氢的水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。

反应方案C2

最终化合物，模块化方法

使用本领域已知的方法进行最终化合物组装的模块化方法也是可以的。例如，在标准的酰胺键形成条件如HATU下，在碱如DIPEA的存在下，在适当的溶剂如DMF中，HPK1结合物合成砌块可以与式(108)和(109)化合物偶联，以提供式(110)和(111)化合物。可以通过用酸性水解条件(当Y＝叔丁基时)如TFA在合适的溶剂如DCM中处理式(108)化合物，或者通过用碱性条件(当Y＝甲基时)如LiOH在合适的溶剂如水/THF混合物中处理式(108)化合物来制备式(110)化合物。在标准的酰胺键形成条件如HATU下，在碱如DIPEA的存在下，在适当的溶剂如DMF中，通过使式(113)化合物与式(115)化合物偶联以提供式(117)化合物或通过使式(112)化合物与式(114)化合物偶联以提供式(116)化合物来制备最终化合物。式(116)和(117)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案C3

烷基化的最终化合物

可以使用本领域已知的方法制备式(128)和(129)化合物。例如，将HPK1结合物合成砌块可以用溴乙酸叔丁酯或2-溴丙酸叔丁酯在碱如三乙胺和合适的溶剂如DCM的存在下烷基化，得到式(118)化合物。可以通过用酸如HCl在适当的溶剂如二噁烷和冰醋酸的混合物中处理式(118)化合物来制备式(119)化合物。可以通过首先在标准的酰胺键形成条件如BOP下在碱如DIPEA和合适的溶剂如DMF的存在下将式(119)化合物与式(120)和(121)化合物偶联，随后在合适的溶剂如DCM中用酸如TFA处理来获得式(122)和(123)化合物。可以通过在标准的酰胺键形成条件如BOP下在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DMF中偶联式(123)与(125)化合物或偶联式(122)与(124)化合物来制备式(128)和(129)化合物。或者，在标准的酰胺键形成条件如BOP下在碱如DIPEA和合适的溶剂如DMF的存在下，通过与式(126)或(127)化合物偶联，式(119)化合物可以直接转化为式(128)和(129)化合物。式(128)和(129)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案C4

含脲的最终化合物

可以使用本领域已知的方法制备式(138)和(139)化合物。例如，可以将HPK1结合物合成砌块用式(130)和(131)化合物在碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如DCM中(通常加热)处理。可以通过在合适的溶剂如DCM中用酸如TFA处理式(132)和(133)化合物来制备式(134)和(135)化合物。可以通过在标准的酰胺键形成条件如BOP下在碱如DIPEA和合适的溶剂如DMF的存在下使式(134)化合物与式(136)化合物偶联以及使式(135)化合物与式(137)化合物偶联来获得式(138)和(139)化合物。式(138)和(139)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案C5

含磺酰胺的最终化合物

可以使用本领域已知的方法制备式(148)和(149)化合物。例如，可以将HPK1结合物合成砌块用式(140)和(141)化合物在碱如DIPEA的存在下在合适的溶剂如DMF中处理。可以通过在合适的溶剂如DCM/二噁烷的混合物中，用酸如HCl处理式(142)和(143)化合物来制备式(144)和(145)化合物。可以通过在标准的酰胺键形成条件如BOP下在碱如DIPEA和合适的溶剂如DMF的存在下使式(144)化合物与(146)偶联以及使式(145)化合物与式(147)偶联来获得式(148)和式(149)化合物。式(148)和式(149)化合物及其前体可以通过本领域已知的合适方法分离和纯化，例如在水相和有机溶剂之间分配反应混合物，然后通过过滤或浓缩相关层来分离所需产物。可以将粗产物通过诸如硅胶色谱法、反相色谱法、研磨、沉淀或结晶的技术进一步纯化。

反应方案AA

步骤1.HPK1结合物部分和Boc-氨基酸之间的酰胺键形成

从Hamilton Storage Q20单元中取回带有条形码的Boc-氨基酸的NMP储备液(0.1M,eq＝10umol)，并置于1.3m Hamilton Robotics Vantage系统的平台(deck)上。将HPK1结合物部分溶解在V形底20mL小瓶中的NMP(0.1M)中，并置于在1.3m Vantage的平台上的小瓶架中。将100μL的Boc-氨基酸储备液转移至96深孔板的相应孔中，随后添加每个DIEA(0.2M，2当量)、DIC(0.1M，1当量)和HOBT(0.1M，1当量)。将板以600rpm摇动10分钟进行活化。将100μL的HPK1结合物储备液转移到先前96深孔板的相应孔中，然后将板密封并以600rpm摇动过夜以形成酰胺键。

步骤2.脱保护

将从步骤1中获得的粗产物在Genevac HT12仪器中在真空下干燥，同时在40℃下加热6小时，然后在每个孔中加入500μL的50％TFA/DCM混合物。将板以600rpm摇动60分钟，之后将它们在Genevac HT12仪器中在真空下干燥，同时在40℃下加热过夜。将DMF添加至各孔(300μL)中，并重复蒸发6小时以帮助从粗混合物中除去残余的TFA。

步骤3.与LHM部分的最终酰胺键合

将来自先前步骤的粗混合物溶解在200μL的7％ DIEA的NMP溶液中，然后放回到1.3m Vantage系统的平台上。将LHM部分用V形底20mL小瓶中的20％ DIEA的NMP(0.14M)溶液溶解，并置于1.3m Vantage系统的平台上的小瓶架中。将DIC(0.4M，1当量)和HOBT(0.4M，1当量)混合物转移到V形底20mL小瓶中，然后将小瓶架以600rpm摇动10分钟以活化。将120μL的所得活化混合物转移到相应的孔中，然后将板密封并以600rpm下摇动过夜以形成酰胺键。将粗混合物按原样进行反相HPLC纯化。

定义

以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这种描述并不旨在限制本公开内容的范围，而是作为示例性实施方案的描述来提供。

不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-C(O)NH₂通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是方便的；化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描述，而不会失去它们的普通含义。通过结构中的线画出的波浪线表示基团的连接点。除非化学上或结构上需要，否则化学基团的书写或命名顺序不指示或暗示方向性。

前缀“C_u-v”表示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C_1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。

本文中提及的“约”一个值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其它实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其它实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，单数形式“一个/一种(a)”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种这样的化合物，并且提及“测定”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等同物。

“烷基”是指不含不饱和度的未支化或支化的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C_1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C_1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C_1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C_1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C_1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定数目碳的烷基残基由化学名称命名或由分子式鉴定时，可以涵盖具有所述数目碳的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH₂)₃CH₃)、仲丁基(即，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、异丁基(即，--CH₂CH(CH₃)₂)和叔丁基(即，-C(CH₃)₃)；“丙基”包括正丙基(即，--(CH₂)₂CH₃))和异丙基(即，-CH(CH₃)₂)。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接至基团，不含不饱和度并且具有1至20个碳原子，或更典型地1至12个碳原子(C_1-12亚烷基)，或1至8个碳原子(C_1-8亚烷基)，或1至3个碳原子(C_1-3亚烷基)的未支化或支化的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任何两个碳与分子的其余部分和基团连接。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C_2-20烯基)，或更典型地2至12个碳原子(即，C_2-12烯基)，2至8个碳原子(即，C_2-8烯基)，2至6个碳原子(即，C_2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C_2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

“亚烯基”和“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接到基团，含有至少一个双键并且具有2至20个碳原子，或更典型地2至12个碳原子，或2至8个碳原子的未支化或支化的二价烃链，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链通过单键连接到分子的其余部分以及通过双键或单键连接到基团。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C_2-20炔基)，或更典型地2至12个碳原子(即，C_2-12炔基)，或更典型地2至8个碳原子(即，C_2-8炔基)，2至6个碳原子(即，C_2-6炔基)或2至4个碳原子(即C_2-4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。

“亚炔基”和“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接至基团，含有至少一个三键并且具有2至20个碳原子，或更典型地2至12个碳原子，或2至8个碳原子的未支化或支化的二价烃链。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，以及通过双键或单键与基团连接。亚炔基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“卤代烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。

“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。

“氨基”是指基团-NR^yR^y，其中每个Ry独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基或杂芳基，其中的每一个任选地被取代，如本文所定义。

“芳基”是指具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团，包括稠合系统。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C_6-20芳基)、6至15个碳环原子(即，C_6-15芳基)或6至10个碳环原子(即，C_6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖下文定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环系为杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得环系为杂环基。

“氰基”是指基团-CN。

“酮基”或“氧代”是指基团＝O。

“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团，其是指基团O-C(O)NR^yR^z；以及“N-氨基甲酰基”基团，其是指基团-NR^yC(O)OR^z，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；其中的每一个可以任选地被取代。

“羧基”或“羧酸”是指-C(O)OH。

“酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR，其中R是取代基；其中的每一个可以任选地被取代，如本文所定义。

“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分不饱和的环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至15个环碳原子(即，C_3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C_3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C_3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C_3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和二环[2.2.2]辛-1-基。环烷基可以通过单个环原子(例如作为取代基)或通过两个环原子(例如作为接头)连接到分子的其余部分。

“乙二醇单元”是指具有-CH₂CH₂O-结构的二价单体，其可以重复并延伸成更长的链。接头片段可以具有多达12个乙二醇单元，或更典型地多达6个乙二醇单元。

“丙二醇单元”是指具有-CH(CH₃)-CH₂O-结构的二价单体，其可以重复并延伸成更长的链。接头片段可以具有多达12个丙二醇单元，或更典型地多达6个丙二醇单元。

“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”是指如上所定义的未支化或支化的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，当残基被一个以上的卤素取代时，可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF₂)和三氟甲基(-CF₃)。

“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子如N、O、S等替代的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的未支化或支化的饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子替代。杂原子基团包括但不限于-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个可以任选地被取代。杂烷基的实例包括-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、-CH₂SCH₃、-NRCH₃和-CH₂NRCH₃，其中R是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，其中的每一个可以任选地被取代。如本文所用，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1-3个杂原子、1-2个杂原子或1个杂原子。

“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的5-15元或更典型地5-12元芳族基团，其中1-3个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括3至12个环碳原子(即，C_3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C_3-8杂芳基)；以及1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，其独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基，苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠合环的任何芳环被认为是杂芳基，无论与分子的其余部分的连接如何(即，通过稠合环中的任一个)。杂芳基不涵盖芳基(其不具有杂原子)和杂环基(其具有至少一个非芳族环)或不与芳基和杂环基重叠。如上所定义的芳基或与其重叠。杂芳基可以通过单个环原子(例如作为取代基)或通过两个环原子(例如作为接头)连接到分子的其余部分。

“杂环基”是指具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3-15元，或更典型地5-12元饱和或不饱和环状烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、双环杂环基、桥接杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥接的或螺环的。含有至少一个杂原子的任何非芳族环被认为是杂环基，无论连接如何(即，可以通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，该环可以与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子的其余部分的连接如何。如本文所用，杂环基具有3至15个环原子(例如，3-15元杂环基、3-12元杂环基、4-10元杂环基、4-8元杂环基或4-6元杂环基；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子，其独立地选自氮、硫或氧。杂环基可以含有一个或多个氧代和/或硫代基团。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、4-7元磺内酰胺、4-7元环状氨基甲酸酯、4-7元环状碳酸酯、4-7元环状硫化物和吗啉基。如本文所用，杂环基可包括桥接结构(即，“桥接杂环基”)，其中在杂环基的两个非相邻原子处连接的4-10元环部分具有至少一个杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，桥接的杂环基包括双环和三环环系。本文还使用的术语“螺杂环基”是指其中3-10元杂环基具有一个或多个另外的环的环系统，其中所述一个或多个另外的环是3-10元环烷基或3-10元杂环基，其中所述一个或多个另外的环的单个原子也是3-10元杂环基的原子。螺杂环基环的实例包括双环和三环环系统，如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、二氢吲哚基和异二氢吲哚基，其中杂环基可经由稠合系统的任一环结合。如本文所用，双环杂环基是在两个点处与另一个环基团连接的杂环基，其中另一个环基团本身可以是杂环基团或碳环基团。杂芳基可以通过单个环原子(例如作为取代基)或通过两个环原子(例如作为接头)连接到分子的其余部分。

“稠合的”是指与相邻环连接并共用形成共价键的两个相邻环原子的环。

“桥接的”是指其中环上的非相邻原子通过二价取代基(如亚烷基、含有一个或两个杂原子的亚烷基或单个杂原子)连接的环稠合。奎宁环基和金刚烷基是桥环系统的实例。

“螺环”是指在同一碳原子处通过两个键连接的环取代基。螺环基团的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺环取代基。

“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。“羟基烷基”是指如上所定义的未分支的或分支的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基替代。

“硝基”是指基团-NO₂。

“亚氨基”是指含有C＝N双键的基团，如C＝N-R^y或＝N-C(O)R^y，其中Ry选自氢、烷基、芳基、氰基、卤代烷基或杂芳基；其中的每一个可以任选地被取代。亚氨基可以是通过分别在碳和氮处与其余分子连接的接头片段。

“磺酰基”是指基团-S(O)₂R，其中R是取代基或所定义的基团。

“烷基磺酰基”是指基团-S(O)₂R，其中R是取代基或所定义的基团。

“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是取代基或所定义的基团。

“硫氰酸盐”-SCN。

“硫醇”是指基团-SR，其中R是取代基或所定义的基团。

“硫代”或“硫酮”是指基团(＝S)或(S)。

可以使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别被称为“亚烷基(alkylene)”基团或“亚烷基(alkylenyl)”基团，“亚芳基(arylene)”基团或“亚芳基(arylenyl)”基团。此外，除非另有明确说明，否则当基团的组合在本文中被称为一个部分(例如，芳基烷基)时，最后提及的基团含有这样的原子，该部分通过所述原子与分子的其余部分连接。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。此外，术语“任选取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以被除氢以外的部分替代或可以不被除氢以外的部分替代。“任选取代的”可以是零至可能取代的最大数目，并且每次出现是独立的。当使用术语“取代的”时，则需要在所示取代基的可取代的氢原子上进行取代。任选的取代可以与(必需的)取代相同或不同。

当部分是“任选取代的”并且提及通用术语时，如任何“烷基”、“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“环烷基”、“芳基”或“杂芳基”，则该通用术语可以是指任何先前具体列举的术语，如(C_1-3烷基)、(C_4-6烷基)、-O(C_1-4烷基)、(C_3-10环烷基),O-(C_3-10环烷基)等。例如，“任何芳基”包括“芳基”和“-O(芳基)”以及芳基的实例，如苯基或萘基等。此外，术语“任何杂环基”包括术语“杂环基”和O-(杂环基)，以及杂环基的实例，如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉代、哌啶基等。以相同的方式，术语“任何杂芳基”包括术语“杂芳基”和“O-(杂芳基)”，以及具体的杂芳基，如吡啶等。

一些式(I)化合物可以作为“立体异构体”或立体异构体的混合物存在。立体异构体是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以产生对映异构体(其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体)、非对映异构体和可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本公开内容意在包括所有这种可能的异构体以及它们的rac混合物(即等量的(R)和(S)对映异构体)和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术，如使用手性柱的HPLC或SFC拆分。

本公开内容还包括式(I)化合物的“氘代类似物”，其中与碳原子连接的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数目。这样的化合物表现出增加的代谢抗性，因此当施用至哺乳动物，特别是人时，可用于增加任何式(I)化合物的半衰期。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域熟知的手段合成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘替代的起始材料。

本公开内容的氘标记的或取代的治疗化合物可以具有改善的与分布、代谢和排泄(ADME)有关的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用较重的同位素如氘取代可提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开内容的同位素标记的化合物通常可以通过进行在方案中或在以下描述的实施例和制备中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。应当理解，在本上下文中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。

这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开内容的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子意在代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开内容的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。

在许多情况下，本公开内容的化合物能够通过存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸式盐和/或碱式盐。

还提供了本文所述的化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适于兽医或人类药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它材料。

给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和性质，并且不是生物学上或其它方面不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如无机酸的盐和有机酸的盐。此外，如果本文所述的化合物作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化酸式盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱，则加成盐，特别是药学上可接受的加成盐，可以根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来制备。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括(仅作为实例)钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺(即NH₂(烷基))、二烷基胺(即HN(烷基)₂)、三烷基胺(即N(烷基)₃)、取代的烷基胺(即NH₂(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)₂)、三(取代的烷基)胺(即，N(取代的烷基)₃)、烯基胺(即，NH₂(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)₂)、三烯基胺(即，N(烯基)₃)、取代的烯基胺(即，NH₂(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，HN(取代的烯基)₂)、三(取代的烯基)胺(即，N(取代的烯基)₃)、单、二或三环烷基胺(即，NH₂(环烷基)、HN(环烷基)₂、N(环烷基)₃)、单、二或三芳基胺(即，NH₂(芳基)、HN(芳基)₂、N(芳基)₃)或混合胺等。合适的胺的具体实例包括，仅作为实例，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

术语“取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子被除氢以外的一个或多个取代基替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其组合。通过用无限附加的其它取代基限定取代基而获得的聚合物或类似的不确定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，所述取代的烷基本身被取代的芳基取代，所述取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代等)不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述的化合物中的连续取代的最大数目为3。例如，用两个其它取代的芳基连续取代取代的芳基限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其它化学基团。除非另有说明，否则当基团被描述为任选取代的时，该基团的任何取代基本身是未取代的。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤代、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其它实施方案中，一个或多个取代基可以进一步被卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一个是取代的。在其它实施方案中，取代基可以进一步被卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一个是未取代的。本领域技术人员将认识到，应当选择本文通式化合物的取代基和其它部分，以便提供足够稳定的化合物，从而提供可配制成可接受的稳定药物组合物的药学上有用的化合物。具有这种稳定性的化合物被认为落入本发明的范围内。本领域技术人员应理解，上述定义和取代基的任何组合不应产生不可操作的物质或化合物。

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除了在任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况下，预期其在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以掺入到组合物中。

“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。

靶向的HPK1降解

本公开的化合物通过基于细胞的分析证明了降解HPK1。

使用HiBiT HPK1Jurkat细胞系以稳健的人细胞高通量形式评价HPK1的总蛋白水平。用HPK1CTM处理后剩余的HPK1水平被报道为与媒介物处理的对照相比在24小时实现的D_max(最大降解)。如生物学实施例中进一步描述的，结果表明HPK1CTM能够降解HPK1。这些降低不是通过并行的活力评估(CTG)测量的细胞毒性的结果。还参见表1和表2。

式(I)的双功能化合物的药物组合物和用途

式(I)的双功能化合物被证明降解HPK1，因此可用于治疗涉及HPK1功能(例如信号传导或支架)的疾病适应症或病症。

各种实施方案提供了式(I)化合物或任何一种子结构或实施例1-303的具体化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

其它实施方案提供了用于治疗与增加的造血祖细胞激酶1(HPK1)活性相关的疾病或病症的方法，用于增加T细胞活化的方法，用于治疗癌症的方法，用于抑制癌细胞的生长或增殖的方法，用于治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，或用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物、任何一种子结构或实施例1-303的化合物。

在更具体的实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、移行细胞癌和尿路上皮癌。

在一些实施方案中，式(I)化合物或任何一种子结构或实施例1-303的化合物可以与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐施用。

在其它实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自：诱导性T细胞共刺激分子(ICOS)激动剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)封闭抗体、PD1和/或PD-L1抑制剂、分化簇47(CD47)抑制剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD27激动剂、CD28激动剂、CD40激动剂、CD137激动剂、Toll样受体8(TLR8)激动剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂、CEACAM1抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、T细胞活化的含有V结构域免疫球蛋白(Ig)抑制因子(VISTA)抑制剂、抗杀伤IgG样受体(KIR)抑制剂、STING激动剂、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR-4)抑制剂、B7-H3抑制剂、CD73抑制剂、抑制性RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制剂、JAK抑制剂和PI3K抑制剂，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自：利妥昔单抗，多柔比星，吉西他滨，纳武单抗，派姆单抗、匹地利珠单抗、PDR001、TSR-001、阿替利珠单抗，德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、匹地利珠单抗、TSR-042、BMS-986016、鲁索利替尼、N-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235和GDC-0980、渥曼青霉素、LY294002、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕尼西、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮，(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和伊匹单抗，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自艾代拉里斯，替拉鲁替尼，莫洛替尼和恩托替尼(entospletinib)，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在其它实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自HBV联合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、Toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1激动剂、Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其它HBV药物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯恩替卡韦拉米夫定替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替比夫定恩曲他滨聚乙二醇化干扰素α-2b 干扰素α1b干扰素α-2b(Intron )、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α-n1利巴韦林、干扰素β-1aBioferon、Ingaron、Inmutag(干扰素)、Algeron、罗扰素-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b、Feron、干扰素α2(CJ)、Bevac、Laferonum、Vipeg、Blauferon-B、Blauferon-A、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、peg化干扰素α-2b、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b、安达芬、Shanferon、MOR-22、白介素-2(IL-2)、重组人白介素-2(ShenzhenNeptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、因特芬、赛若金、伏康泰、丽蝇抗病毒肽和西莫白介素；或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自恩替卡韦、阿德福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替比夫定和拉米夫定，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在其它实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自：用于HIV的联合药物、用于治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIVp17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含有COMM结构域的蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆细胞周期蛋白调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解螺旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其它药物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自4′-乙炔基-2-氟-2′-脱氧腺苷、比克替拉韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自4′-乙炔基-2-氟-2′-脱氧腺苷、比克替拉韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

在更具体的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自4′-乙炔基-2-氟-2′-脱氧腺苷、比克替拉韦或其药学上可接受的盐、替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸替诺福韦二吡呋酯，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

合成程序

代表性LCMS方法

方法1：ACN-水-0.1％FA-5％B-1.5mL-3min(90-900)+-.lcm

仪器：Shimadzu LCMS-2020

柱：SPD-M20A

溶剂A：水/0.1％FA

溶剂B：ACN/0.1％FA

流速：1.5000mL/min

方法2：ACN-水-5mMNH₄HCO₃-10％B-1.5-2.0min(90-900)+-.lcm

仪器：Shimadzu LCMS-2020

柱：HALO

溶剂A：水/5mM NH₄HCO₃

溶剂B：乙腈

流速：1.2000mL/min

方法3：ACN-水-0.05％TFA-5％B-1.5-2.0MIN(90-900).lcm

仪器：Shimadzu LCMS-2020

柱：SPD-M20A

溶剂A：水/0.05％ TFA

溶剂B：乙腈/0.05％ TFA

流速：1.5000mL/min

方法4：LCMS2-036-20-80-95-6-1-25-UV-BCM

仪器：Dionex UHPLC Ultimate 3000，具有DAD检测器/Thermo Scientific ISQEC-质谱仪

柱：2.6μm XB-C18(4.6x50mm),110A，柱号：00B-4496-E0，内柱号：036

溶剂A：0.1％v/v甲酸的水溶液

溶剂B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液

梯度：

流速：1.0[mL/min]

运行时间：6.0[min]

方法5：LCMS-019-5-80-80-7-1-25-UV-Rot

仪器：Dionex UHPLC Ultimate 3000，具有DAD检测器/Thermo Scientific MSQPlus

柱：2.6μm XB-C18(4.6x50mm),110A，柱号：OOB-4496-E0，内柱号：019

溶剂A：0.1％v/v三氟乙酸的水溶液

溶剂B：0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液

梯度：

流速：1.0[mL/min]

运行时间：7.0[min]

代表性的HPLC纯化方法：

方法1：0-50％缓冲液B(ACN+0.1％TFA)

仪器：DYNAMAX

柱：Higgins分析型C18,30x100mm柱

溶剂A：水+0.1％TFA(称为缓冲液A)

溶剂B：ACN+0.1％TFA(称为缓冲液B)

梯度：0-50％缓冲液B(ACN+0.1％TFA)

流速：40mL/min

运行时间：30min

方法2：20210423-prep2-60800420-PKU01-087C18制备型

仪器：Shimadzu型号：CMB-20A，检测器：SPD-M20AIVDD，泵：LC-20AP，级分收集器：FRC-10A

柱：Gemini NX-C18,phenomenex:00G-4454-P0-AX，序列号：

H19-002285,250x21.20mm,5μm/ 配备有预柱：

SecurityGuaRdTM PREP Cartridge Gemini NX-C18,Phenomenex；编录号：

AJ0-8370

溶剂A：0.1％v/v甲酸的水溶液

溶剂B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液

梯度：

流速：30[mL/min]

运行时间：15[min]

中间体1

(3R)-1-((1R,4R)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤-1：(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸甲酯：

将(1r,4r)-4-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己烷-1-甲酸(300mg,0.905mmol)和HATU(516mg,1.357mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h，然后加入(3R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(116mg,0.905mmol)和DIEA(702mg,5.430mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O流动相]纯化，以提供130mg(32.45％)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：(C₂₃H₃₀N₄O₅)预期的质量＝442.2；实测值：m/z＝443.1[M+H]⁺.

步骤-2：(3R)-1-((1r,4R)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

将(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(80mg,0.181mmo)和HCl(3mL,12M)的混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O流动相]纯化，以提供29mg(37.44％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₂H₂₈N₄O₅)预期的质量＝428.2；实测值：m/z＝429.2[M+H]⁺.

中间体2

(3R)-1-((1R,4R)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

通过与用于合成1-((1R,4r)-4-((4-((RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体31)的那些方法类似的方法合成标题化合物，在第一步将二溴苯与(R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐偶联。

中间体3

(3R)-1-((1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(1r,4r)-4-((5-溴吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下向5-溴-氟吡啶(1.8g,10.18mmol)和(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸叔丁酯(507mg,2.54mmol)的无水DMSO(12.7mL)溶液中加入碳酸钾(1.1g,10.18mmol)和DIPEA(1.8mL,10.18mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌2小时，然后将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物照原样用于下一步骤(黄色油，612mg)。LCMS：[C₁₆H₂₃BrN₂O₂]，预期的质量＝354.0，实测值：m/z＝355.2[M+H]⁺.

步骤2：(1r,4r)-4-((2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)环己烷-1- 甲酸叔丁酯

向(1r,4r)-4-((5-溴吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(674mg,1.90mmol)和2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(639mg,1.90mmol)的1,4-二噁烷(2.38mL)溶液中加入1N的碳酸铯水溶液(4.74mL,4.74mmol)。将混合物用氩气脱气10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl₂.DCM(314mg,0.38mmol)并密封小瓶。将反应混合物在100℃下在微波辐射下搅拌0.5小时，然后将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过HPLC纯化残余物，以提供772mg(72％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：[C₃₅H₃₉N₃O₄]，预期的质量＝565.2，实测值：m/z＝566.5[M+H]⁺.

步骤3：(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸叔丁酯

向(1r,4r)-4-((2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(376mg,0.66mmol)在THF(3.4mL)和异丙醇(3.4mL)的混合物中的溶液中加入Pd/C(71mg,0.06mmol)。将反应混合物在室温下在H₂气下搅拌36小时，然后将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并通过硅藻土过滤。然后在减压下浓缩滤液。残余物照原样用于下一步骤。(黄色油，104mg)。LCMS：[C₂₁H₂₉N₃O₄]，预期的质量＝387.2，实测值：m/z＝388.2[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸

通过与对1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸所述的条件类似的TFA-介导的脱保护条件获得标题化合物。将粗产物照原样用于下一步骤。(橙色油，305mg)。LCMS：[C₁₇H₂₁N₃O₄]，预期的质量＝331.1，实测值：m/z＝332.4[M+H]⁺.

步骤5：(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯

使用类似于(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用0-5％ MeOH/DCM作为流动相，提供86mg(54％产率)的标题化合物，为浅黄色油。LCMS：[C₂₆H₃₆N₄O₅]，预期的质量＝484.2，实测值：m/z＝485.4[M+H]⁺.

步骤6：(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

通过与对1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸所述的条件类似的TFA-介导的脱保护条件获得标题化合物。将粗产物照原样用于下一步骤。(浅黄色油，53mg)。LCMS：[C₂₂H₂₈N₄O₅]，预期的质量＝[428.2.1]，实测值：m/z＝[429.3][M+H]⁺.

中间体4

(3R)-1-((1R,4R)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：5-(((1r,4r)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氨基)吡啶甲酸甲酯

向(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸叔丁酯(385mg,1.9mmol)和DIPEA(0.68mL,0.5g,3.87mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入5-氟吡啶甲酸甲酯(300mg,1.9mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。此时，LCMS显示所有原料已被消耗。将反应混合物冷却至室温并加入水。将该粗混合物通过反相FC(5-50％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，以提供标题化合物(200mg,31％产率)。LCMS：[C₁₈H₂₆N₂O₄]，预期的质量＝334.4，实测值：m/z＝335.4[M+H]⁺.

步骤2：5-(((1r,4r)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氨基)吡啶甲酸：

在室温下将5-(((1r,4r)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氨基)吡啶甲酸甲酯(200mg,0.6mmol)溶于THF(5mL)中。向该溶液中加入1M氢氧化锂溶液(3mL，3mmol)，并将所得混合物剧烈搅拌过夜。此时LCMS显示所有原料消耗，将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物，为锂盐(80mg,41％产率)。LCMS：[C₁₇H₂₄N₂O₄]，预期的质量＝320.4，实测值：m/z＝321.4[M+H]⁺.

步骤3：(1r,4r)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基) 环己烷-1-甲酸叔丁酯：

向5-(((1r,4r)-4-(叔丁氧基羰基)环己基)氨基)吡啶甲酸甲酯(80mg,0.25mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(190mg,0.49mmol)和DIPEA(0.22mL,0.16g,1.25mmol)。最后加入3-氨基哌啶-2,6-二酮(62mg,0.37mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DMF稀释，并通过反相FC(5-50％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，以提供标题化合物(100mg,93％产率)。LCMS：[C₂₂H₃₀N₄O₅]，预期的质量＝430.5，实测值：m/z＝431.5[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基) 环己烷-1-甲酸：

将(1r,4r)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)用5％ TFA的HFIP(1.9mL,1.3mmol)溶液处理。将反应混合物搅拌16小时，然后浓缩至干。然后使用所得产物而无需进一步纯化，提供标题化合物(80mg,92％产率)。LCMS：[C₁₈H₂₂N₄O₅]，预期的质量＝374.5，实测值：m/z＝375.4[M+H]⁺.

步骤5：(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3- 基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯：

向(1r,4r)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-甲酸(80mg,0.21mmol))的溶液中加入HATU(162mg,0.42mmol)和DIPEA(0.23mL,0.17g,1.3mmol)。最后加入(R)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(55mg,0.32mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DMF稀释，并通过反相FC(5-50％ MeCN/H2O+0.1％TFA)纯化，以提供标题化合物(110mg,97％产率)。LCMS：[C₂₇H₃₇N₅O₆]，预期的质量＝527.6，实测值：m/z＝528.5[M+H]⁺.

步骤6：(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3- 基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯：

通过与步骤4类似的程序，使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(110mg,0.21mmol)作为起始材料来制备。将粗混合物通过反相FC(5-50％MeCN/H2O)纯化，以提供标题化合物(96mg,97％产率)。LCMS：[C₂₃H₂₉N₅O₆]，预期的质量＝471.5，实测值：m/z＝472.4[M+H]⁺.

中间体5

(3R)-1-((1R,4R)-4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯：

向(1r,4r)-4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸(50mg,0.15mmol)的DMF(1mL)溶液中加入BOP(100mg,0.23mmol)和DIPEA(0.13mL,96mg,0.74mmol)。最后加入(R)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(39mg,0.23mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用DMF稀释并通过反相FC(5-50％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，以提供标题化合物(60mg,82％产率)。LCMS：[C₂₆H₃₆N₄O₅]，预期的质量＝484.6，实测值：m/z＝485.6[M+H]⁺.

步骤2：(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸：

将(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)用5％ TFA的HFIP溶液(1.9mL,1.3mmol)处理。将反应混合物搅拌16hr，然后浓缩至干。然后使用所得产物而无需进一步纯化(除非另有说明)，以提供标题化合物(50mg,94％产率)。LCMS：[C₂₂H₂₈N₄O₅]，预期的质量＝428.5，实测值：m/z＝429.3[M+H]⁺.

中间体6

(3R)-1-[(1R,4R)-4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸

使用与中间体17类似的方法合成标题化合物(1.060g,71％产率，黄色固体)，并用2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯盐酸盐代替(3R)-吡咯烷-3-甲酸苄酯盐酸盐。LCMS：C₂₅H₂₈N₄O₇，预期的质量＝496.5，实测值：m/z＝497.1[M+H]⁺.

中间体7

(3R)-1-((1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-甲酸(60mg,0.18mmol)和(R)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(26mg,0.18mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(70mg,80％产率)。LCMS：[C₂₆H₃₆N₄O₅]，预期的质量＝484.5，实测值：m/z＝485.5[M+H]⁺.

步骤2：(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(70mg,0.14mmmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(50mg,84％产率)。LCMS：[C₂₂H₂₈N₄O₅]，预期的质量＝428.5，实测值：m/z＝429.3[M+H]⁺.

中间体8

(3R)-1-((1R,4R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(3R)-1-[(1r,4r)-4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基]环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯

向(1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(中间体52)(0.49g,1.479mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入HATU(0.675g,1.775mmol)和DIPEA(0.5mL,2.96mmol)，并将其在室温下搅拌0.5小时。然后在室温下加入在DMF(2.5mL)中的(3R)-1-(氯氢合(chlorohydrogenio))吡咯烷-3-甲酸苄酯(0.429g,1.775mmol)和DIPEA(0.5mL,2.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释10倍，并用DCM萃取3次。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相(从0至3％的MeOH)，提供0.362g(46％产率)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：C₃₀H₃₄N₂O₆，预期的质量＝518.6，实测值：m/z＝519.2[M+H]⁺.

步骤2：(3R)-1-((1r,4R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基) 吡咯烷-3-甲酸

在室温下向(3R)-1-[(1r,4r)-4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基]环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯(0.31g,0.598mmol)的无水DCM(12.0mL)溶液中加入HBr的AcOH溶液(19.0mL,7.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩溶剂。将残余物用乙醚沉淀并过滤，提供102mg(40％产率)的标题化合物，为米色固体。LCMS：C₂₃H2₈N₂O₆，预期的质量＝428.5，实测值：m/z＝429.0[M+H]⁺.

中间体9

(1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸

步骤1：(1r,4r)-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸酯.

将5-溴-2-氟吡啶(12.2g,69.4mmol)和(1r,4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸(10.0g,69.4mmol)溶于DMA(150.0mL)中并在室温下搅拌。加入氢化钠(5.55g,138mmol,60.0％)，并将反应混合物在100℃下搅拌10小时。将产物通过快速柱色谱法分离，得到标题化合物(10.0g,48.0％产率)。

步骤2：(1r,4r)-4-((2',6'-双(苯甲酰基氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)环己烷-1-甲酸

将(1r,4r)-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸酯(3.96g,13.2mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(5.00g,12.0mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(877mg,1.20mmol)、K₂CO₃(2.48g,18.0mmol)和二噁烷(50.0mL)在密封的小瓶中合并。将小瓶用氮气吹扫并在100℃下搅拌12小时。将反应混合物倾倒在盐水上，用乙酸乙酯萃取，过滤，然后浓缩至二氧化硅上。将产物通过快速柱色谱法分离，以提供标题化合物(4.00g,65.4％产率)。

步骤3：(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸

将(1r,4r)-4-((2',6'-双(苯甲酰基氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)环己烷-1-甲酸(4.00g,7.83mmol)溶于THF(60.0mL)。加入Pd/C(500mg,10.0％纯度)，并将反应混合物在氢气氛下搅拌12小时。过滤并浓缩后，用乙酸乙酯(15.0mL)研磨粗残余物，以提供标题化合物(2.60g,79.9％产率)。LCMS：C₁₇H₂₀N₂O₅预期的质量＝332.36，实测值：m/z＝333.1[M+H]⁺.

中间体10

(R)-1-((1R,4R)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯

在25℃下向(1r,4r)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体53)(0.29g,0.87mmol)的无水DMF(8.0mL)溶液中加入HATU(0.31g,1.31mmol)和DIPEA(0.23mL,1.31mmol)，并在25℃下搅拌0.5h。然后加入(3R)-吡咯烷-3-甲酸苄酯盐酸盐(0.25g,1.04mmol)的无水DMF(8.0mL)溶液，将反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂蒸发至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和IPA的流动相，提供0.182g(40％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₈H₃₂N₄O₆，预期的质量＝520.2，实测值：m/z＝521.1[M+H]⁺.

步骤2：(R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

在25℃下向(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯(0.15g,0.288mmol)的无水THF(38.5mL)溶液中加入Pd/C(0.015g,0.015mmol)。将反应混合物在H₂(1atm)下在25℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土饼过滤并蒸发至干，提供86mg(70％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₂₁H₂₆N₄O₆，预期的质量＝430.2，实测值：m/z＝431.2[M+H]⁺.

中间体11

(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下向3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(200mg,0.96mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(267mg,1.44mmol)的DMSO(0.6mL)溶液中加入DIPEA(0.5mL,2.88mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(3x 5mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-5％MeOH/DCM的流动相，提供232mg(65％产率)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：[C₂₀H₂₇N₃O₄]，预期的质量＝373.2，实测值：m/z＝374.1[M+H]⁺.

步骤2：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸

在室温下向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(196mg,0.52mmol)的HFIP(5.2mL)溶液中加入TFA(0.26mL,3.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩，然后再悬浮，用乙醚(3×5mL)再浓缩。残余物(黄色油，388mg)照原样用于下一步骤。LCMS：[C₁₆H₁₉N₃O₄]，预期的质量＝317.1，实测值：m/z＝318.1[M+H]⁺.

步骤3：(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷- 3-甲酸叔丁酯

向1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(266mg,1.53mmol)的无水DMF(10.2mL)溶液中加入BOP(678mg,1.53mmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入DIPEA(0.89mL,5.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并将反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-5％ MeOH/DCM的流动相，提供272mg(48％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：[C₂₅H₃₄N₄O₅]，预期的质量＝470.2，实测值：m/z＝471.4[M+H]⁺.

步骤4：(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷- 3-甲酸

类似于步骤2中使用的方法，通过(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯的TFA脱保护制备标题化合物。将粗产物照原样用于下一步骤。(灰白色固体，305mg)。LCMS：[C₂₁H₂₆N₄O₅]，预期的质量＝414.1，实测值：m/z＝415.3[M+H]⁺.

中间体12

(1R,4R)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤1：4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向3-(6-氟-3-吡啶基)-2,6-哌啶二酮(250mg,1.20mmol)的DMSO溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(289mg,1.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.85mL,4.87mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌108h，然后用水(50mL)和EtOAc(3x 50mL)后处理。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，使用(DCM/MeOH，0-20％)，以提供标题化合物(白色固体，49mg,0.126mmol,11％产率)。LCMS：[C₂₀H₂₈N₄O₄]，预期的质量＝388.2，实测值：m/z＝389.3[M+H]⁺.

步骤2：3-[6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]-2,6-哌啶二酮

在室温下将4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(49mg,0.126mmol)在4N HCl的二噁烷(0.8mL,3.2mmol)溶液中的溶液搅拌1hr。将反应混合物浓缩至干，用乙醚蒸发三次，以提供标题化合物(白色固体，38mg)，将其照原样用于下一步骤。LCMS：[C₁₅H₂₀N₄O₂]，预期的质量＝288.1，实测值：m/z＝288.8[M+H]⁺.

步骤3：(1r,4r)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯

使用类似于中间体11的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。提供白色粉末(46mg,0.1008mmol,76％产率)，为游离碱。LCMS：[C₂₄H₃₂N₄O₅]，预期的质量＝456.5，实测值：m/z＝457.4[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸

在70℃下将(1r,4r)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(46mg,0.1008mmol)的TFA(1.0mL)和H₂O(0.5mL)溶液搅拌6.5h。将反应混合物浓缩以提供标题化合物(粘稠油，69mg)，将其照原样用于下一步骤。LCMS：[C₂₃H₃₀N₄O₅]，预期的质量＝442.2，实测值：m/z＝443.4[M+H]⁺.

中间体13

3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将5-溴-2-氟吡啶(0.58mL,1.00g,5.68mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g,5.68mmol)溶于NMP(5.00mL)中并在室温下搅拌。加入氢化钠(0.27g,11.36mmol)，并将反应混合物加热至60℃持续2小时。将产物通过快速柱色谱法分离，得到标题化合物(0.75g,37.0％产率)。

步骤2：4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(750.00mg,2.10mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(342.8mg,0.42mmol)、碳酸铯1N溶液(5.25mL,5.25mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(703.6mg,2.10mmol)和二噁烷(5.00mL)在密封的小瓶中合并。将小瓶用氮气吹扫并在100℃下搅拌60分钟。将反应混合物倾倒在盐水上，用乙酸乙酯萃取，过滤，然后浓缩至二氧化硅上。将产物通过快速柱色谱法分离，以提供标题化合物(1.05g,88％产率)。

步骤3：3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g,mmol)溶于MeOH(20.00mL)。加入10％钯碳(0.20g,0.18mmol)，并将反应混合物在氢气球下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将该物质溶于DCM(10.00mL)，用4M HCl的二噁烷(3.0mL)溶液处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以提供标题化合物，为灰白色结晶固体，为HCl盐(0.425g,84％产率)。LCMS：C₁₅H₁₉N₃O₃预期的质量：289.3，实测值：m/z＝290.2[M+H]⁺.

中间体14

(1S,4S)-4-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸

使用与中间体12类似的方法，并用(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)-环己烷-1-甲酸代替(1s,4s)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸来合成标题化合物16。最后的步骤如下进行。在25℃下向(1s,4s)-4-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(157mg,0.32mmol)的乙酸(2.50mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1.26mL,5.04mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后在减压下将溶剂蒸发至干。将粗化合物用Et₂O(2x15mL)、庚烷(30mL)研磨，并在减压下干燥。然后将残余物溶于水(10mL)中，冷冻并冷冻干燥过夜。将残余物通过制备型HPLC纯化(方法20210423-prep2-60800420-PKU01-087C18制备型)，提供105mg(75％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₂₃H₃₀N₄O₅，预期的质量＝442.5，实测值：m/z＝443.3[M+H]⁺.

中间体15

(1R,4R)-4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤-1：(1r,4r)-4-[(苄氧基)羰基]环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-环己烷-1,4-二甲酸(10g,58.079mmol)和K₂CO₃(24.0g,174.2mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入BnBr(9.93g,58.0mmol)。将所得混合物在氮气氛下在80℃下搅拌过夜。使所得混合物冷却至室温。将混合物倒入冰水中。通过过滤收集固体。将固体用H₂O/MeOH(1/1)洗涤，提供8g(粗品)的标题化合物，为白色固体。

步骤-2：4-[(1r,4r)-4-[(苄氧基)羰基]环己烷羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下在氮气氛下向(1r,4r)-4-[(苄氧基)羰基]环己烷-1-甲酸(5g,19.084mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.54g,19.084mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入TEA(11.56g,114.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min。在0℃下向上述混合物中加入T₃P(12.13g,38.168mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物通过[CH₃CN和H₂O]的反相快速色谱法纯化，以提供1.5g(16.63％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₄H₃₄N₂O₅)预期的质量＝431.3；实测值：m/z＝431.2[M+H]⁺.

步骤-3：(1r,4r)-4-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸苄酯

将4-[(1r,4r)-4-[(苄氧基)羰基]环己烷羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g,4.646mmol)在HCl/二噁烷(20mL,4N)中的混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩，提供1.5g(粗品)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₁₉H₂₆N₂O₃)预期的质量＝330.2；实测值：m/z＝331.4[M+H]⁺.

步骤-4：(1r,4r)-4-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基]环己烷-1-甲酸苄酯

在室温下向(1r,4r)-4-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸苄酯(1.5g,4.540mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(1.25g,4.540mmol)在DMSO(10mL)中的混合物中加入DIEA(1.76g,13.619mmol,3equiv)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物通过反相快速色谱法[CH₃CN和H₂O]纯化，以提供600mg(21.47％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₃₂H₃₄N₄O₇)预期的质量＝586.2；实测值：m/z＝587.4[M+H]⁺.

步骤-5：(1r,4r)-4-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基]环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基]环己烷-1-甲酸苄酯(600mg,1.023mmol)在THF(10mL)中的混合物加入Pd/C(300mg)。将所得混合物在氢气氛下在室温下搅拌3h。

将固体过滤出。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过[CH₃CN和H₂O]的反相快速色谱法纯化，以提供392.8mg(75.90％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法1):(C₂₅H₂₈N₄O₇)预期的质量＝496.2；实测值：m/z＝497.1[M+H]⁺.

中间体16

(3S)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(3S)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷- 3-甲酸叔丁酯

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(60mg,0.19mmol)和(S)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(32mg,0.19mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(80mg,90％产率)。LCMS：[C₂₅H₃₄N₄O₅]，预期的质量＝470.6，实测值：m/z＝471.5[M+H]⁺.

步骤2：(3S)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷- 3-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用(3S)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(80mg,0.17mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(68mg,96％产率)。LCMS：[C₂₁H₂₆N₄O₅]，预期的质量＝414.5，实测值：m/z＝415.4[M+H]⁺.

中间体17

2-((3R)-1-((1R,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)乙酸

步骤1：(1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸

在25℃下向(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸(0.74g,5.17mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(0.740g,5.17mmol)的无水DMSO(25.0mL)溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.43g,5.17mmol)和氟化钾(1.20g,20.67mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌24小时，然后将混合物倾倒入250mL H₂O中并用EtOAc(5x50mL)萃取。将合并的有机萃取物再用50mL盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供1500mg(73％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₀H₂₁N₃O₆，预期的质量＝399.1，实测值：m/z＝400.4[M+H]⁺.

步骤2：(3R)-3-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向2-[(3R)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-基]乙酸(500mg,2.18mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入Cs₂CO₃(852mg,2.62mmol)。将反应混合物置于冰浴中并在0℃下搅拌1h，然后在0℃下滴加溴苄(410mg,2.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后将混合物倾倒入150mL的盐水中并用EtOAc(5x50mL)萃取。将合并的有机层用50mL的盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并在减压下浓缩，提供695mg(100％产率)的标题化合物，为黄色油，将其照原样用于下一步骤。

步骤3：2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯盐酸盐

在0℃下向(3R)-3-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(695mg,2.18mmol)的无水DCM(30mL)溶液中加入2M HCl(6.51g,17.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后将溶剂在减压下蒸发至干。将粗化合物用Et₂O(2x10mL)洗涤并真空干燥，提供550mg(99％产率)的标题化合物，为白色无定形固体，将其照原样用于下一步骤。LCMS：C₁₃H₁₇NO₂，预期的质量＝219.1，实测值：m/z＝220.5[M+H]⁺.

步骤4：2-((3R)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)乙酸苄酯

在25℃下向2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯盐酸盐(550mg,2.15mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入(1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(859mg,2.15mmol)、HATU(1.23g,0.47mmol)和DIPEA(834mg,6.45mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌48小时，然后将混合物倾倒入800mL的盐水中，随后用DCM(4x50mL)萃取。将有机萃取物用MgSO₄干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供1959mg(82％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₃₃H₃₆N₄O₇，预期的质量＝600.3，实测值：m/z＝601.8[M+H]⁺.

步骤5：2-[(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3- 二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-基]乙酸

在25℃下向2-((3R)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)乙酸苄酯(1.06g,1.76mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入10％wt的Pd(OH)₂/C(25mg,0.176mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，随后在25℃下加入第二份的10％wt的Pd(OH)₂/C(25mg,0.176mmol)。将反应混合物在25℃下再搅拌12小时，然后通过硅藻土过滤并蒸发至干。通过从THF/Et₂O混合物中沉淀来纯化残余物，提供524mg(58％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₆H₃₀N₄O₇，预期的质量＝510.2，实测值：m/z＝511.2[M+H]⁺.

中间体18

1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g,5.2mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.34g,7.24mmol)溶于DMSO(5.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.00mL,0.74g,5.74mmol)中，并将反应混合物在125℃下辐照3小时。将反应混合物倾倒在盐水上并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发至干。将所得物质溶于DCM(50mL)，用TFA(20.0mL)处理并搅拌12小时。将产物通过反相快速柱分离，用DCM和MeOH洗脱，提供1.45g的标题化合物，为灰白色固体。

中间体19

4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸

步骤-1：4-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羰基]苯甲酸叔丁酯

在室温下向4-(叔丁氧基羰基)苯甲酸)(1g,4.478mmol)在DMF(8mL)中的混合物分批加入HATU(1.28g,3.358mmol。将所得混合物在室温下搅拌30min。向上述混合物中加入1-(4-溴苯基)哌嗪(540mg,2.239mmol)和DIEA(0.87g,6.717mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法[PE和EA]纯化，以提供1g(90.24％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₂H₂₅BrN₂O₃)预期的质量＝444.1；实测值：m/z＝445.2[M+H]⁺.

步骤-2：4-(4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-羰基)苯甲酸叔丁酯

在室温下向4-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羰基]苯甲酸叔丁酯(960mg,2.156mmol)在THF(10mL)中的混合物加入2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(1083mg,3.234mmol)、H₂O(2mL)中的K₂CO₃(595mg,4.312mmol)和Pd(PPh₃)₄(249mg,0.216mmol)。将反应混合物用微波照射在110℃下辐照40min。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法[PE和EA]纯化，以提供1g(67.20％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₄₁H₄₁N₃O₅)预期的质量＝655.3；实测值：m/z＝656.4[M+H]⁺.

步骤-3：4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-羰基}苯甲酸叔丁酯

使用4-(4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌嗪-1-羰基)苯甲酸叔丁酯(600mg,0.915mmol)、EtOH(6mL)、THF(6mL)和Pd/C(449mg)，遵循与中间体15的步骤5中的程序类似的程序。将残余物通过[PE和EA]的硅胶柱色谱法纯化，以提供450mg(82.56％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₇H₃₁N₃O₅)预期的质量＝477.2；实测值：m/z＝478.2[M+H]⁺.

步骤-4：4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羰基}苯甲酸

使用4-{4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-羰基}苯甲酸叔丁酯(450mg,0.944mmol)和HCl/二噁烷(15mL,4M)，遵循与中间体15的步骤3中的程序类似的程序。将残余物通过[ACN和H₂O]的硅胶柱色谱法纯化，以提供46.5mg(12.91％)的标题化合物，为绿色固体。LCMS(方法2):(C₂₃H₂₃N₃O₅)预期的质量＝421.2；实测值：m/z＝422.1[M+H]⁺.

中间体20

4-(4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基)苯甲酸

步骤-1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮

使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(1g,3.620mmol)、哌嗪(0.47g,5.430mmol)、ACN(10mL)和DIEA(1.4g,10.861mmol)，遵循与中间体15的步骤4中的程序类似的程序。将粗残余物通过反相快速色谱法纯化，使用[CH₃CN和H₂O]的流动相，提供250mg(16.94％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₁₇H₁₈N₄O₄)预期的质量＝342.1；实测值：m/z＝343.1[M+H]⁺.

步骤-2：4-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基]苯甲酸叔丁酯

在0℃下在N₂下向4-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(324.58mg,1.460mmol)在DCM(10mL)和DMF(0.1mL)中的混合物加入草酰氯(0.12mL,0.980mmol)。将所述混合物在0℃在N₂下搅拌1h。在0℃将酰氯溶液加入到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮(500mg,1.460mmol)和Na₂CO₃(464mg,4.381mmol)在NMP(8mL)中的混合物中。将所述混合物在室温下在N₂下搅拌2h。将所得混合物用水淬灭并通过反相快速色谱法纯化，使用[CH₃CN和H₂O]的流动相，以提供550mg(66.83％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₂₉H₃₀N₄O₇)预期的质量＝546.2；实测值：m/z＝547.2[M+H]⁺.

步骤-3：4-(4-[2-[2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基)苯甲酸

使用4-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基]苯甲酸叔丁酯(530mg,0.970mmol)和HCl/1,4-二噁烷(35mL,4M)，遵循与中间体15的步骤3中的程序类似的程序。将残余物通过反相快速色谱法纯化，使用[CH₃CN和H₂O]的流动相，以提供227mg(47.64％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法3):(C₂₅H₂₂N₄O₇)预期的质量＝490.2；实测值：m/z＝491.2[M+H]⁺.

中间体21

4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸

步骤-1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(1g,3.620mmol)和哌嗪(0.47g,5.430mmol)在ACN(10mL)中的混合物加入DIEA(1.4g,10.861mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物通过反相快速色谱法[CH₃CN和H₂O流动相]纯化，产生250mg(16.94％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₁₇H₁₈N₄O₄)预期的质量＝342.1；实测值：m/z＝343.1[M+H]⁺.

步骤-2：4-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基]苯甲酸叔丁酯:

在0℃下在N₂下向4-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(324.58mg,1.460mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入DMF(0.1mL)和草酰氯(0.73mL,1.460mmol,2mol/L)。将所述混合物在0℃在N₂下搅拌1h。在0℃在N₂下向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮(500mg,1.460mmol,1equiv)在NMP(8mL)中的混合物加入Na₂CO₃(464mg,4.381mmol,3equiv)和上述混合物。将所述混合物在室温下在N₂下搅拌2h，然后用水洗涤并真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[CH₃CN和H₂O流动相]纯化，产生550mg(66.83％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₂₉H₃₀N₄O₇)预期的质量＝546.2；实测值：m/z＝547.2[M+H]⁺.

步骤-3：4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1- 羰基)苯甲酸

将4-[4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基]苯甲酸叔丁酯(530mg,0.970mmol,1equiv)在HCl/1,4-二噁烷(35mL,4M)中的混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[CH₃CN和H₂O流动相]纯化，产生227mg(47.64％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₂₅H₂₂N₄O₇)预期的质量＝490.2；实测值：m/z＝491.2[M+H]⁺.

中间体22

4-({1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氨基甲酰基)苯甲酸

步骤1：4-{4-[(叔丁氧基)羰基]苯甲酰氨基}哌啶-1-甲酸苄酯

在25℃下向4-[(叔丁氧基)羰基]苯甲酸(484mg,2.07mmol)和HATU(870mg,2.17mmol)的无水DMF(20.7mL)溶液中加入DIPEA(0.401g,3.10mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后加入4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(613mg,2.49mmol)的DMF(20.7mL)溶液，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物蒸发，溶于EtOAc，并依次用5％的柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc的流动相，提供685mg(75％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₅H₃₀N₂O₅，预期的质量＝438.2，实测值：m/z＝439.5[M+H]⁺.

步骤2：4-[(哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸叔丁酯

向4-{4-[(叔丁氧基)羰基]苯甲酰氨基}哌啶-1-甲酸苄酯(680mg,1.55mmol)的EtOH(38.8mL)溶液中加入Pd(OH)₂/C 10％wt(221mg,0.16mmol)，并将反应混合物在25℃下在H₂(1atm)下搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤，并在减压下浓缩，提供550mg(99％产率)的标题化合物。LCMS：C₁₇H₂₄N₂O₃，预期的质量＝304.2，实测值：m/z＝305.4[M+H]⁺.

步骤3：4-({1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5- 基]哌啶-4-基}氨基甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在25℃下向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(357mg,1.29mmol)的DMSO(2.58mL)溶液中加入4-[(哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸叔丁酯(0.555g,1.55mmol)和DIPEA(670mg,5.17mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供450mg(58％产率)的标题化合物。LCMS：C₃₀H₃₂N₄O₇，预期的质量＝560.2，实测值：m/z＝561.6[M+H]⁺.

步骤4：4-({1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5- 基]哌啶-4-基}氨基甲酰基)苯甲酸

将4-({1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氨基甲酰基)苯甲酸叔丁酯(463mg,0.77mmol)悬浮于HFIP(12.8g,75.99mmol)中，并在微波反应器中在150℃下加热2h。然后将HFIP在减压下蒸发，并将固体残余物用Et₂O研磨，提供216mg(54％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₆H₂₄N₄O₇，预期的质量＝504.2，实测值：m/z＝505.2[M+H]⁺.

中间体23

6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}吡啶-3-甲酸

使用与中间体22类似的方法合成标题化合物(60mg,43％产率)，并用4-[(叔丁氧基)羰基]苯甲酸代替5-[(叔丁氧基)羰基]吡啶-2-甲酸以及用4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯代替1-哌嗪甲酸苄酯。LCMS：C₂₄H₂₁N₅O₇，预期的质量＝491.1，实测值：m/z＝492.3[M+H]⁺.

中间体24

(1R,4R)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲醛

步骤1：6-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向40mL小瓶中加入6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1000.00mg,3.20mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1470.31mg,3.52mmol)、磷酸三钾(2.04g,9.61mmol)、Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.26g,0.32mmol)、二噁烷(7.00mL)和水(2.50mL)。将反应混合物用氮气脱气15min，然后在90℃下搅拌16h。然后将反应混合物用水和EtOAc稀释，然后通过硅藻土过滤。将产物用EtOAc(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物通过FC(80g硅胶，0-25％EtOAc/己烷)纯化，产生标题化合物，为无色油(1.48g,88％产率)。LCMS：[C₃₃H₃₄N₂O₄]，预期的质量＝522.3，实测值：m/z＝523.3[M+H]⁺.

步骤2：6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向40mL小瓶中加入6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1480.00mg,2.83mmol)、Pd/C(700.00mg)、THF(10.00mL)和EtOH(10.00mL)。将反应混合物用氢气鼓泡5min，然后将反应混合物在氢气氛(气球)下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩。将所得残余物通过FC(40g硅胶，0-10％ MeOH/DCM)纯化，产生标题化合物为白色固体(852mg,87％产率)。LCMS：[C₁₉H₂₄N₂O₄]，预期的质量＝344.2，实测值：m/z＝345.2[M+H]⁺.

步骤3：3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮

向40mL小瓶中加入6-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(852.00mg,2.47mmol)和DCM(2.00mL)。向反应混合物中以逐滴方式加入4M氯化氢的二噁烷溶液(6.18mL,0.90g,24.74mmol)。1小时后，将反应混合物浓缩，以产生标题化合物，为白色固体(707mg,定量产率)。LCMS：[C₁₄H₁₆N₂O₂]预期的质量＝244.1，实测值：m/z＝245.0[M+H]⁺.

步骤4：3-(2-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基)哌啶-2,6-二酮

向1dram小瓶中加入3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(10.00mg,0.04mmol)、(1r,4r)-4-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(5.63mg,0.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.05g,0.36mmol)和DMF(0.25mL)。向反应混合物中加入在DMF(0.25mL)中的[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基铵；六氟-λ⁵-磷酸盐(phosphanuide)(13.54mg,0.04mmol)。3小时后，将反应混合物用NaHCO₃(aq)淬灭。将产物用10％ MeOH/DCM(3x)萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：[C₂₂H₂₈N₂O₄]预期的质量＝384.2，实测值：m/z＝385.3[M+H]⁺.

步骤5：(1r,4r)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲醛

向1dram小瓶中加入(3RS)-3-{2-[(1r,4r)-4-(羟基甲基)环己烷羰基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基}哌啶-2,6-二酮(13.70mg,0.04mmol)、IBX聚苯乙烯(1.2mmol/g,0.09g,3equiv)、DMSO(0.10mL)和DCM(0.50mL)。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用DCM过滤并浓缩。将所得残余物不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS：[C₂₂H₂₆N₂O₄]预期的质量＝382.2，实测值：m/z＝383.3[M+H]⁺.

中间体25

(3R)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(100.00mg,0.48mmol)、(3R)-吡咯烷-3-甲酸(110.60mg,0.96mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,248.32mg,1.92mmol)和DMSO(1.00mL)在微波小瓶中合并，并在140℃下辐照2小时。将产物通过反相快速柱色谱法分离，以提供标题化合物(42mg,29％产率)。

中间体26

1-((1R,4R)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：(1r,4r)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(180mg,0.44mmol)在水(1.8mL)中的悬浮液中加入TFA(3.6mL,47.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌6.5小时，然后将其在高真空下浓缩。将残余物照原样用于下一步骤(黄色油，173mg)。LCMS：[C₂₂H₂₆N₂O₅]，预期的质量＝398.4，实测值：m/z＝399.1[M+H]⁺.

步骤2：1-((1r,4r)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

使用类似于(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。将粗产物照原样用于下一步骤(浅黄色油，96mg)。LCMS：[C₃₂H₄₃N₃O₆]，预期的质量＝565.3，实测值：m/z＝566.7[M+H]⁺.

步骤3：1-((1r,4r)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

通过对1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸所述的条件类似的TFA-介导的脱保护条件，合成标题化合物。将粗产物照原样用于下一步骤(浅黄色油，126mg)。LCMS：[C₂₈H₃₅N₃O₆]，预期的质量＝509.2，实测值：m/z＝510.4[M+H]⁺.

中间体27

(1R,4R)-4-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤1：3-((2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙酸

向20mL小瓶中加入6-氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1000.00mg,4.03mmol)、丙烯酸(0.28mL,290.20mg,4.03mmol)和甲苯(7.00mL)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后浓缩。将所得粗产物不经进一步纯化即用于后续步骤中。LCMS：[C₁₇H₂₄N₂O₄]，预期的质量＝320.2，实测值：m/z＝321.2[M+H]⁺.

步骤2：1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮

向40mL小瓶中加入3-{[2-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]氨基}丙酸(1291.17mg,4.03mmol)、脲(0.48g,8.06mmol)和乙酸(2.00mL)。将反应混合物在120℃下搅拌16h。向粗反应混合物中加入TFA(1mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后通过反相FC(415g C18硅胶，0-20％MeCN/水)纯化，产生标题化合物，为灰白色固体(126mg,10％产率)。LCMS：[C₁₃H₁₅N₃O₂]预期的质量＝245.1，实测值：m/z＝246.1[M+H]⁺.

步骤3：(1r,4r)-4-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉- 2-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成

向1dram小瓶中加入1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮；三氟乙酸(25.00mg,0.07mmol)、(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(14.25mg,0.08mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.09g,0.70mmol)和DMF(0.3mL)。向反应混合物中加入[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基铵；六氟-λ⁵-磷酸盐(29.10mg,0.08mmol)和DMF(0.3mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后用NaHCO₃(aq)淬灭。将产物用DCM萃取，经MgSO₄干燥，然后浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(4g硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化。m/z＝359.2杂质与产物共洗脱。将产物进一步通过反相FC(30g C18硅胶，0-60％ MeCN/水+0.1％TFA)纯化，产生标题化合物，为白色固体(16mg,57％产率)。LCMS[C₂₂H₂₇N₃O₅]，预期的质量＝413.2，实测值：m/z＝414.3[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉- 2-羰基)环己烷-1-甲酸的合成

向2dram小瓶中加入(1r,4r)-4-[6-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]环己烷-1-甲酸甲酯(16.00mg,0.04mmol)、水(0.20mL)和TFA(0.20mL)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时，然后在80℃下再搅拌2h。将反应混合物浓缩并且不经进一步纯化即使用。LCMS[C₂₁H₂₅N₃O₅]，预期的质量＝399.2，实测值：m/z＝400.3[M+H]⁺.

中间体28

(1R,4R)-4-(7-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤1：3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于中间体24的程序，并使用7-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备标题化合物。LCMS：[C₁₄H₁₆N₂O₂]，预期的质量＝244.1，实测值：m/z＝245.3[M+H]⁺.

步骤2：(1r,4r)-4-(7-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸

使用类似于中间体27的程序，并使用3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-2,6-二酮作为起始材料来制备标题化合物。

中间体29

(1R,4R)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤1：3-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮

使用与中间体24类似的程序，并使用6-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯作为起始材料来制备标题化合物。LCMS：[C₁₄H₁₆N₂O₂]，预期的质量＝244.1，实测值：m/z＝245.4[M+H]⁺.

步骤2：(1R,4r)-4-(6-((RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)环己烷-1-甲酸

使用类似于中间体27的程序，并使用(RS)-3-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮作为起始材料来制备标题化合物。

中间体30

1-((1R,4R)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1- 羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用(1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸(75mg,0.226mmmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(63mg,0.34mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(100mg,89％产率)。LCMS：[C₂₇H₃₈N₄O₅]，预期的质量＝499.6，实测值：m/z＝471.5[M+H]⁺.

步骤2：1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1- 羰基)哌啶-4-甲酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(64mg,72％产率)。LCMS：[C₂₃H₃₀N₄O₅]，预期的质量＝442.5，实测值：m/z＝443.4[M+H]⁺.

中间体31

1-((1R,4R)-4-((4-((RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)氨基]环己烷-1-甲酸

向(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(5g,25.817mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加入二溴苯(12.18g,51.631mmol)、Pd₂(dba)₃(2.36g,2.577mmol)、BINAP(3.22g,5.171mmol)和t-BuONa(4.96g,51.610mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc洗涤。将水层用HCl(3M)酸化至pH 4，并用EtOAc萃取。将有机混合物在减压下浓缩，提供1.3g(粗品)的标题化合物，为棕色固体。LCMS：(C₁₃H₁₆BrNO₂)预期的质量＝297.0；实测值：m/z＝297.8[M+H]⁺.

步骤2：1-[(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯：

向(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)氨基]环己烷-1-甲酸(1.3g,4.360mmol)在DMF(15mL)中的混合物加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.81g,4.360mmol)和TEA(2.65g,26.160mmol)。将所述混合物在室温下在氮气氛下搅拌30min。在0℃下向上述混合物中加入T₃P(2.77g,8.720mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，提供1.24g(粗品)的标题化合物，为棕色固体。将残余物直接用于下一步骤。LCMS：(C₂₃H₃₃BrN₂O₃)预期的质量＝464.2；实测值：m/z＝465.2[M+H]⁺.

步骤3：1-[(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}氨基)环己烷羰基] 哌啶-4-甲酸叔丁酯

向1-[(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)氨基]环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1g,2.149mmol)在H₂O(2mL)和二噁烷(10mL)中的混合物加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.90g,2.149mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.35g,0.430mmol)和K₂CO₃(0.89g,6.447mmo)。将所得混合物在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法[PE和EA流动相]纯化，以提供420mg(26.03％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₄₂H₄₉N₃O₅)预期的质量＝675.4；实测值：m/z＝676.2[M+H]⁺

步骤4：1-[(1r,4r)-4-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯：

向1-[(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}氨基)环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(200mg,0.296mmol)在THF(20mL)中的混合物加入Pd/C(400mg)。将所述混合物在室温下在氢气氛下搅拌5h。将所得混合物过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法[PE和EA流动相]纯化，以提供100mg(64.51％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₈H₃₉N₃O₅)预期的质量＝497.3；实测值：m/z＝498.3[M+H]⁺.

步骤5：1-((1R,4r)-4-((4-((RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1- 羰基)哌啶-4-甲酸

使用与中间体21(步骤3)类似的程序，使用1-[(1r,4r)-4-{[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(120mg,0.241mmol)和HCl的1,4-二噁烷(10mL,4M)溶液。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O流动相]纯化，产生93mg(84.73％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₄H₃₁N₃O₅)预期的质量＝441.2；实测值：m/z＝442.2[M+H]⁺.

中间体32

1-[(1R,4R)-4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸

使用与中间体17类似的方法，并用2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酸苄酯盐酸盐代替哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，合成标题化合物(289mg,81％产率，黄色固体)。LCMS：C₃₀H₃₈N₄O₇，预期的质量＝566.7，实测值：m/z＝567.8[M+H]⁺.

中间体33

1-((1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1- 羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用(1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸(60mg,0.18mmmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(44mg,0.24mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(80mg,889％产率)。LCMS：[C₂₇H₃₈N₄O₅]，预期的质量＝498.6，实测值：m/z＝499.7[M+H]⁺.

步骤2：1-((1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1- 羰基)哌啶-4-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(80mg,0.16mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(60mg,85％产率)。LCMS：[C₂₃H₃₀N₄O₅]，预期的质量＝442.5，实测值：m/z＝443.4[M+H]⁺.

中间体34

1-((1R,4R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-[(1r,4r)-4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基]环己烷羰基]哌啶-4- 甲酸叔丁酯

向(1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(中间体52)(0.504g,1.48mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入HATU(0.675g,1.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，随后在室温下加入4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐(0.328g,1.48mmol)和DIPEA(0.5mL,2.96mmol)的DMF(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释10倍并用DCM萃取3次。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供0.62g(75％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₈H₃₈N₂O₆，预期的质量＝498.6，实测值：m/z＝499.2[M+H]⁺.

步骤2：1-[(1r,4r)-4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基]环己烷羰基]哌啶-4- 甲酸

在室温下向1-[(1r,4r)-4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基]环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.57g,1.14mmol)的无水DCM(11.4mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(11.4mL,45.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，提供0.13g(26％产率)的标题化合物，为白色粉末。LCMS：C₂₄H₃₀N₂O₆，预期的质量＝442.512，实测值：m/z＝442.98[M+H]⁺.

中间体35

(1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酸

步骤1：5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑

向100mL烧瓶中加入5-溴-1H-吲唑(2.00g,10.2mmol,1.00eq)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.45g,10.6mmol,1.05eq)、二噁烷(20.0mL)、H₂O(4.00mL)、K₂CO₃(2.81g,20.3mmol,2.00eq)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(829mg,1.02mmol,0.10eq)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(SiO₂,石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1，石油醚/乙酸乙酯＝2/1,R_f＝0.55)纯化，产生标题化合物，为黄色固体(3.10g,74％)。LCMS：[C₂₆H₂₁N₃O₂]，预期的质量＝407.2，实测值：m/z＝408.1[M+H]⁺.

步骤2：(1r,4r)-4-((5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯

向100mL烧瓶中加入(1r,4r)-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(3.10g,7.49mmol,1.00eq)、K₂CO₃(3.10g,22.4mmol,3.00eq)和DMF(30.0mL)。向反应混合物中加入5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(3.75g,15.0mmol,2.00eq)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时，然后过滤。将所得滤液通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 250*80mm*7um；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％:75％-95％,22分钟)纯化，产生标题化合物(1.20g,28％)。LCMS：[C₃₅H₃₅N₃O₄]，预期的质量＝561.3，实测值：m/z＝562.2[M+H]⁺.

步骤3：(1r,4r)-4-((5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酸

向100mL烧瓶中加入(1r,4r)-4-((5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酸酯(1.20g,2.12mmol,99.3％纯度，1.00eq)、THF(12.0mL)、MeOH(12.0mL)、H₂O(12.0mL)、LiOH.H₂O(178mg,4.24mmol,2.00eq)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后浓缩。将所得残余物溶于水(20mL)，并用1.0N HCl(5.00mL)调节pH至2～3。将所得沉淀过滤并用水(3x10mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥，产生标题化合物，为白色固体(0.90g,78％)。LCMS：[C₃₄H₃₃N₃O₄]，预期的质量＝547.3，实测值：m/z＝548.2[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1- 甲酸

向100mL烧瓶中加入(1r,4r)-4-((5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酸(0.90g,1.63mmol,1.00eq)、Pd/C(225mg,10.0％纯度)、Pd(OH)₂(225mg,20.0％纯度)、EtOH(22.5mL)和THF(22.5mL)。将反应混合物在H₂气氛(15psi)下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将所得滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7um；流动相:[水(HCl)-ACN]；B％:22％-52％,10分钟)纯化，产生标题化合物，为红棕色固体(0.37g,59％)。LCMS：[C₂₀H₂₃N₃O₄]，预期的质量＝369.2，实测值：m/z＝370.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.8(s,1H),8.31(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.11-7.09(m,1H),4.26(d,J＝7.2Hz,2H),3.93-3.89(m,1H),2.72-2.55(m,1H),2.53-2.52(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.13-2.08(m,2H),1.89-1.87(m,3H),1.56-1.54(m,2H),1.27-1.23(m,2H),1.07-1.06(m,2H).

中间体36

(1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)环己烷-1-甲酸

使用类似于中间体35的程序，使用(1r,4r)-4-((5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯制备标题化合物。LCMS：[C₂₀H₂₃N₃O₄]，预期的质量＝369.2，实测值：m/z＝370.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.00(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(d,J＝7.2Hz,2H),3.97-3.93(m,1H),2.69-2.54(m,1H),2.53-2.52(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.06-2.04(m,2H),1.85-1.82(m,3H),1.54-1.52(m,2H),1.21-1.15(m,2H),1.06-1.03(m,2H).

中间体37

(3S)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(100.00mg,0.48mmol)、(3S)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸(110.60mg,0.96mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,248.32mg,1.92mmol)和DMSO(1.00mL)在微波小瓶中合并，并在140℃下辐照2小时。将产物通过反相快速柱色谱法分离，以提供标题化合物(57mg,31％产率)。

中间体38

1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

使用类似于中间体11的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。提供白色粉末(112mg,0.231mmol)，为游离碱。LCMS：[C₂₇H₃₇N₃O₅]，预期的质量＝483.2，实测值：m/z＝485.5[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

使用类似于中间体11的方法，使用TFA合成标题化合物。LCMS：[C₂₃H₂₉N₃O₅]，预期的质量＝427.2，实测值：m/z＝429.2[M+H]⁺.

中间体39

1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸(80mg,0.25mmmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(47mg,0.25mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(90mg,74％产率)。LCMS：[C₂₆H₃₆N₄O₅]，预期的质量＝484.6，实测值：m/z＝485.5[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸(90mg,0.16mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(60mg,75％产率)。LCMS：[C₂₂H₂₈N₄O₅]，预期的质量＝428.5，实测值：m/z＝429.4[M+H]⁺.

中间体40

1-(1-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤-1：1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(70mg,0.221mmol,1equiv)在DMF(4mL)中的混合物加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(40mg,0.221mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min。向上述混合物中加入DIEA(142mg,1.105mmol)和BOP(126mg,0.287mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物通过反相快速色谱法[CH₃CN和H₂O]纯化，以提供75mg(66.66％)的标题化合物，为浅棕色固体。LCMS：(C₂₆H₃₆N₄O₅)预期的质量＝484.3；实测值：m/z＝485.2[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

使用1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(75mg,0.155mmol)和HCl/二噁烷(3mL,4M)，遵循与中间体15的步骤3中的程序类似的程序。将残余物通过[CH₃CN和H₂O]的反相快速色谱法纯化，以提供53.8mg(75.37％)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS(方法4):(C₂₂H₂₈N₄O₅)预期的质量＝428.2；实测值：m/z＝429.2[M+H]⁺.

中间体41

1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸((150mg,0.47mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(87mg,0.47mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(100mg,44％产率)。LCMS：[C₂₅H₃₅N₅O₅]，预期的质量＝485.6，实测值：m/z＝486.3[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(54mg,61％产率)。LCMS：[C₂₁H₂₇N₅O₅]，预期的质量＝429.4，实测值：m/z＝430.3[M+H]⁺.

中间体42

1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯：

在0℃下在氮气氛下向5-溴-2-氯吡啶(40g,207.857mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(50.06g,270.214mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物加入XantPhos(24.05g,41.571mmol)、Pd₂(dba)₃(19.03g,20.786mmol)和t-BuONa(59.93g,623.571mmol)。将所述混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法[PE和EA流动相]纯化，以提供14.7g(21.54％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₁₅H₂₁ClN₂O₂)预期的质量＝296.1；实测值：m/z＝297.1[M+H]⁺.

步骤2：1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下在氮气氛下向1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(14.5g,48.854mmol)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(50.97g,122.135mmol)在THF(30mL)和H₂O(10mL)中的混合物加入Pd(PPh₃)₄(5.65g,4.885mmol)和K₂CO₃(13.50g,97.708mmol)。将所得混合物在110℃下在氮气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法[PE和EA流动相]纯化，以提供3.4g(11.35％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₃₄H₃₇N₃O₄)预期的质量＝551.3；实测值：m/z＝552.2[M+H]⁺.

步骤3：1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

向1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(3.2g,5.800mmol)在THF(10mL)中的混合物加入Pd/C(6.4g)。将所得混合物在氢气氛下在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤，将滤饼用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩，提供860mg(粗品)的标题化合物，为白色粗固体。LCMS：(C₂₀H₂₇N₃O₄)预期的质量＝373.2；实测值：m/z＝374.2[M+H]⁺.

步骤4：1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸

使用类似于中间体21(步骤3)的程序，使用1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(860mg,2.303mmol)和HCl/1,4-二噁烷(5mL,4M)。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O流动相]纯化，产生496mg(63.60％)的标题化合物，为棕色固体。LCMS：(C₁₆H₁₉N₃O₄)预期的质量＝317.1；实测值：m/z＝317.9[M+H]⁺.

中间体43

1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(120mg,0.38mmmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(70mg,0.38mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(80mg,44％产率)。LCMS：[C₂₆H₃₆N₄O₅]，预期的质量＝484.5，实测值：m/z＝485.3[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(85mg,0.18mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(60mg,80％产率)。LCMS：[C₂₂H₂₈N₄O₅]，预期的质量＝428.5，实测值：m/z＝429.3[M+H]⁺.

中间体44

1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

BOP介导的1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸(10mg,0.03mmol,中间体18)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(4.9mg,0.03mmol)的偶联使用与用于(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(中间体11，步骤3)的条件类似的条件，然后浓缩并用HCl(4N的二噁烷溶液,1mL)处理过夜，然后浓缩并通过反相柱色谱法(ACN和H₂O的流动相)纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(11mg,78％产率)。

中间体45

1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：合成1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4- 甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(150mg,0.41mmmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(131mg,0.71mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(160mg,70％产率)。LCMS：[C₂₅H₃₅N₅O₅]，预期的质量＝484.5，实测值：m/z＝485.3[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(5-(2,6-二氧代-1l2-哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4- 甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(160mg,0.33mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(140mg,79％产率)。LCMS：[C₂₁H₂₇N₅O₅]，预期的质量＝429.4，实测值：m/z＝430.2[M+H]⁺.

中间体46

1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

使用类似于中间体11的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。得到白色固体(320mg,0.642mmol)，为游离碱。LCMS：[C₂₇H₃₈N₄O₅],精确质量＝498.2，实测值：m/z＝498.5[M+H]⁺.

步骤2：1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸

使用类似于中间体11的方法，使用TFA合成标题化合物。得到白色固体(250mg,0.564mmol)，为游离碱。LCMS：[C₂₃H₃₀N₄O₅]，预期的质量＝442.2，实测值：m/z＝443.3[M+H]⁺.

中间体47

1-(2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯:

向2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(285mg,1.44mmol)和DIPEA(0.67mL,0.5g,3.84mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(200mg,0.96mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。此时，LCMS显示原料已被消耗。将反应混合物冷却至室温并加入水。将该粗混合物通过反相FC(5-50％ MeCN/H₂O+0.1％ TFA)纯化，以提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(330mg,88％产率)。LCMS：[C₂₀H₂₈N₄O₄]，预期的质量＝388.5，实测值：m/z＝389.2[M+H]⁺.

步骤2：2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(330mg,0.85mmol作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(260mg,92％产率)。LCMS：[C₁₆H₂₀N₄O₄]，预期的质量＝332.4，实测值：m/z＝333.2[M+H]⁺.

步骤3：1-(2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(300mg,0.9mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(334mg,1.8mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(80mg,17％产率)。LCMS：[C₂₆H₃₇N₅O₅]，预期的质量＝499.6，实测值：m/z＝500.3[M+H]⁺.

步骤4：1-(2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(80mg,0.16mmol作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(65mg,91％产率)。LCMS：C₂₂H₂₉N₅O₅预期的质量443.5，实测值：m/z＝444.3[M+H]⁺.

中间体48

1-(4-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸

步骤-1：5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶

使用5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯(500mg,0.910mmol)和HCl/二噁烷(10mL,4M)，遵循与中间体15的步骤3中的程序类似的程序。将反应混合物浓缩，提供400mg(粗品)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：(C₂₉H₂₇N₃O₂)预期的质量＝449.2；实测值：m/z＝450.2[M+H]⁺.

步骤-2：1-{5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]- 1'-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯

向哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(222mg,1.001mmol)和DIEA(389mg,3.003mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入三光气(149mg,0.500mmol)。将反应混合物在0℃下在氮气氛下搅拌15min，随后在0℃下逐滴加入5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶(450mg,1.001mmol)。将所得混合物在50℃下在氮气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供220mg(29.93％)的标题化合物，为黄色油。LCMS：(C₄₀H₄₄N₄O₅)预期的质量＝660.3；实测值：m/z＝661.3[M+H]⁺.

步骤-3：1-{4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-1-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯

使用在EtOH(20mL)中的1-{5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]-1'-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(220mg,0.333mmol)和Pd/C(330mg)，遵循与中间体15的步骤5中的程序类似的程序。这产生100mg(粗品)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₆H₃₆N₄O₅)预期的质量＝484.3；实测值：m/z＝485.2[M+H]⁺.

步骤-4：1-(4-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸

使用在HCl/二噁烷(10mL,4M)中的1-{4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-1-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(90mg,0.186mmol)，遵循与中间体15的步骤3中的程序类似的程序。将残余物通过[ACN和H₂O]的反相快速色谱法纯化，以提供31.4mg(37.68％)的标题化合物，为棕色固体。LCMS(方法5):(C₂₂H₂₈N₄O₅)预期的质量＝428.2；实测值：m/z＝429.3[M+H]⁺.

中间体49

2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛

步骤1：3-(6-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向40mL小瓶中加入3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1500.00mg,7.20mmol)、4-哌啶乙醇(977.44mg,7.57mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.03mL,3.72g,28.82mmol)和DMSO(10.00mL)。在130℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过反相柱色谱法(415g C18硅胶，5-50％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，产生标题化合物，为无定形固体(2.10g,92％)。LCMS：[C₁₇H₂₃N₃O₃]，预期的质量＝317.2，实测值：318.2[M+H]⁺.

步骤2：2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛

向40mL小瓶中加入3-{6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸(1600.00mg,3.71mmol)和DCM(30.00mL)。将反应混合物冷却至0℃，然后一次性加入1,1-双(乙酰基氧基)-3-氧代-1λ5,2-苯并噁唑-1-基乙酸酯(1.73g,4.08mmol)。10分钟后，除去冰浴，并将反应混合物搅拌升温至室温，保持1h。将3mL TEA加入至反应混合物中，并将粗反应混合物吸附到二氧化硅上，然后通过柱色谱法(80g硅胶，20-100％ EtOAc+1％ TEA/DCM)纯化，产生标题化合物，为白色固体(278mg,47％)。LCMS：[C₁₇H₂₁N₃O₃]，预期的质量＝315.2，实测值：m/z＝316.2[M+H]⁺.

中间体50

2-(1-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)乙酸

步骤1：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-甲酸苄酯

使用与用于(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(中间体11，步骤3)的条件类似的条件，BOP介导的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基甘氨酸(175mg,0.39mmol)和哌啶-4-甲酸苄酯(86mg,0.39mmol)的偶联提供了标题化合物，为灰白色固体(212mg,96％产率)。

步骤2：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-甲酸

将1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-甲酸苄酯(200mg,0.38mmol)稀释在EtOAc和EtOH(各2mL)的1:1混合物中。加入Pd/C(15mg)，并将反应混合物在氢气氛下搅拌5小时。将反应混合物用N₂气体吹扫5分钟，然后通过硅藻土垫过滤，用EtOAc、DCM和MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物用反相柱色谱法(ACN和水流动相)纯化，以提供标题化合物，为黄色固体(120mg,72％产率)。

步骤3：2-(1-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)乙酸

BOP介导的1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-甲酸(44mg,0.10mmol)和2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(21.8mg,0.11mmol)的偶联使用与用于(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(中间体11，步骤3)的条件类似的条件，然后浓缩并用HCl(4N的二噁烷溶液,1mL)处理过夜，然后浓缩并通过反相柱色谱法(ACN和H₂O的流动相)纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(25mg,44％产率)。

中间体51

3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向20mL微波小瓶中加入3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(500.0mg,2.40mmol)、(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(577.2mg,2.88mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.68mL,1.24g,9.61mmol)和DMSO(5.00mL)。将反应混合物在180℃下搅拌6小时，然后浓缩。将粗物质溶于DCM(10.0mL)，用4M HCl的二噁烷溶液(3.0mL)处理并在室温下搅拌4小时。将粗混合物通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物，为白色固体(131.0mg,19％产率)。

中间体52

(1R,4R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸

步骤1：(1s,4s)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯

在室温下向顺式-4-羟基环己烷甲酸(2.0g,13.9mmol)的无水DMF(23.1mL)溶液中加入K₂CO₃₍3.8g,27.6mmol)。然后在55℃下滴加氯苄(2.1mL,18.2mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌12小时，然后将水(150mL)倒入反应混合物中，将其用DCM(4x150mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃水溶液(100mL)和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并将溶剂真空蒸发。得到3.14g(97％产率)的标题化合物，为白色粉末，照原样用于下一步骤。LCMS：C₁₄H₁₈O₃，预期的质量＝234.3，实测值：m/z＝235.7[M+H]⁺.

步骤2：(1r,4r)-4-(4-溴苯氧基)环己烷-1-甲酸苄酯

在室温下向4-溴苯酚(7.45g,42.2mmol)的无水THF(63.0mL)溶液中加入(1s,4s)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯(11.9g,50.6mmol)、三乙胺(7.06mL,50.6mmol)和三苯基膦(22.1g,84.4mmol)。然后在0℃下在氩气氛下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(16.6mL,84.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶剂在减压下除去。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/DCM(100至30％的己烷)的流动相，提供6.94g(42％产率)的标题化合物，为黄色油。

步骤3：(1r,4r)-4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯氧基}环己烷-1-甲酸苄酯

在室温下向2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.69g,3.85mmol)的脱气的无水DMF(11.0mL)溶液中加入(1r,4r)-4-(4-溴苯氧基)环己烷-1-甲酸苄酯(1.50g,3.85mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.154g,0.193mmol)和碳酸钾(1.60g,11.6mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜，然后将混合物用水稀释10倍并用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/DCM(0至70％DCM)的流动相，提供1.53g(66％产率)的标题化合物，为棕色油。LCMS：C₃₉H₃₇NO₅，预期的质量＝599.73，实测值：m/z＝600.20[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸

在室温下在H₂(1atm)下，向(1r,4r)-4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯氧基}环己烷-1-甲酸苄酯(0.511g,0.852mmol)的脱气的四氢呋喃(50.1mL)溶液中加入钯碳60-65％湿的(0.154g,1.45mmol)。将反应混合物在H₂(1atm)下在室温下搅拌过夜，然后将混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，提供0.253g(87％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₁₈H₂₁NO₅，预期的质量＝331.37，实测值：m/z＝332.05[M+H]⁺.

中间体53

(1R,4R)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸

步骤1：(1r,4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯

在25℃下向反式-4-羟基环己烷甲酸(7.9g,54.79mmol)的无水DMF(55mL)溶液中加入K₂CO₃(15.08g,109.15mmol)，并将反应混合物加热至55℃。然后向混合物中滴加氯苄(8.25mL,71.73mmol)，并将反应混合物在55℃下搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)淬灭并用DCM(4x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃水溶液(100mL)和盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干，提供12.7g(99％产率)的标题化合物。

步骤2：(1r,4r)-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸苄酯

在25℃下在压力容器中向2-氟-5-硝基吡啶(2.86g,28.38mmol)的无水DMF(59.0mL)溶液中加入(1r,4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯(6.65g,28.38mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。加入另一份的2-氟-5-硝基吡啶(1.43g,14.19mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供3.24g(32％产率)的标题化合物。

步骤3：(1r,4r)-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸苄酯

在25℃下向(1r,4r)-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸苄酯(3.93g,11.2mmol)在EtOH(16.8mL)、乙酸(16.4mL)和水(8.42mL)的混合物中的溶液中加入Fe粉(0.94g,16.84mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将剩余的水溶液用NaHCO₃中和至pH＝7，并用EtOAc(4x100mL)萃取。将合并的有机萃取物在减压下蒸发至干，提供3.44g(94％产率)的标题化合物。LCMS：C₁₉H₂₂N₂O₃，预期的质量＝326.2，实测值：m/z＝327.8[M+H⁺].

步骤4：3-[(6-{[(1r,4r)-4-[(苄氧基)羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)氨基]丙酸

在25℃下向(1r,4r)-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸苄酯(3.94g,12.07mmol)的无水二噁烷(40mL)溶液中加入丙烯酸(0.9mL,12.07mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌16h。然后加入另一份的丙烯酸(0.45mL,6.03mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌48h。加入更多的丙烯酸(0.22mL,3.01mmol)，并将将反应混合物在90℃下搅拌16小时，以实现起始材料的完全消耗。将反应混合物在减压下蒸发至干，提供4.8g(60％产率)的标题化合物，其可直接用于下一步骤。LCMS：C₂₂H₂₆N₂O₅，预期的质量＝398.2，实测值：m/z＝399.1[M+H]⁺.

步骤5：(1r,4r)-4-{[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}环己烷-1-甲酸苄酯

在25℃下向3-[(6-{[(1r,4r)-4-[(苄氧基)羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)氨基]丙酸(4.8g,12.05mmol)的乙酸(48.0mL)溶液中加入脲(1.45g,24.09mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌72h。然后将反应混合物在减压下浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH、然后己烷和EtOAc、最后DCM和IPA的流动相，提供1.12g(22％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₃H₂₅N₃O₅，预期的质量＝423.2，实测值：m/z＝424.5[M+H]⁺.

步骤6：(1r,4r)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸

在25℃下向(1r,4r)-4-{[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}环己烷-1-甲酸苄酯(1.12g,0.273mmol)的无水THF(38.5mL)溶液中加入Pd/C(0.05g,0.043mmol)。将反应混合物在25℃下在H₂(1atm)下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土饼过滤并蒸发至干，提供0.8g(89％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₂₃H₂₅N₃O₅，预期的质量＝333.1，实测值：m/z＝334.2[M+H]⁺.

中间体54

1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸(40mg,0.13mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(25mg,0.13mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(50mg,79％产率)。LCMS：[C₂₈H₃₉N₃O₅]，预期的质量＝497.6，实测值：m/z＝498.4[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(45mg,100％产率)。LCMS：[C₂₄H₃₁N₃O₅]，预期的质量＝441.5，实测值：m/z＝442.3[M+H]⁺.

中间体55

1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃下向3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.0g,4.80mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(9.6mL)溶液中加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.403g,12.97mmol)和DIPEA(2.48g,19.22mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌72小时，然后倾倒入100mL的水中并用DCM(4x60mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供2.45g(56％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₀H₂₇N₃O₄，预期的质量＝373.2，实测值：m/z＝374.5[M+H]⁺.

步骤2：1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐

在0℃下向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸酯(0.678g,1.815mmol)溶于无水DCM(7.26mL)的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(7.26mL,29.05mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌24小时，然后在减压下蒸发至干。将残余物用Et₂O研磨，提供559mg(86％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₀H₂₇N₃O₄，预期的质量＝317.1，实测值：m/z＝318.23[M+H]⁺.

步骤3：1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶- 4-甲酸叔丁酯

在25℃下向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(0.989g,2.77mmol)的无水DMF(5.53mL)溶液中加入HATU(0.989g,2.77mmol)和DIPEA(2.41mL,13.84mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌24小时，然后用水淬灭。将所得固体过滤出，在减压下干燥并通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供0.33g(67％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₇H₃₈N₄O₅，预期的质量＝498.3，实测值：m/z＝499.7[M+H]⁺.

步骤4：1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶- 4-甲酸

在0℃下向1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸酯(0.330g,0.66mmol)的无水DCM(2.6mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2.6mL,10.56mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌24小时，然后在减压下蒸发至干。将残余物用Et₂O研磨，提供281mg(90％产率)的标题化合物，(HCl盐)。LCMS：C₂₃H₃₀N₄O₅，预期的质量＝442.2，实测值：m/z＝443.2[M+H]⁺.

中间体56

1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：合成1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(30mg,0.094mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(28mg,0.14mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(35mg,74％产率)。LCMS：[C₂₆H₃₇N₅O₅]，预期的质量＝499.6，实测值：m/z＝500.4[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4- 甲基哌啶-4-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(35mg,0.07mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(30mg,100％产率)。LCMS：[C₂₂H₂₉N₅O₅]，预期的质量＝443.5，实测值：m/z＝444.3[M+H]⁺.

中间体57

1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：合成1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯：

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(40mg,0.13mmmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(25mg,0.13mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(50mg,79％产率)。LCMS：[C₂₇H₃₈N₄O₅]，预期的质量＝498.6，实测值：m/z＝499.4[M+H]⁺.

步骤2：1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶- 4-甲酸：

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(42mg,95％产率)。LCMS：[C₂₃H₃₀N₄O₅]，预期的质量＝442.5，实测值：m/z＝443.3[M+H]⁺.

中间体58

1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯

步骤1：1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯

在25℃下向1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(592mg,2.58mmol)的无水DMF(52mL)溶液中加入HATU(1472mg,3.87mmol)和DIPEA(1.80mL,10.33mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌20min。然后在25℃下加入4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(500mg,2.58mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后倾倒入450mL的盐水，用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供828mg(83％产率)的标题化合物，为黄色固体。

步骤2：1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

在25℃下向1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(828mg,2.14mmol)的THF(5mL)和水(1mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(138mg,3.21mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将THF在减压下蒸发。然后将KHSO₄的水溶液加入水层直至pH达到2。将沉淀的结晶固体过滤，用水洗涤，然后在减压下干燥，提供736mg(97％产率)的标题化合物，为白色固体。

步骤3：4-甲基-1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸

在25℃下向1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸(499mg,1.41mmol)加入HFIP(3.06mL,29.07mmol)。将反应混合物在微波反应器中在150℃下搅拌2小时，然后将混合物在减压下浓缩。将残余物用Et₂O(3x15mL)研磨，提供564mg(90％产率)的标题化合物，为乳白色固体。

步骤4：1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5- 基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

在25℃下向4-甲基-1-(哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(565mg,1.27mmol)的无水DMSO(2.8mL)溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(233mg,0.84mmol)和氟化钾(196mg,3.37mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时，然后倾倒入50mL的水并用EtOAc(5x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供136mg(32％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₆H₃₀N₄O₇，预期的质量＝510.6，实测值：m/z＝511.2[M+H]⁺.

中间体59

4-(4-{2-[2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基}哌嗪-1-羰基)-2-甲基苯甲酸

步骤-1：4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯

使用4-溴-3-甲基苯甲酸(3g,13.951mmol)、DCM(15mL)、HATU(7.96g,20.926mmol)、哌嗪-1-甲酸苄酯(3.07g,13.937mmol)和DIEA(5.41g,41.852mmol)，遵循与中间体19的步骤1中的程序类似的程序。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相以提供5g(81.59％)的标题化合物，为无色油。LCMS：(C₂₀H₂₁BrN₂O₃)预期的质量＝416.1；实测值：m/z＝417.1[M+H]⁺.

步骤-2：4-[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯：

向4-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.5g,5.991mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入TEA(1.82g,17.973mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.88g,1.198mmol)。将所述混合物在一氧化碳气氛(1atm)下在100℃下搅拌5h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供900mg(34.10％)的标题化合物，为暗红色固体。LCMS：(C₂₂H₂₄N₂O₅)预期的质量＝396.2；实测值：m/z＝397.0[M+H]⁺.

步骤-3：2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯

使用4-[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(900mg,2.270mmol)和MeOH(10mL)，并加入Pd/C(900mg)，遵循与中间体15的步骤5中的程序类似的程序。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[CH₂Cl₂和MeOH]的流动相，以提供560mg(86.52％)的标题化合物，为棕色油。LCMS：(C₁₄H₁₈N₂O₃)预期的质量＝262.1；实测值：m/z＝263.0[M+H]⁺.

步骤-4：2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸

向2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(500mg,1.906mmol)在THF(2mL)和H₂O(2mL)中的混合物加入LiOH(456mg,19.060mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用HCl水溶液(2M)酸化至pH 2。将所得混合物在减压下浓缩，提供400mg(粗品)的标题化合物，为棕色固体。将残余物直接用于下一步骤。LCMS：(C₁₃H₁₆N₂O₃)预期的质量＝248.1；实测值：m/z＝249.1[M+H]⁺.

步骤-5：4-(4-{2-[2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基}哌嗪-1-羰基)-2-甲基苯甲酸

使用2-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸(400mg,1.611mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(222mg,0.806mmol)、DMSO(5mL)和DIEA(312.33mg,2.417mmol)，遵循与中间体15的步骤4中的程序类似的程序。将混合物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O]纯化，以提供111.5mg(26.75％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法6):(C₂₆H₂₄N₄O₇)预期的质量＝504.2；实测值：m/z＝505.1[M+H]⁺.

中间体60

4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}-3-甲基苯甲酸

步骤1：4-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯

使用类似于中间体58的步骤1的方法，并用1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸代替4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸以及用4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐代替1-哌嗪甲酸苄酯，合成标题化合物，提供500mg(98％产率)的标题化合物，为暗红色油。LCMS：C₂₂H₂₄N₂O₅，预期的质量＝396.4，实测值：m/z＝397.4[M+H]⁺.

步骤2：4-{4-[(苄氧基)羰基]哌嗪-1-羰基}-3-甲基苯甲酸

使用类似于中间体58的步骤2的方法，并用1-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯代替4-[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯，合成标题化合物，提供417mg(87％产率)的标题化合物，为乳白色固体。LCMS：C₂₁H₂₂N₂O₅，预期的质量＝382.4，实测值：m/z＝383.2[M+H]⁺.

步骤3：3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸

在25℃下向4-{4-[(苄氧基)羰基]哌嗪-1-羰基}-3-甲基苯甲酸(414mg,1.08mmol)的无水THF(54mL)溶液中加入10％wt Pd/C(62mg)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随后在25℃下加入第二份的10％wt Pd/C(206mg)。将反应混合物在25℃下再搅拌72小时，随后在25℃下加入第三份的10％wt Pd/C(206mg)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤并在减压下蒸发至干。将残余物用Et₂O(3x 15mL)研磨，提供230mg(86％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₁₃H₁₆N₂O₃，预期的质量＝248.3，实测值：m/z＝249.4[M+H]⁺.

步骤4：3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸苄酯

在25℃下向3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸(200mg,0.81mmol)的无水甲苯(20.0mL)溶液中加入无水苯甲醇(0.83mL,8.05mmol)和TsOH一水合物(169mg,0.89mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌16小时，然后在减压下蒸发。将残余物用Et₂O(3x15mL)和二异丙基醚(2x15mL)研磨，然后将饱和的NaHCO₃水溶液(10mL)加入到残余物中，并将混合物用DCM(5x50mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，提供169mg(62％产率)的标题化合物，为棕色油。LCMS：C₂₀H₂₂N₂O₃，预期的质量＝338.4，实测值：m/z＝339.5[M+H]⁺.

步骤5：4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5- 基]哌嗪-1-羰基}-3-甲基苯甲酸苄酯

在25℃下向3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸苄酯(169mg,0.50mmol)的无水DMSO(1.4mL)溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(115mg,0.42mmol)和DIPEA(0.29mL,1.67mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌72小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供121mg(49％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₃₃H₃₀N₄O₇，预期的质量＝594.6，实测值：m/z＝595.2[M+H]⁺.

步骤6：4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5- 基]哌嗪-1-羰基}-3-甲基苯甲酸

在25℃下向4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-羰基}-3-甲基苯甲酸苄酯(120mg,0.20mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入10％wt Pd/C(30mg)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随后在25℃下加入第二份的10％wt Pd/C(30mg)。将反应混合物在25℃下再搅拌48小时，随后在25℃下加入第三份的10％wt Pd/C(12mg)。将反应混合物在25℃下搅拌96小时，然后通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供62mg(61％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₆H₂₄N₄O₇，预期的质量＝504.5，实测值：m/z＝505.2[M+H]⁺.

中间体61

(3R)-1-((1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

使用中间体62：步骤5-6的方法合成(3R)-吡咯烷-3-甲酸苄酯盐酸盐。

步骤1：(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯

在0℃下向反式-4-(N-Boc-氨基)环己烷甲酸甲酯(17.0g,66.1mmol)的无水DMF(146.8mL)溶液中加入氢化钠(1.902g,79.27mmol,1.2eq)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下加入甲基碘(6.17mL,99.1mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物然后蒸发至干，并用饱和的NH₄Cl水溶液淬灭。将水相用Et₂O萃取，并将有机级分蒸发至干。产生17.8g(99％产率)的标题化合物，为透明油，将其照原样用于下一步骤。LCMS：C₁₄H₂₅NO₄，预期的质量＝271.36，实测值：m/z＝272.10[M+H]⁺.

步骤2：(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐

在0℃下向(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯(17.8g,65.6mmol)的DCM(262.4mL,0.25M)溶液中滴加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(262.4mL,1050mmol)。将反应混合物在室温下过夜，并将混合物浓缩并用DCM再蒸发3次。产生13.62g(定量产率)的标题化合物，为白色粉末，照原样用于下一步骤。LCMS:C₉H₁₈ClNO₂，预期的质量＝207.70，实测值：m/z＝无[M+H]⁺.

步骤3：(1r,4r)-4-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯

在室温下向5-溴-2-氟吡啶(5.43g,30.8mmol)的无水DMSO(30.85mL)溶液中加入(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(3.23g,15.4mmol)和碳酸铯(20.1g,61.7mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜，然后将混合物浓缩。将残余物悬浮于DCM，将所形成的固体过滤，并将所获得的滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯(0至10％)的流动相，提供1.53g(30％产率)的标题化合物，为黄色油。LCMS：C₁₄H₁₉BrN₂O₂，预期的质量＝327.22，实测值：m/z＝327.25[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯

在室温下向(1r,4r)-4-[(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯(1.53g,4.68mmol)的脱气的二甲基甲酰胺(13.37mL)溶液中加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.95g,4.68mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.171g,0.234mmol)和碳酸钾(1.94g,14.0mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌过夜，然后将混合物真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯(0至30％)的流动相，提供1.49g(59％产率)的标题化合物，为棕色油。LCMS：C₃₃H₃₅N₃O₄，预期的质量＝537.66，实测值：m/z＝538.70[M+H]⁺.

步骤5：(1r,4r)-4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯(1.44g,2.68mmol)在THF(4.32mL)和水(1.42mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.225g,5.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后将THF蒸发。向剩余的水层中加入KHSO₄(0.729g,5.36mmol)以将pH调节至4-5，将形成的固体过滤，溶于DCM，经Na₂SO₄干燥。产生1.26g(90％产率)的标题化合物，为黄色固体，照原样用于下一步骤。LCMS：C₃₃H₃₄N₂O₄，预期的质量＝522.65，实测值：m/z＝523.70[M+H]⁺.

步骤6：(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷- 1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸(2.8g,5.347mmol)在脱气的四氢呋喃(140.72mL)和异丙醇(140.72mL)的混合物中的溶液中加入钯碳60-65％湿的(0.29g,2.72mmol)。将反应混合物在H₂(1atm)下在室温下搅拌24小时，然后在室温下加入另一份的钯碳60-65％湿的(0.29g,2.72mmol)和脱气的四氢呋喃(70.36mL)和异丙醇(70.36mL)的混合物。将反应混合物在室温下在H₂(1atm)下再搅拌24小时，然后将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC方法1纯化，提供179.8mg(21％产率)的标题化合物，为灰色固体。LCMS：C₁₈H₂₃N₃O₄，预期的质量＝345.40，实测值：m/z＝346.25[M+H]⁺.

步骤7:(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯

在25℃下向(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸(0.12g,0.35mmol)的无水DMF(1.2mL,0.3M)溶液中加入HATU(0.16g,0.42mmol)和DIPEA(0.24mL,1.39mmol)，并在25℃下搅拌0.5h。然后加入(3R)-吡咯烷-3-甲酸苄酯盐酸盐(0.1g,0.42mmol)的无水DMF(1.2mL,0.3M)溶液，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂蒸发至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供0.075g(39％产率)的标题化合物。LCMS：C₃₀H₃₆N₄O₅，预期的质量＝532.3，实测值：m/z＝533.5[M+H]⁺.

步骤8:(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

在25℃下将(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯(0.075g,0.14mmol)溶于HBr的AcOH溶液(10.30mL,4.22mmol)中，并在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物浓缩，用Et₂O研磨并冻干，提供0.061g(77％产率)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：C₂₃H₃₀N₄O₅，预期的质量＝442.5，实测值：m/z＝443.3[M+H]⁺.

中间体62

(3R)-1-((1R,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

在0℃下向反式-4-(N-Boc-氨基)环己烷甲酸甲酯(3.0g,11.66mmol)的无水DMF(20.0mL)溶液中加入氢化钠(536mg,14.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下加入甲基碘(1.09mL,17.50mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将所得混合物与甲苯(3x100mL)共蒸发，并用饱和的NH₄Cl水溶液淬灭。将水相用Et₂O(3x 50mL)萃取，并将有机级分浓缩至干，提供3.276g(99％产率)的标题化合物，为透明油，将其照原样用于下一步骤。

步骤2：(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸

在25℃下向(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯(3.276g,12.07mmol)的THF(25mL)和水(5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(1.037g,24.15mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将THF在减压下蒸发。然后向水层中加入KHSO₄的水溶液直至pH达到2，随后用EtOAc(4x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发，提供2.510g(81％产率)的标题化合物，为白色固体，将其照原样用于下一步骤。

步骤3：(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸盐酸盐

在0℃下向(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸(2.510g,9.75mmol)的无水DCM(130.0mL)溶液中加入2M HCl的Et₂O(39.0mL,78.03mmol)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将溶剂在减压下蒸发至干，提供1.740g(92％产率)的标题化合物，为白色固体，将其照原样用于下一步骤。

步骤4：(1r,4r)-4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸

在25℃下向(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸盐酸盐(1.737g,9.00mmol)的无水DMSO(50.0mL)溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.485g,9.0mmol)和KF(2.090g,35.98mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时，然后倾倒入1000mL的盐水并用EtOAc(5x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH、然后MeCN和H₂O的流动相，提供768mg(21％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₁H₂₃N₃O₆，预期的质量＝413.4，实测值：m/z＝414.3[M+H]⁺.

步骤5：(3R)-吡咯烷-1,3-二甲酸3-苄基1-叔丁酯

向(3R)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-3-甲酸(5.00g,23.23mmol)的无水DMF(258mL)溶液中加入Cs₂CO₃(9.08g,27.87mmol)。将反应混合物置于冰浴中并在0℃下搅拌1h。然后在0℃下滴加溴苄(3.04mL,25.55mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时，然后将混合物倾倒入1800mL的盐水并用EtOAc(5x 150mL)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥并在减压下浓缩，提供6.228g(88％产率)的标题化合物，为黄色固体，将其照原样用于下一步骤。

步骤6：(3R)-吡咯烷-3-甲酸苄酯盐酸盐

在0℃下向(3R)-吡咯烷-1,3-二甲酸3-苄基1-叔丁酯(6.228g,20.39mmol)的无水DCM(255.0mL)溶液中加入2M HCl的Et₂O溶液(81.58mL,163.16mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将溶剂在减压下蒸发至干，提供4.929g(100％产率)的标题化合物，为黄色油，将其照原样用于下一步骤。

步骤7:(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基](甲基)氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯

向(1r,4r)-4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸(450mg,1.09mmol)的无水DMF(22.0mL)溶液中加入HATU(621mg,1.63mmol)和DIPEA(0.76mL,4.35mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌20min。然后在25℃下加入(3R)-吡咯烷-3-甲酸苄酯盐酸盐(263mg,1.09mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将混合物倾倒入250mL的盐水，用EtOAc(4x40mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供379mg(58％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₃₃H₃₆N₄O₇，预期的质量＝600.7，实测值：m/z＝599.8[M-H⁺].

步骤8:(3R)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉- 4-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸

在25℃下向(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基](甲基)氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸苄酯(379mg,0.63mmol)的无水THF(7.9mL)溶液中加入10％wt Pd/C(38mg)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随后在25℃下加入第二份的10％wt Pd/C(38mg)。将反应混合物在25℃下再搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供180mg(56％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₆H₃₀N₄O₇，预期的质量＝510.6，实测值：m/z＝510.8[M+H]⁺.

中间体63

1-((1R,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

根据中间体61：步骤1-6的程序合成(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸。

步骤1：1-[(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃向(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸(0.15g,0.43mmol)的无水DMF(1.5mL,0.3M)溶液中加入HATU(0.2g,0.52mmol)和DIPEA(0.3mL,1.74mmol)，并在25℃下搅拌0.5h。然后加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.12g,0.52mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂蒸发至干，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供0.08g(34％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₈H₄₀N₄O₅，预期的质量＝512.3，实测值：m/z＝513.6[M+H⁺].

步骤2：1-[(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐

在25℃下向1-[(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基](甲基)氨基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.084g,0.16mmol)的DCM(3.12mL,0.05M)溶液中滴加三氟乙酸(0.36mL,4.69mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，将残余物用Et₂O研磨，提供0.053g(55％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₂₃H₃₀N₄O₅，预期的质量＝442.5，实测值：m/z＝443.3[M+H]⁺.

中间体64

1-((1R,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸

按照类似于中间体15(步骤4和5)的程序，并使用(1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸和哌啶-4-甲酸苄酯作为偶联配偶体，获得标题化合物，为灰白色固体(52mg,经两步产率39％)。

中间体65

3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)苯基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于中间体31(步骤1、3和4)的制备的程序，使用1,4-二溴苯和4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为步骤1中的起始原料，接着使用类似于中间体12的步骤2的程序，获得标题化合物，为灰白色固体(84mg)。LCMS：[C₁₇H₂₃N₃O₂]，预期的质量＝301.2，实测值：m/z＝302.3[M+H]⁺.

中间体66

3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)苯基)哌啶-2,6-二酮

使用4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-(6-氟-3-吡啶基)-2,6-哌啶二酮作为步骤1中的起始材料，遵循与中间体12(步骤1和2)的程序类似的程序。提供标题化合物，为HCl盐(灰白色固体，327mg,23％产率)。LCMS：[C₁₆H₂₂N₄O₂]，预期的质量＝302.2，实测值：m/z＝303.1[M+H]⁺.

中间体67

4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酸

使用4-(叔丁氧基羰基)苯甲酸和3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)苯基)哌啶-2,6-二酮作为起始原料，实施类似于用于制备中间体1(步骤1)的程序，然后使用与中间体68的步骤2中的程序类似的程序进行叔丁酯脱保护，提供标题化合物，为灰白色固体(48mg,72％产率)。LCMS：[C₂₄H₂₆N₄O₅]，预期的质量＝450.2，实测值：m/z＝451.4[M+H]⁺.

中间体68

4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸

步骤1：4-({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸叔丁酯

按照与中间体1中的步骤1类似的程序，使用4-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(837mg,3.770mmol)、DMF(8mL)、HATU(1075mg,2.828mmol)、3-{6-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮(570mg,1.885mmol)和DIEA(730mg,5.655mmol)。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O流动相]纯化，产生440mg(41.47％)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：(C₂₈H₃₄N₄O₅)预期的质量＝506.3；实测值：m/z＝507.2[M+H]⁺.

步骤2：4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸

将4-({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸叔丁酯(100mg,0.197mmol)和HCl(10mL,12M)的混合物在室温下搅拌2h，然后将混合物浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O流动相]纯化，产生41.9mg(46.46％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₄H₂₆N₄O₅)预期的质量＝450.2；实测值：m/z＝451.1[M+H]⁺.

中间体69

1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[D]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛

将3-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(使用类似于中间体70的步骤3的程序制备的，使用4-苄氧基甲基-哌啶和1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-4-溴-3-甲基-1,3-苯并二唑-2-酮作为起始原料，接着使用类似于中间体15的步骤5的程序)(49.7mg,0.13mmol)溶于DMSO(1mL)，然后用聚苯乙烯负载的2-碘酰基苯甲酸(330mg的1.2mmol/g,0.39mmol)处理。将反应混合物搅拌16小时，然后过滤，用DCM洗涤。在减压下除去DCM，并将标题化合物作为DMSO溶液继续进行下一步骤。LCMS：(C19H22N4O4)预期的质量＝370.2；实测值：m/z＝371.1[M+H]⁺.

步骤2：1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸

将1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(来自上述的DMSO溶液)稀释于1,2-二氯乙烷(0.41mL)中，然后加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(43mg,0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(33mg,0.16mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)。将水层用DCM(3x10mL)萃取，然后将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(2x5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并通过反相色谱法(流动相：ACN和水)纯化。冻干所需级分后，向残余物中加入DCM(1mL)，然后加入HCl(1mL的4N的二噁烷溶液)。将反应混合物搅拌过夜，然后在减压下浓缩，提供标题化合物，为HCl盐(灰白色固体，42mg,76％产率)。LCMS：(C₂₅H₃₃N₅O₅)预期的质量＝483.3；实测值：m/z＝484.4[M+H]⁺.

中间体70

(3S)-1-[(1R,4R)-4-({1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸

步骤-1：2,6-双(苄氧基)-N-(3-溴-2-硝基苯基)吡啶-3-胺

向2,6-双(苄氧基)吡啶-3-胺(3.48g,11.364mmol)在THF(10mL)中的混合物加入t-BuOK(2.55g,22.728mmol)和1-溴-3-氟-2-硝基苯(2.5g,11.364mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供2g(24.33％)的标题化合物，为红色油。LCMS：(C₂₅H₂₀BrN₃O₂)预期的质量＝505.1；实测值：m/z＝506.2.[M+H]⁺.

步骤-2：N-1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-溴苯-1,2-二胺

向2,6-双(苄氧基)-N-(3-溴-2-硝基苯基)吡啶-3-胺(14g,27.649mmol)在IPA(700mL)中的混合物加入Fe(7.72g,138.245mmol)和饱和的NH₄Cl水溶液(100mL)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供11g(58.46％)的标题化合物，为棕色油。LCMS：(C₂₅H₂₂BrN₃O₂)预期的质量＝475.1；实测值：m/z＝476.0[M+H]⁺.

步骤-3：1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-4-溴-3H-1,3-苯并二唑-2-酮

在0℃下向N-1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-溴苯-1,2-二胺(700mg,1.469mmol)在DCM(6mL)中的混合物加入DIEA(228mg,1.763mmol)和三光气(262mg,0.881mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供590mg(71.93％)的标题化合物，为粉色固体。LCMS：(C₂₆H₂₀BrN₃O₃)预期的质量＝501.1；实测值：m/z＝502.1[M+H]⁺.

步骤-4：1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-4-溴-3-甲基-1,3-苯并二唑-2-酮

在0℃下在氮气氛下向NaH(56mg,2.348mmol)在THF(10mL)中的混合物加入1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-4-溴-3H-1,3-苯并二唑-2-酮(590mg,1.174mmol)。将所述混合物在室温下搅拌30min。在0℃下向上述混合物中加入MeI(500mg,3.522mmol)。将所述混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物在0℃用水淬灭。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供580mg(83.20％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₂₇H₂₂BrN₃O₃)预期的质量＝515.1；实测值：m/z＝516.1[M+H]⁺.

步骤-5：(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷-1-甲酸甲酯

向1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-4-溴-3-甲基-1,3-苯并二唑-2-酮(5g,9.683mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加入(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(2.25g,11.620mmol)、RuPhos Palladacycle Gen.3(0.81g,0.968mmol)和Cs₂CO₃(9.46g,29.049mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相。以提供4g(62.73％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₃₅H₃₆N₄O₅)预期的质量＝592.3；实测值：m/z＝593.4[M+H]⁺.

步骤-6：(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷-1-甲酸

使用(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(4g,6.749mmol)、水(10mL)、THF(10mL)、MeOH(10mL)和LiOH(1.62g,67.490mmol)，遵循与中间体59的步骤4中的程序类似的程序，提供3.2g(粗品)的标题化合物，为白色固体。将残余物直接用于下一步骤。LCMS：(C₃₄H₃₄N₄O₅)预期的质量＝578.3；实测值：m/z＝579.3[M+H]⁺.

步骤-7：(3S)-1-[(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代- 1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯

使用(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷-1-甲酸(3g,5.184mmol)、HATU(2.96g,7.776mmol)、DMF(6mL)、(3S)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(0.89g,5.184mmol)和DIEA(2.01g,15.552mmol)，遵循与中间体19的步骤1中的程序类似的程序。将残余物通过[CH₃CN和H₂O]的反相快速色谱法纯化，以提供2.5g(62.59％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₄₃H₄₉N₅O₆)预期的质量＝731.4；实测值：m/z＝732.4[M+H]⁺.

步骤-8:(3S)-1-[(1r,4r)-4-{[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3- 苯并二唑-4-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯

使用(3S)-1-[(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(0.5g,0.683mmol)、THF(25mL)和Pd/C(1.6g)，遵循与中间体15的步骤5中的程序类似的程序，提供260mg(粗品)的标题化合物，为白色固体。将残余物直接用于下一步骤。LCMS：(C₂₉H₃₉N₅O₆)预期的质量＝553.3；实测值：m/z＝554.2[M+H]⁺.

步骤-9:(3S)-1-[(1r,4r)-4-({1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸

在0℃下向(3S)-1-[(1r,4r)-4-{[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(300mg,0.542mmol)在DCM(6mL)中的混合物加入TFA(2mL)。将所述混合物在室温下搅拌3h。将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙腈研磨。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙腈洗涤，提供252.9mg(92.02％)的标题化合物，为白色固体。LCMS(方法7):(C₂₅H₃₁N₅O₆)预期的质量＝497.2；实测值：m/z＝498.2[M+H]⁺.

中间体71

(3R)-1-[(1R,4R)-4-({1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸

步骤-1：(3R)-1-[(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代- 1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯

使用(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷-1-甲酸(2g,3.456mmol)、DMF(10mL)、HATU(1.97g,5.184mmol)、(3R)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(0.71g,4.147mmol)和DIEA(1.34g,10.368mmol)，遵循与中间体19的步骤1中的程序类似的程序。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供1.4g(52.58％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₄₃H₄₉N₅O₆)预期的质量＝731.4；实测值：m/z＝732.3[M+H]⁺.

步骤-2：(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3- 苯并二唑-4-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯

使用在THF(20mL)中的(3R)-1-[(1r,4r)-4-({1-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(1g,1.366mmol)和Pd/C(2g)，遵循与中间体15的步骤5中的程序类似的程序，提供500mg(粗品)的标题化合物，为白色固体。将残余物直接用于下一步骤。LCMS：(C₂₉H₃₉N₅O₆)预期的质量＝553.3；实测值：m/z＝554.3[M+H]⁺.

步骤-3：(3R)-1-[(1r,4r)-4-({1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基}氨基)环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸

使用(3R)-1-[(1r,4r)-4-{[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]氨基}环己烷羰基]吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(500mg,0.903mmol)、DCM(15mL)和TFA(3mL)，遵循与中间体70的步骤9中的程序类似的程序。将残余物通过[CH₃CN和H₂O]的反相快速色谱法纯化，以提供300.9mg(65.96％)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS(方法8):(C₂₅H₃₁N₅O₆)预期的质量＝497.2；实测值：m/z＝498.2[M+H]⁺.

中间体72

5-(4-{2-[2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基}哌嗪-1-羰基)-1-甲基吡唑-3-甲酸

步骤-1：5-溴-2-甲基吡唑-3-甲酸:

在-70℃向3,5-二溴-1-甲基吡唑(3g,12.505mmol)在THF(30mL)中的混合物逐滴加入n-己烷中的n-BuLi(6.5mL,16.236mmol,2.5moL/L)。将所述混合物在-70℃下在氮气氛下搅拌30min。在-70℃向上述混合物中加入干冰(5.50g,124.973mmol)。将所述混合物在-65℃再搅拌1h。通过在-65℃下加入HCl水溶液(6M)淬灭反应混合物。将所得混合物在减压下浓缩。将水层用CH₂Cl₂萃取并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供680mg(23.87％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₅H₅BrN₂O₂)预期的质量＝204.0；实测值：m/z＝205.2[M+H]⁺.

步骤-2：4-(5-溴-2-甲基吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

使用5-溴-2-甲基吡唑-3-甲酸(650mg,3.171mmol)、DCM(8mL)、DMF(0.1mL)、草酰氯(2.4mL,4.756mmol,2moL/L)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1181mg,6.341mmol)和TEA(962mg,9.512mmol,3equiv)，遵循与中间体20的步骤2中的程序类似的程序。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供0.9g(68.45％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₁₄H₂₁BrN₄O₃)预期的质量＝372.1；实测值：m/z＝373.1[M+H]⁺.

步骤-3：4-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基吡唑-3-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在压力罐中，向4-(5-溴-2-甲基吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg,0.938mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入乙酸钾(184mg,1.876mmol)和Pd(dppf)Cl₂(137mg,0.188mmol)。将混合物用氮气吹扫10分钟，然后在140℃下用CO加压至30atm过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤以除去不溶性固体。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EA]的流动相，以提供270mg(70.72％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₁₇H₂₆N₄O₅)预期的质量＝366.2；实测值：m/z＝367.1[M+H]⁺.

步骤-4：1-甲基-5-(哌嗪-1-羰基)吡唑-3-甲酸乙酯

使用4-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基吡唑-3-羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.546mmol)和HCl/二噁烷(3mL,4M)，遵循与中间体15的步骤3中的程序类似的程序，提供150mg(粗品)的标题化合物，为白色固体。将残余物直接用于下一步骤。LCMS：(C₁₂H₁₈N₄O₃)预期的质量＝266.1；实测值：m/z＝267.1[M+H]⁺.

步骤-5：1-甲基-5-(哌嗪-1-羰基)吡唑-3-甲酸

使用1-甲基-5-(哌嗪-1-羰基)吡唑-3-甲酸乙酯(250mg,0.939mmol)、THF(3mL)、H₂O(3mL)、MeOH(3mL)和LiOH(225mg,9.390mmol)，遵循与中间体59的步骤4中的程序类似的程序，提供420mg(粗品)的标题化合物，为白色固体。将残余物直接用于下一步骤。LCMS：(C₁₀H₁₄N₄O₃)预期的质量＝238.1；实测值：m/z＝239.3[M+H]⁺.

步骤-6：5-(4-{2-[2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代异吲哚-5-基}哌嗪-1-羰基)-1-甲基吡唑-3-甲酸

使用1-甲基-5-(哌嗪-1-羰基)吡唑-3-甲酸(400mg,1.679mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(557mg,2.015mmol)、DMSO(5mL)和DIEA(1302mg,10.074mmol)，遵循与中间体15的步骤4中的程序类似的程序。将所得混合物通过反相快速色谱法[CH₃CN和H₂O]纯化，以提供114.3mg(13.16％)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS(方法9):(C₂₃H₂₂N₆O₇)预期的质量＝494.2；实测值：m/z＝495.2[M+H]⁺.

中间体73

3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：2,6-双(苄氧基)-6'-氟-3,3'-联吡啶

在25℃下在N₂下向2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(250g,675mmol,1.00eq)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(104g,742mmol,1.10eq)在二噁烷(1.50L)中的混合物加入K₃PO₄(429g,2.03mol,3.00eq)的H₂O(500mL)溶液和Pd(dppf)Cl₂.DCM(27.6g,33.7mmol,0.05eq)，然后在90℃下在N₂气氛下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入水(2.00L)，并将混合物用乙酸乙酯(2.00L x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(3.00L)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供标题化合物(400g,1.02mol,75.9％产率)，为白色固体。

步骤2：3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将2,6-双(苄氧基)-6'-氟-3,3'-联吡啶(150g,388mmol,1.00eq)、Pd/C(30.0g,10％纯度)和Pd(OH)₂(30.0g,42.7mmol)在THF(500mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后将混合物在H₂(50psi)下在25℃下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。将残余物用MTBE(300mL)在25℃下研磨1hr，以提供标题化合物(105g,498mmol,64.2％产率)，为白色固体。LCMS：C₁₀H₉FN₂O₂，预期的质量＝208.1，实测值：m/z＝209.1[M+H]⁺.

中间体74

1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸

步骤1：2,6-双(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶

向20mL微波反应小瓶中加入加入4-溴碘苯(800.00mg,2.83mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(944.05mg,2.26mmol)、碳酸钾1M水溶液(8.48mL,8.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g,0.28mmol)和二噁烷(8.00mL)。将反应混合物用氮气吹扫5分钟，然后在微波反应器中在115℃下搅拌25min。将反应混合物通过硅藻土薄层过滤。将滤液用水和EtOAc稀释。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷洗脱提供400mg(47％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：[C₂₅H₂₀BrNO₂]，预期的质量＝445.1，实测值：m/z＝446.3[M+H]⁺.

步骤2：1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下向2,6-双(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(400.00mg,0.90mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(182.63mg,0.99mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入碳酸铯(875.97mg,2.69mmol)和1,3-双[2,6-双(戊-3-基)苯基]-2H-咪唑；3-氯吡啶；氯化钯(35.56mg,0.04mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在100℃下搅拌过夜，然后将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/庚烷洗脱，以提供标题化合物，为白色固体(375mg,77％)。LCMS：[C₃₅H₃₈N₂O₄]，预期的质量＝550.3，实测值：m/z＝551.4[M+H]⁺.

步骤3：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

向1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(375mg,0.68mmol)在THF(3mL)和异丙醇(3mL)的混合物中的溶液中加入Pd/C(74mg,0.06mmol)。将反应混合物在室温下在H₂气下搅拌36小时，然后将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并通过硅藻土过滤。然后将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/庚烷洗脱，以提供标题化合物，为白色固体(248mg,98％)。LCMS：(C₂₁H₂₈N₂O₄)预期的质量＝372.2，实测值：m/z＝373.4[M+H]⁺.

步骤4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸

将1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(780mg,2.02mmol)在HFIP(20mL)中的混合物用TFA(1.55mL,20mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(CH₃CN和H₂O作为流动相)纯化，产生标题化合物，为白色固体(760mg,84％)。LCMS：(C₁₇H₂₀N₂O₄)预期的质量＝316.1；实测值：m/z＝317.4[M+H]⁺.

中间体75

1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将2-氟-5-硝基吡啶(1000.00mg,7.04mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(1434.27mg,7.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.46mL,14.08mmol)在DMSO中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水和EtOAc稀释。将有机层分离，并经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/己烷洗脱，以提供标题化合物，为白色固体(1700mg,78％产率)。LCMS：[C₁₅H₂₁N₃O₄]，预期的质量＝307.2，实测值：m/z＝308.3[M+H]⁺.

步骤2：1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1000.00mg,3.25mmol)、铁粉(908mg,16mmol)、1M氯化铵水溶液(16mL,16mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在50℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用0至60％乙酸乙酯/己烷作为流动相，以提供标题化合物，为白色固体(650mg,72％)。LCMS：[C₁₅H₂₃N₃O₂]，预期的质量＝277.2，实测值：m/z＝278.5[M+H]⁺.

步骤3：3-({6-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)丙酸

向1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(420.00mg,1.51mmol)的甲苯(1.51mL)溶液中加入丙烯酸(0.05mL,0.75mmol)。将反应混合物加热至100℃，保持3小时，然后加入第二份的丙烯酸(0.05mL,0.75mmol)。在100℃下继续加热16小时，此时LCMS分析显示单取代产物和双取代产物的混合物。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗残余物用C18反相色谱法纯化(用CH₃CN和水洗脱)，以提供标题化合物，为棕色油(290mg,55％)。LCMS：[C₁₈H₂₇N₃O₄]预期的质量＝349.2，实测值：m/z＝350.4[M+H]⁺.

步骤4：1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

向3-({6-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)丙酸(100.00mg,0.29mmol)的甲苯(1.51mL)和乙酸(0.16mL,2.86mmol)溶液中加入脲(86mg,1.43mmol)。将所得悬浮液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗残余物用C18反相色谱法纯化(用CH₃CN和水洗脱)，以提供标题化合物，为棕色油(50mg,47％)。LCMS：[C₁₉H₂₆N₄O₄]预期的质量＝374.2，实测值：m/z＝375.4[M+H]⁺.

步骤5：1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸

将1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(50mg,0.133mmol)在HFIP(2mL)中的混合物用TFA(0.1mL,1.33mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(用CH₃CN和H₂O洗脱)纯化，产生标题化合物，为白色固体(40mg,94％)。LCMS：[C₁₅H₁₈N₄O₄]预期的质量＝318.1；实测值：m/z＝319.4[M+H]⁺.

中间体76

1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸

步骤1：2,6-双(苄氧基)-3-(4-氯-3-氟苯基)吡啶

将1-氯-2-氟-4-碘苯(0.29mL,0.50g,2.3873mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(1.00g,2.3873mmol)、1N碳酸铯水溶液(4.77mL,4.7746mmol)、Pd(dppf)Cl₂-DCM(0.39g,0.4775mmol)和二噁烷(10.00mL)在密封小瓶中合并，并在70℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩到二氧化硅上，并通过快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.912g,86％产率)。

步骤2：1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-氟苯基}哌啶-4-甲酸叔丁酯

将2,6-双(苄氧基)-3-(4-氯-3-氟苯基)吡啶(0.58mL,1.00g,4.7746mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.88g,4.7746mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.44g,0.4775mmol)、xantphos(0.28g,0.4775mmol)、叔丁醇钾(1.07g,9.5493mmol)和甲苯(5.00mL)在密封小瓶中合并，并在70℃下搅拌4小时。将反应混合物通过快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.234g,8％产率)。

步骤3：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-氟苯基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.25g,1.768mmol)溶于异丙醇(5.00mL)和THF(5.00mL)中。加入钯碳10％(0.19g,0.1768mmol)，并将反应混合物在氢气球下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，以提供标题化合物(0.170g,98％产率)

步骤4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸

将1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.170g.0.435mmol)溶于DCM(2.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物蒸发到硅胶上，并通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.134g,93％产率)。LCMS：C₁₇H₁₉FN₂O₄，预期的质量＝334.3，实测值：m/z＝335.4[M+H]⁺.

中间体77

1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃下向哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(4.00g,18.04mmol)的无水DMSO(36.0mL)溶液中加入5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(6.856g,36.08mmol)和Cs₂CO₃(23.511g,72.16mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌24小时，然后倾倒入400mL的盐水并用EtOAc(4x 400mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供标题化合物(5.082g,79％产率)，为黄色固体。LCMS：C₁₆H₂₃BrN₂O₂，预期的质量＝355.3，实测值：m/z＝357.0[M+H⁺].

步骤2：1-[2',6'-双(苄氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃下向1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(4.00g,11.26mmol)的脱气的无水DMF(22.5mL)溶液中加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.699g,11.26mmol)、K₂CO₃(4.669g,33.78mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.494g,0.68mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时，然后将混合物倾倒入250mL的水，并用EtOAc(4x 120mL)萃取。将合并的有机层用水(2x120mL)和盐水(120mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供标题化合物(5.363g,84％产率)，为黄色固体。LCMS：C₃₅H₃₉N₃O₄，预期的质量＝565.7，实测值：m/z＝566.8[M+H⁺].

步骤3：1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃下向1-[2',6'-双(苄氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(3.00g,5.30mmol)的无水THF(220.0mL)溶液中加入10％wt Pd/C(900mg)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，提供标题化合物(1.605g,78％产率)，为灰色固体。LCMS：C₂₁H₂₉N₃O₄，预期的质量＝387.5，实测值：m/z＝388.6[M+H⁺].

步骤4：1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐

在25℃下向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.467g,3.79mmol)的无水DCM(57.4mL)溶液中加入4M HCl的DCM溶液(22.72ml,90.86mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后将溶剂在减压下蒸发至干。将残余物用DCM(3x 20mL)研磨，并在减压下干燥，提供标题化合物(1.293g,93％产率)，为白色固体。LCMS：C₁₇H₂₁N₃O₄，预期的质量＝331.4，实测值：m/z＝332.2[M+H⁺].

步骤5：1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(50.00mg,0.1509mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(86.76mg,0.1962mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(30.07mg,0.1509mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,78.01mg,0.6036mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将产物通过反相快速柱色谱法分离，用CH₃CN/水洗脱，以提供标题化合物(0.065g,84％产率)。

步骤6：1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

将1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.065g,0.126mmol)溶于DCM(1.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.042g,69％产率)。LCMS：C₂₄H₃₂N₄O₅，预期的质量＝456.5，实测值：m/z＝457.4[M+H]⁺.

中间体78

1-((1R,4R)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)(甲基)氨基]环己烷-1-甲酸甲酯

在室温下向(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g,4.82mmol)在脱气的无水二噁烷(9.63ml)溶液中加入1-溴-4-碘苯(1.36g,4.82mmol)、碳酸铯(6.28g,19.3mmol)、乙酸钯(II)(0.108g,0.481mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.418g,0.722mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后将混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和二氯甲烷(0至40％)的流动相，提供标题化合物(0.231g,15％产率)，为黄色油。LCMS：[C₁₅H₂₀BrNO₂]，预期的质量＝326.23，实测值：m/z＝328.10[M+H⁺].

步骤2：(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}(甲基)氨基)环己烷- 1-甲酸甲酯

在室温下向(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)(甲基)氨基]环己烷-1-甲酸酯(2.24g,6.87mmol)的二甲基甲酰胺(19.6ml)溶液中加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.87g,6.87mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.251g,0.343mmol)和碳酸钾(2.85g,20.60mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时，然后将混合物真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯(0至30％)的流动相，提供标题化合物(1.15g,31％产率)，为棕色油。LCMS：[C₃₄H₃₆N₂O₄]，预期的质量＝536.67，实测值：m/z＝537.65[M+H⁺].

步骤3：(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}(甲基)氨基)环己烷- 1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.15g,2.14mmol)在四氢呋喃(3.46ml)和水(1.13ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.18g,4.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后在真空下除去THF。向剩余的水层中加入KHSO₄(0.584g,4.29mmol)以将pH调节至4-5，并将所得固体过滤出，溶于DCM，并经Na₂SO₄干燥。过滤，接着在真空下浓缩滤液，提供标题化合物(0.962g,86％产率)，将其照原样用于下一步骤。LCMS：[C₃₃H₃₄N₂O₄]，预期的质量＝522.65，实测值：m/z＝523.70[M+H⁺].

步骤4：(1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.962g,1.84mmol)的脱气的四氢呋喃(108.27ml)溶液中加入10％钯碳60-65％湿的(0.29g,2.72mmol)。将反应混合物在室温下在H₂(气球)气氛下搅拌16小时，然后将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(0.171g,27％产率)，为灰色固体。LCMS：[C₁₉H₂₄N₂O₄]，预期的质量＝344.41，实测值：m/z＝345.20[M+H]⁺.

步骤5：1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)(甲基)氨基)环己烷-1- 羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将(1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸(50.00mg,0.1452mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(83.47mg,0.1887mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(28.93mg,0.1452mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,75.05mg,0.5807mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用CH₃CN/水洗脱，以提供标题化合物(0.071g,93％产率)。

步骤6：1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)(甲基)氨基)环己烷-1- 羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

将1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.071g,0.135mmol)溶于DCM(1.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用CH₃CN/水洗脱，以提供标题化合物(0.051g,80％产率)。LCMS：C₂₆H₃₅N₃O₅，预期的质量＝469.6，实测值：m/z＝470.4[M+H]⁺.

中间体79

1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(200.00mg,0.96mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(191.45mg,0.96mmol)溶于密封小瓶中的DMSO(7.20mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,248.32mg,1.92mmol)。将反应混合物加热至120℃，持续12小时。冷却至室温后，将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.254g,68％产率)。

步骤2：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

将1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.254g,0.655mmol)溶于DCM(3.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.214g,97％产率)。

步骤3：1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(50.00mg,0.1509mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(86.76mg,0.1962mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(30.07mg,0.1509mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,78.01mg,0.6036mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.068g,88％产率)。

步骤4：1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

将1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.068g,0.132mmol)溶于DCM(1.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.052g,86％产率)。LCMS：C₂₄H₃₂N₄O₅，预期的质量＝456.5，实测值：m/z＝457.4[M+H]⁺.

中间体80

1-{1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：3,3-二氟-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯

向2-氟-5-硝基吡啶(3.30g,23.2mmol,1.00eq)的NMP(33.0mL)搅拌溶液中加入DIEA(81.2mmol,14.1mL)、随后在25℃下加入3,3-二氟哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(5.01g,23.2mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热0.5小时。将反应混合物冷却至室温并倾倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL x 4)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物用石油醚/乙酸乙酯＝5/1(30.0mL)在25℃下研磨15分钟，然后过滤出，并在真空下干燥，以提供标题化合物(6.00g,19.6mmol,73.6％产率)。

步骤2：1-(5-氨基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸甲酯

在N₂气氛下，向3,3-二氟-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(5.90g,19.5mmol,1.00eq)的EtOAc(60.0mL)溶液中加入Pd/C(1.00g,10.0％Pd)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫3次将混合物在H₂(15Psi)下在25℃下搅拌12小时，然后通过硅藻土层过滤，并将滤液真空浓缩，以提供标题化合物(5.00g,18.0mmol,91.9％产率)，为红色固体。

步骤3：3-((6-(3,3-二氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙酸

向1-(5-氨基吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸甲酯(4.50g,16.2mmol,1.00eq)的二噁烷(45.0mL)溶液中加入丙烯酸(2.03g,28.1mmol,1.93mL,1.74eq)、然后将混合物在100℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，以提供标题化合物(5.60g，粗品)，为红色油。

步骤4：1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸甲酯

将3-((6-(3,3-二氟-4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)丙酸(5.60g,16.3mmol,1.00eq)和脲(1.96g,32.6mmol,1.75mL,2.00eq)的乙酸(50.0mL)溶液在110℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，然后倾倒入水(60.0mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(100mL x 4)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，以提供标题化合物(2.80g,7.60mmol,46.6％产率)，为白色固体。

步骤5：1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸

向1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸甲酯(800mg,2.17mmol,1.00eq)的乙酸(7.50mL)溶液中加入H₂SO₄(2.77g,28.2mmol,1.51mL,13.0eq)。将反应混合物在50℃下搅拌48小时，然后在70℃下再搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(0.37g,45.9％产率)，为浅黄色固体。

步骤6：1-{1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4- 羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸(0.05g,0.1576mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(0.09g,0.2048mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.03g,0.1576mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.08g,0.6302mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.062g,73％产率)。

步骤7:1-{1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4- 羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

将1-{1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3,3-二氟哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.062g,0.115mmol)溶于DCM(1.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物蒸发至干，并将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.043g,78％产率)。LCMS：C₂₂H₂₇F₂N₅O₅，预期的质量＝479.5，实测值：m/z＝480.4[M+H]⁺.

中间体81

1-(2-((3R)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：(R)-2-(1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯

将5-溴-2-氟吡啶(6.00g,34.1mmol,3.51mL)、(R)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(7.35g,40.9mmol)和DIEA(17.6g,136mmol,23.8mL)在NMP(60.0mL)中的混合物在N₂下在135℃下搅拌16小时。将混合物倾倒入冰水(200mL)中，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝0/1至1/15)纯化，以提供标题化合物(8.75g,29.1mmol,85.5％产率)，为黄色油。LCMS：C₁₂H₁₅BrN₂O₂，预期的质量＝298.0，实测值：m/z＝300.8[M+H]⁺.

步骤2：(R)-2-(1-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯

在25℃下在N₂下向(R)-2-(1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(8.75g,29.1mmol,1.00eq)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(13.4g,32.0mmol,1.10eq)和K₃PO₄(12.4g,58.3mmol,2.00eq)在THF(130mL)和H₂O(13.0mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(4.26g,5.83mmol,0.20eq)。将化合物在N₂下在50℃下搅拌12小时。将混合物倾倒入水(300mL)中，并用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶,乙酸乙酯/石油醚＝0/1至1/5)纯化，以提供标题化合物(11.7g,22.8mmol,78.4％产率)，为黄色油。LCMS：C₃₁H₃₁N₃O₄，预期的质量＝509.2，实测值：m/z＝510.1[M+H]⁺.

步骤3：(R)-2-(1-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)吡咯烷-3-基)乙酸

在25℃下向(R)-2-(1-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(4.20g,8.20mmol,1.00eq)的THF(20.0mL)和MeOH(8.00mL)溶液中加入LiOH.H₂O(516mg,12.3mmol,1.50eq)的H₂O(8.00mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌1hr。将混合物浓缩以除去THF和MeOH，并将残余物倾倒入水(150mL)中。将混合物用1N HCl水溶液调节至pH＝6-7，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，并将残余物以在乙酸乙酯/石油醚＝1/5(15 0mL)中的浆液的形式在25℃下搅拌0.5hr。将混合物过滤以收集固体。将固体在45℃下真空干燥0.5小时，以提供标题化合物(3.62g,6.44mmol,78.5％产率)，为白色固体。LCMS：C₃₀H₂₉N₃O₄，预期的质量＝495.2，实测值：m/z＝496.1[M+H]⁺.

步骤4：2-((3R)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸

在N₂下向(R)-2-(1-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)吡咯烷-3-基)乙酸(3.00g,6.05mmol,1.00eq)的THF(150mL)溶液中加入Pd/C(3.00g,10％纯度)和Pd(OH)₂(3.00g,20％纯度)。将混合物在真空下脱气并用H₂吹扫三次。将混合物在25℃下在H₂(15psi)下搅拌12小时。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以提供标题化合物(0.73g,2.27mmol,37.5％产率)，为白色固体。LCMS：C₁₆H₁₉N₃O₄，预期的质量＝317.1，实测值：m/z＝318.1[M+H]⁺.

步骤5：1-{2-[(3R)-1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-3- 基]乙酰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将[(3R)-1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基]乙酸(0.05g,0.1576mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(0.09g,0.2048mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.03g,0.1576mmol)溶于二甲基甲酰胺(10.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.08g,0.6302mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.066g,84％产率)。LCMS：C₂₇H₃₈N₄O₅，预期的质量＝498.6，实测值：m/z＝499.4[M+H]⁺.

步骤6：1-(2-((3R)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

将1-{2-[(3R)-1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基]乙酰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.066g,0.132mmol)溶于DCM(1.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物真空浓缩，并将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.043g,74％产率)。LCMS：C₂₃H₃₀N₄O₅，预期的质量＝442.5，实测值：m/z＝443.2[M+H]⁺.

中间体82

1-{3-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：3-(5-硝基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯

向2-氟-5-硝基吡啶(3.00g,21.1mmol)和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯盐酸盐(3.95g,19.2mmol,1.00eq)的NMP(10.0mL)溶液中加入DIEA(8.68g,67.2mmol,11.7mL,3.50eq)。将反应混合物在100℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，倾倒入H₂O(300mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，以提供标题化合物(6.90g,23.4mmol,79.5％产率)，为黄色固体。

步骤2：3-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯

在N₂下向3-(5-硝基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(5.90g,20.3mmol,1.00eq)的THF(60.0mL)溶液中加入Pd/C(2.95g,3.43mmol,10％ Pd)。将悬浮液在真空下脱气并用H₂吹扫3次。将反应混合物在H₂(15psi)下在25℃下搅拌12小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将垫用THF(100mL×4)洗涤。在减压下浓缩，提供标题化合物(5.20g,19.9mmol,98.3％产率)，为黄色油。

步骤3：3-((6-(8-(甲氧基羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)氨基) 丙酸

向3-(5-氨基吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(2.40g,8.69mmol,1.00eq)的二噁烷(25.0mL)溶液中加入丙烯酸(939mg,13.0mmol,894uL,1.50eq)，将反应混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，以提供标题化合物(4.50g,8.30mmol,95.5％产率)，为黑色油。

步骤4：3-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸甲酯

向3-((6-(8-(甲氧基羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)氨基)丙酸(4.50g,8.30mmol,1.00eq)的乙酸(40.0mL)溶液中加入脲(997mg,16.6mmol,890uL,2.00eq)，然后将反应混合物在100℃下搅拌12小时，然后真空浓缩，并通过快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(1.00g,2.64mmol,31.8％产率)。

步骤5：3-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-甲酸

向3-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(900mg,2.38mmol,1.00eq)的乙酸(9.00mL)溶液中加入H₂SO₄(3.31g,33.7mmol,1.80mL,14.2eq)、将反应混合物在70℃下搅拌12小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(230mg,0.648mmol,27.3％产率)，为黄色固体。

步骤6：1-{3-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将3-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(0.05g,0.1576mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(0.09g,0.2048mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.03g,0.1576mmol)溶于二甲基甲酰胺(10.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.08g,0.6302mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.058g,70％产率)。

步骤7:1-{3-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

将1-{3-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.058g,0.110mmol)溶于DCM(1.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物真空浓缩，并将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.041g,80％产率)。LCMS：C₂₄H₃₁N₅O₅，预期的质量＝469.5，实测值：m/z＝470.4[M+H]⁺.

中间体83

4-甲基-1-[(1R,4R)-4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-甲基苯氧基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸

步骤1：(1s,4s)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯

向顺式-4-羟基环己烷甲酸(5.5g,38.15mmol)的无水二甲基甲酰胺(63.6mL,0.6M)溶液中加入碳酸钾(10.55g,76.30mmol)。将反应混合物加热至55℃下。然后滴加氯苄(5.71ml,49.59mmol)，并将反应混合物在55℃下搅拌12h。冷却至室温后，将水(180mL)倾倒入反应混合物中，随后用DCM(4x 150ml)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO₃水溶液(100ml)和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。将溶剂真空蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(100至90％的DCM)洗脱，提供7.5g(84％)的标题化合物，为黄色油。LCMS：C₁₄H₁₈O₃，预期的质量＝234.1，实测值：m/z＝234.8[M+H]⁺.

步骤2：(1r,4r)-4-(4-溴-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸苄酯

将4-溴-2-甲基苯酚(1.19g,6.362mmol)、(1s,4s)-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯(1.789g,7.635mmol)、三乙胺(1.06ml,7.635mmol)和三苯基膦(3.338g,12.725mmol)的无水四氢呋喃(9.5ml,0.67M)溶液冷却至0℃，随后在氩气氛下缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.573g,12.725mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶剂在减压下除去。将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷/DCM(100至30％的己烷)洗脱，提供1.23g(46％产率)的标题化合物，为无色油。

步骤3：4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-甲基苯氧基}环己烷-1-甲酸苄酯

将2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.618g,1.845mmol)和(1r,4r)-4-(4-溴-2-甲基苯氧基)环己烷-1-甲酸苄酯(0.744g,1.845mmol)在无水二甲基甲酰胺(5.27ml,0.35M)中的混合物用氩气脱气，随后加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.068g,0.092mmol)和碳酸钾(0.765g,5.534mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷/EtOAc(0至15％的EtOAc)洗脱，提供0.352g(31％产率)的标题化合物，为黄色油。LCMS：C₄₀H₃₉NO₅，预期的质量＝613.3，实测值：m/z＝614.5.

步骤4：4-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯氧基]环己烷-1-甲酸

向4-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-甲基苯氧基}环己烷-1-甲酸苄酯(0.352g,0.574mmol)溶于脱气的四氢呋喃(33.75ml,0.017M)和异丙醇(11.47ml,0.05M)的溶液中加入钯碳60-65％湿的(0.105g,0.987mmol)，并将混合物在H₂(气球)下在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，然后将残余物用DCM和EtOAc洗涤，提供0.11g(55％产率)的标题化合物，为黄色固体。

步骤5：4-甲基-1-[(1r,4r)-4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-甲基苯氧基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

将(1r,4r)-4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-甲基苯氧基}环己烷-1-甲酸(110.00mg,0.3185mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(183.12mg,0.4140mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(63.47mg,0.3185mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,164.65mg,1.2739mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.123g,73％产率)。

步骤6：4-甲基-1-[(1r,4r)-4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-甲基苯氧基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸

将4-甲基-1-[(1r,4r)-4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-甲基苯氧基}环己烷羰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.123g,0.233mmol)溶于DCM(2.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物真空浓缩，并将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.082g,75％产率)。LCMS：C₂₆H₃₄N₂O₆预期的质量＝470.6，实测值：m/z＝471.3[M+H]⁺.

中间体84

1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)磺酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1：4-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基磺酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将哌啶-4-甲酸叔丁酯(130.58mg,0.7048mmol)和4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg,0.7048mmol)溶于DCM(5.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.49mL,2.8192mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物蒸发到硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物。(0.144g,47％产率)。

步骤2：1-(哌啶-4-磺酰基)哌啶-4-甲酸

将4-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基磺酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.144g,0.332mmol)溶于DCM(5.0mL)。加入TFA(1.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩，以提供标题化合物(0.088g,97％产率)。

步骤3：1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)磺酰基)哌啶- 4-甲酸

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.15g,0.7205mmol)和1-(哌啶-4-磺酰基)哌啶-4-甲酸(0.23mL,0.22g,0.7925mmol)溶于在密封小瓶中的DMSO(7.20mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.441mmol)中。将小瓶加热至120℃，持续12小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.15g,40％产率)。

中间体85

1-(2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸叔丁酯

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.50g,2.4016mmol)和2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(0.60mL,0.57g,2.8820mmol)溶于在密封小瓶中的DMSO(7.20mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.84mL,4.8033mmol)中。将反应混合物加热至120℃，持续12小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.813g,83％产率)。

步骤2：2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸

将2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(0.813g,1.993mmol)溶于DCM(10.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物真空浓缩，并通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.657g,95％产率)

步骤3：1-(2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酰基)-4- 甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(0.04g,0.1207mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(0.07g,0.1569mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.02g,0.1207mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.4828mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.052g,84％产率)。

步骤4：1-(2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酰基)-4- 甲基哌啶-4-甲酸

将1-(2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.052g,0.101mmol)溶于DCM(2.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。经由氮气流移除溶剂，并将残余物溶于DMF，并通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.038g,85％产率，95％纯度)。LCMS：C₂₄H₃₂N₄O₅，预期的质量＝456.2，实测值：m/z＝457.6[M+H]⁺.

中间体86

3-{6-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

步骤-1：4-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体11，步骤2)(0.1g,0.254mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,1.27mmol)和BOP(0.135g,0.305mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.057g,0.254mmol)并继续搅拌1.5h。将反应混合物蒸发至干，用DCM稀释，用NaHCO₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，将有机相过滤并蒸发至干。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用DCM：MeOH(0-15％)洗脱，提供0.12g(97％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：(C₂₅H₃₅N₅O₅)预期的质量＝485.3；实测值：m/z＝486.2[M+H]⁺.

步骤2：3-{6-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

向4-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g,0.247mmol)的无水DCM(2.5mL,0.1M)溶液中加入TFA(2.8mL,24.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，蒸发溶剂，并将粗残余物用Et₂O研磨，提供151mg(100％产率)的标题化合物，为橙色粘稠固体。LCMS：(C₂₀H₂₇N₅O₃)预期的质量＝385.2；实测值：m/z＝386.0[M+H]⁺.

中间体87

3-{2-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮

步骤-1：1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在压力容器中向3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(1.0g,4.8mmol)的无水DMSO(10mL,0.5M)溶液中加入4-哌啶甲酸叔丁酯HCl(2.13g,9.61mmol)和DIPEA(0.84mL,4.8mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌48小时，然后冷却至室温，用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用DCM：MeOH(0-10％)洗脱，提供1.32g(66％产率)的标题化合物，为黄色半固体。LCMS：(C₂₀H₂₇N₃O₄)预期的质量＝373.2；实测值：m/z＝374.0[M+H]⁺.

步骤2：1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸

向1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.32g,3.18mmol)的无水DCM(45.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(16.0mL,63.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发溶剂，并将粗残余物用Et₂O研磨，提供1.32g(100％产率)的标题化合物，为浅橙色固体。LCMS：(C₂₀H₂₇N₅O₃)预期的质量＝317.1；实测值：m/z＝318.4[M+H]⁺.

步骤3：4-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.12g,0.25mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中加入DIPEA(0.22mL,1.27mmol)和BOP(0.135g,0.305mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.057g,0.254mmol)，并继续搅拌1.5h。将溶剂蒸发至干，并将粗残余物用DCM稀释，用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用DCM：MeOH(0-15％)洗脱，提供0.12g(98％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：(C₂₅H₃₅N₅O₅)预期的质量＝485.3；实测值：m/z＝486.5[M+H]⁺.

步骤4：4-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-甲酸

向4-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g,0.25mmol)的无水DCM(2.5mL)溶液中加入TFA(2.8mL,24.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发溶剂，并将粗残余物用Et₂O研磨，提供180mg(100％产率)的标题化合物，为橙色粘稠固体。LCMS：(C₂₀H₂₇N₅O₃)预期的质量＝385.2；实测值：m/z＝385.9[M+H]⁺.

中间体88

1-[(1R,4R)-4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]环己烷羰基]哌啶-4-甲酸盐酸盐

步骤1：(1r,4r)-4-{[(5-溴-2-硝基苯基)亚甲基]氨基}环己烷-1-甲酸甲酯

将三乙胺(7.272mL,52.17mmol)滴加至反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(7.409g,38.258mmol)和5-溴-2-硝基苯甲醛(8.0g,34.78mmol)在乙腈(347.8mL,0.1M)中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩并与水混合。将所得沉淀通过过滤收集，并真空干燥，提供12.72g(定量产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₁₅H₁₇BrN₂O₄，预期的质量＝369.2，实测值：m/z＝371.6[M+H]⁺.

步骤2：(1r,4r)-4-(5-溴-2H-吲唑-2-基)环己烷-1-甲酸甲酯

将(1r,4r)-4-{[(5-溴-2-硝基苯基)亚甲基]氨基}环己烷-1-甲酸甲酯(12.87g,34.86mmol)溶于异丙醇(345mL,0.1M)中，一次性加入三正丁基膦(25.8mL,104.57mmol)，随后在80℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温，真空浓缩，溶于DCM，并通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯0-35％)纯化，提供10.1g(86％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₁₅H₁₇BrN₂O₂，预期的质量＝337.2，实测值：m/z＝337.0[M+H]⁺.

步骤3：(1r,4r)-4-{5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2H-吲唑-2-基}环己烷-1-甲酸甲酯

向小瓶中装入(1r,4r)-4-(5-溴-2H-吲唑-2-基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g,2.965mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.42g,3.41mmol)和K₂CO₃(1.23g,8.90mmol)。然后加入1,4-二噁烷(29.65mL,0.1M)和水(5.93mL,0.5M)的5：1的混合物，并将Ar鼓泡通过系统(超声处理浴)10分钟。然后，加入Pd(dppf)Cl₂·DCM(0.242g,0.297mmol)，将反应混合物在95℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用DCM(2x 5mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以获得粗产物。将粗产物用快速柱色谱法(己烷：EtOAC 100:0至40:60)纯化，提供1.38g(85％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：C₃₄H₃₃N₃O₄，预期的质量＝547.7，实测值：m/z＝548.4[M+H]⁺.

步骤4：(1r,4r)-4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯

将(1r,4r)-4-{5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2H-吲唑-2-基}环己烷-1-甲酸甲酯(1.38g,2.52mmol)溶于无水THF(251.98mL,0.01M)中，并将10％钯碳55-65％湿的(0.145g,1.361mmol)加入至混合物中。然后将系统抽真空并用H₂(1atm,气球)回填4次。将反应在25℃下搅拌16小时，然后经硅藻土垫过滤，并用EtOAc(500mL)洗涤。将溶剂蒸发，并将粗混合物使用快速柱色谱法(DCM/EtOAc 0-100％)纯化，提供0.545g(59％产率)的标题化合物，为黄褐色固体。LCMS：C₂₀H₂₃N₃O₄，预期的质量＝369.4，实测值：m/z＝370.2[M+H]⁺.

步骤5：(1r,4r)-4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]环己烷-1-甲酸

将(1r,4r)-4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯(0.436g,1.18mmol)溶于30％的HCl水溶液(1.87mL,17.70mmol)，并在25℃下搅拌16h。然后蒸发溶剂，并将粗混合物用乙醚(3×20mL)研磨，提供0.344g(82％产率)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：C₁₉H₂₁N₃O₄，预期的质量＝355.4，实测值：m/z＝356.1[M+H]⁺.

步骤6：1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶- 4-甲酸叔丁酯

在氩气下将(1r,4r)-4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]环己烷-1-甲酸(0.344g,0.968mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.674mL,3.872mmol)和苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.514g,1.162mmol)溶于无水DMF(19.36mL)中。将反应混合物搅拌20min，然后加入4-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐(0.258g,1.162mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒入水(20mL)中，用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗混合物使用快速柱色谱法(DCM/EtOAc 0-100％)纯化，提供0.384g(76％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₂₉H₃₈N₄O₅，预期的质量＝522.7，实测值：m/z＝523.4[M+H]⁺.

步骤7:1-[(1r,4r)-4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]环己烷羰基] 哌啶-4-甲酸盐酸盐

将1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.38g,0.727mmol)置于25mL烧瓶中，溶于二氯甲烷(7.27mL,0.1M)中，并在0℃下搅拌。然后滴加4M HCl的二噁烷溶液(4.362mL,17.45mmol)，并将反应达到室温，并在该温度下搅拌过夜。将所得固体残余物过滤出，并用Et₂O(5x 5mL)研磨，然后真空干燥，提供0.364g(99％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₂₅H₃₀N₄O₅，预期的质量＝466.5，实测值：m/z＝[M+H]⁺.

中间体89

3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮；双三氟乙酸

步骤1：4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.2g,5.5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.1g,27.4mmol)和(6.93mL,54.75mmol)的无水二甲亚砜(27.38mL,0.2M)溶液在剧烈搅拌下在120℃下加热过夜。将所得混合物冷却至室温，倾倒入水中，并用DCM萃取两次。将有机相经无水硫酸镁干燥，在真空下蒸发至干，然后将粗残余物使用快速色谱法(流动相：DCM-MeOH，0至10％)纯化，提供1.3g(62％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₁₉H₂₆N₄O₄，预期的质量＝374.4，实测值：m/z＝375.0[M+H]⁺.

步骤2：3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮；双(三氟乙酸)

将4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.37mmol)和三氟乙酸(11.5g,101mmol)的无水二氯甲烷(11.23mL,0.3M)溶液在室温下搅拌3h。在真空下蒸发至干后，将残余物用无水乙醚研磨，提供1.7g(90％产率)的标题化合物，为双TFA盐。LCMS：C₁₄H₁₈N₄O₂，预期的质量＝274.3，实测值：m/z＝274.8[M+H]⁺.

中间体90

3-{6-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

步骤1：4-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(0.1g,0.25mmol)的无水DMF(2.5mL,0.1M)溶液中加入DIPEA(0.22mL,1.27mmol)和BOP(0.135g,0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.057g,0.25mmol)，并将反应在室温下搅拌1.5h。在真空中蒸发挥发物，将残余物溶于DCM，用饱和的NaHCO₃水溶液淬灭，并剧烈搅拌30分钟。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将粗残余物通过柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-15％)洗脱，提供0.12g(97％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₂₅H₃₅N₅O₅，预期的质量＝485.58，实测值：m/z＝486.20[M+H]⁺.

步骤2：3-{6-[4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

向4-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g,0.247mmol)的无水DCM(2.5mL,0.1M)溶液中加入TFA(2.8mL,24.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空下蒸发溶剂，并将粗残余物用Et₂O研磨，提供151mg(100％产率)的标题化合物，为橙色粘稠固体。LCMS：C₂₀H₂₇N₅O₃，预期的质量＝385.47，实测值：m/z＝386.00[M+H]⁺.

中间体91

1-{6-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：6-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.8g,3.65mmol)、2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(4.09g,8.396mmol)和三乙胺(4.62mL,36.51mmol)的无水DMSO(18.25mL,0.2M)溶液在120℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，用水淬灭，用饱和的NaHCO₃水溶液处理，并用DCM洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-10％的MeOH)洗脱，提供0.53g(34％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₀H₂₆N₄O₄，预期的质量＝386.45，实测值：m/z＝387.05[M+H]⁺.

步骤2：3-(6-{2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向6-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.53g,1.23mmol)的无水DCM(6.2mL,0.2M)溶液中加入三氟乙酸(4.222g,37.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。真空蒸发挥发物，然后将粗残余物用Et₂O研磨，以获得0.52g(74％产率)的标题化合物。LCMS：C₁₅H₁₈N₄O₂，预期的质量＝286.34，实测值：m/z＝286.85[M]⁺.

步骤3：1-(氯羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

在0℃下向三光气(0.101g,0.34mmol)的DCM(2.83mL)溶液中缓慢加入4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.2g,0.85mmol)和吡啶(0.137mL,1.7mmol)的DCM(1.0mL)溶液。在30分钟内将混合物升温至室温，然后加入HCl水溶液(0.1N,200mL)。将有机层分离，并经无水MgSO ₄干燥。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干，提供0.21g(90％产率)的标题化合物。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)、δ:4.09(d,J＝13.7Hz,2H),3.29(t,J＝11.6Hz,1H),3.11(t,J＝13.8Hz,1H),2.17(d,J＝13.7Hz,2H),1.48(s,9H),1.45-1.34(m,2H),1.22(s,3H).

步骤4：1-{6-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2- 羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将3-(6-{2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.48g,0.84mmol)、1-(氯羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.185g,0.67mmol)和三乙胺(0.607mL,4.2mmol)的DCM(4.2mL,0.2M)溶液在45℃下剧烈搅拌2h。然后，将反应混合物在真空下蒸发至干，并将粗残余物通过快速柱色谱法(DCM/IPA,8:2)纯化，得到0.15g(34％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₇H₃₇N₅O₅，预期的质量＝511.62，实测值：m/z＝512.25[M+H]⁺.

步骤5：1-{6-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2- 羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸

向1-{6-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]-2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.15g,0.28mmol)的无水DCM(0.95mL)溶液中加入三氟乙酸(0.973g,8.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将挥发物真空蒸发，并将粗残余物用Et₂O研磨，提供0.11g(79％产率)的标题化合物。LCMS：C₂₃H₂₉N₅O₅，预期的质量＝455.51，实测值：m/z＝456.35[M+H]⁺.

中间体92

1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐

步骤1：1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃下向哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(3.60g,16.24mmol)的无水DMSO(32.5mL)溶液中加入5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(6.170g,32.47mmol)和Cs₂CO₃(21.160g,64.94mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌24小时，然后冷却至室温，倾倒入350mL的盐水中并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc(梯度100:0至70:30)的流动相，提供4.478g(78％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₁₆H₂₃BrN₂O₂，预期的质量＝355.3，实测值：m/z＝357.2[M+H⁺].

步骤2：1-[2',6'-双(苄氧基)-4-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃下向1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(4.00g,11.26mmol)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.699g,11.26mmol)的脱气的无水DMF(22.5mL)溶液中加入K₂CO₃(4.669g,33.78mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.494g,0.68mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时，然后将混合物冷却至室温，倾倒入250mL的水中，并用EtOAc(4x 120mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 120mL)和盐水(120mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc(梯度100:0至70:30％)的流动相，提供5.130g(81％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₃₅H₃₉N₃O₄，预期的质量＝565.7，实测值：m/z＝567.1[M+H⁺].

步骤3：1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

在25℃下向1-[2',6'-双(苄氧基)-4-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(3.00g,5.30mmol)的无水THF(220.0mL)溶液中加入10％wt Pd/C(900mg)。将反应混合物在H₂气(气球)的气氛下在25℃下搅拌16小时，接着在25℃下加入IPA(220.0mL,0.02M)和第二份的10％wt Pd/C(450mg)。将反应混合物在25℃下再搅拌16小时，随后在25℃下加入第三份的10％wt Pd/C(450mg)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，随后在25℃下加入第四份的10％wt Pd/C(600mg)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH(梯度100:0至90:10％)和DCM：EtOAC:IPA(100:0:0至70:20:10％)的流动相，提供0.909g(44％产率)的标题化合物，为浅蓝色固体。LCMS：C₂₁H₂₉N₃O₄，预期的质量＝387.5，实测值：m/z＝388.7[M+H⁺].

步骤4：1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐

在25℃下向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.796g,2.05mmol)的无水DCM(31.1mL)溶液中加入4M HCl的DCM溶液(12.33mL,49.30mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后将溶剂在减压下蒸发至干。将粗化合物用Et₂O(3x 20mL)研磨并在减压下干燥，提供0.622g(82％产率)的标题化合物，为浅棕色固体。LCMS：C₁₇H₂₁N₃O₄，预期的质量＝331.4，实测值：m/z＝332.4[M+H⁺].

中间体93

(1R,4R)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基}环己烷-1-甲酸盐酸盐

步骤1：(1r,4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸叔丁酯

向在90℃下搅拌的反式-4-羟基环己烷甲酸(5.0g,34.67mmol)的无水甲苯(160mL)悬浮液中一次性加入N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(16.6mL,69.35mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌1h，然后加入另一份N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(16.63mL,69.35mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌过夜。经10分钟逐滴加入另一份的N,N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(10.0mL,34.67mmol)，将反应混合物在70℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用2M NaOH水溶液(50mL)、盐水(100mL)洗涤，将有机相分离并蒸发，提供5.5g(79％产率)的标题化合物，为橙色蜡状固体.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.55(d,J＝4.3Hz,1H),3.32-3.26(m,1H),2.06(tt,J＝11.7,3.3Hz,1H),1.87-1.75(m,4H),1.38(s,9H),1.33-1.03(m,4H).

步骤2：(1r,4r)-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸叔丁酯

在压力容器中将5-溴-2-氯嘧啶(5.31g,27.46mmol)和(1r,4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸叔丁酯(5.5g,27.46mmol)溶于无水DMF(54.0mL)。加入Cs₂CO₃(17.9g,54.92mmol)，并将将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将无机固体过滤出，并将滤液蒸发至干。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(0-30％)洗脱，提供2.47g(25％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₁₅H₂₁BrN₂O₃，预期的质量＝356.1，实测值：m/z＝359.1[M+H⁺].

步骤3：(1r,4r)-4-({5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氧基)环己烷-1- 甲酸叔丁酯

将2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.89g,6.91mmol)和(1r,4r)-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]环己烷-1-甲酸叔丁酯(2.47g,6.91mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(19.8mL)。通过用氩气鼓泡使反应混合物脱气，然后加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.25g,0.35mmol)和K₂CO₃(2.87g,20.74mmol)。将混合物置于加热至85℃的油浴中，并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，蒸发至干，并将粗残余物通过FC纯化，用己烷：EtOAc(0-30％)洗脱，提供2.2g(56％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₃₄H₃₇N₃O₅，预期的质量＝567.3，实测值：m/z＝568.5[M+H⁺].

步骤4：(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基}环己烷-1-甲酸叔丁酯

将(1r,4r)-4-({5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氧基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g,3.88mmol)溶于四氢呋喃(97mL)和异丙基醇(97mL)的混合物中，然后用氩气脱气，加入10％钯碳(0.66g,6.18mmol)，并在H₂(气球)气氛下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液真空浓缩，并将粗残余物通过快速色谱法纯化，用DCM：MeOH(0-7％)洗脱，提供0.71g(47％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₂₀H₂₇N₃O₅，预期的质量＝390.0，实测值：m/z＝389.2[M-H⁺].

步骤5：(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基}环己烷-1-甲酸盐酸盐

将(1r,4r)-4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基}环己烷-1-甲酸叔丁酯(0.71g,0.18mmol)溶于乙酸(26mL)，随后加入4M HCl的二噁烷溶液(9.11mL,36.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将溶剂蒸发至干，并将粗固体用Et₂O研磨，提供650mg(96％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₂₀H₂₇N₃O₅，预期的质量＝333.3，实测值：m/z＝334.3,[M+H⁺].

中间体94

1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐

步骤1：1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(8.93g,40.27mmol)、3,6-二氯哒嗪(6.0g,40.27mmol)和碳酸钾(8.34g,60.42mmol)溶于ACN(60.0mL)中，并在85℃下搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发至干，并将粗混合物通过FC纯化，用己烷：EtOAC(0-30％)洗脱，提供8.93g(74％产率)的标题化合物。LCMS：C₁₄H₂₀ClN₃O₂，预期的质量＝297.1，实测值：m/z＝298.7[M+H]⁺.

步骤2：1-{6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3-基}哌啶-4-甲酸叔丁酯

在压力容器中向1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.0g,6.7mmol)的无水DME(67mL)溶液中加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.2g,10.08mmol)和2M磷酸钾(2.85g,13.43mmol)的水(6.7mL)溶液。通过鼓入氩气使混合物脱气并加入XPhos Pd G3(0.57g,0.67mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，用水(15mL)洗涤并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将粗残余物通过FC纯化，用DCM：EtOAC(0-70％)洗脱，提供3.05g(82％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₃₃H₃₆N₄O₄，预期的质量＝552.3，实测值：m/z＝533.7[M+H]⁺.

步骤3：1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-{6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]哒嗪-3-基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(3.05g,1.6mmol)溶于四氢呋喃(230.7mL)中，用氩气脱气，加入10％钯碳(0.94g,8.8mmol)，并在H₂(气球)气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩至干。将粗残余物通过FC纯化，用DCM：EtOAC(0-70％)洗脱，提供0.81g(39％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₁₉H₂₆N₄O₄，预期的质量＝374.2，实测值：m/z＝375.6[M+H]⁺.

步骤4：1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐

向1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.81g,0.61mmol)的无水DCM(33.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(13.0mL,52.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空下蒸发至干，并将粗残余物用Et₂O研磨，提供0.74mg(96％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₁₅H₁₈N₄O₄，预期的质量＝318.3，实测值：m/z＝319.3[M+H]⁺.

步骤5：1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶- 4-甲酸叔丁酯

将1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(0.135g,0.424mmol)、HATU(0.24g,0.63mmol)和DIPEA(0.29mL,1.38mmol)溶于无水DMF(8.5mL)。在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.112g,0.51mmol)，并继续搅拌16h。将反应混合物用盐水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层在真空下蒸发至干，并将粗残余物通过用DCM：MeOH(95：5)展开的制备型TLC纯化，提供120mg(57％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₂₆H₃₇N₅O₅，预期的质量＝499.3，实测值：m/z＝500.9[M+H]⁺.

步骤6：1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶- 4-甲酸盐酸盐

将1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.18g,0.37mmol)溶于无水DCM(5.3mL)，随后加入2M HCl的二噁烷溶液(1.8mL,7.4mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下蒸发至干，并将残余物用Et₂O研磨，提供177.4mg(95％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：C₂₂H₂₉N₅O₅，预期的质量＝443.5，实测值：m/z＝444.1[M+H]⁺.

中间体95

1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-甲酸盐酸盐

步骤1：1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(0.15g,0.676mmol)、HATU(0.321g,0.846mmol)和DIPEA(0.39mL,2.26mmol)溶于无水DMF(11.3mL)。在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.2g,0.676mmol)，并继续搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发至干。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用DCM：MeOH(0-5％)洗脱，提供0.18g(66％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₂₅H₃₅N₅O₅，预期的质量＝485.3，实测值：m/z＝486.4[M+H]⁺.

步骤2：1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-甲酸盐酸盐

将1-{1-[6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)哒嗪-3-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.18g,0.37mmol)溶于无水DCM(5.3mL)，随后加入2M HCl的二噁烷溶液(1.8mL,7.4mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物蒸发至干，并将残余物用Et₂O研磨，提供177.4mg(95％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：C₂₁H₂₇N₅O₅，预期的质量＝429.5，实测值：m/z＝430.4[M+H]⁺.

中间体96

1-(2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：2,6-双(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶

向[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]硼酸(14g,29.2mmol)的无水二噁烷(150mL)和水(30mL)溶液中加入无水碳酸钾(12.12g,87.7mmol)和1-溴-4-碘苯(12.4g,43.9mmol)。在氩气氛下加入Pd(dppf)Cl₂·DCM(2.39g,2.92mmol)，并将混合物在密封容器中在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各相并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(0至2％的EtOAc)洗脱，提供14.12g(87％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：C₂₅H₂₀BrNO₂计算值446.34，实测值m/z＝447.65[M+H]⁺.

步骤2：2-(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸叔丁酯

向2,6-双(苄氧基)-3-(4-溴苯基)吡啶(8g,14.34mmol)的无水二噁烷(143mL)悬浮液中加入碳酸铯(11.68g,35.85mmol)和2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯盐酸盐(3.91g,18.64mmol)。在氩气氛下加入XPhos Pd G3(2.43g,2.87mmol)，并将混合物在密封容器中在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，过滤并用EtOAc洗涤。真空蒸发挥发物，并将粗残余物通过快速柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(0至10％的EtOAc)洗脱，提供5.39g(65％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：C₃₆H₄₀N₂O₄计算值564.73，实测值m/z＝564.95[M+H]⁺.

步骤3：2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯

向用氩气脱气的2-(1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(1.1g,1.95mmol)的THF(208mL)和IPA(208mL)溶液中加入10％钯碳(0.33g,3.12mmol)，并在H₂(气球)气氛下在室温下搅拌16h。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干，以获得3.38g(90％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₂₂H₃₀N₂O₄计算值386.49，实测值m/z＝387.26[M+H]⁺.

步骤4：2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酸

向2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酸叔丁酯(3.38g,8.4mmol)的无水DCM(84mL,0.1M)溶液中加入三氟乙酸(65mL,843.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，将粗残余物用Et₂O研磨并过滤出，提供3.75g(91％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₁₈H₂₂N₂O₄计算值330.38，实测值m/z＝331.23[M+H]⁺.

步骤5：1-(2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

向2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酸(3.0g,6.14mmol)的无水DMF(51.0mL)溶液中加入DIPEA(8.9mL,51.2mmol)和BOP(2.72g,6.14mmol)。将反应混合物在氩气氛下在室温下搅拌1h。加入4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(1.21g,5.12mmol)，并将反应搅拌1h。将挥发物真空蒸发，并将残余物溶于DCM，用饱和的NaHCO₃水溶液淬灭，并剧烈搅拌30min。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩至干。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(0至4％的MeOH)洗脱，提供2.9g(99％)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₂₉H₄₁N₃O₅计算值511.66，实测值m/z＝512.33[M+H]⁺.

步骤6：1-(2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

向1-(2-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}乙酰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.9g,5.08mmol)的无水DCM(17mL)溶液中加入三氟乙酸(38mL,508.46mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物然后在真空下浓缩至干，并将粗残余物用Et₂O研磨并过滤出，提供3.21mg(88％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₂₅H₃₃N₃O₅计算值455.56，实测值m/z＝456.30[M+H]⁺.

中间体97

1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将4-溴-1-硝基苯(1000.00mg,4.95mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(917mg,4.95mmol)、碳酸铯(4800mg,14.8mmol)和1,3-双[2,6-双(戊-3-基)苯基]-2H-咪唑；3-氯吡啶；氯化钯(196mg,0.25mmol)在二噁烷中的混合物用氮气吹扫，并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示完全转化为所需产物。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土薄层过滤。将滤液用水和EtOAc稀释。将有机层分离，并经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/己烷洗脱，提供产物为白色固体(1200mg,80％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：[C₁₆H₂₂N₂O₄]，预期的质量＝306.2，实测值：m/z＝307.3[M+H]⁺.

步骤2：1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1200.00mg,3.9mmol)、zinc粉(2770mg,42mmol)和1M氯化铵水溶液(40mL,40mmol)在THF(15mL)中的混合物在室温下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，并用EtOAc稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用0至60％乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供标题化合物，为白色固体(1100mg,100％)。LCMS：[C₁₆H₂₄N₂O₂]，预期的质量＝276.2，实测值：m/z＝277.5[M+H]⁺.

步骤3：3-({4-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)丙酸

向1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(1100.00mg,3.99mmol)的甲苯(1.51mL)溶液中加入丙烯酸(84mg,1.2mmol)。将反应混合物在100℃下加热3小时，然后加入第二份的丙烯酸(84mg,1.2mmol)。继续在100℃下加热另外16小时，此时LCMS分析显示单取代和双取代产物的混合物。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗残余物用C18反相色谱法(用CH₃CN和水洗脱)纯化，以提供标题化合物，为棕色油(1100mg,67％)。LCMS：[C₁₉H₂₈N₂O₄]预期的质量＝348.2，实测值：m/z＝349.4[M+H]⁺.

向3-({6-[4-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)丙酸(1100.00mg,3.16mmol)的乙酸(1.81mL,31.6mmol)溶液中加入脲(227mg,3.8mmol)。将所得悬浮液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗残余物用C18反相色谱法(用CH₃CN和水洗脱)纯化，以提供标题化合物，为棕色油(170mg,14％)。LCMS：[C₂₀H₂₇N₃O₄]预期的质量＝373.2，实测值：m/z＝374.4[M+H]⁺.

步骤5：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)苯基)哌啶-4-甲酸

将1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(170mg,0.455mmol)在HFIP(2mL)中的混合物用TFA(0.35mL,1.33mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(用CH₃CN和H₂O洗脱)纯化，产生标题化合物，为白色固体(160mg,104％)。LCMS：[C₁₆H₁₉N₃O₄]预期的质量＝317.1；实测值：m/z＝318.4[M+H]⁺.

中间体98

1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸

步骤1：2,6-双(苄氧基)-3-(4-氯-2-氟苯基)吡啶

向1-溴-4-氯-2-氟苯(2g,9.54mmol)和2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(2.4g,5.73mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中加入1N碳酸钾水溶液(28mL,28mmol)。将混合物用氩气脱气10min，然后加入Pd(dppf)Cl₂.DCM(780mg,0.95mmol)并密封小瓶。将反应混合物在微波辐射下在115℃下搅拌0.5小时，然后将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/庚烷洗脱，以提供标题化合物，为白色固体(1.9g,47％产率)。LCMS：[C₂₅H₁₉ClFNO₂]，预期的质量＝419.1，实测值：m/z＝420.5[M+H]⁺.

步骤2：1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下向2,6-双(苄氧基)-3-(4-氯-2-氟苯基)吡啶(2g,4.76mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(882mg,4.76mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入碳酸铯(3.1g,9.53mmol)和1,3-双[2,6-双(戊-3-基)苯基]-2H-咪唑；3-氯吡啶；氯化钯(350mg,0.4mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，然后将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/庚烷洗脱，以提供标题化合物，为白色固体(2.1g,77％)。LCMS：[C₃₅H₃₇FN₂O₄]，预期的质量＝568.3，实测值：m/z＝569.4[M+H]⁺.

步骤3：1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯

向1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.5g,2.64mmol)在THF(5mL)和异丙醇(5mL)的混合物中的溶液中加入Pd/C(280mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下在H₂气下搅拌36小时，然后将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并通过硅藻土过滤。然后将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％ EtOAc/庚烷洗脱，以提供标题化合物，为白色固体(1.01g,98％)。LCMS：(C₂₁H₂₇FN₂O₄)预期的质量＝390.2，实测值：m/z＝391.4[M+H]⁺.

步骤4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸

将1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1010mg,2.02mmol)在HFIP(2mL)中的混合物用TFA(1.55mL,20mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[用CH₃CN和H₂O洗脱]纯化，以提供标题化合物，为白色固体(750mg,84％)。LCMS：(C₁₇H₁₉FN₂O₄)预期的质量＝334.1；实测值：m/z＝335.4[M+H]⁺.

中间体99

(3S)-1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(3S)-1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸(中间体74)(100mg,0.32mmmol)和(3S)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(81mg,0.47mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物，为灰白色固体(80mg,54％)。LCMS：[C₂₆H₃₅N₃O₅]，预期的质量＝469.3，实测值：m/z＝470.5[M+H]⁺.

步骤2：(3S)-1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用(3S)-1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(80mg,0.17mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物，为灰白色固体(66mg,94％)。LCMS：[C₂₂H₂₇N₃O₅]，预期的质量＝413.2，实测的质量＝414.4[M+H]⁺.

中间体100

(3R)-1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸

通过与中间体99类似的程序，在步骤1中使用(3S)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯制备。分离标题化合物，为灰白色固体(60mg,85％)。LCMS：[C₂₂H₂₇N₃O₅]，预期的质量＝413.2，实测的质量＝414.3[M+H]⁺.

中间体101

(R)-1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸

步骤1：(3R)-1-{1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)苯基]哌啶-4-羰基}吡咯烷-3-甲酸叔丁酯

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸(80mg,0.25mmmol)和(3R)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(56mg,0.33mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物，为灰白色固体(79mg,67％)。LCMS：[C₂₅H₃₄N₄O₅]，预期的质量＝470.3，实测值：m/z＝471.5[M+H]⁺.

步骤2：(R)-1-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用(3R)-1-{1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)苯基]哌啶-4-羰基}吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(80mg,0.17mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物，为灰白色固体(60mg,88％)。LCMS：[C₂₁H₂₆N₄O₅]，预期的质量＝414.2，实测值：m/z＝415.4[M+H]⁺.

中间体102

1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：2,6-双(苄氧基)吡啶

向用氮气惰性气氛吹扫并保持的5-L四颈圆底烧瓶中加入2,6-二氯吡啶(150.00g,1013.58mmol,1.00equiv)、二甲基甲酰胺(3L)和NaH(272.00g,11334.41mmol,11.18equiv,65％)。在0℃下在搅拌下滴加BnOH(329.50g,3050.88mmol,3.01equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌4小时，然后冷却并通过加入7L水/冰淬灭。通过过滤收集固体并浓缩，提供276g(93.46％)的标题化合物，为灰色固体。LCMS：(ES,m/z):[M+H]⁺＝292.

步骤2：2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶

向用氮气惰性气氛吹扫并保持的3-L四颈圆底烧瓶中加入2,6-双(苄氧基)吡啶(276.00g,947.314mmol,1.00equiv)、CH₃CN(2.76L)和K₂CO₃(445.00g,3196.54mmol,3.37equiv)。在0℃下在搅拌下滴加Br₂(151.70g,949.26mmol,1.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌4h，然后浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(10％)洗脱，提供253g(72.13％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(ES,m/z):[M+H]⁺＝370.

步骤3：2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶

向用氮气惰性气氛吹扫并保持的3-L4颈圆底烧瓶中加入2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(253.00g,683.32mmol,1.00equiv)、二噁烷(2.53L)、联硼酸频那醇酯(261.00g,1027.80mmol,1.50equiv)、乙酸钾(134.00g,1365.36mmol,2.00equiv)和Pd(dppf)Cl₂(25.10g,34.290mmol,0.05equiv)。将所得溶液在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(15％)洗脱，提供200g(70.14％)的标题化合物，为白色固体。

步骤4：(1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇

向用氮气惰性气氛吹扫并保持的3-L四颈圆底烧瓶中加入2-氟-5-碘吡啶(200.00g,896.90mmol,1.00equiv)、DMSO(2.00L)、哌啶-4-基甲醇(128.90g,1119.15mmol,1.25equiv)和DIEA(347.00g,2684.86mmol,3.00equiv)。将所得溶液在90℃下搅拌3天，然后将反应混合物冷却并用2×2L EtOAc萃取。将合并的有机层用3x2L的盐水洗涤，然后浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(35％)洗脱，提供182g(63.78％)的标题化合物，为黄色油。LCMS：(ES,m/z):[M+H]⁺＝319.

步骤5：(1-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-基)甲醇

向用氮气惰性气氛吹扫并保持的3-L4颈圆底烧瓶中加入[1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(182.00g,572.04mmol,1.00equiv)、四氢呋喃(1.82L)、水(364.00mL)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(298.40g,715.05mmol,1.25equiv)、K₂CO₃(157.90g,1134.23mmol,1.98equiv)和四(三苯基膦)钯(0)(66.00g,57.114mmol,0.10equiv)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用2×3L的EtOAc萃取，并将合并的有机层用3x3L的盐水洗涤。在减压下浓缩后，将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(85％)洗脱，提供140g(50.82％)的标题化合物，为绿色固体。LCMS：(ES,m/z):[M+H]⁺＝482.

步骤6：3-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向2-L圆底烧瓶中加入[1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基]甲醇(35.00g,72.67mmol,1.00equiv)、四氢呋喃(120mL)和Pd/C(10.00g,10％)。将所得溶液在氢气氛(4atm)下搅拌16h。然后将反应混合物过滤，再加入10g的Pd/C(10％)，然后将反应混合物在氢气氛(4atm)下搅拌。这再重复三次。滤出固体，将滤液浓缩，并用3x100mLEtOAc洗涤，提供64g的粗标题化合物。LCMS：(ES,m/z):[M+H]⁺＝304.

步骤7:1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛

在0℃下向用氮气惰性气氛吹扫并保持的1-L三颈圆底烧瓶中加入3-[6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮(8.00g,26.37mmol,1.00equiv)、DCM(400.00mL)、然后加入Dess-Martin(12.30g,31.59mmol,1.20equiv)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后将固体滤出并将滤液用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/EtOAc(3：2)洗脱，提供5g(62.92％)的1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醛，为灰色固体。LCMS：(ES,m/z):[M+H]⁺＝302；T＝1.33min

¹H-NMR:(300MHZ,DMSO-d₆,ppm):δ10.80(s,1H),9.62(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(dd,J＝13.1,4.2Hz,2H),3.73(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.10-2.95(m,2H),2.64(tdd,J＝24.6,11.1,4.8Hz,2H),2.18(qd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.89(dd,J＝13.2,3.6Hz,3H),1.57-1.39(m,2H).

步骤8:1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(100mg,0.33mmol)、三乙胺(0.23mL,1.66mmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(68mg.0.37mmol)溶于DCM(1.0mL)和DMSO(0.1mL)中。将混合物用三(乙酰基氧基)硼氢化钠(212mg,0.99mmol)处理，并在室温下搅拌3小时，然后倾倒在饱和氯化铵水溶液上并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，并用反相C18色谱法纯化，用ACN/水洗脱，提供灰白色固体(170mg,100％)。LCMS：[C₂₇H₄₀N₄O₄]，预期的质量＝484.3，实测值：m/z＝485.5[M+H]⁺.

步骤9:1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(110mg,0.21mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物，为灰白色固体(80mg,75％)。LCMS：[C₂₃H₃₂N₄O₄]，预期的质量＝428.2，实测值：m/z＝429.4[M+H]⁺.

中间体103

1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下向5-溴-2-氯嘧啶(20g,103.397mmol)在EtOH(300mL)中的混合物中加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(19.16g,103.397mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10/1)洗脱，提供1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(14g,37.59％)，为白色固体。

LCMS：(C₁₄H₂₀BrN₃O₂)预期的质量＝342.0；观察到的质量＝342.1[M+H]⁺.

步骤2：1-(5-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下向1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(14g,40.907mmol)在二噁烷(100mL)和H₂O(20mL)中的混合物中加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(17.07g,40.905mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(6.66g,8.176mmol)和K₂CO₃(16.96g,122.716mmol)。将所得混合物在氮气氛下在100℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，提供1-{5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(5.8g,23.09％)，为浅棕色固体。LCMS：(C₃₃H₃₆N₄O₄)预期的质量＝553.2；观察到的质量＝553.3[M+H]⁺.

步骤-3：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在室温下向1-{5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(5.8g,10.494mmol)在THF(50mL)和EtOH(5mL)中的混合物中加入Pd/C(11.6g)。将所得混合物在氢气氛下在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，提供1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(580mg,14.76％)，为浅黄色固体。LCMS：(C₁₉H₂₆N₄O₄)预期的质量＝375.2；观察到的质量＝375.1[M+H]⁺.

步骤-4：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸

将1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(780mg,2.083mmol)在HCl(气体)的1,4-二噁烷(25mL,4M)中的混合物在室温下搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。这产生外消旋-1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-甲酸(662.2mg，粗品)，为白色固体。LCMS：(C₁₅H₁₈N₄O₄)预期的质量＝319.2；观察到的质量＝319.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,D₂O)δ8.46(s,2H),4.39-4.31(m,2H),4.06-3.97(m,1H),3.84-3.60(m,1H),3.51-3.25(m,2H),2.87-2.70(m,3H),2.43-2.18(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.88-1.60(m,2H).

步骤5：1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶- 4-甲酸叔丁酯

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(100mg,0.314mmmol)和4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(63mg,0.31mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(81mg,52％产率)。LCMS：[C₂₆H₃₇N₅O₅]，预期的质量＝499.3，实测值：m/z＝500.3[M+H]⁺.

步骤6：1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶- 4-甲酸

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(81mg,0.16mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(60mg,83％产率)。LCMS：[C₂₂H₂₉N₅O₅]，预期的质量＝443.2，实测值：m/z＝444.2[M+H]⁺.

中间体104

1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯基)哌啶-4-甲酸

步骤-1：1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯：

向1-溴-4-氯-2-甲基苯(16g,77.866mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(12.24g,77.866mmol)的甲苯(15mL)混合物中加入BINAP(4.85g,7.787mmol)、Cs₂CO₃₍76.11g,233.598mmol)和Pd₂(dba)₃(4.59g,7.787mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EtOAc]的流动相，以提供14.5g(66.09％)的标题化合物，为黄色油。LCMS：(C₁₅H₂₀ClNO₂)预期的质量＝282.1；实测值：m/z＝282.2[M+H]⁺.

步骤-2：1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-甲基苯基}哌啶-4-甲酸乙酯：

在室温下向1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(14g,49.684mmol)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(20.73g,49.684mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中加入K₂CO₃(13.73g,99.368mmol)的H₂O(4mL)溶液和Pd(dppf)Cl₂(2.93g,4.968mmol)。将所得混合物在氮气氛下在100℃下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EtOAc]的流动相，以提供1.8g(6.01％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₃₄H₃₆N₂O₄)预期的质量＝537.3；实测值：m/z＝537.3[M+H]⁺.

步骤-3：1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-甲基苯基}哌啶-4-甲酸:

向1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-甲基苯基}哌啶-4-甲酸乙酯(1.7g,3.168mmol)在THF(10mL)和EtOH(10mL)中的混合物中加入LiOH(0.76g,31.680mmol)的H₂O(10mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用HCl(2M)中和至pH 6。将水层用EtOAc萃取并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O作为流动相]纯化，以提供1.3g(80.69％)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：(C₃₂H₃₂N₂O₄)预期的质量＝509.2；实测值：m/z＝509.4[M+H]⁺.

步骤-4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基苯基)哌啶-4-甲酸:

向1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-2-甲基苯基}哌啶-4-甲酸(1g,1.966mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入Pd/C(1g)。将所得混合物在氢气氛下在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O作为流动相]纯化，以提供494.8mg(71.91％)的标题化合物，为棕色固体。LCMS：(C₁₈H₂₂N₂O₄)预期的质量＝331.2；实测值：m/z＝331.1[M+H]⁺.

中间体105

1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲酸

步骤-1：1-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯：

在室温下向1-溴-4-碘-2-甲基苯(8g,26.942mmol)的DMSO(30mL)混合物中加入哌啶-4-甲酸叔丁酯(4.99g,26.942mmol)、CuI(1.03g,5.388mmol)、L-脯氨酸(1.24g,10.777mmol)和K₂CO₃(14.89g,107.768mmol)。将所得混合物在氮气氛下在80℃下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(3x50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EtOAc]的流动相，以提供4.5g(42.43％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：(C₁₇H₂₄BrNO₂)预期的质量＝354.1；实测值：m/z＝354.0[M+H]⁺.

步骤-2：1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基苯基}哌啶-4-甲酸叔丁酯：

在室温下向1-(4-溴-3-甲基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(4.5g,12.702mmol)在二噁烷(50mL)和H₂O(10mL)中的混合物中加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(5.83g,13.972mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(2.07g,2.540mmol)和K₃PO₄(5.39g,25.404mmol)。将所得混合物在氮气氛下在60℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用[PE和EtOAc]的流动相，提供4.2g(52.70％)的标题化合物，为黄色油。LCMS：(C₃₆H₄₀N₂O₄)预期的质量＝565.3；实测值：m/z＝565.2[M+H]⁺.

步骤-3：1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯：

在室温下向1-{4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3-甲基苯基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(2g,3.542mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入Pd/C(2g)。将所得混合物在氢气氛下在室温下搅拌2h。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O作为流动相]纯化，以提供1.05g(76.70％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₂₂H₃₀N₂O₄)预期的质量＝387.2；实测值：m/z＝387.1[M+H]⁺.

步骤-4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲酸:

将1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基苯基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1g,2.587mmol)在HCl(气体)的1,4-二噁烷(20mL,4M)中的混合物中在室温下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[ACN和H₂O作为流动相]纯化，以提供542.7mg(62.92％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：(C₁₈H₂₂N₂O₄)预期的质量＝331.1；实测值：m/z＝331.3[M+H]⁺.

中间体106

(1R,4R)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-甲酸

步骤-1：(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)氨基]环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(40g,206.537mmol)在甲苯(300mL)中的混合物中加入二溴苯(97.45g,413.074mmol)、Pd₂(dba)₃(18.91g,20.654mmol)、BINAP(25.72g,41.307mmol)和t-BuONa(39.70g,413.074mmol)。将所得混合物在氮气氛下在100℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物用水(100mL)稀释。将水层用EtOAc(3x100mL)洗涤。将水层用1M HCl水溶液酸化至pH 4并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以提供标题化合物(4.5g)，为棕色固体。LCMS：(C₁₃H₁₆BrNO₂)预期的质量＝298.0；实测值：m/z＝297.9[M+H]⁺.

步骤-2：(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}氨基)环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-[(4-溴苯基)氨基]环己烷-1-甲酸(5.5g,18.445mmol)在二噁烷(100mL)和H₂O(20mL)中的混合物中加入2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(7.70g,18.445mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(3.01g,3.689mmol)和K₃PO₄(11.75g,55.335mmol)。将所得混合物在氮气氛下在100℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用ACN/H₂O(3/1)洗脱，以提供标题化合物(1.1g,11.14％)，为棕色油。LCMS：(C₃₂H₃₂N₂O₄)预期的质量＝509.2；实测值：m/z＝509.2[M+H]⁺.

步骤-3：(1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-甲酸

在室温下向(1r,4r)-4-({4-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]苯基}氨基)环己烷-1-甲酸(1.06g,2.084mmol)在EtOH(50mL)和THF(50mL)中的混合物中加入Pd/C(2.12g)。将所得混合物在氢气氛(气球)下在室温下搅拌8h。将所得混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物(503.4mg)，为灰白色固体。LCMS：(C₁₈H₂₂N₂O₄)预期的质量＝331.1；实测值：m/z＝331.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.72(s,1H),6.92-6.84(m,2H),6.56-6.48(m,2H),5.32(s,1H),3.67-3.59(m,1H),3.14(s,1H),2.67-2.54(m,1H),2.50-2.39(m,1H),2.24-2.10(m,1H),2.12-2.02(m,1H),2.02-1.98(m,3H),1.96-1.87(m,3H),1.52-1.33(m,2H),1.21-1.03(m,2H).

中间体107

(1R,4R)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸

步骤-1：3-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]丙酸

在室温下向6-氯吡啶-3-胺(30g,233.354mmol)在甲苯(300mL)中的混合物中加入丙烯酸(16.82g,233.354mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，以提供标题化合物，为棕色油。LCMS：(C₈H₉ClN₂O₂)预期的质量＝201.0；实测值：m/z＝201.0[M+H]⁺.

步骤-2：3-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]丙酸甲酯

在0℃下向3-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]丙酸(30g,149.536mmol)在MeOH(300mL)中的混合物中加入SOCl₂(76mL,1046.752mmol)。将所得混合物升温至室温，并搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱，以提供标题化合物(18g,44.86％)，为棕色油。LCMS：(C₉H₁₁ClN₂O₂)预期的质量＝215.1；实测值：m/z＝215.0[M+H]⁺.

步骤-3：3-[氨基甲酰基(6-氯吡啶-3-基)氨基]丙酸甲酯

在室温下向3-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]丙酸甲酯(18g,83.857mmol)在AcOH(20mL)和DCM(20mL)中的混合物中加入氰酸钾(20.41g,251.571mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将所得混合物用CH₂Cl₂(3x40mL)萃取。将合并的有机层用水(3x10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过C18反相色谱法纯化，用ACN/H₂O(1/1)洗脱，以提供标题化合物(8g,29.62％)，为白色固体。LCMS：(C₁₀H₁₂ClN₃O₃)预期的质量＝258.1；实测值：m/z＝258.0[M+H]⁺.

步骤-4：1-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

向3-[氨基甲酰基(6-氯吡啶-3-基)氨基]丙酸甲酯(8g,31.047mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入三甲基硅醇钾(7.97g,62.094mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，提供标题化合物(2g)，为白色固体。LCMS：(C₉H₈ClN₃O₂)预期的质量＝226.0；实测值：m/z＝226.0[M+H]⁺.

步骤-5：(1r,4r)-4-{[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}环己烷-1-甲酸叔丁酯

在室温下在氮气氛下向1-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(1.3g,5.762mmol)和(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸叔丁酯(1.38g,6.914mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入Cs₂CO₃(3.75g,11.524mmol)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶)(0.24g,0.288mmol)。将所得混合物在氮气氛下在100℃下搅拌2h。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/MeOH(10/1)洗脱，以提供标题化合物(920mg,39.05％)，为白色固体。LCMS：(C₂₀H₂₈N₄O₄)预期的质量＝389.2；实测值：m/z＝389.2[M+H]⁺.

步骤-6：(1r,4r)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2h)-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸

将(1r,4r)-4-{[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}环己烷-1-甲酸叔丁酯(830mg,2.137mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(20mL,4M)中的混合物在室温下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩，以提供标题化合物(920mg，粗品)，为白色固体。LCMS：(C₁₆H₂₀N₄O₄)预期的质量＝333.2；实测值：m/z＝333.1[M+H]⁺.

中间体108

3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-苯并[D]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮

步骤-1：4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并 [d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(30.0g,88.7mmol,1.00eq)的DMF(300mL)溶液中加入4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g,177mmol,2.00eq)、CuI(1.69g,8.87mmol,0.10eq)、Cs₂CO₃(86.7g,266mmol,3.00eq)和分子筛(10.0g)，并将混合物在25℃下搅拌30min。在25℃下一次性加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.04g,1.48mmol,0.10eq)，然后将反应搅拌，在N₂下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，然后将滤液倾倒入冰水(2.00L)中，并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到标题化合物(29.5g,59.4mmol,66.9％产率)，为浅黄色固体。

步骤-2：3-(3-甲基-2-氧代-4-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢- 1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮

向4-((3-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.5g,59.4mmol,1.00eq)的DCM(300mL)溶液中加入TFA(20.3g,178mmol,13.2mL,3.00eq)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将MTBE(400mL)加入至混合物中，并将所得沉淀通过过滤分离。将滤饼在减压下干燥，得到标题化合物(27.5g,48.2mmol,81.1％产率，89.4％纯度，TFA盐)，为灰色固体。LCMS：(C₂₁H₂₄N₄O₄)预期的质量＝396.2；观察到的质量＝397.3[M+H]⁺.

中间体109

1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸

步骤1：1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将3-溴-6-氟-2-甲基吡啶(0.31mL,0.50g,2.63mmol)和哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.49g,2.63mmol)溶于DMSO(5.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.92mL,5.26mmol)中。将反应加热至120℃，持续4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.822g,87％产率)。

步骤2：1-(2',6'-双(苄氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.82g,mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(0.46g,0.5629mmol)、1N碳酸铯溶液(7.04mL,2.29g,7.0368mmol),2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(0.94g,2.8147mmol)和二噁烷(5.00mL)在密封小瓶中合并。将小瓶用氮气吹扫，并在100℃下搅拌60分钟。将反应倾倒在盐水上，用乙酸乙酯萃取，过滤，浓缩至二氧化硅上，然后通过快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(1.23g,94％产率)。

步骤3：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将1-[2',6'-双(苄氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.00g,mmol)溶于EtOH(5.00mL)和THF(5.00mL)中。加入钯碳10％(0.19g,0.1768mmol)，并将反应在氢气球下搅拌12小时。将反应通过硅藻土过滤并浓缩，以提供标题化合物(0.684g,97％产率)。

步骤4：1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸

将1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.684g,1.677mmol)溶于DCM(10.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(4.0mL)，并将反应在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物蒸发至硅胶上，并通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.551g,95％产率)。LCMS：C₁₇H₂₁N₃O₄，预期的质量＝331.4，实测值：m/z＝332.3[M+H]⁺.

中间体A

6-{4-氯-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

将2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(WO2020092528A1中的中间体0558)(2.00g,3.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.41g,0.35mmol)、6-溴-4-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(0.97g,3.54mmol)、碳酸钠(1.50g,14.15mmol)、水(6.37mL,6.37g,353.63mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(29.41mL,25.50g,282.91mmol)在微波小瓶中合并，密封，并在100℃下辐照90分钟。将反应混合物过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过正相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(1.06g,94％产率)。LCMS：C₃₅H₄₅ClN₆O₃预期的质量：633.2，实测值：m/z＝633.8[M+H]⁺.

中间体B

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-N-环丙基-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺

将6-溴-4-氟-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0542)(1.5g,5.81mmol)和氨基环丙烷(3.41g,59.8mmol)合并，并在50℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶色谱法纯化，以提供标题化合物(1.7g,98％产率)。LCMS：C₁₂H₁₅BrN₄预期的质量：295.2，实测值：m/z＝297.0[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3- (哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(WO2020092528A1中的中间体0558)(3.50g,6.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.72g,0.62mmol)、6-溴-N-环丙基-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(1.8,6.2mmol)、碳酸钠(2.62g,24.75mmol)、水(11.15mL,11.15g,618.86mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(51.46mL,44.62g,495.08mmol)在微波小瓶中合并，密封，并在100℃下辐照90分钟。将反应混合物过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过正相快速柱色谱法纯化。将该物质溶于DCM(20mL)，并用4M HCl(6mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩至硅胶上，并通过反相快速色谱法纯化，以提供标题化合物(2.45g,72％产率)。LCMS：C₃₃H₄₃N₇O预期的质量：553.8，实测值：m/z＝554.7[M+H]⁺.

中间体C

6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将6-{4-氯-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.50g,2.37mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.22g,0.24mmol)、xantphos(0.14g,0.24mmol)、碳酸铯(1.93g,5.92mmol)和2-氟苯胺(0.23mL,0.26g,2.37mmol)合并在两个微波小瓶中，并在120℃下辐照60分钟。将反应混合物倾倒在盐水上并用乙酸乙酯萃取。将Boc保护的产物通过正相快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)分离。将所得物质溶于DCM(15.00mL)，用4M HCl的二噁烷溶液处理，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至硅胶上，并通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(1.2g,81％产率)。LCMS：C₃₆H₄₆FN₇O预期的质量：607.8，实测值：m/z＝608.7[M+H]⁺.

中间体D

6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将6-{4-氯-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.2g,0.32mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(29.0mg,0.03mmol)、xantphos(18.3mg,0.03mmol)、碳酸铯(0.26g,0.79mmol)和3-氟吡啶-4-胺(35.4mg,0.32mmol)合并，并在120℃下辐照60分钟。将反应混合物倾倒在盐水上并用乙酸乙酯萃取。将Boc保护的产物通过正相快速柱(己烷/乙酸乙酯)分离。将所得物质溶于DCM(15.00mL)，用4M HCl的二噁烷溶液处理并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至硅胶上，并通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.150g,67％产率)。LCMS：C₃₅H₄₁FN₈O预期的质量：608.8，实测值：m/z＝609.5[M+H]⁺.

中间体E

6-[3-异丙基-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-3-异丙基-n-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺

6-溴-4-氟-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0542)(0.50g,1.94mmol)和氧杂环己烷-4-胺(0.98g,9.69mmol)在微波小瓶中与DIEA(0.5mL)和NMP(3.00mL)合并。将小瓶在120℃下辐照3小时。将反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.21g,32％产率)。LCMS：C₁₄H₁₉BrN₄O预期的质量：339.2，实测值：m/z＝341.2[M+H]⁺.

步骤2：6-[3-异丙基-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1- [(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(WO2020092528A1中的中间体0558)(0.35g,0.62mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.07g,0.06mmol)、6-溴-3-异丙基-n-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(0.2g,0.62mmol)、碳酸钠(0.26g,2.5mmol)、水(1.11mL,62.0mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL,50.0mmol)在微波小瓶中合并，密封，并在100℃下辐照90分钟。将反应混合物过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过正相快速柱色谱法纯化。将该物质溶于DCM(20mL)，并用4M HCl(6mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩至硅胶上，并通过反相快速柱纯化，以提供标题化合物(0.3g,81％产率)。LCMS：C₃₅H₄₇N₇O₂预期的质量：597.8，实测值：m/z＝598.7[M+H]⁺.

中间体F

6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-1-[(1S,3S)-3-(二甲基氨基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

将2-氧代-1-(3-氧代环丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-r-甲酸叔丁酯(WO2020092528A1中的中间体0557)(1.0g,2.0mmol)、乙酸(0.46mL,0.48g,8.06mmol)、三(乙酰基氧基)硼氢化钠(2.56g,12.09mmol)和二甲胺(0.095g.2.0mmol)溶于DCM(25.0mL)中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵上并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩以提供标题化合物，为白色泡沫(0.85g,88％产率)。LCMS：C₂₉H₄₄BN₃O₅预期的质量：525.5，实测值：m/z＝526.6[M+H]⁺.

步骤2：6-{4-氯-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

将2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(90.0mg,1.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20.0mg,0.17mmol)、6-溴-4-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(470mg g,0.17mmol)、碳酸钠(0.73g,6.85mmol)、水(3.09mL,171.5mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(14.1mL,137.0mmol)在微波小瓶中合并，密封，并在100℃下辐照90分钟。将反应混合物过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过正相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.795g,74％产率)。LCMS：C₃₂H₄₁ClN₆O₃预期的质量：593.2，实测值：m/z＝593.7[M+H]⁺.

步骤3：6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s, 3s)-3-(二甲基氨基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将6-{4-氯-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.25g,1.68mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.04g,0.04mmol)、xantphos(0.02g,0.04mmol)、碳酸铯(0.34g,1.05mmol)和2-氟苯胺(0.04mL,1.68mmol)和二噁烷(15.0mL)在微波小瓶中合并，并在120℃下辐照60分钟。将反应混合物倾倒在盐水上并用乙酸乙酯萃取。将Boc保护的产物通过正相快速柱(己烷/乙酸乙酯)分离。将所得物质溶于DCM(15.00mL)，用4M HCl的二噁烷溶液处理并搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，以提供标题化合物，为灰白色固体(0.232g,21％产率)。LCMS：C₃₃H₃₈FN₇O预期的质量：567.7，实测值：m/z＝568.5[M+H]⁺.

中间体G

6-[4-(2-氟苯氧基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-4-(2-氟苯氧基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶

在25℃下，向在25℃下搅拌0.5h的2-氟苯酚(0.354mL,3.97mmol)和K₂CO₃(1.097g,7.937mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(7.94mL,0.5M)中的悬浮液中加入6-溴-4-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(1.199g,4.367mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2天，然后用DCM(50mL)稀释并用水(3x100mL)和盐水(2x100mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，提供1.0g(70％产率)的标题化合物，为浅米色固体。LCMS：C₁₅H₁₃BrFN₃O，预期的质量＝349.0，实测值：m/z＝350.0[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(2-氟苯氧基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3- (哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.5g,0.884mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1g,0.088mmol)、6-溴-4-(2-氟苯氧基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶(0.31g,0.884mmol)、碳酸钠(0.37g,3.53mmol)、水(1.6mL,88.0mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(7.35mL,70.7mmol)在微波小瓶中合并，密封，并在100℃下辐照90分钟。将反应混合物过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过正相快速柱色谱法纯化。将该物质溶于DCM(20mL)，并用4MHCl(6mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩至硅胶上并通过反相快速柱纯化，以提供标题化合物(0.4g,76％产率)。LCMS：C₃₆H₄₁FN₆O₂预期的质量：608.8，实测值：m/z＝609.6[M+H]⁺.

中间体H

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[2-(哌啶-4-基)乙酰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代- 1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(250.00mg,0.4515mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(259.58mg,0.586mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙酸(109.84mg,0.4515mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL,1.8059mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.301g,85％产率)。

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[2-(哌啶- 4-基)乙酰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.301g,0.386mmol)溶于DCM(5.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物在真空下蒸发，并将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.234g,93％产率)。LCMS：C₄₀H₅₄N₈O₂，预期的质量＝678.9，实测值：m/z＝679.8[M+H]⁺.

中间体I

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-(哌啶-4-磺酰基)-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-((6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(200.00mg,0.3612mmol)、4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(102.49mg,0.3612mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.4447mmol)溶于DMF(5.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,186.72mg,1.4447mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.234g,80％产率)。

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(哌啶-4-磺酰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将4-((6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.234g,0.292mmol)溶于DCM(5.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(3.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物真空浓缩，并将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.170g,83％产率)。LCMS：C₃₈H₅₂N₈O₃S，预期的质量＝700.9，实测值：m/z＝701.7[M+H]⁺.

中间体J

6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶- 1-甲酸叔丁酯

将6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体C)(200.00mg,0.3291mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(189.20mg,0.4278mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,1.3163mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(80.06mg,0.3291mmol)溶于二甲基甲酰胺(3.00mL)，并在室温下搅拌4小时。将粗混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.147g,53％产率)。

步骤2：6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.147g,0.176mmol)溶于DCM(5.0mL)。加入TFA(1.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物真空浓缩，并将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.11g,86％产率)。LCMS：C₄₃H₅₃FN₈O₂，预期的质量＝732.9，实测值：m/z＝733.8[M+H]⁺.

中间体K

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代- 1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(350.00mg,0.6320mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(363.41mg,0.8217mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸(162.65mg,0.6320mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL,2.5282mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.284g,56％产率)。

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[2-(4-甲基哌啶-4-基)乙酰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.284g,0.358mmol)溶于DCM(5.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(3.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物蒸发至硅胶上，并通过反相快速柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，以提供标题化合物(0.204g,82％产率)。LCMS：C₄₁H₅₆N₈O₂，预期的质量＝692.9，实测值：m/z＝693.9[M+H]⁺.

中间体L

6-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

步骤1：6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶

在室温下将钠(0.048g,2.076mmol)加入小心地加入到无水四氢呋喃(6.92mL)中的四氢-2H-吡喃-4-醇(0.707g,6.92mmol)中，并在80℃下搅拌1小时。将6-溴-4-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(0.2g,0.692mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用DCM稀释，并用饱和的KHSO₄水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，以获得199mg(78％产率)的粗标题化合物，为浅黄色油。LCMS：C₁₄H₁₈BrN₃O₂预期的质量：340.22，实测值：m/z＝340.10[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

将6-溴-4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.199g,0.538mmol)和2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092528A1中所述制备)(0.32g,0.538mmol)溶于无水二噁烷(5.38mL)中，并加入碳酸铯(0.526g,1.614mmol)的水(0.54mL)溶液。通过鼓入氩气使反应混合物脱气，并向其中加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.044g,0.054mmol)。将反应容器密封并在80℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，并用水和DCM稀释。将水层用DCM(3x 10mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得粗产物。将粗品使用反相快速柱色谱法纯化，用ACN和水洗脱，获得194mg(52％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C40H54N6O5预期的质量：698.91，实测值：m/z＝699.63[M+H]⁺.

步骤3：6-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将6-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.194g,0.278mmol)溶于1：1三氟乙酸(0.95g,8.327mmol)：二氯甲烷(2.78mL)中，并在室温下搅拌1h。在真空下蒸发溶剂，并将残余物用DCM稀释，并与饱和的K₂CO₃水溶液一起搅拌10分钟。将水层用DCM(3X 10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得粗产物，将其用乙醚研磨，以获得179mg(97％产率)的标题化合物，为棕色固体。LCMS：C35H46N6O3,预期的质量：598.79，实测值：m/z＝599.40[M+H]⁺.

中间体M

6-[3-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-3-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶

在室温下将钠(0.119g,5.19mmol)小心地加入到无水2-丙醇(1.428mL,18.683mmol)中，并在80℃下搅拌1小时。将6-溴-4-氯-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(0.5g,1.73mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下继续搅拌30小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩至干。将残余物用DCM稀释，并用饱和的KHSO₄水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，以获得513mg(99％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。LCMS：C₁₂H₁₆BrN₃O，预期的质量＝298.18，实测值：m/z＝299.95[M+H]⁺.

步骤2：6-[3-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1- [(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092528A1中所述制备)(0.973g,1.72mmol)和6-溴-3-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.513g,1.72mmol)溶于无水二噁烷(17.0mL)，并加入碳酸铯(1.682g,5.161mmol)的水(1.7mL)溶液。通过鼓入氩气使反应混合物彻底脱气，然后加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.141g,0.172mmol)。将反应容器密封并在85℃下加热3h。将反应混合物再次脱气，并加入第二份的2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.292g,0.517mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.028g,0.034mmol)。将将反应混合物在85℃下再搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相，并通过反相快速柱色谱法再纯化，使用ACN和H₂O的流动相。将所得物质溶于DCM(3.5mL)，并用TFA(3.5mL)处理3h。将残余物在DCM和饱和的K₂CO₃水溶液之间分配。将混合物搅拌30min并分离。将有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物，为黄褐色固体(0.399g,42％产率)。LCMS：C₃₃H₄₄N₆O₂预期的质量：556.8，实测值：m/z＝557.4[M+H]⁺.

中间体N

6-[4-苯氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-4-苯氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶

向在氩气下在室温下搅拌30分钟的苯酚(0.2g,2.125mmol)和碳酸钾(0.587g,4.25mmol)在无水二甲基甲酰胺(4.25mL)中的悬浮液中加入6-溴-4-氯-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(0.676g,2.338mmol)，并在90℃下搅拌48小时。将反应混合物蒸发，将残余物用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，以获得粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，以提供标题化合物，为白色固体(0.53g,75％产率)。LCMS：C₁₅H₁₄BrN₃O，预期的质量＝332.2，实测值：m/z＝334.0[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-苯氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)- 3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

在压力容器中在氩气氛下将2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092528A1中所述制备)(0.908g,1.526mmol)和6-溴-4-苯氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.512g,1.526mmol)溶于无水二噁烷(28mL)中，并加入碳酸铯(1.491g,4.577mmol)的水(2.5mL)溶液。将反应混合物用氩气脱气20min，并加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.125g,0.153mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时，然后在真空下浓缩至干。将残余物在EtOAc和盐水之间分配。将有机层分离，并经Na₂SO₄干燥，然后过滤并蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和i-PrOH的流动相。将所得物质溶于DCM(5.5mL)和TFA(5.5mL)中，并在室温下搅拌1h。将残余物在DCM和饱和的K₂CO₃水溶液之间分配。将混合物搅拌30min并分离。将有机层用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物，为灰白色固体(0.471g,52％产率)。LCMS：C₃₆H₄₂N₆O₂预期的质量：590.8，实测值：m/z＝591.4[M+H]⁺.

中间体O

6-[3-(丙-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-N,3-双(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺

将异丙胺(0.949mL,11.042mmol)加入到6-溴-4-氟-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(0.2g,0.736mmol)的无水二噁烷(1mL)溶液中，并将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并用H₂O研磨。将所得物质过滤出，在高真空下干燥，然后通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和EtOAc的流动相，以提供标题化合物，为紫色固体(0.19g,86％产率)。LCMS：C₁₂H₁₇BrN₄，预期的质量＝297.2，实测值：m/z＝298.9[M+H]⁺.

步骤2：6-[3-(丙-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1- [(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

在压力容器中在氩气氛下将2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092528A1中所述制备)(0.429g,0.759mmol)和6-溴-N,3-双(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(0.188g,0.633mmol)溶于无水二噁烷(6.3mL)中，并加入碳酸铯(0.618g,1.898mmol)的水(0.6mL)溶液。将反应混合物用氩气脱气20min，并加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.052g,0.063mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物再次脱气，并加入第二份的2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.215g,0.380mmol)、碳酸铯(0.309g,0.949mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.015g,0.019mmol)。将反应混合物在90℃下再搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH的流动相。将所得物质溶于DCM(3.5mL)和TFA(3.5mL)，并搅拌1h。在真空下浓缩后，将残余物在DCM(10mL)和饱和的K₂CO₃水溶液(10mL)之间分配。将混合物搅拌10分钟，然后将有机层分离，并用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，提供标题化合物，为白色固体(0.16g；45％产率)。LCMS：C₃₃H₄₅N₇O，预期的质量＝555.4，实测值：m/z＝556.3[M+H]⁺.

中间体P

6-[3-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：1-[6-溴-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]吡咯烷

将6-溴-4-氟-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0542)(0.1g,0.35mmol)和吡咯烷(0.498g,7.00mmol)合并，并在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶色谱法纯化，以提供标题化合物(0.090g,83％产率)。LCMS：C₁₃H₁₇BrN₄预期的质量：308.2，实测值：m/z＝309.2[M+H]⁺.

步骤2：6-[3-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1- [(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092528A1中所述制备)(0.173g,0.28mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(23mg,0.028mmol)、1-[6-溴-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]吡咯烷(0.087g,0.28mmol)、碳酸铯(0.272g,0.84mmol)、水(0.28mL)和1,4-二噁烷(2.8mL)在小瓶中合并，用氩气鼓泡脱气10分钟，密封，并在80℃下搅拌60分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱。将所得物质溶于DCM(2.5mL)，并用TFA(2mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠水溶液中和。将水层用DCM(3x10mL)萃取，然后将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以提供标题化合物(0.14g,86％产率)。LCMS：C₃₄H₄₅N₇O预期的质量：567.4，实测值：m/z＝568.4[M+H]⁺.

中间体Q

6-{4-[环丙基(甲基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-N-环丙基-N-甲基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺

将6-溴-4-氟-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0542)(0.4g,1.47mmol)和N-甲基环丙胺(0.257g,5.89mmol)、DIPEA(1.54g,8.83mmol)和DMSO(2.9mL)合并，并在100℃下加热30小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶色谱法纯化，以提供标题化合物(0.264g,56％产率)。LCMS：C₁₃H₁₇BrN₄预期的质量：308.2，实测值：m/z＝309.2[M+H]⁺.

步骤2：6-{4-[环丙基(甲基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}- 2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

将2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(WO2020092528A1中的中间体0558)(0.36g,0.64mmol)、XPhos Pd G3(36mg,0.042mmol)、6-溴-N-环丙基-N-甲基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(0.135g,0.42mmol)、磷酸三钾(0.270g,1.27mmol)、水(0.42mL)和1,4-二噁烷(4.2mL)在小瓶中合并，用氩气脱气10min，密封，并在80℃下搅拌240分钟。将反应混合物过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过正相快速柱色谱法纯化。将该物质溶于DCM(2.5mL)，并用TFA处理。将粗品通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(0.133g,53％产率)。LCMS：C₃₄H₄₅N₇O预期的质量：567.4，实测值：m/z＝568.4[M+H]⁺.

中间体R

(1S,3S)-3-[(6-{2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基)氨基]环丁烷-1-甲腈

步骤1：2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-{[(1s,3s)-3-氰基环丁基]氨基}-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]- 1'-甲酸叔丁酯

将氩气鼓泡通过6-[4-氯-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092621A1中所述制备)(0.7g,0.995mmol)、顺式-3-氨基环丁烷-甲腈盐酸盐(0.264g,1.99mmol)、叔丁醇钠(0.246g,2.56mmol)和XPhosPdG3(0.084g,0.1mmol)在无水甲苯(20mL)中的混合物20分钟，然后将反应混合物在115℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH，9:1)和通过反相快速色谱法(水/乙腈)纯化，提供0.23g(31％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₄₀H₅₂N₈O₃，预期的质量＝692.4，实测值：m/z＝693.3[M+H]⁺.

步骤2：(1s,3s)-3-[(6-{2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基]环丁烷-1- 甲腈

将2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-{[(1s,3s)-3-氰基环丁基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.225g,0.31mmol)和TFA(1.1mL,9.3mmol)的二氯甲烷(4.4mL)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物用无水乙醚研磨，提供0.17g(89％产率)的三氟乙酸盐的标题化合物，为灰白色固体(0.17g,89％产率)。LCMS：C₃₅H₄₄N₈O，预期的质量＝592.4，实测值：m/z＝593.3[M+H]⁺.

中间体S

1-(6-{2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈；双(三氟乙酸)

步骤1：6-[4-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

将氩气鼓泡通过6-[4-氯-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092621A1中所述制备)(0.6g,0.85mmol)、氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(0.20g,1.71mmol)、叔丁醇钠(0.25g,2.56mmol)和XPhos Pd G3(0.072g,0.085mmol)在无水甲苯(17.1mL)中的混合物30分钟，然后将反应混合物在115℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩至干，并将残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH，9:1)和用ACN/水洗脱的反相快速色谱法纯化，提供0.28g(48％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₃₉H₅₀N₈O₃，预期的质量＝678.4，实测值：m/z＝680.1[M+H]⁺.

步骤2：1-(6-{2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3, 4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈；双(三氟乙酸)

将6-[4-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.31g,0.45mmol)和TFA(1.51g,13.5mmol)的无水二氯甲烷(5.8mL)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩至干，然后将残余物用无水乙醚研磨，提供0.39g(95％产率)的标题化合物，为双三氟乙酸盐。LCMS：C₃₄H₄₂N₈O，预期的质量＝578.3，实测值：m/z＝579.35[M+H]⁺.

中间体T

(1R,3R)-3-[(6-{2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基)氨基]环丁烷-1-甲腈；三(三氟乙酸)

步骤1：2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-{[(1r,3r)-3-氰基环丁基]氨基}-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]- 1'-甲酸叔丁酯

将6-[4-氯-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092621A1中所述制备)(0.7g,1.11mmol)、Pd₂(dba)₃(0.5g,0.06mmol)、xantphos(0.064g,0.11mmol)、t-BuONa(0.32g,3.32mmol)和反式-3-氨基环丁烷-甲腈盐酸盐(0.290g,2.21mmol)在无水甲苯(22.2mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(0至10％的MeOH)洗脱，提供270mg(35％产率)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：C₄₀H₅₂N₈O₃预期的质量＝692.4，实测值：m/z＝693.0[M+H]⁺.

步骤2：(1r,3r)-3-[(6-{2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基]环丁烷-1- 甲腈；三(三氟乙酸)

向2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-{[(1r,3r)-3-氰基环丁基]氨基}-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.257g,0.37mmol)的无水DCM(3.7mL)溶液中加入三氟乙酸(2.8mL,37.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物真空浓缩至干，然后将粗残余物用Et₂O研磨并过滤出，提供321mg(93％产率)的标题化合物，为黄色固体。LCMS：C₃₅H₄₄N₈O预期的质量＝592.4，实测值：m/z＝593.3[M+H]⁺.

中间体U

6-[4-({2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基}氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-[4-({2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基}氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

在25℃下向6-[4-氯-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(如WO2020092621A1中所述制备)(388mg,0.55mmol)的脱气的无水甲苯(1.8mL)溶液中加入6-氨基-2-氧杂螺[3.3]庚烷盐酸盐(165mg,1.10mmol)、叔丁醇钠(159mg,1.65mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg,0.028mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(32mg,0.055mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时，然后将温度升高至100℃，并继续搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM和MeOH(梯度100:0至80:20％)的流动相，提供177mg(44％产率)的标题化合物，为黄褐色固体。LCMS：C₄₁H₅₅N₇O₄，预期的质量＝709.9，实测值：m/z＝710.5[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-({2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基}氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

在25℃下向6-[4-({2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基}氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(134mg,0.18mmol)的无水DCM(2.6mL)溶液中加入TFA(0.4mL,5.44mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌20min，然后用DCM(5mL)稀释，并倾倒入饱和的NaHCO₃(10mL)水溶液。然后将所得混合物剧烈搅拌10min，然后分离各层，并将水层用DCM(2x5mL)萃取。然后合并有机层，用Na₂SO₄干燥并蒸发至干，提供105mg(95％产率)的标题化合物，为黄褐色固体。LCMS：C₃₆H₄₇N₇O₂，预期的质量＝609.8，实测值：m/z＝610.3[M+H]⁺.

中间体V

6-[4-环丙氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-[4-环丙氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1- [(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

向1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(28mg,0.03mmol)、碳酸钾(0.14g,1.0mmol)、2-氧代-1-[3-(哌啶-1-基)环丁基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(WO2020092528A1中的中间体0558)(0.20g,0.34mmol)、6-溴-4-环丙氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.10g,0.34mmol)的混合物中加入二噁烷(5.7mL)和水(1.4mL)。将反应混合物用氩气鼓泡脱气0.5h。将反应混合物在Ar气氛下在110℃搅拌1小时，然后冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用CH₃OH/CH₂Cl₂(梯度为0％至10％的CH₃OH)洗脱，提供136mg(60％)的标题化合物，为棕色固体。LCMS：C₃₈H₅₀N₆O₄，预期的质量＝654.9，实测值：m/z＝655.3[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-环丙氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s, 3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

向6-[4-环丙氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(136mg,0.208mmol)的无水CH₂Cl₂(0.32mL)溶液中加入TFA(0.32mL,4.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩至干。将残余物用乙醚研磨，提供148mg(定量产率)的标题化合物，为棕色固体(TFA盐)。LCMS：C₃₃H₄₂N₆O₂预期的质量：554.7，实测值：m/z＝555.2[M+H]⁺.

中间体W

2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸

步骤1：2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2- 氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯

将6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(1.5g,2.44mmol,1.0eq)、三乙胺(1.02ml,7.31mmol,3.0eq)和溴乙酸叔丁酯(0.71g,3.66mmol,1.5eq)在二氯甲烷(16.3mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用反相快速色谱法纯化，用CH₃CN/水洗脱，得到标题产物，为灰白色固体(1.25g,76％)。LCMS：C₃₉H₅₃N₇O₃预期的质量＝667.90，实测值：m/z＝669.30[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.46(s,1H),5.15-5.01(m,1H),4.71-4.51(m,1H),3.28(s,2H),3.00(m,1H),2.95-2.78(m,3H),2.70-2.57(m,2H),2.52(m,6H),2.27(m,3H),1.82(m,2H),1.71-1.54(m,5H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),1.47(s,9H),0.86-0.75(m,2H),0.58(m,2H).

步骤2：2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2- 氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸二盐酸盐

向2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯(1.25g,1.85mmol,0.5eq)在冰乙酸(12ml)中的混合物中加入4.0M氯化氢的二噁烷溶液(11.56ml,46.25mmol,25.0eq)，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于水(15ml)，并用活性炭处理。过滤后，将反应混合物真空浓缩，以提供标题化合物，为灰白色吸湿性结晶盐(1.35g,83％,HCl盐)。LCMS：C₃₅H₄₅N₇O₃预期的质量＝611.79，实测值：m/z＝612.30[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:10.85(br s,1H),8.36(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(s,1H),7.58(m,1H),6.50(s,1H),5.15-5.01(m,1H),4.35-4.22(m,1H),3.46-3.37(m,8H),3.12-2.87(m,5H),2.87-2.60(m,2H),2.05(m,4H),1.76(m,5H),1.50(m,8H),0.79(m,2H),0.60(m,2H).

中间体X

2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺

步骤1：4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]- 2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-n-甲基乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸(中间体W)(0.12g,0.173mmol)的无水DMF(1.7mL)溶液中加入DIPEA(0.3mL,1.7mmol)和BOP(0.08g,0.185mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.045g,0.210mmol)。再继续搅拌1.5h，然后将反应混合物在真空下浓缩至干。将残余物用DCM稀释，用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，并分离各层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过快速色谱法纯化，用DCM：MeOH(0-15％)洗脱，提供0.07g(50％产率)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：(C₄₆H₆₅N₉O₄)预期的质量＝807.5；实测值：m/z＝808.3[M+H]⁺.

步骤2：2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2- 氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺

将4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.07g,0.1mmol)溶于无水DCM(0.8mL)，然后加入TFA(0.8mL,8.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩至干。将粗残余物用Et₂O研磨，提供90mg(100％产率)的标题化合物，为橙色固体。LCMS：(C₄₁H₅₇N₉O₂)预期的质量＝707.5；实测值：m/z＝708.2[M+H]⁺.

中间体Y

6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-(哌嗪-1-羰基)-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-(氯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向双(三氯甲基)碳酸酯(0.25g,0.84mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.4g,2.14mmol)和吡啶(0.35mL,4.33mmol)的二氯甲烷(1.6mL)溶液。将混合物升温至室温，并搅拌2小时，随后加入HCl水溶液(0.1N,200mL)。将有机层分离，并经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供0.51g(93％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ3.71(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.52(s,4H),1.50(s,9H).

步骤2：4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2- 氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(0.25g,0.44mmol)、4-(氯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.13g,0.50mmol)和DIPEA(0.21mL,1.31mmol)在无水二氯甲烷(8mL)中的混合物在50℃下搅拌4h。将挥发物真空除去，并将粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(9:1)洗脱，提供0.29g(82％产率)的标题化合物。LCMS：C₄₃H₅₉N₉O₄，预期的质量＝765.5，实测值：m/z＝767.3[M+H]⁺.

步骤3：6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(哌嗪-1-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.29g,0.36mmol)和三氟乙酸(1.23g,10.79mmol)的无水二氯甲烷(5.14mL)溶液在室温下搅拌2h。真空除去所有挥发物，并将粗产物用无水乙醚研磨，以获得标题化合物，为三氟乙酸盐。将残余物用碳酸钾水溶液研磨，提供0.17g(62％产率)的标题化合物，为棕色固体。LCMS：C₃₈H₅₁N₉O₂，预期的质量＝665.4，实测值：m/z＝666.4[M+H]⁺.

中间体Z

2-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸

通过与中间体W类似的程序，使用2-溴丙酸叔丁酯作为步骤1中的烷基化剂合成标题化合物。LCMS：C₃₆H₄₇N₇O₃预期的质量＝625.82，实测值：m/z＝626.35[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:11.42(s,1H),11.27(s,1H),9.43(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝13.1Hz,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),4.31(m,2H),3.89(m,2H),3.51(m,3H),3.27(m,2H),3.10m,3H),2.93(m,2H),2.75(m,3H),2.06(m,1H),1.77(s,3H),1.59(m,6H),1.36(m,1H),0.92(m,2H),0.79(m,2H).

中间体AA

1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-4-甲酸；双(三氟乙酸)

步骤1：1-(氯甲酰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

在0℃下向在二氯甲烷(6.01mL)中的三光气(0.214g,0.72mmol)缓慢加入4-哌啶甲酸叔丁酯HCl(0.4g,1.80mmol)和吡啶(0.29mL,3.61mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。在30分钟内将混合物升温至室温，随后加入HCl水溶液(0.1N,200mL)。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，提供0.41g(83％产率)的标题化合物，为棕色固体。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)、δ:4.19(m,2H),3.28(t,J＝12.5Hz,1H),3.13(t,J＝12.5Hz,1H),2.58-2.40(m,1H),1.96(m,2H),1.75(m,2H),1.47(s,9H).

步骤2：1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2- 氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(0.2g,0,33mmol)、1-(氯甲酰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.11g,0.39mmol)和三乙胺(0.24mL,1.63mmol)在无水二氯甲烷(1.63mL)中的混合物在剧烈搅拌下在45℃下加热2小时。将反应混合物在真空下浓缩至干，并将残余物通过快速色谱法(用DCM-MeOH洗脱，0至10％)纯化，提供0.25g(94％)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₄₄H₆₀N₈O₄，预期的质量＝764.5，实测值：m/z＝765.5[M+H]⁺.

步骤3：1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2- 氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-4-甲酸；双(三氟乙酸)

将1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.25g,0.30mmol)和三氟乙酸(1.04g,9.12mmol)的无水二氯甲烷(3.04mL)溶液在室温下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩至干，并将残余物用无水乙醚研磨，提供0.3g(95％)的标题化合物，为双TFA盐。LCMS：C₄₀H₅₂N₈O₄，预期的质量＝708.9，实测值：m/z＝709.4[M+H]⁺.

中间体BB

1'-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基}-6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2- 氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)- 2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向2-[(叔丁氧基)羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(0.226g,0.93mmol)的无水DMF(7.22mL,0.1M)溶液中加入DIPEA(0.63mL,3.62mmol)和BOP(0.38g,0.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(0.4g,0.72mmol)并继续搅拌1.5h。将挥发物真空蒸发，将残余物溶于DCM，然后加入饱和的NaHCO₃水溶液并将混合物剧烈搅拌30min。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法纯化，用DCM：MeOH(0-15％的MeOH)洗脱，提供0.36g(64％产率)的标题化合物，为棕色固体。LCMS：C₄₅H₆₀N₈O₄预期的质量＝777.03，实测值：m/z＝778.40[M+H]⁺.

步骤2：1'-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基}-6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'- 哌啶]-2-酮

向6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.36g,0.46mmol)的无水DCM(6.6mL)溶液中加入TFA(5.28mL,46.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩至干。将粗残余物用Et₂O研磨，提供360mg(100％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₄₀H₅₂N₈O₂预期的质量＝676.91，实测值：m/z＝678.30[M+H]⁺.

中间体CC

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-3-甲基吡咯烷-3-羰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：(R)-3-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯

向在DMF中的(3R)-1-[(苄氧基)羰基]-3-甲基吡咯烷-3-甲酸(57mg,0.22mmol)加入(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(BOP)(76mg,0.27mmol)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.9mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(100mg,0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗混合物用C18反相色谱法(用CH₃CN和水洗脱)纯化。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(116mg,80％产率)。LCMS：[C₄₇H₅₈N₈O₄]，预期的质量＝798.5，实测值：m/z＝799.4[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-3-甲基吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将(R)-3-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(116.00mg,0.1452mmol)在乙醇(2ml)和THF(2mL)中的混合物置于40mL小瓶中，并搅拌直至完全溶解。将小瓶抽真空/用N₂回填三次。加入10％钯(154mg,1.45mmol)，并将混合物抽真空/用H₂回填三次。将混合物在H₂气球下在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土薄层过滤并浓缩至干。将残余物用C18反相色谱法纯化，用CH₃CN和水洗脱。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(90mg,93％产率)。LCMS：[C₃₉H₅₂N₈O₂]，预期的质量＝664.4，实测值：m/z＝665.4[M+H]⁺.

中间体DD

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[2-(哌啶-4-基)丙酰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-(1-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-1-氧代丙-2- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酸(111mg,0.43mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(200mg,0.36mmol)在DMF和CH₃CN中的混合物用氯(二甲基氨基)亚甲基]二甲基铵；六氟-λ5-磷酸盐(TCFH)(152mg,0.54mmol)处理，随后用1-甲基咪唑(0.14mL,1.81mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将粗混合物用C18反相色谱法纯化，用CH₃CN和水洗脱。分离所需产物，为灰白色固体(116mg,80％产率)。LCMS：[C₄₆H₆₄N₈O₄]，预期的质量＝792.5，实测值：m/z＝793.5[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[2-(哌啶- 4-基)丙酰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将4-(1-{6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.25mmol)在HFIP(4mL)中的混合物用TFA(0.2mL,2.5mmol)处理，并在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法[CH₃CN和H₂O流动相]纯化，产生150mg(83％)的标题化合物，为白色固体。LCMS：[C₄₁H₅₆N₈O₂]预期的质量＝692.5；实测值：m/z＝693.4[M+H]⁺.

中间体EE

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-(2-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用与中间体DD(步骤1)中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(200mg,0.36mmmol)和[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙酸(105mg,0.43mmol)作为起始原料，分离所需产物(TFA盐)，为灰白色固体(210mg,74％产率)。LCMS：[C₄₄H₆₁N₉O₄]，预期的质量＝779.5，实测值：m/z＝780.5[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[2-(哌嗪- 1-基)乙酰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体DD(步骤2)中的程序类似的程序，并使用4-(2-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.269mmol)作为起始材料，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(160mg,87％产率)。LCMS：[C₃₉H₅₃N₉O₂]，预期的质量＝679.4，实测值：m/z＝680.4[M+H]⁺.

中间体FF

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：4-(1-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用与中间体DD(步骤1)中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(200mg,0.36mmmol)和2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙酸(118mg,0.43mmol)作为起始材料，分离所需产物(TFA盐)，为灰白色固体(160mg,64％产率)。LCMS：[C₄₆H₆₅N₉O₄]，预期的质量＝807.5，实测值：m/z＝808.5[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[2-甲基-2- (哌嗪-1-基)丙酰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体DD(步骤2)中的程序类似的程序，并使用4-(1-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(159mg,0.197mmol)作为起始材料，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(120mg,86％产率)。LCMS：[C₄₁H₅₇N₉O₂]，预期的质量＝707.5，实测值：m/z＝708.4[M+H]⁺.

中间体GG

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[(3S)-哌啶-3-羰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：(S)-3-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3R)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用与中间体DD(步骤1)中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)和(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(112mg,0.43mmol)作为起始材料，分离所需产物(TFA盐)，为灰白色固体(200mg,72％产率)。LCMS：[C₄₄H₆₀N₈O₄]，预期的质量＝764.5，实测值：m/z＝765.9[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3S)-哌啶-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体DD(步骤2)中的程序类似的程序，并使用(S)-3-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3R)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.261mmol)作为起始材料，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(120mg,69％产率)。LCMS：[C₃₉H₅₂N₈O₂]，预期的质量＝664.4，实测值：m/z＝665.4[M+H]⁺.

中间体HH

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-哌啶-3-羰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：(R)-3-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用与中间体DD(步骤1)中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)和(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(111mg,0.43mmol)作为起始材料，分离所需产物，为灰白色固体(220mg,79％产率)。LCMS：[C₄₄H₆₀N₈O₄]，预期的质量＝764.5，实测值：m/z＝765.9[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-哌啶-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体DD(步骤2)中的程序类似的程序，使用(R)-3-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.275mmol)作为起始材料，分离标题化合物，为灰白色固体(110mg,60％产率)。LCMS：[C₃₉H₅₂N₈O₂]，预期的质量＝664.4，实测值：m/z＝665.4[M+H]⁺.

中间体II

6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1'-[(1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：(1R,5S,6s)-6-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3- 氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯

使用与中间体DD(步骤1)中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(200mg,0.36mmmol)和(1R,5S,6s)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸(106mg,0.43mmol)作为起始材料，分离所需产物，为灰白色固体(180mg,64％产率)。LCMS：[C₄₅H₆₀N₈O₄]，预期的质量＝776.5，实测值：m/z＝777.9[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(1R,5S, 6s)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3, 4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体DD(步骤2)中的程序类似的程序，使用(1R,5S,6s)-6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(200mg,0.257mmol)作为起始材料，分离标题化合物，为灰白色固体(190mg,100％产率)。LCMS：[C₄₀H₅₂N₈O₂]，预期的质量＝676.4，实测值：m/z＝677.7[M+H]⁺.

中间体JJ

1'-(氮杂环丁烷-3-羰基)-6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：3-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)氮杂环丁烷- 1-甲酸叔丁酯

使用与中间体DD(步骤1)中的程序类似的程序，使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体C)(20mg,0.033mmmol)和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(6.6mg,0.033mmol)作为起始材料，分离所需产物，为灰白色固体(21mg,81％产率)。LCMS：[C₄₅H₅₅N₈O₄]，预期的质量＝790.4，实测值：m/z＝791.9[M+H]⁺.

步骤2：1'-(氮杂环丁烷-3-羰基)-6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4, 5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体DD(步骤2)中的程序类似的程序，使用3-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(21mg,0.025mmol)作为起始材料，分离标题化合物，为灰白色固体(8mg,30％产率)。LCMS：[C₄₀H₄₇FN₈O₂]，预期的质量＝690.4，实测值：m/z＝691.7[M+H]⁺.

中间体KK

1-((1S,3S)-3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环丁基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤1：6-溴-N-环丙基-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺

将6-溴-4-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(WO2020092528A1中的中间体0540)(3g,11.6mmol)和氨基环丙烷(6.8g,119mmol)的混合物加热至50℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩以提供标题化合物，为白色泡沫(2.6g,75％产率)。LCMS：C₁₂H₁₅BrN₄预期的质量：294.1，实测值：m/z＝295.6[M+H]⁺.

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3- 氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯

将2-氧代-1-(3-氧代环丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(WO2020092528A1中的中间体0557)(2g,4.03mmol)、Pd(dppf)Cl₂(329.0mg,0.4mmol)、6-溴-N-环丙基-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(1.2g,0.17mmol)、1N碳酸钠水溶液(12mL,12.1mmol)和1,4-二噁烷(10mL)在微波小瓶中合并，密封，并在100℃下辐照60分钟。将反应混合物过滤，然后浓缩至硅胶上，并通过正相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(1.8g,76％产率)。LCMS：C₃₃H₄₀N₆O₄预期的质量：584.7，实测值：m/z＝585.7[M+H]+.

步骤3：1-((1s,3s)-3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环丁基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(0.2g,0.34mmol)、三乙胺(0.24mL,1.71mmol)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.046g.0.41mmol)的混合物溶于DCM(1.0mL)和DMSO(0.1mL)中，并用三乙酰氧基硼氢化钠(217mg,1.03mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩并在室温下用TFA(0.2mL,2.6mmol)的HFIP(3.8mL)溶液处理1小时。将反应混合物浓缩，并通过C18反相柱纯化，用CH₃CN/H₂O洗脱，以提供标题化合物，为白色泡沫(120mg,69％产率)。LCMS：C₃₄H₄₃N₇O₂预期的质量：581.4，实测值：m/z＝582.6[M+H]⁺.

中间体LL

6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-1-((1S,3S)-3-吗啉代环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体KK的步骤3中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)和吗啉(100mg,1.01mmol)，分离标题化合物，为灰白色固体(95mg,100％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₃₂H₄₁N₇O₂]，预期的质量＝555.3，实测值：m/z＝556.5[M+H]⁺.

中间体MM

1-((1S,3S)-3-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环丁基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体KK的步骤3中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(300mg,0.51mmol)和3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(111mg,0.77mmol)，分离标题化合物，为灰白色固体(195mg,66％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₃₅H₄₅N₇O]，预期的质量＝579.4，实测值：m/z＝580.5[M+H]⁺.

中间体NN

1-((1S,3S)-3-(3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)环丁基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体KK的步骤3中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(200mg,0.34mmol)和3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷(139mg,0.51mmol)，分离标题化合物，为灰白色固体(180mg,94％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₃₃H₄₁N₇O₂]，预期的质量＝567.3，实测值：m/z＝568.5[M+H]⁺.

中间体OO

6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-1-((1R,3S)-3-((S)-3-氟哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体KK的步骤3中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(320mg,0.55mmol)和(3S)-3-氟哌啶(68mg,0.66mmol)，分离标题化合物，为灰白色固体(120mg,40％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₃₃H₄₂FN₇O]，预期的质量＝571.3，实测值：m/z＝572.5[M+H]⁺.

中间体PP

使用与中间体KK的步骤3中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(320mg,0.55mmol)和(3R)-3-氟哌啶(68mg,0.66mmol)，分离标题化合物，为灰白色固体(140mg,45％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₃₃H₄₂FN₇O]，预期的质量＝571.3，实测值：m/z＝572.5[M+H]⁺.

中间体QQ

1-((1S,3S)-3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环丁基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体KK的步骤3中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(200mg,0.34mmol)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(46mg,0.41mmol)，分离标题化合物，为灰白色固体(120mg,73％产率)，为TFA盐。LCMS：C₃₄H₄₃N₇O₂预期的质量：581.4，实测值：m/z＝582.6[M+H]⁺.

中间体RR

(1S,4S)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸

步骤1：(1S,4s)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯

将(1s,4s)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(40.35mg,0.22mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻；六氟-λ5-磷酸盐(95.84mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.10g,0.74mmol)在DMF中的混合物搅拌10分钟。加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(80.00mg,0.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30min，然后通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，以提供标题化合物，为灰白色固体(0.059g,56％产率)。LCMS：[C₄₂H₅₅N₇O₄]，预期的质量＝721.4，实测值：m/z＝722.8[M+H]⁺.

步骤2：(1S,4s)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸

将0.08mL的1N氢氧化锂水合物水溶液加入到(1S,4s)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(50mg,0.069mmol)的THF(1mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用1N HCl水溶液酸化至pH 4。将水层用EtOAc萃取，然后将有机层浓缩，并将残余物通过反相色谱法纯化，用CH₃CN和水洗脱，以提供标题化合物，为灰白色固体(0.030g,61％产率)。LCMS：[C₄₁H₅₃N₇O₄]，预期的质量＝707.4，实测值：m/z＝708.7[M+H]⁺.

中间体SS

6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-1-((1S,3S)-3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

使用与中间体KK的步骤3中的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-(3-氧代环丁基)螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(200mg,0.34mmol)和4-氟哌啶(46mg,0.41mmol)，分离标题化合物，为灰白色固体(120mg,63％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₃₃H₄₂FN₇O]，预期的质量＝571.3，实测值：m/z＝572.5[M+H]⁺.

中间体TT

1'-(2-溴乙酰基)-6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

向(0℃下)冷却的6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(50mg,0.903mmol)和三乙胺(0.038mL,0.27mmol)的DCM(1mL)溶液中加入2-溴乙酰基溴(18mg,0.093mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后将反应混合物倾倒入水(10mL)中，并用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过反相isco(用CH₃CN/水洗脱)纯化，以提供标题化合物，为白色固体(20mg,33％)。LCMS：[C₃₅H₄₄BrN₇O₂]，预期的质量＝674.3，实测值：m/z＝675.5[M+H]⁺.

实施例

纯化程序

使用诸如SunFire Prep C18OBD、XBridge Prep OBD C18和Xbridge ShieldRP18OBD的柱，使用诸如(水-0.1％甲酸)/乙腈、(水-10mmol/L NH₄HCO₃)/乙腈或(水-10mmol/L NH₄HCO₃)/乙腈的溶剂系统，实施制备规模的HPLC。色谱法A是指在硅胶上纯化，通常在预先填充的柱中，用EtOAc与己烷或石油醚的混合物洗脱；色谱法B是指用MeOH与DCM的混合物洗脱；色谱法C是指使用C18反相硅胶，用乙腈与水的混合物洗脱。在生物学实施例中，绘制的没有立体化学的化合物作为外消旋混合物或非对映异构体混合物进行测试。

缩略语

实施例中使用的缩略语包括以下：aq(水溶液)、BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、BINAP(2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘基)、Bn(苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、CBz:(苄氧基羰基)、HATU(N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物)、IPA(异丙醇)、DMSO(二甲亚砜)、THF(四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、ACN(乙腈)、Et₂O(乙醚)、DCM(二氯甲烷)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、DCE(1,2-二氯乙烷)、DIC(N,N′-二异丙基碳二亚胺)、DME(乙二醇二甲醚)、TEA(三甲胺)、TFA(三氟乙酸)、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、MTBE(甲基叔丁基醚)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、HFIP(六氟异丙醇)、HOBT(羟基苯并三唑)、STAB(三乙酰氧基硼氢化钠)、Pd₂(dba)₃(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Pd(dppf)Cl₂([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))、PE(石油醚)、RuPhos(环钯配合物Gen.3：甲磺酸根合(2-二环己基膦基-2',6'-双(二甲基氨基)-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II))、SFC(超临界流体色谱法)、T₃P(丙膦酸环酸酐)、xantphos(9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽)、TFA(三氟乙酸)、rt或RT(室温)、anh(无水)、eq.或equiv.(当量)、FC(快速色谱法)、h或hr(小时)、LCMS(液相色谱-质谱)、min(分钟)、NMR(核磁共振光谱)、uplc(超高效液相色谱法)。

实施例1

(3RS)-3-(2-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮

将(3R)-1-((1r,4R)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体1)(7mg,0.016mmol)、EDCI(4.7mg,0.025mmol)和HOBT(3.8mg,0.025mmol)的混合物溶于DMF(0.2mL)和DIPEA(0.013mL,9.4mg,0.074mmol)中，并在室温下搅拌5分钟。加入6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物通过反相HPLC纯化，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.6mg,26％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝1018.2，实测值：m/z＝1018.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.40(s,1H),8.61(d,J＝4.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.90(t,J＝4.3Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(td,J＝8.5,4.1Hz,2H),7.50(s,1H),7.32(dd,J＝11.6,8.1Hz,1H),7.22(dp,J＝8.9,5.2,4.5Hz,2H),6.90(s,1H),6.80(d,J＝6.7Hz,1H),5.29(p,J＝6.7Hz,1H),4.28(s,4H),4.09(d,J＝8.7Hz,1H),4.03(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.74(t,J＝6.8Hz,1H),3.68(s,2H),3.61(s,2H),3.58-3.41(m,1H),2.88(dq,J＝19.6,12.1,8.9Hz,4H),2.74(s,3H),2.69(ddd,J＝17.4,12.0,5.0Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.28(d,J＝12.5Hz,1H),2.14(s,1H),2.02(s,3H),1.88(d,J＝13.5Hz,3H),1.82-1.77(m,5H),1.71(s,3H),1.60(d,J＝6.6Hz,6H),1.44(q,J＝12.5Hz,2H),1.37(d,J＝12.2Hz,3H).

实施例2

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}苯基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(R)-1-((1R,4R)-4-((4-((RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体2)(7mg,0.018)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018)作为起始材料来制备实施例2。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.4mg,57％产率)。LCMS：[C₅₆H₇₀N₁₀O₅]，预期的质量＝963.2，实测值：m/z＝964.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),7.71-7.61(m,3H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.17-5.09(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.15(s,2H),3.97(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),3.80(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.67-3.49(m,5H),3.07(s,1H),3.01(s,2H),2.91(d,J＝12.8Hz,2H),2.81-2.65(m,1H),2.60(d,J＝13.1Hz,1H),2.27(dd,J＝33.5,7.1Hz,3H),2.15(s,2H),2.08-1.93(m,7H),1.91(s,3H),1.79(d,J＝14.0Hz,2H),1.72-1.57(m,9H),1.53(d,J＝14.6Hz,3H),1.31(s,2H),1.13(s,2H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H).

实施例3

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}苯基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(R)-1-((1R,4R)-4-((4-((RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体2)(7mg,0.016mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例3。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.2mg,55％产率)。LCMS：[C₅₉H₆₉FN₁₀O₅]，预期的质量＝1017.2，实测值：m/z＝1017.7[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝6.7Hz,1H),7.53(q,J＝8.3,7.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.22(m,3H),5.32(s,1H),4.25(s,1H),4.10(s,2H),3.98(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),3.78(d,J＝7.7Hz,1H),3.69(t,J＝14.2Hz,2H),3.64-3.54(m,2H),3.55(s,4H),3.08(s,2H),3.05-2.90(m,3H),2.90(s,2H),2.81-2.65(m,1H),2.59(d,J＝13.2Hz,1H),2.30(s,2H),2.15(s,5H),2.08-1.88(m,7H),1.86(d,J＝6.0Hz,2H),1.74(d,J＝6.6Hz,8H),1.58(dt,J＝32.9,12.9Hz,5H),1.31(s,1H).

实施例4

3-(4-(((1R,4R)-4-((R)-3-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)吡咯烷-1-羰基)环己基)氨基)苯基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例10的方法，使用BOP偶联，合成标题化合物。得到灰白色固体(5mg,0.0049mmol,8产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝1017.5，实测值：m/z＝1018.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.70(s,1H),9.05(s,1H),8.60(s,1H),8.42(s,1H),8.17(s,2H),8.03(s,1H),7.88-7.67(m,1H),7.67-7.50(m,2H),6.87(d,J＝8.1Hz,2H),6.51(d,J＝8.9Hz,1H),5.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(p,J＝6.7,6.7,6.6,6.6Hz,1H),4.49(s,1H),3.92(s,1H),3.80(s,1H),3.61(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),3.27-3.17(m,9H),3.14(s,2H),2.64-2.55(m,1H),2.45-2.36(m,7H),2.25(s,2H),2.10-1.94(m,3H),1.82-1.63(m,6H),1.56(dd,J＝37.1,6.6Hz,11H),1.28-1.07(m,4H).

实施例5

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体3)(9mg,0.022mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例5。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.6mg,25％产率)。LCMS：C₅₅H₆₉N₁₁O₅预期的质量964.2，实测值：m/z＝964.7[M+H]⁺.

实施例6

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例24的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。(白色固体，67mg,68％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝1017.5，实测值：m/z＝1018.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ(ppm):10.93(s,1H),9.39(s,1H),8.67(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(s,1H),7.87(d,J＝3.3Hz,1H),7.80(d,J＝9.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(td,J＝12.6,10.9,5.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.29(d,J＝10.5Hz,1H),7.20(dd,J＝7.4,4.1Hz,2H),7.08-6.95(m,1H),5.28(p,J＝6.6,6.6,6.5,6.5Hz,1H),4.06(t,J＝8.4,8.4Hz,1H),3.89(dd,J＝12.9,5.0Hz,3H),3.80(s,3H),3.42(s,4H),3.35(d,J＝13.2Hz,3H),2.86(dt,J＝21.7,12.7,12.7Hz,5H),2.69(ddt,J＝17.7,12.7,6.3,6.3Hz,4H),2.60-2.52(m,1H),2.24(tt,J＝12.3,12.3,6.2,6.2Hz,1H),2.14-2.07(m,1H),2.03-1.93(m,4H),1.86(d,J＝15.1Hz,3H),1.78(d,J＝15.1Hz,4H),1.68(t,J＝6.3,6.3Hz,3H),1.61(s,1H),1.58(d,J＝6.6Hz,7H),1.52(d,J＝11.2Hz,2H),1.42-1.29(m,3H).

实施例7

N-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-2-甲酰胺

通过与实施例1类似的程序，使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(中间体4)(12mg,0.026mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例7。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(3.6mg,19％产率)。LCMS：[C₅₉H₆₉FN₁₂O₆]，预期的质量＝1061.2，实测值：m/z＝1062.0[M+H]⁺.

实施例8

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(7mg,0.016mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例8。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.9mg,29％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝1018.2，实测值：m/z＝1019.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),9.35(s,1H),8.70(s,1H),8.39(s,1H),7.90(d,J＝3.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.49(s,1H),7.33(s,1H),7.27-7.20(m,2H),6.59(s,1H),5.35-5.25(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.84(s,2H),3.51(dd,J＝17.1,8.3Hz,2H),3.44(s,1H),3.37(s,2H),2.90(d,J＝12.7Hz,1H),2.86(s,4H),2.74(s,2H),2.14(dd,J＝14.8,8.1Hz,6H),2.04-1.96(m,2H),1.88(d,J＝13.8Hz,2H),1.77(d,J＝13.9Hz,4H),1.71(s,4H),1.60(d,J＝6.5Hz,6H),1.55-1.40(m,4H),1.29(m,2H).

实施例9

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

将6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(50.00mg,0.08mmol)和BOP(47.30mg,0.11mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,42.53mg,0.33mmol)中，并在室温下搅拌5分钟。加入(3R)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体6)(40.85mg,0.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将粗反应混合物通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(42.3mg,46％产率)。LCMS：[C₆₁H₆₈FN₁₁O₇]，预期的质量＝1085.5，实测值：m/z＝1087.0[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),9.02-8.97(m,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.28-7.24(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),5.35(s,1H),5.07(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.24(s,1H),4.11(s,2H),3.97(d,J＝14.5Hz,3H),3.82(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),3.77-3.63(m,1H),3.63-3.51(m,5H),3.09(s,1H),3.02(d,J＝9.2Hz,1H),2.90(q,J＝15.6Hz,6H),2.75(t,J＝14.5Hz,2H),2.61(t,J＝12.0Hz,1H),2.28(s,2H),2.22(d,J＝12.9Hz,3H),2.13(s,1H),2.04(d,J＝14.3Hz,3H),1.94(s,5H),1.86(s,2H),1.75(d,J＝6.7Hz,8H),1.70(s,1H),1.59(d,J＝14.2Hz,1H),1.40(q,J＝12.2Hz,2H).

实施例10

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

在室温下向中间体6(100mg,0.2016mmol)的DMF(3mL)溶液中加入BOP(9mg,0.2016mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.62mmol,4eq)，并搅拌10min。加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基-1,3,5-三氮杂-3H-茚-6-基]-1-[(1s,3s)-3-哌啶o环丁基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(86mg,0.155mmol,1eq)并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物直接加载至HPLC而不进行后处理，提供所需产物，为TFA盐，将其用NH₄OH水溶液(0.3％,0.5mL,1.2eq)处理，并用DCM(3x 0.5mL)萃取。将合并的有机层使用Na₂SO₄干燥并浓缩，提供(亮黄色固体，71mg,0.0689mmol,34％产率)标题化合物，为游离碱。LCMS：[C₅₈H₆₉N₁₁O₇]，预期的质量＝1031.5，实测值：m/z＝1033.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),9.37(s,1H),8.61(s,1H),7.85(s,1H),7.72(s,2H),7.63(s,1H),7.57(ddd,J＝9.0,7.0,2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,3.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),6.15(d,J＝8.5Hz,1H),5.13-5.07(m,1H),5.03(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.39-4.25(m,1H),3.97-3.74(m,4H),3.68(dd,J＝32.4,8.5Hz,2H),3.05-2.73(m,11H),2.64-2.52(m,1H),2.48-2.43(m,5H),2.20-1.99(m,4H),1.90-1.66(m,8H),1.64-1.52(m,4H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),1.43-1.28(m,3H),1.28-1.20(m,1H),0.82(m,1H),0.62(m,1H).

实施例11

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体6)(9mg,0.018mmol)和6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例11。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11.2mg,61％产率)。LCMS：[C₆₀H₆₇FN₁₂O₇]，预期的质量＝1087.2，实测值：m/z＝1087.3[M+H]⁺,

实施例12

(3RS)-3-(5-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体7)(10mg,0.023mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(14mg,0.023mmol)作为起始材料来制备实施例12。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6mg,24％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝1018.2，实测值：m/z＝1018.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.39(s,1H),8.63(d,J＝5.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J＝3.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.32(t,J＝9.7Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),6.99-6.94(m,1H),5.29(p,J＝6.7Hz,1H),4.08(td,J＝14.6,12.7,6.4Hz,1H),3.94-3.84(s,3H),3.38(d,J＝11.0Hz,6H),2.97-2.66(m,6H),2.62(d,J＝4.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.39-2.29(m,1H),2.14(d,J＝7.6Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),2.01(d,J＝11.4Hz,2H),1.88(d,J＝14.2Hz,2H),1.85-1.75(m,4H),1.75-1.62(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H),1.56(s,1H),1.45(t,J＝12.9Hz,1H),1.27(m,4H).

实施例13

3-(4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

将(3R)-1-((1r,4R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体8)(15.5mg,0.036mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.036mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(20.77mg,0.05mmol)溶于DMF(1.0mL)和DIEA(0.03mL,0.14mmol)中，并在室温下搅拌2小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(29.1mg,79％产率)。LCMS：C₅₆H₆₉N₉O₆预期的质量＝963.5，实测值：m/z＝964.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.67(s,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.17(dd,J＝8.2,3.7Hz,3H),6.97-6.89(m,2H),4.54-4.46(m,1H),4.33-4.26(m,2H),4.15(s,2H),4.03(s,1H),3.93(dq,J＝17.4,9.2,7.8Hz,1H),3.81(q,J＝9.2,7.7Hz,3H),3.77-3.54(m,5H),3.16(d,J＝6.7Hz,1H),3.09-3.04(m,1H),3.03-2.95(m,2H),2.90(t,J＝12.3Hz,2H),2.65(ddd,J＝36.7,20.8,10.9Hz,4H),2.35-2.19(m,9H),2.05(d,J＝5.3Hz,1H),2.01(s,2H),1.91(s,6H),1.79(d,J＝13.7Hz,1H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.67(s,2H),1.52(dd,J＝22.5,11.6Hz,3H),1.31(s,1H),1.15(s,2H),0.95(s,2H).

实施例14

3-(4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(3R)-1-((1r,4R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体8)(15.5mg,0.036mmol)和6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.036mmol)，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(27.4mg,79％产率)。LCMS：C₅₉H₆₈FN₉O₆预期的质量＝1017.5，实测值：m/z＝1018.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.81(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.59-7.49(m,1H),7.31(s,1H),7.27(s,3H),7.20-7.14(m,3H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.30(s,2H),4.25(s,1H),4.10(d,J＝6.3Hz,1H),3.98(s,2H),3.94(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(d,J＝15.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.74(d,J＝6.7Hz,1H),3.67(d,J＝12.5Hz,1H),3.58(dd,J＝16.8,7.9Hz,1H),3.54(s,2H),3.31(s,4H),3.10(s,1H),3.01(d,J＝10.2Hz,1H),2.92(t,J＝13.9Hz,5H),2.74-2.60(m,1H),2.59(s,1H),2.25-2.19(m,1H),2.04(d,J＝15.0Hz,2H),1.92(d,J＝17.4Hz,6H),1.86(s,2H),1.75(d,J＝6.6Hz,6H),1.65(dd,J＝29.0,14.5Hz,2H),1.50(d,J＝12.1Hz,2H),1.31(s,2H).

实施例15

3-(4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(3R)-1-((1r,4R)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体8)(15.0mg,0.033mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(29.7mg,88％产率)。LCMS：C₅₈H₆₇FN₁₀O₆预期的质量＝1018.5，实测值：m/z＝1020.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.80-8.73(m,2H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(s,1H),7.20-7.14(m,3H),6.97-6.90(m,3H),5.17(d,J＝6.7Hz,1H),4.52(t,J＝8.3Hz,1H),4.30(s,1H),4.14(s,3H),3.99(s,3H),3.93(s,1H),3.83(q,J＝8.8,7.4Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),3.68(s,3H),3.60(dd,J＝18.7,10.1Hz,5H),2.97(d,J＝2.9Hz,1H),2.90(t,J＝12.4Hz,2H),2.76-2.56(m,4H),2.25-2.19(m,1H),2.04(d,J＝14.8Hz,3H),1.97(s,2H),1.91(d,J＝18.2Hz,5H),1.79(d,J＝14.5Hz,2H),1.74-1.61(m,8H),1.61-1.51(m,1H),1.50(d,J＝12.3Hz,2H),1.31(s,2H).

实施例16

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮:

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(50.00mg,0.090mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(51.92mg,0.117mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,46.68mg,0.361mmol)中，并在室温下搅拌5分钟。加入(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(19.44mg,0.090mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将保护的中间体通过反相快速柱分离，溶于DCM，并用4M HCl的二噁烷溶液处理2小时。将反应混合物蒸发至干并作为HCl盐继续使用。(52.4mg,89％产率)。

步骤2：(3rs)-3-(6-{[(1r,4r)-4-[(3r)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]- 1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮.

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(15.00mg,0.02mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(7.66mg,0.02mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.1mg,35％产率)。LCMS：C₅₅H₆₈N₁₀O₆预期的质量＝964.5，实测值：m/z＝965.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.60-7.53(m,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),4.92(s,2H),4.35(s,2H),3.85(dd,J＝12.3,4.9Hz,2H),3.55(d,J＝7.7Hz,1H),3.48-3.37(m,4H),3.02(s,2H),2.92(d,J＝15.2Hz,4H),2.82(d,J＝10.6Hz,1H),2.82(s,2H),2.77-2.66(m,1H),2.56(d,J＝5.8Hz,1H),2.50-2.45(m,3H),2.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.15(s,4H),1.85(d,J＝17.2Hz,6H),1.75(s,4H),1.61(dd,J＝18.1,9.6Hz,2H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H),1.49(s,8H),1.25(s,1H),0.84(s,3H),0.63(s,2H).

实施例17

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)- 吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮.

将(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(24.79mg,0.12mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(66.22mg,0.15mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,59.54mg,0.46mmol)中，并在室温下搅拌5分钟。加入6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(70.00mg,0.12mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将保护的中间体通过反相快速柱分离，溶于DCM，并用4M HCl的二噁烷溶液处理2小时。将反应混合物蒸发至干并作为HCl盐继续使用。(75mg,92％产率)。

步骤2：使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(15.00mg,0.02mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(7.07mg,0.02mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12.3mg,56％产率)。LCMS：C₅₈H₆₇FN₁₀O₆预期的质量＝1018.5，实测值：m/z＝1020.0[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(s,3H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),4.83(d,J＝16.9Hz,1H),4.25(s,1H),4.11(s,2H),3.97(s,3H),3.92-3.80(m,2H),3.68(s,4H),3.63-3.51(m,4H),3.29(ddd,J＝12.9,10.0,1.7Hz,4H),2.97-2.86(m,4H),2.81-2.66(m,2H),2.60(s,1H),2.28(d,J＝6.8Hz,6H),2.20(s,2H),2.04(d,J＝13.9Hz,2H),1.94(s,4H),1.86(s,1H),1.74(d,J＝6.7Hz,8H),1.56(s,3H).

实施例18

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例17的程序类似的程序，但是在步骤2中使用6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-((R)-吡咯烷-3-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10.00mg,0.02mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(7.05mg,0.02mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.8mg,43％产率)。LCMS：C₅₇H₆₆FN₁₁O₆预期的质量＝1019.5，实测值：m/z＝1021.1[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.74(s,1H),8.30(d,J＝6.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(d,J＝6.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.64-7.54(m,2H),6.78(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),4.96(s,1H),4.54-4.45(m,1H),3.99(s,1H),3.96-3.80(m,2H),3.78-3.59(m,3H),3.59(s,4H),3.31(s,1H),3.23(d,J＝10.3Hz,1H),2.97(s,2H),2.90(t,J＝12.6Hz,2H),2.81-2.66(m,2H),2.61(d,J＝12.5Hz,1H),2.28(s,5H),2.32-2.24(m,2H),2.19(s,2H),2.03(d,J＝15.0Hz,4H),1.97(s,2H),1.91(d,J＝15.9Hz,5H),1.83-1.62(m,8H),1.61-1.51(m,3H),1.33(d,J＝13.9Hz,2H).

实施例19

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例17的程序类似的程序，但是在步骤2中使用(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(14.4mg,0.03mmol)和6-(3-异丙基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-((R)-吡咯烷-3-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.03mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(15.1mg,44％产率)。LCMS：C₅₇H₇₂N₁₀O₇预期的质量＝1008.6，实测值：m/z＝1010.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.05(t,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.69-7.57(m,2H),7.55(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.58-4.51(m,2H),4.49(s,2H),4.12(d,J＝11.8Hz,5H),4.05-3.90(m,2H),3.94-3.80(m,2H),3.77(dd,J＝11.7,7.7Hz,1H),3.72-3.61(m,4H),3.60(t,J＝10.5Hz,4H),3.56-3.48(m,2H),3.02(s,2H),2.92(t,J＝12.5Hz,2H),2.83-2.67(m,2H),2.62(d,J＝12.4Hz,1H),2.34-2.25(m,5H),2.18(s,2H),2.00(q,J＝15.0,14.5Hz,9H),1.90(s,4H),1.75(d,J＝6.5Hz,6H),1.69(d,J＝12.5Hz,1H),1.57(t,J＝12.0Hz,4H),1.31(s,1H).

实施例20

1-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体10)(15.5mg,0.036mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.04mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(19.5mg,54％产率)。LCMS：C₅₄H₆₇N₁₁O₆预期的质量＝965.5，实测值：m/z＝966.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.95(s,1H),8.15(t,J＝2.9Hz,1H),7.73-7.64(m,3H),7.62(s,1H),7.57(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.16(s,3H),4.03(d,J＝12.0Hz,1H),3.94(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),3.84(dt,J＝16.2,7.5Hz,4H),3.80-3.66(m,2H),3.60(dd,J＝21.3,9.8Hz,4H),3.21(s,1H),3.10-3.04(m,2H),3.00(s,2H),2.95-2.81(m,5H),2.62(d,J＝12.4Hz,1H),2.29(s,1H),2.04(s,1H),2.01(s,4H),1.92(s,7H),1.83-1.72(m,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.56(t,J＝12.2Hz,4H),1.31(s,1H),1.15(s,2H),0.96(s,2H).

实施例21

1-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体10)(15.5mg,0.036mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.036mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(21.7mg,72％产率)。LCMS：C₅₇H₆₆FN₁₁O₆预期的质量＝1019.5，实测值：m/z＝1020.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ9.33-9.18(m,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.7Hz,2H),7.59(d,J＝4.7Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.32(d,J＝11.3Hz,3H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.40(d,J＝7.4Hz,1H),4.21(s,1H),4.11(d,J＝10.4Hz,2H),4.04-3.38(m,14H),3.25-2.99(m,3H),2.98-2.78(m,7H),2.72(s,1H),2.54(s,2H),2.42-2.22(m,4H),2.18-1.83(m,11H),1.78(d,J＝6.7Hz,8H),1.75-1.25(m,8H).

实施例22

1-(6-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体10)(15.5mg,0.033mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.033mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(27.7mg,80％产率)。LCMS：C₅₆H₆₅FN₁₂O₆预期的质量＝1020.5，实测值：m/z＝1021.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.79(d,J＝9.2Hz,2H),8.31(d,J＝6.4Hz,1H),8.25(d,J＝6.8Hz,1H),8.14(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(t,J＝6.4Hz,1H),7.86-7.65(m,3H),7.58(t,J＝9.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.51(q,J＝8.4Hz,1H),4.14(s,2H),4.07-3.39(m,12H),3.16(d,J＝6.7Hz,3H),3.05-2.76(m,6H),2.61(d,J＝11.3Hz,1H),2.29(d,J＝7.9Hz,4H),2.10-1.86(m,9H),1.85-1.68(m,4H),1.65(dd,J＝6.7,3.0Hz,6H),1.61-1.27(m,4H).

实施例23

(3RS)-3-(6-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3R)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体11)(10mg,0.024mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(13.3mg,0.024mmol)作为起始材料来制备实施例23。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.8mg,33％产率)。LCMS：[C₅₄H₆₇N₁₁O₅]，预期的质量＝950.2，实测值：m/z＝950.7[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),9.51(s,1H),8.87(s,1H),7.92(s,1H),7.78(s,3H),7.67(s,2H),7.26(s,1H),5.17(s,1H),4.34(s,3H),4.29-4.20(m,4H),3.97(s,1H),3.90(d,J＝11.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.48(s,1H),3.41(d,J＝10.3Hz,2H),3.17(s,2H),3.03(s,2H),2.94(s,3H),2.83(s,3H),2.69(d,J＝14.0Hz,1H),2.60(s,1H),2.28(d,J＝12.9Hz,1H),2.20-2.13(m,2H),2.00(s,1H),1.86(d,J＝14.8Hz,5H),1.76(s,4H),1.67-1.59(m,5H),1.54(d,J＝6.7Hz,6H),1.42(d,J＝12.4Hz,1H),0.87(s,2H),0.68(s,2H).

实施例24

3-(6-(4-((R)-3-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向中间体11(31mg,0.07mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(35mg,0.06mmol)的无水DMF(0.6mL)溶液中加入BOP(33mg,0.07mmol)并在室温下搅拌10分钟后，加入DIPEA(0.04mL,0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后直接通过HPLC纯化而无需后处理，提供所需产物，为TFA盐。将合并的HPLC级分在减压下浓缩，并将残余物用NH₄OH水溶液(0.3％,0.5mL)处理，然后用DCM(3x 0.5mL)萃取。获得45mg(79％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：[C₅₇H₆₆FN₁₁O₅]，预期的质量＝1003.5，实测值：m/z＝1003.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ(ppm):10.87(s,1H),9.41(s,1H),8.66(s,1H),8.36(s,1H),7.88(d,J＝6.5Hz,1H),7.77-7.64(m,1H),7.54(t,J＝7.8,7.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.33-7.21(m,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,2H),5.31-5.19(m,1H),4.22(d,J＝11.8Hz,2H),4.06(q,J＝8.8,8.1,8.1Hz,2H),3.95-3.68(m,26H),3.58-3.40(m,6H),3.10(s,1H),2.89-2.79(m,3H),2.74-2.64(m,2H),2.24(q,J＝12.7,12.5,12.5Hz,1H),2.13(s,1H),2.02-1.92(m,1H),1.86(d,J＝12.8Hz,2H),1.76(s,2H),1.69(s,3H),1.41(d,J＝12.7Hz,1H).

实施例25

(3RS)-3-(6-{4-[(3R)-3-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例10的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。得到灰白色固体(45mg,0.044mmol,18％)，为游离碱。LCMS：[C₅₆H₆₅FN₁₂O₅]，预期的质量＝1004.5，实测值：m/z＝1005.1[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.88(s,1H),8.81(s,1H),8.72(s,1H),8.41-8.26(m,2H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(d,J＝28.8Hz,2H),7.61(dd,J＝15.1,7.4Hz,3H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),5.18-5.06(m,1H),4.28(d,J＝7.1Hz,2H),4.22(d,J＝13.2Hz,2H),3.88-3.74(m,11H),3.58(d,J＝14.9Hz,1H),3.44(d,J＝7.0Hz,2H),3.38(d,J＝6.6Hz,2H),3.12(d,J＝12.1Hz,1H),3.04-2.87(m,1H),2.82(s,5H),2.72-2.59(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.14(d,J＝6.8Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.89-1.55(m,14H),1.51(d,J＝6.7Hz,6H),1.39(d,J＝12.7Hz,1H).

实施例26

3-(6-((1-((1R,4R)-4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例10的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。提供灰白色粉末(18mg,0.0174mmol)，为游离碱。LCMS：[C₅₉H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝1031.2，实测值：m/z＝1032.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),9.31(s,1H),8.55(s,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.48(s,1H),7.29(ddd,J＝11.3,7.6,2.1Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),7.07(s,1H),6.97(s,1H),5.25(p,J＝6.5,6.5,6.4,6.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.08(p,J＝9.6,9.6,9.1,9.1Hz,1H),4.00(d,J＝13.3Hz,1H),3.83(m,6H),2.95-2.78(m,10H),2.77-2.62(m,9H),2.28-2.17(m,2H),2.01-1.59(m,14H),1.57(m,9H),1.41(q,J＝12.7,12.4,12.4Hz,2H).

实施例27

(3RS)-3-[6-({1-[(1R,4R)-4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]环己烷羰基]哌啶-4-基}氧基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

将EDCI(9.5mg,0.049mmol)加入到6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20mg,0.033mmol)、HOBT水合物(7.6mg,0.049mmol)、(1r,4r)-4-[4-({5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-羰基]环己烷-1-甲酸(中间体12)(14.5mg,0.033mmol)和DIPEA(26μL,0.15mmol)在DMF(250μL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将粗反应混合物通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(16mg,46％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₉FN₁₂O₅]，预期的质量＝1032.5，实测值：m/z＝1034.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.29(d,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.83-7.74(m,3H),7.64(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.18(s,1H),7.08(s,1H),6.98(s,1H),5.15(s,1H),4.32(s,2H),4.02(s,1H),3.88(s,5H),3.80(s,2H),3.16(s,2H),2.97(d,J＝9.6Hz,1H),2.83(s,5H),2.68(d,J＝12.8Hz,6H),2.59(s,1H),2.25(d,J＝13.9Hz,1H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.86(d,J＝13.9Hz,1H),1.79(s,2H),1.71(s,7H),1.53(d,J＝6.7Hz,8H),1.41(s,2H),1.25(dd,J＝12.4,5.4Hz,2H).

实施例28

步骤1：(1r,4r)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸

将3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(100.00mg,0.35mmol)、(1r,4r)-环己烷-1,4-二甲酸(65.46mg,0.38mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(168.15mg,0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,178.68mg,1.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.00mL)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过反相快速柱纯化，以提供标题化合物，为白色固体(20.0mg,26％产率)。

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.033mmol)和(1r,4r)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸(14.59mg,0.03mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.4mg,30％产率)。LCMS：C₅₉H₆₉FN₁₀O₆预期的质量＝1032.5，实测值：m/z＝1033.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.50(s,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.79-7.69(m,2H),7.66(s,1H),7.61(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),7.14(d,J＝6.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.60(s,1H),4.12-4.02(m,2H),3.97(s,1H),3.94(s,5H),3.89(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),2.89(s,9H),2.84-2.67(m,2H),2.29(dd,J＝12.7,4.7Hz,1H),2.23-2.18(m,2H),2.11(s,1H),2.05(s,1H),1.85(m,20H),1.65(s,4H),1.31(s,3H).

实施例29

(3RS)-3-[6-({1-[(1S,4S)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环己烷羰基]哌啶-4-基}氨基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例27的程序类似的程序，并使用(1s,4s)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸(中间体14)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.2mg,42％产率)。LCMS：[C56H71N11O5]，预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,2H),7.56(s,1H),7.09(d,J＝9.3Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),4.54(s,2H),4.49(t,J＝8.3Hz,1H),4.11(s,3H),3.97-3.87(m,2H),3.63(t,J＝8.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.37(dd,J＝3.3,1.6Hz,1H),3.01(s,3H),2.90(s,6H),2.83-2.75(m,2H),2.32(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),2.17(s,1H),2.03(d,J＝15.3Hz,9H),1.96(s,1H),1.89(s,2H),1.75-1.66(m,12H),1.58(s,4H),1.31(s,1H),1.11(s,2H),0.91(s,3H).

实施例30

(3RS)-3-[6-({1-[(1S,4S)-4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]环己烷羰基]哌啶-4-基}氨基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例27的程序类似的程序，并使用(1s,4s)-4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-甲酸(中间体14)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮作为偶联配偶体，分离标题化合物(甲酸盐)，为灰白色固体(5.0mg,24％产率)。LCMS：[C59H70FN11O5]，预期的质量＝1031.6，实测值：m/z＝517.2[(M+2H)/2]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.53(s,1H),8.49(s,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.13(s,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,1H),5.28-5.21(m,1H),4.60(s,1H),4.46(s,2H),4.23(s,2H),3.97(s,14H),3.76(dd,J＝11.5,5.1Hz,1H),2.92(s,2H),2.88(s,3H),2.80(s,6H),2.78-2.72(m,1H),2.68(d,J＝17.5Hz,1H),2.04(s,4H),1.70(d,J＝6.7Hz,9H),1.43(s,3H),1.31(s,3H).

实施例31

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-{4-[(1S,4S)-4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]环己烷羰基]哌嗪-1-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

将BOP(8.8mg,0.020mmol)加入到6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐(9.9mg,0.015mmol)、(1s,4s)-4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸(9.4mg,0.018mmol)和DIPEA(10.7μL,0.062mmol)在DMF中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将粗混合物通过反相HPLC纯化，以提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.4mg,62％产率)。LCMS：[C61H68FN11O7]，预期的质量＝1085.5，实测值：m/z＝1086.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.42(s,1H),7.89(s,1H),7.71(dd,J＝14.7,8.1Hz,2H),7.56(t,J＝6.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.25(dtd,J＝13.5,7.8,3.0Hz,3H),5.32(p,J＝6.7Hz,2H),5.09(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.09(p,J＝8.4Hz,2H),3.76-3.72(m,5H),3.62(d,J＝6.2Hz,6H),3.52(d,J＝7.8Hz,2H),3.48(s,3H),2.94-2.82(m,5H),2.76-2.69(m,4H),2.64-2.57(m,2H),2.04(dd,J＝11.1,5.6Hz,2H),1.89(d,J＝13.8Hz,2H),1.75(d,J＝15.4Hz,5H),1.68(s,2H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H),1.57-1.54(m,1H),1.53(s,2H),1.44(d,J＝12.9Hz,1H).

实施例32

(3RS)-3-(6-{4-[(3S)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3S)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体16)(10mg,0.024mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(13mg,0.024mmol)作为起始材料来制备实施例32。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.7mg,29％产率)。LCMS：[C₅₄H₆₇N₁₁O₅]，预期的质量＝950.2，实测值：m/z＝950.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),9.41(s,1H),8.67(s,1H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J＝2.9Hz,2H),7.13(s,1H),6.65(s,1H),5.18-5.09(m,1H),4.39(s,4H),4.37-4.30(m,1H),4.27(d,J＝12.6Hz,2H),3.84(s,1H),3.66-3.51(m,4H),3.44(dd,J＝30.3,9.4Hz,3H),3.10-2.98(m,3H),2.93(d,J＝8.6Hz,3H),2.82(t,J＝11.2Hz,3H),2.69(td,J＝12.6,6.2Hz,1H),2.61-2.53(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.16(s,2H),1.99(d,J＝11.2Hz,1H),1.85(d,J＝14.5Hz,5H),1.74(d,J＝21.5Hz,5H),1.63(d,J＝14.0Hz,4H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H),1.48-1.37(m,1H),0.84(s,2H),0.64(s,2H).

实施例33

(3RS)-3-(6-{4-[(3S)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3S)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体16)(10mg,0.024mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(15mg,0.024mmol)作为起始材料来制备实施例33。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(3.6mg,15％产率)。LCMS：[C₅₇H₆₆FN₁₁O₅]，预期的质量＝1004.2，实测值：m/z＝1004.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),9.34(s,1H),8.63(d,J＝3.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(dd,J＝10.8,3.1Hz,2H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.62-7.52(m,2H),7.50(d,J＝3.3Hz,1H),7.32(t,J＝9.8Hz,1H),7.22(dt,J＝9.7,4.4Hz,2H),5.29(p,J＝6.6Hz,1H),4.26(d,J＝12.5Hz,2H),4.10(q,J＝8.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.38(d,J＝10.6Hz,3H),3.08(s,2H),2.96-2.87(m,1H),2.85(s,6H),2.74(s,3H),2.69(td,J＝12.5,6.3Hz,1H),2.61-2.52(m,1H),2.48(s,2H),2.32-2.19(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.99(d,J＝11.7Hz,1H),1.88(d,J＝14.1Hz,2H),1.78(s,5H),1.71(s,3H),1.67(m,3H),1.60(d,J＝6.6Hz,6H),1.45(t,J＝12.8Hz,1H).

实施例34

(3RS)-3-(6-{4-[(3S)-3-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(3S)-1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体16)(10mg,0.024mmol)和6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(15mg,0.024mmol)作为起始材料来制备实施例34。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.7mg,18％产率)。LCMS：[C₅₆H₆₅FN₁₂O₅]，预期的质量＝1005.2，实测值：m/z＝1005.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),10.03(s,1H),9.40(s,1H),8.74(d,J＝12.2Hz,2H),8.39-8.26(m,2H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(dt,J＝20.5,5.3Hz,2H),7.12(s,1H),5.20-5.12(m,1H),4.28(s,3H),4.25(s,1H),3.95(s,2H),3.89-3.75(m,2H),3.06(s,4H),2.99(d,J＝9.5Hz,1H),2.84(s,6H),2.69(td,J＝12.4,6.1Hz,1H),2.56(d,J＝12.9Hz,1H),2.49(s,5H),2.29-2.21(m,1H),2.15(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.85(t,J＝15.8Hz,6H),1.74(s,5H),1.63(d,J＝6.6Hz,1H),1.55(dd,J＝9.4,6.7Hz,6H),1.44(s,1H).

实施例35

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{[(1R,4R)-4-[(3S)-3-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和2-((3S)-1-((1s,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(中间体17)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.7mg,48％产率)。LCMS：[C59H71N11O7]，预期的质量＝1045.6，实测值：m/z＝1046.7[M+H]⁺.

实施例36

4-氟-2-甲基-5-{[6-(2-氧代-1'-{1-[(1R,4R)-4-({2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)环己烷羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基}-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基]氨基}-N-(丙-2-基)苯甲酰胺

步骤1：4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐

向4-氟-N-异丙基-5-[(3-异丙基-6-{2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐(33mg,0.044mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-甲酸(10mg,0.044mmol)和DIPEA(31μL,0.18mmol)在DMF(440μL)中的混合物中加入BOP(22mg,0.051mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用DCM(300μL)稀释，加入HCl(4N的二噁烷溶液)。将反应混合物再搅拌18小时，然后真空浓缩，以提供标题化合物，为黄色油，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2：4-氟-2-甲基-5-{[6-(2-氧代-1'-{1-[(1r,4r)-4-({2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)环己烷羰基]-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6- 基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]氨基}-N-(丙-2-基)苯甲酰胺

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐和(1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(步骤1，中间体17)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.1mg,22％产率)。LCMS：[C67H77FN12O8]，预期的质量＝1196.6，实测值：m/z＝1198.3[M+H]⁺.

实施例37

5-[(6-{1'-[1-(1-{2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}哌啶-4-羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基)氨基]-4-氟-2-甲基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并在最终步骤中使用4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐和1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸(中间体18)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.2mg,35％产率)。LCMS：[C66H75FN12O8]，预期的质量＝1182.6，实测值：m/z＝1183.3[M+H]⁺.

实施例38

(3RS)-3-(6-{4-[6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：1'-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基- 3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

步骤2：4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用3-(2-(叔丁氧基)乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(10mg,0.043mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(20mg,0.036mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(20mg,70％产率)。LCMS：[C₄₄H₅₈N₈O₄]，预期的质量＝763.0，实测值：m/z＝763.6[M+H]⁺.

步骤3：1'-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基- 3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

通过与中间体5(步骤2)类似的程序，使用4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.026mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(16mg,96％产率)。LCMS：[C₃₉H₅₀N₈O₂]，预期的质量＝662.9，实测值：m/z＝663.4[M+H]⁺.

步骤4：通过与实施例1类似的程序，使用1'-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基)-6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(16mg,0.024mmol)和1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(在中间体11的步骤2中制备)(8mg,0.024mmol)作为起始材料来制备实施例38。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(14mg,556)。LCMS：[C₅₅H₆₇N₁₁O₅]，预期的质量＝962.2，实测值：m/z＝962.7[M+H]⁺.

实施例39

(3RS)-3-[6-(4-{6-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

步骤1：4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2- 氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(9.7mg,0.043mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(20mg,0.033mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(22mg,82％产率)。LCMS：[C₄₇H₅₇FN₈O₄]，预期的质量＝817.0，实测值：m/z＝817.7[M+H]⁺.

步骤2：1'-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基)-6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'- 哌啶]-2-酮

通过与中间体5(步骤1)类似的程序，使用4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg,0.027mmol)作为起始材料来制备。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(18mg,93％产率)。LCMS：[C₄₂H₄₉FN₈O₂]，预期的质量＝716.9，实测值：m/z＝717.4[M+H]⁺.

步骤3：

通过与实施例1类似的程序制备，使用1'-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基)-6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(18mg,0.025mmol)和1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(在中间体11的步骤2中制备)(8mg,0.025mmol)作为起始材料来制备实施例39。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(16mg,61％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₆FN₁₁O₅]，预期的质量＝1016.2，实测值：m/z＝1016.7[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),9.32(s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),7.90(s,2H),7.70(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(td,J＝7.3,2.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.23(dt,J＝9.6,4.2Hz,2H),5.34-5.26(m,1H),4.22(d,J＝13.1Hz,4H),4.09(t,J＝8.3Hz,1H),3.84(d,J＝10.6Hz,3H),3.77(s,4H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.54-3.46(m,1H),3.08(s,2H),2.95(d,J＝8.9Hz,1H),2.88(q,J＝12.6,12.0Hz,2H),2.75-2.64(m,1H),2.58(s,1H),2.25(d,J＝13.1Hz,1H),2.07-1.94(m,2H),1.88(d,J＝10.0Hz,3H),1.81(s,5H),1.79-1.67(m,4H),1.64-1.51(m,11H),1.43(d,J＝15.2Hz,1H).

实施例40

(3RS)-3-[4-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和4-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(中间体19)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10mg,58％产率)。LCMS：[C59H63FN10O5]，预期的质量＝1010.5，实测值：m/z＝1011.7[M+H]⁺.

实施例41

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(中间体20)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.4mg,41％产率)。LCMS：[C61H62FN11O7]，预期的质量＝1079.5，实测值：m/z＝1080.4[M+H]⁺.

实施例42

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]苯甲酰基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)苯甲酸(中间体21)(9mg,0.018mmol)和6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例42。分离标题化合物(TFA盐)，为黄色固体(8.8mg,49％产率)。LCMS：[C₆₀H₆₁FN₁₂O₇]，预期的质量＝1081.1，实测值：m/z＝1082.0[M+H]⁺.

实施例43

4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-N-(1-{2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}哌啶-4-基)苯甲酰胺

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯甲酸(中间体22)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.4mg,41％产率)。LCMS：[C59H65N11O7]，预期的质量＝1039.5，实测值：m/z＝1040.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.99-7.94(m,2H),7.75-7.65(m,3H),7.63(dd,J＝9.2,7.5Hz,3H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),5.18-5.06(m,2H),4.49(p,J＝8.3Hz,1H),4.35(s,1H),4.27-4.19(m,1H),4.12(t,J＝15.7Hz,3H),4.01(s,1H),3.74(s,1H),3.67-3.54(m,4H),3.22(s,4H),3.18(d,J＝13.1Hz,1H),3.07(tt,J＝6.9,3.7Hz,1H),3.00(s,2H),2.94-2.83(m,4H),2.81-2.67(m,2H),2.16-2.08(m,3H),2.07-1.98(m,4H),1.90(d,J＝15.9Hz,1H),1.83-1.72(m,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,7H),1.14(dd,J＝7.1,5.1Hz,2H),0.98-0.93(m,2H).

实施例44

实施例45

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{5-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡啶-2-羰基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例27的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体23)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11mg,46％产率)。LCMS：[C60H61FN12O7]，预期的质量＝1080.5，实测值：m/z＝1081.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.15(s,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.84-7.66(m,5H),7.60(s,2H),7.59(d,J＝5.4Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.35-7.26(m,3H),5.39(p,J＝6.6Hz,1H),5.10(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.31(s,1H),4.23(p,J＝8.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.99(t,J＝6.7Hz,2H),3.81-3.76(m,3H),3.67(d,J＝5.4Hz,2H),3.60(q,J＝7.9Hz,1H),3.57-3.52(m,5H),3.07(s,3H),2.94(d,J＝13.2Hz,2H),2.91-2.83(m,4H),2.81-2.67(m,3H),2.13(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H),2.04(d,J＝14.7Hz,3H),1.92(d,J＝16.1Hz,1H),1.77(d,J＝6.5Hz,8H),1.59(d,J＝13.0Hz,1H).

实施例46

(3RS)-3-{2-[(1R,4R)-4-({4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)环己烷羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1- ((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐.

使用类似于用于制备4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐(实施例36，步骤1)的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸作为偶联配偶体，获得标题化合物，为灰白色固体，其不经纯化即用于下一步骤。

步骤2：(3RS)-3-{2-[(1r,4r)-4-({4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)- 3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺 [吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-基}甲基)环己烷羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6- 基}哌啶-2,6-二酮

将聚合物负载的氰基硼氢化物(～2mmol/g,10equiv,50mg)加入到(1r,4r)-4-{6-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基}环己烷-1-甲醛(中间体24)(4.00mg,0.01mmol)、6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐(6.32mg,0.01mmol)、三乙胺(14.50μL,0.01g,0.10mmol)和DMSO(0.50mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤并将滤液用～5mL的DCM洗涤并浓缩。将100μL的TFA加入到粗反应混合物中，并将混合物通过反相快速色谱法(15.5g C18硅胶，0-100％MeCN/水+0.1％ TFA)纯化，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(3mg,21％产率)。LCMS：[C₆₄H₇₇FN₁₀O₅]，预期的质量＝1084.6，实测值：m/z＝1085.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.31(s,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.45(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.25-7.12(m,3H),7.04(d,J＝12.1Hz,2H),5.34-5.22(m,1H),4.70(s,1H),4.58(s,1H),4.13-4.05(m,1H),3.67(s,1H),3.57(s,2H),3.00-2.92(m,3H),2.90(s,3H),2.85(s,2H),2.72(s,5H),2.18(d,J＝12.4Hz,1H),1.94-1.84(m,3H),1.82(s,2H),1.78(s,1H),1.73(s,3H),1.58(dd,J＝6.6,3.2Hz,6H),1.44(s,3H),1.10(d,J＝12.8Hz,2H).

实施例47

(3RS)-3-{6-[(3R)-3-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1- ((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮

将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(226.34mg,0.99mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(473.01mg,1.07mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.57mL,425.31mg,3.29mmol)中，并在室温下搅拌5分钟。加入6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(500.00mg,0.82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将产物通过反相快速柱分离，然后溶于DCM，并用1M HCl在室温下处理。将反应混合物浓缩以提供标题化合物，为浅黄色固体(420mg,71％产率)。

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(15.00mg,0.02mmol)和(3R)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸(中间体25)(6.33mg,0.02mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(9.2mg,40％产率)。LCMS：C₅₇H₆₆FN₁₁O₅预期的质量＝1003.5，实测值：m/z＝1005.0[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),9.36(s,1H),8.61(s,1H),8.36(s,1H),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(s,1H),7.22(ddd,J＝9.8,5.9,3.6Hz,2H),5.28(q,J＝6.6Hz,1H),4.42(s,1H),4.14-4.06(m,2H),3.95(s,1H),3.87(s,3H),3.51(q,J＝8.4Hz,1H),3.38(s,2H),3.19(d,J＝12.9Hz,1H),3.04(s,1H),2.95(s,2H),2.92-2.79(m,2H),2.74(t,J＝10.4Hz,6H),2.61(s,1H),2.59-2.47(m,3H),2.31(d,J＝15.6Hz,3H),2.13(s,1H),2.00(s,1H),1.89(d,J＝13.5Hz,2H),1.78(d,J＝17.1Hz,4H),1.69(s,6H),1.66-1.56(m,7H),1.45(s,3H),1.25(s,1H).

实施例48

3-(2-((1R,4R)-4-(4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例24的方法，使用BOP偶联合成标题化合物(白色固体，61mg,30％产率)。LCMS：[C₆₄H₇₅FN₁₀O₆]，预期的质量＝1099.3，实测值：m/z＝1100.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ(ppm):10.79(s,1H),9.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.31(s,1H),7.87(s,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.55(td,J＝8.0,7.9,2.3Hz,2H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(ddd,J＝11.5,7.5,2.3Hz,1H),7.22-7.15(m,3H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(q,J＝7.4,7.4,7.0Hz,2H),5.26(p,J＝6.5,6.5,6.3,6.3Hz,1H),4.70(s,1H),4.56(s,1H),4.40(d,J＝11.5Hz,1H),4.08(p,J＝9.1,9.1,9.1,9.1Hz,2H),4.01(t,J＝7.1,7.1Hz,1H),3.90(s,1H),3.79(dd,J＝11.5,5.0Hz,3H),3.73(d,J＝6.1Hz,2H),3.65(s,1H),3.36(s,3H),3.09(s,1H),2.95(d,J＝14.3Hz,2H),2.85-2.81(m,3H),2.72(s,2H),2.64-2.61(m,2H),2.19-2.12(m,1H),1.97(s,2H),1.86(d,J＝14.1Hz,3H),1.69(q,J＝26.6,26.6,22.9Hz,14H),1.57(d,J＝6.6Hz,7H),1.52-1.46(m,4H),1.40(s,1H),1.15(d,J＝7.1Hz,1H).

实施例49

1-{2-[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己烷羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

使用类似于实施例31的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐(20mg)和(1r,4r)-4-(6-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(中间体27)(15mg)作为偶联配偶体，以及HATU作为偶联试剂，分离标题化合物(TFA盐)，为白色固体(9mg,32％产率)。LCMS：[C₆₃H₇₄FN₁₁O₆]，预期的质量＝1099.6，实测值：m/z＝1100.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.31(s,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.45(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.25-7.12(m,3H),7.04(d,J＝12.1Hz,2H),5.34-5.22(m,1H),4.70(s,1H),4.58(s,1H),4.13-4.05(m,1H),3.67(s,1H),3.57(s,2H),3.00-2.92(m,3H),2.90(s,3H),2.85(s,2H),2.72(s,5H),2.18(d,J＝12.4Hz,1H),1.94-1.84(m,3H),1.82(s,2H),1.78(s,1H),1.73(s,3H),1.58(dd,J＝6.6,3.2Hz,6H),1.44(s,3H),1.10(d,J＝12.8Hz,2H).

实施例50

(3RS)-3-{2-[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己烷羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例31的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和(1r,4r)-4-(7-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己烷-1-甲酸(中间体28)作为偶联配偶体，以及HATU作为偶联试剂，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体。LCMS：[C₆₄H₇₅FN₁₀O₆]，预期的质量＝1098.6，实测值：m/z＝1099.4[M+H]⁺.

实施例51

(3RS)-3-{1-[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己烷羰基]-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基}哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例31的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和(1r,4r)-4-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)环己烷-1-甲酸(中间体29)作为偶联配偶体，以及HATU作为偶联试剂，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体。LCMS：[C₆₄H₇₅FN₁₀O₆]，预期的质量＝1098.6，实测值：m/z＝1099.3[M+H]⁺.

实施例52

(3RS)-3-(2-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氨基}吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体30)(7mg,0.016mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例52。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.2mg,26％产率)。LCMS：[C₅₉H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝1032.2，实测值：m/z＝1032.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.35(s,1H),8.58(s,1H),8.34(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(td,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(s,1H),7.32(ddd,J＝11.0,7.8,2.1Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),6.89(s,1H),6.79(s,1H),5.28(p,J＝6.7Hz,1H),4.42(s,1H),4.10(t,J＝8.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.93-3.78(m,4H),3.13(m,1H),3.06-2.82(m,4H),2.75-2.53(m,3H),2.47(s,1H),2.27(d,J＝10.9Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.89(d,J＝13.9Hz,3H),1.77(d,J＝18.9Hz,12H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H),1.44(d,J＝12.7Hz,1H),1.39(m,5H).

实施例53

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]环己基]氨基}苯基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体31)(8mg,0.018mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例53。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.6mg,49％产率)。LCMS：[C₅₇H₇₂N₁₂0₅]，预期的质量＝977.2，实测值：m/z＝978.6[M+H]⁺.

实施例54

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氨基}苯基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体31)(7mg,0.016mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例54。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7mg,42％产率)。LCMS：[C₆₀H₇₁FN₁₀O₅]，预期的质量＝1031.2，实测值：m/z＝1031.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.21(m,5H),5.32(s,1H),4.58(s,1H),4.31-4.22(m,1H),4.12(s,4H),3.98(dd,J＝11.6,5.1Hz,2H),3.59(t,J＝8.3Hz,1H),3.54(s,4H),3.10(d,J＝11.8Hz,3H),2.96(dt,J＝37.7,11.1Hz,5H),2.83-2.66(m,5H),2.35-2.19(m,1H),2.14(s,2H),2.04(d,J＝13.5Hz,2H),1.96-1.76(m,11H),1.73((d,J＝6.5Hz,6H),1.59(m,3H),1.31(s,2H).

实施例55

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氨基}苯基)哌啶-2,6-二酮

1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体31)(7mg,0.016mmol)和6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.8mg,39％产率)。LCMS：[C₅₉H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝1032.2，实测值：m/z＝1032.8[M+H]⁺,

实施例56

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和1-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体32)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(78mg,92％产率)。LCMS：[C59H71N11O7]，预期的质量＝1045.6，实测值：m/z＝1046.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),7.67(d,J＝6.7Hz,2H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),5.07(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.61(s,1H),4.48(q,J＝8.2Hz,1H),4.17(s,3H),4.04(s,1H),3.92(s,1H),3.66-3.55(m,4H),3.25(d,J＝12.0Hz,1H),3.15(d,J＝15.8Hz,1H),3.07(s,1H),3.01(d,J＝8.8Hz,2H),2.91(d,J＝15.0Hz,3H),2.79(d,J＝9.5Hz,3H),2.76-2.68(m,1H),2.22(s,2H),2.16-2.10(m,1H),2.01(t,J＝11.7Hz,4H),1.90(s,8H),1.77(s,7H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.57(d,J＝13.0Hz,1H),1.44(t,J＝11.6Hz,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,2H),0.93(s,2H).

实施例57

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和1-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体32)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.1mg,56％产率)。LCMS：[C62H70FN11O7]，预期的质量＝1099.5，实测值：m/z＝1100.2[M+H]⁺.

实施例58

(3RS)-3-(5-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体33)(11mg,0.025mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(15mg,0.025mmol)作为起始材料来制备实施例58。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11mg,39％产率)。LCMS：[C₅₉H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝1032.2，实测值：m/z＝1032.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.50-9.44(m,1H),8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(dd,J＝25.7,7.9Hz,1H),7.61-7.46(m,3H),7.32(t,J＝9.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.00(s,1H),5.30(p,J＝6.7Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),4.13-4.00(m,4H),3.56-3.32(m,6H),3.19-3.08(m,1H),2.97-2.75(m,6H),2.75-2.58(m,6H),2.37(d,J＝10.9Hz,1H),2.12-2.04(m,1H),2.00(s,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,3H),1.82-1.71(m,12H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H),1.44(q,J＝12.9Hz,1H),1.25(m,5H).

实施例59

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-((1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体34)(16mg,0.036mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.036mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(24.2mg,67％产率)。LCMS：C₅₇H₇₁N₉O₆预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.67(s,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.17(dd,J＝7.4,5.2Hz,2H),6.93(dd,J＝8.6,4.7Hz,2H),5.17-5.10(m,1H),4.60(s,1H),4.49(q,J＝8.4Hz,1H),4.30(s,2H),4.16(t,J＝15.9Hz,3H),4.05(s,1H),3.91(s,1H),3.82(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),3.68-3.54(m,3H),3.26(s,1H),3.16(s,1H),3.07(dt,J＝6.6,3.2Hz,1H),3.00(d,J＝9.8Hz,2H),2.97-2.85(m,2H),2.84-2.72(m,2H),2.74-2.66(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.22(q,J＝9.2,5.8Hz,6H),2.02(dd,J＝23.9,7.3Hz,4H),1.90(s,8H),1.79(d,J＝13.5Hz,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,7H),1.54(q,J＝13.0,11.9Hz,2H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例60

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-((1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体34)(15.0mg,0.033mmol)和6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(28.7mg,81％产率)。LCMS：C₆₀H₇₀FN₉O₆预期的质量＝1031.5，实测值：m/z＝1033.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.81(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),7.20-7.14(m,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),4.60(s,1H),4.30(s,1H),4.27-4.11(m,2H),4.10(s,2H),4.02-3.91(m,2H),3.82(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),3.58(dt,J＝29.6,10.6Hz,4H),3.30(s,4H),3.24(d,J＝12.3Hz,1H),3.10(d,J＝11.0Hz,2H),3.01(s,1H),2.97-2.86(m,4H),2.78(s,2H),2.77-2.66(m,1H),2.64(dt,J＝17.4,4.9Hz,1H),2.22(td,J＝10.9,10.3,5.2Hz,5H),2.04(d,J＝14.6Hz,2H),1.92(d,J＝19.0Hz,6H),1.85(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,7H),1.70-1.48(m,2H),1.31(s,1H).

实施例61

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-((1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体34)(15.0mg,0.033mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(29.8mg,87％产率)。LCMS：C₅₉H₆₉FN₁₀O₆预期的质量＝1032.5，实测值：m/z＝1034.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.77(d,J＝13.7Hz,2H),8.31(d,J＝6.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,3H),5.20-5.12(m,1H),4.59(s,1H),4.51(q,J＝8.3Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),4.15(dd,J＝21.7,11.9Hz,4H),4.02(s,1H),3.94(s,2H),3.82(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),3.59(t,J＝11.0Hz,4H),3.25(d,J＝11.9Hz,1H),3.12(s,1H),2.98(s,2H),2.91(q,J＝12.7,12.3Hz,2H),2.84-2.59(m,4H),2.27-2.19(m,3H),2.03(d,J＝14.5Hz,2H),1.97(s,2H),1.88(s,9H),1.79(d,J＝13.6Hz,2H),1.65(dd,J＝6.8,2.9Hz,8H),1.57-1.48(m,2H),1.31(s,1H).

实施例62

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(哌啶- 4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(226.34mg,0.99mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(473.01mg,1.07mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.57mL,425.31mg,3.29mmol)中，并在室温下搅拌5分钟。加入6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(500.00mg,0.82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将产物通过反相快速柱分离，然后溶于DCM并用1M HCl在室温下处理。将反应混合物浓缩，以提供标题化合物，为浅黄色固体(420mg,71％产率)。

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(15.00mg,0.02mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(6.93mg,0.02mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(13.0mg,58％产率)。LCMS：C₅₉H₆₉FN₁₀O₆预期的质量＝1032.5，实测值：m/z＝1034.1[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.39(s,1H),8.01(d,J＝2.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.61-7.53(m,3H),7.49(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.27-7.18(m,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),5.30(q,J＝6.6Hz,1H),4.91(s,1H),4.42(s,1H),4.10(t,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,1H),3.85(dd,J＝12.6,4.9Hz,2H),3.51(q,J＝8.1Hz,1H),3.13(s,1H),3.02-2.82(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.56(t,J＝4.8Hz,1H),2.47(s,2H),2.28-2.21(m,1H),2.13(s,2H),2.00(d,J＝12.7Hz,2H),1.88(d,J＝13.8Hz,2H),1.81-1.71(m,7H),1.69(s,3H),1.60(d,J＝6.6Hz,6H),1.51(s,14H).

实施例63

(3RS)-3-(2-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]甲基}-2H-吲唑-5-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例31的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐(20mg)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酸(中间体35)(10mg)作为偶联配偶体，以及HATU作为偶联试剂，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12mg,40％产率)。LCMS：[C₆₂H₇₂FN₁₁O₅]，预期的质量＝1069.6，实测值：m/z＝1070.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.31(s,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.45(m,3H),7.35-7.26(m,1H),7.25-7.12(m,3H),7.04(d,J＝12.1Hz,2H),5.34-5.22(m,1H),4.70(s,1H),4.58(s,1H),4.13-4.05(m,1H),3.67(s,1H),3.57(s,2H),3.00-2.92(m,3H),2.90(s,3H),2.85(s,2H),2.72(s,5H),2.18(d,J＝12.4Hz,1H),1.94-1.84(m,3H),1.82(s,2H),1.78(s,1H),1.73(s,3H),1.58(dd,J＝6.6,3.2Hz,6H),1.44(s,3H),1.10(d,J＝12.8Hz,2H).

实施例64

(3RS)-3-(1-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]甲基}-1H-吲唑-5-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例31的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐(20mg)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)环己烷-1-甲酸(中间体36)(10mg)作为偶联配偶体，以及HATU作为偶联试剂，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11mg,39％产率)。LCMS[C₆₂H₇₂FN₁₁O₅]，预期的质量＝1069.6，实测值：m/z＝1070.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.24(s,1H),8.60(s,1H),8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.49(s,1H),7.30(d,J＝9.8Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),7.20(s,2H),5.30-5.24(m,1H),4.37(s,1H),4.26(d,J＝6.8Hz,2H),4.12-4.06(m,1H),3.96(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(s,4H),3.07(s,1H),2.93(d,J＝11.2Hz,2H),2.89-2.80(m,2H),2.71(d,J＝11.2Hz,2H),2.27(d,J＝9.5Hz,1H),2.08(d,J＝8.9Hz,1H),1.87(d,J＝13.8Hz,3H),1.76(s,1H),1.66(s,11H),1.58(d,J＝6.6Hz,6H),1.31(s,4H),1.23(s,1H),1.14(s,2H).

实施例65

(3RS)-3-{6-[(3S)-3-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(226.34mg,0.99mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(473.01mg,1.07mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.57mL,425.31mg,3.29mmol)中，并在室温下搅拌5分钟。加入6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(500.00mg,0.82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将产物通过反相快速柱分离，然后溶于DCM，并用1M HCl在室温下处理。将反应混合物浓缩以提供标题化合物，为浅黄色固体(420mg,71％产率)。

步骤2：使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)- 3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶- 4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(15.00mg,0.02mmol)和

(3S)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸(中间体37)(6.33mg,0.02mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.1mg,17％产率)。LCMS：C₅₇H₆₆FN₁₁O₅预期的质量＝1003.5，实测值：m/z＝1005.0[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(d,J＝10.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,3H),7.21-7.13(m,1H),4.91(d,J＝1.7Hz,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,1H),4.60(s,1H),4.22(d,J＝8.6Hz,2H),4.10(d,J＝13.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.97-3.87(m,1H),3.82(d,J＝7.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.71(d,J＝6.9Hz,1H),3.65-3.50(m,3H),3.39-3.33(m,1H),3.29(s,1H),3.16(s,0H),3.09(d,J＝9.7Hz,1H),3.02(d,J＝9.7Hz,1H),2.97-2.79(m,5H),2.76(d,J＝17.8Hz,1H),2.48(t,J＝6.9Hz,1H),2.33(d,J＝12.1Hz,3H),2.21(s,1H),2.04(d,J＝14.6Hz,2H),1.94(s,3H),1.88(d,J＝18.6Hz,2H),1.76(d,J＝6.5Hz,6H),1.60(t,J＝12.7Hz,1H),1.31(s,1H),0.77-0.69(m,1H).

实施例66

3-(4-(4-(4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例10的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。得到灰白色固体(76mg,0.079mmol,34％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₆H₇₀N₁₀O₅]，预期的质量＝962.5，实测值：m/z＝963.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),9.37(s,1H),8.81(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.63(s,1H),7.23-6.92(m,5H),5.13(p,J＝5.9,5.9,5.5,5.5Hz,1H),4.42(m,1H),4.31(q,J＝8.0,8.0,7.7Hz,1H),4.10(m,1H),4.02(m,1H),3.00(dd,J＝6.8,3.1Hz,7H),2.91(s,5H),2.80(d,J＝12.6Hz,4H),2.70-2.57(m,4H),2.14(q,J＝11.6,11.3,11.3Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.81(m,5H),1.72(m,10H),1.60(m,3H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),1.39(m,2H),0.84(m,4H),0.65(m,2H).

实施例67

(3RS)-3-[4-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体38)(7mg,0.016mmol)和6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例67。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.3mg,42％产率)。LCMS：[C₅₉H₆₉FN₁₀O₅]，预期的质量＝1017.2，实测值：m/z＝1017.8[M+H]⁺,¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),9.34(d,J＝8.9Hz,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.49(s,1H),7.32(ddd,J＝11.0,7.3,2.5Hz,1H),7.22(dt,J＝7.9,3.5Hz,1H),7.13(s,2H),7.03(s,2H),5.30(p,J＝6.7Hz,1H),4.44(d,J＝12.8Hz,1H),4.04-3.98(m,2H),3.54-3.45(m,1H),3.37(m,3H),3.16(t,J＝12.8Hz,1H),3.10-2.74(m,6H),2.77-2.50(m,6H),2.22-2.09(m,1H),2.03(m,1H),1.88(d,J＝13.8Hz,3H),1.84-1.64(m,15H),1.60(d,J＝6.6Hz,7H),1.42(d,J＝10.9Hz,2H).

实施例68

3-(4-(4-(4-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例10的方法，使用BOP偶联合成标题化合物(灰白色固体，29mg,0.027mmol,42％)标题化合物，为游离碱。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝[1017.5]，实测值：m/z＝[1018.9][M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),10.32(s,1H),9.47(s,1H),8.82(d,J＝4.5Hz,1H),8.73(s,1H),8.36-8.27(m,2H),7.77(d,J＝9.3Hz,1H),7.67-7.53(m,2H),7.19(s,1H),7.10(d,J＝11.7Hz,2H),6.99(s,1H),5.12(p,J＝6.7,6.7,6.5,6.5Hz,1H),4.41(d,J＝11.2Hz,1H),4.29(p,J＝8.7,8.7,8.7,8.7Hz,1H),4.04-3.98(m,2H),3.47(s,3H),3.38(d,J＝9.3Hz,4H),3.15(d,J＝7.7Hz,2H),2.99(d,J＝7.8Hz,4H),2.84(m,9H),2.69-2.58(m,2H),2.20-2.08(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.88-1.54(m,15H),1.51(d,J＝6.6Hz,7H),1.40(d,J＝10.9Hz,2H).

实施例69

1-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体39)(15mg,0.036mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(18mg,0.032mmol)作为起始材料来制备实施例69。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12.4mg,38％产率)。LCMS：[C₅₅H₆₉N₁₁O₅]，预期的质量＝964.2，实测值：m/z＝964.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),7.67(s,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.47(q,J＝8.7Hz,4H),5.14(p,J＝6.4Hz,1H),4.62(s,1H),4.49(t,J＝8.2Hz,1H),4.23-4.12(m,4H),4.05(m,1H),3.90(t,J＝6.7Hz,2H),3.81(t,J＝11.9Hz,3H),3.64(m,3H),3.19-3.11(m,6H),3.11-2.97(m,5H),2.80(t,J＝6.7Hz,2H),2.12-1.97(m,5H),1.91(d,J＝7.1Hz,6H),1.81(t,J＝13.2Hz,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.57(d,J＝13.0Hz,2H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例70

1-[4-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)苯基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体39)(14mg,0.033mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(18mg,0.029mmol)作为起始材料来制备实施例70。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11.3mg,37％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝1018.2，实测值：m/z＝1018.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.00(d,J＝7.9,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(td,J＝7.9,2.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(t,J＝6.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.24(m,1H),7.26(s,2H),5.39-5.31(m,1H),4.61(s,1H),4.29-4.17(m,2H),4.15-4.03(m,4H),3.99(d,J＝18.0Hz,2H),3.89(t,J＝6.7Hz,2H),3.82(m,3H),3.65-3.51(m,3H),3.21-3.07(m,6H),3.05-2.88(m,5H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.04(d,J＝14.7Hz,5H),1.97-1.75(m,9H),1.75(d,J＝6.6Hz,6H),1.59(d,J＝15.6Hz,2H).

实施例71

1-[4-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)苯基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-((1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体39)(18mg,0.035mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(18mg,0.029mmol)作为起始材料来制备实施例71。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(15.9mg,53％产率)。LCMS：[C₅₇H₆₇FN₁₂O₅]，预期的质量＝1019.2，实测值：m/z＝1019.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83((d,J＝6.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.32(d,J＝6.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.71(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.53(s,3H),5.16(p,J＝6.6Hz,1H),4.62(s,1H),4.50(p,J＝8.4Hz,1H),4.23-4.12(m,4H),4.03(s,1H),3.92(t,J＝6.7Hz,2H),3.82(t,J＝11.1Hz,3H),3.66-3.55(m,3H),3.55-3.43(m,2H),3.27-3.13(m,5H),3.03-2.87(m,5H),2.84(t,J＝6.7Hz,2H),2.21-2.05(m,4H),2.04-1.90(m,9H),1.79(d,J＝13.9Hz,2H),1.65(dd,J＝6.7,2.6Hz,6H),1.59-1.50(m,2H).

实施例72

5-[(6-{1'-[1-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-羰基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基)氨基]-4-氟-2-甲基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐和1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体40)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.5mg,28％产率)。LCMS：[C63H77FN12O6]，预期的质量＝1116.6，实测值：m/z＝1118.1[M+H]⁺.

实施例73

3-(6-(4-(4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例10的方法，使用BOP偶联合成标题化合物。得到灰白色固体(76mg,0.079mmol,34％)，为游离碱。LCMS：[C₅₅H₆₉N₁₁O₅]，预期的质量＝963.5，实测值：m/z＝964.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.89(s,1H),9.36(s,1H),8.85(s,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(s,2H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),7.07(s,1H),6.97(s,1H),5.14(q,J＝6.6,6.5,6.5Hz,1H),4.39(s,1H),4.32(p,J＝8.7,8.7,8.6,8.6Hz,1H),4.19(d,J＝11.3Hz,2H),4.10-4.03(m,1H),3.97-3.83(m,11H),3.52(q,J＝7.9,7.9,7.9Hz,2H),3.41-3.34(m,2H),3.22-3.10(m,2H),3.01(s,3H),2.91(s,2H),2.80(q,J＝10.1,10.1,9.8Hz,1H),2.72-2.60(m,1H),2.32-2.20(m,1H),1.96(d,J＝4.6Hz,1H),1.86-1.55(m,16H),1.52(d,J＝6.5Hz,6H),1.39(d,J＝12.9Hz,2H),0.85(s,2H),0.66(s,1H).

实施例74

(3RS)-3-[6-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-(1-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体40)(15.0mg,0.033mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(20.4mg,74％产率)。LCMS：C₅₈H₆₈FN₁₁O₅预期的质量＝1017.5，实测值：m/z＝1018.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.99(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.70(td,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),4.88(s,1H),4.60(s,1H),4.11(s,2H),3.97(dd,J＝12.9,5.0Hz,2H),3.65-3.50(m,3H),3.48-3.38(m,2H),3.33-3.26(m,1H),3.22(s,1H),3.12(dt,J＝19.9,10.3Hz,1H),2.92(t,J＝12.0Hz,3H),2.87-2.73(m,2H),2.32(tt,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),2.05(s,1H),2.00(d,J＝17.7Hz,2H),1.95(s,2H),1.90(s,11H),1.86(s,1H),1.79(s,2H),1.74(d,J＝6.7Hz,7H),1.65-1.55(m,2H),1.33(d,J＝18.7Hz,1H).

实施例75

(3RS)-3-[6-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(二甲基氨基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-(1-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体40)(11.3mg,0.026mmol)和6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(15.0mg,0.026mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.7mg,27％产率)。LCMS：C₅₅H₆₄FN₁₁O₅预期的质量＝977.5，实测值：m/z＝978.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.98(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.70(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),5.35-5.28(m,1H),4.59(s,1H),4.29(d,J＝8.2Hz,1H),4.11(s,3H),4.03-3.92(m,2H),3.67(p,J＝8.2Hz,1H),3.52(s,1H),3.46-3.37(m,2H),3.33-3.26(m,2H),3.22(s,1H),3.14(s,3H),3.07(s,1H),2.90(s,1H),2.93-2.86(m,1H),2.83-2.72(m,2H),2.32(tt,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.24-2.17(m,1H),1.90(dd,J＝29.9,15.5Hz,13H),1.73(d,J＝6.7Hz,6H),1.63(dd,J＝23.9,13.4Hz,2H),1.33(d,J＝16.5Hz,1H).

实施例76

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(2-氟苯氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-(1-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体40)(11.3mg,0.026mmol)(7.4mg,0.016mmol)和6-[4-(2-氟苯氧基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10.0mg,0.016mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(16.3mg,94％产率)。LCMS：C₅₈H₆₇FN₁₀O₆预期的质量＝1018.5，实测值：m/z＝1020.0[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.65(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(s,6H),7.39(q,J＝8.2,7.2Hz,2H),4.59(s,1H),4.22(s,4H),4.17(d,J＝7.9Hz,1H),4.10(s,2H),4.04(s,1H),3.96(dd,J＝13.2,4.8Hz,3H),3.59(dd,J＝24.0,10.4Hz,4H),3.43(d,J＝11.5Hz,2H),3.22(s,1H),3.16-3.04(m,1H),2.96(d,J＝12.5Hz,2H),2.93-2.83(m,1H),2.83-2.72(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.06(d,J＝14.2Hz,2H),1.98(s,1H),1.91(s,5H),1.78(d,J＝6.7Hz,11H),1.60(d,J＝14.6Hz,3H),1.33(d,J＝20.0Hz,2H).

实施例77

(3RS)-3-[6-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体40)(15mg,0.025mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(13mg,0.03mmol)作为起始材料来制备实施例77。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(15.5mg,62％产率)。LCMS：[C₅₇H₆₇FN₁₂O₅]，预期的质量＝1019.2，实测值：m/z＝1019.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.00(d,J＝7.9,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(td,J＝7.9,2.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(t,J＝6.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.24(m,1H),7.26(s,2H),5.39-5.31(m,1H),4.61(s,1H),4.29-4.17(m,2H),4.15-4.03(m,4H),3.99(d,J＝18.0Hz,2H),3.89(t,J＝6.7Hz,2H),3.82(m,3H),3.65-3.51(m,3H),3.21-3.07(m,6H),3.05-2.88(m,5H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H),2.04(d,J＝14.7Hz,5H),1.97-1.75(m,9H),1.75(d,J＝6.6Hz,6H),1.59(d,J＝15.6Hz,2H).

实施例78

(3RS)-3-[6-(4-{4-[(6-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-(1-{5-[2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体40)(11.3mg,0.026mmol)(15.0mg,0.033mmol)和6-[3-异丙基-4-(氧杂环己烷-4-基氨基)咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(17.9mg,51％产率)。LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₆预期的质量＝1007.6，实测值：m/z＝1008.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.00(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.89-7.83(m,3H),7.76(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝9.6Hz,2H),4.60(s,2H),4.51(dd,J＝28.6,9.8Hz,1H),4.22(s,4H),4.13(t,J＝13.7Hz,5H),4.04(s,1H),3.97(dd,J＝12.9,4.9Hz,2H),3.76(q,J＝7.1,6.2Hz,1H),3.71-3.55(m,7H),3.44(s,1H),3.02(s,2H),2.96-2.72(m,7H),2.33(qd,J＝12.4,5.0Hz,1H),2.23-2.16(m,4H),2.04-1.92(m,3H),1.90(s,7H),1.74(d,J＝6.5Hz,8H),1.60(d,J＝18.4Hz,3H),1.31(s,1H).

实施例79

1-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体41)(11mg,0.025mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例79。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(13.6mg,74％产率)。LCMS：[C₅₄H₆₈N₁₂O₅]，预期的质量＝965.2，实测值：m/z＝965.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(s,2H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),4.60(s,1H),4.54-4.46(m,1H),4.25(m,4H),4.23-4.05(m,4H),3.87(t,J＝6.7Hz,2H),3.60(m,3H),3.17(m,6H),3.15-2.97(m,5H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),2.05-1.96(m,5H),1.94-1.81(m,11H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.59(m,2H),1.31(s,1H),1.14(s,2H),0.94(s,2H).

实施例80

1-[6-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体41)(10mg,0.023mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例80。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11mg,60％产率)。LCMS：[C₅₇H₆₇FN₁₂O₅]，预期的质量＝1019.2，实测值：m/z＝1019.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(d,J＝7.9,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.96(d,J＝10.1Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.22(m,4H),5.34(s,1H),4.60(s,1H),4.3-4.21(m,4H),4.20-4.06(m,4H),3.98(m,2H),3.87(t,J＝6.7Hz,2H),3.64-3.54(m,3H),3.25-3.11(m,6H),3.10-2.76(m,7H),2.09-2.05(m,5H),2.03-1.78(m,9H),1.74(d,J＝6.8Hz,6H),1.61(s,2H).

实施例81

1-[6-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体41)(7mg,0.016mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例81。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(3.6mg,21％产率)。LCMS：[C₅₆H₆₆FN₁₃O₅]，预期的质量＝1020.2，实测值：m/z＝1020.4[M+H]⁺.

实施例82

(3RS)-3-[5-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-2-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体42)(10mg,0.023mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例82。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.1mg,49％产率)。LCMS：[C₅₇H₆₇FN₁₂O₅]，预期的质量＝1019.2，实测值：m/z＝1019.7[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(s,2H),8.36-8.26(m,2H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.75-7.64(m,3H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),4.60(m,1H),4.50(m,1H),4.22(m,2H),4.18-4.07(m,2H),4.01(m,4H),3.58(m,6H),3.25-3.06(m,4H),2.98(m,2H),2.90-2.81(m,5H),2.42(s,1H),2.33(s,1H),2.05-1.90(m,5H),1.89-1.75(m,9H),1.65(dd,J＝6.6,3.0Hz,6H),1.59(m,2H).

实施例83

N-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体43)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.0mg,39％产率)。LCMS：[C59H69FN12O6]，预期的质量＝1060.5，实测值：m/z＝1061.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(d,J＝3.6Hz,1H),8.05(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),7.82-7.68(m,4H),7.68-7.61(m,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.18(d,J＝11.8Hz,1H),5.34(p,J＝6.6Hz,1H),5.10(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.36(t,J＝8.0Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.96(s,3H),3.68(s,4H),3.56(d,J＝12.6Hz,7H),3.12(s,2H),2.93(s,3H),2.97-2.83(m,2H),2.75(t,J＝13.9Hz,2H),2.46(s,3H),2.16-2.10(m,1H),2.03(d,J＝13.7Hz,5H),1.89(s,3H),1.75(d,J＝6.6Hz,7H),1.59(t,J＝13.2Hz,1H),1.31(s,1H),1.21-1.14(m,6H).

实施例84

3-(5-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体42)(7.7mg,0.018mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例84。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.6mg,55％产率)。LCMS：[C₅₅H₆₉N₁₁O₅]，预期的质量＝964.2，实测值：m/z＝964.6[M+H]⁺.

实施例85

3-[5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-2-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体42)(10mg,0.023mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例85。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.3mg,45％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₈FN₁₁O₅]，预期的质量＝1018.2，实测值：m/z＝1018.6[M+H]⁺.

实施例86

5-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体44)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(31mg,86％产率)。LCMS：[C58H69N11O7]，预期的质量＝1031.5，实测值：m/z＝1032.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.38(s,1H),8.91(s,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.71-7.64(m,3H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,2H),4.42(s,1H),4.34(q,J＝8.2Hz,3H),4.08(s,4H),3.94(s,5H),3.54(q,J＝8.2Hz,2H),3.43-3.36(m,3H),3.19-3.07(m,3H),3.03(s,2H),2.93(s,2H),2.83(td,J＝15.1,7.6Hz,3H),2.69(d,J＝12.7Hz,1H),2.62(d,J＝3.8Hz,1H),2.59(d,J＝4.8Hz,1H),2.06-2.00(m,1H),1.84(s,2H),1.74(s,3H),1.63(d,J＝13.7Hz,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,6H),1.41(d,J＝13.0Hz,2H),1.25(s,1H),0.88(s,1H),0.68(s,1H).

实施例87

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体44)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(9.6mg,54％产率)。LCMS：[C61H68FN11O7]，预期的质量＝1085.5，实测值：m/z＝1086.5[M+H]⁺.

实施例88

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体44)(56mg,0.144mmol)和6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(65mg,0.090mmol)作为起始材料来制备实施例88。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(49mg,50％产率)。LCMS：[C₆₀H₆₇FN₁₂O₇]，预期的质量＝1087.2，实测值：m/z＝1088.3[M+H]⁺.

实施例89

(3RS)-3-(2-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体45)(7.7mg,0.018mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例89。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(3mg,17％产率)。LCMS：[C₅₄H₆₈N₁₂O₅]，预期的质量＝965.2，实测值：m/z＝965.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),9.41(s,1H),8.77(s,1H),8.25(s,2H),7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),6.70(s,1H),5.27(m,J＝6.7,6.7,6.6,6.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.39(d,J＝10.5Hz,1H),4.08(m,J＝9.6,9.6,9.5,9.5Hz,2H),3.87(d,J＝30.9Hz,4H),3.72(dd,J＝12.7,4.8Hz,2H),3.13(t,J＝12.2,12.2Hz,2H),3.02-2.58(m,15H),2.22(qd,J＝12.9,12.8,12.8,4.3Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.86(d,J＝13.9Hz,2H),1.80-1.61(m,10H),1.53(d,J＝6.4Hz,6H),1.51(m,2H),1.08(m,1H),0.88(s,2H),0.66(s,2H).

实施例90

3-(2-(4-(4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例10的方法，使用BOP偶联以将1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体45)与6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮缩合，合成标题化合物，提供浅白色固体(62mg,0.0609mmol,35％)，为游离碱。LCMS：[C₅₇H₆₇FN₁₂O₅],精确质量＝1018.5，实测值：m/z＝1019.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),9.32(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.22(s,2H),7.87(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(td,J＝7.9,7.9,2.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.29(ddd,J＝11.5,7.3,2.7Hz,1H),7.19(td,J＝8.2,7.6,2.1Hz,2H),5.27(p,J＝6.7,6.7,6.6,6.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.39(d,J＝10.5Hz,1H),4.08(p,J＝9.6,9.6,9.5,9.5Hz,2H),3.87(d,J＝30.9Hz,4H),3.72(dd,J＝12.7,4.8Hz,2H),3.13(t,J＝12.2,12.2Hz,2H),3.02-2.58(m,15H),2.22(qd,J＝12.9,12.8,12.8,4.3Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.86(d,J＝13.9Hz,2H),1.80-1.61(m,10H),1.57(d,J＝6.6Hz,7H),1.44(dt,J＝38.7,12.0,12.0Hz,4H).

实施例91

(3RS)-3-[2-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)嘧啶-5-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(7mg,0.016mmol)(中间体45)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例91。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8mg,47％产率)。LCMS：[C₅₆H₆₆FN₁₃O₅]，预期的质量＝1020.2，实测值：m/z＝1020.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),10.29(s,1H),9.42(s,1H),8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.75(s,1H),8.39-8.30(m,2H),8.25(s,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.58(m,2H),5.15(m,J＝6.7,6.7,6.6,6.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.39(d,J＝10.5Hz,1H),4.08(m,J＝9.6,9.6,9.5,9.5Hz,2H),3.87(d,J＝30.9Hz,4H),3.72(dd,J＝12.7,4.8Hz,2H),3.13(t,J＝12.2,12.2Hz,2H),3.04-2.51(m,15H),2.22(qd,J＝12.9,12.8,12.8,4.3Hz,1H),2.07-1.9(m,1H),1.86(d,J＝13.9Hz,2H),1.78-1.6(m,10H),1.53(d,J＝6.4Hz,6H),1.41(m,2H).

实施例92

3-(6-(4-(2-(4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例24的方法，使用BOP偶联以将1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸(中间体46)与6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮缩合，合成标题化合物，得到白色固体(16mg,25％产率)。LCMS：[C₅₉H_70-FN₁₁O₅]，预期的质量＝1031.5，实测值：m/z＝1032.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ(ppm):10.80(s,1H),9.26(s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.92-7.86(m,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19(q,J＝6.2,6.2,5.2Hz,3H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),4.41(s,1H),4.23(d,J＝10.9Hz,2H),4.10-4.06(m,1H),3.90(s,3H),3.81(d,J＝17.2Hz,2H),3.71(dd,J＝12.2,5.0Hz,2H),3.05(d,J＝12.1Hz,3H),2.95-2.90(m,3H),2.84(d,J＝11.8Hz,3H),2.76(s,4H),2.66-2.60(m,3H),2.26(s,1H),2.17-2.13(m,1H),1.97-1.92(m,3H),1.84(s,1H),1.75(s,2H),1.71(d,J＝12.0Hz,3H),1.66(s,2H),1.58-1.54(m,9H),1.40(d,J＝11.8Hz,3H),1.22(s,1H),1.13(s,1H).

实施例93

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸(中间体46)(8mg,0.024mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例93。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(9mg,55％产率)。LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝978.2，实测值：m/z＝978.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.44(s,1H),8.75(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.25(s,1H),6.72(s,1H),5.18-5.10(m,1H),4.45(s,1H),4.38-4.30(m,1H),4.20(d,J＝12.9Hz,1H),3.54(q,J＝8.2Hz,1H),3.40(d,J＝11.5Hz,2H),3.10(m,2H),2.93(m,4H),2.83(d,J＝11.6Hz,2H),2.69(td,J＝12.5,5.8Hz,2H),2.57(d,J＝19.0Hz,1H),2.38-2.24(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.93-1.59(m,20H),1.54(d,J＝6.4Hz,6H),1.41(d,J＝12.7Hz,2H),1.25(s,1H),0.85(s,2H),0.66(s,2H).

实施例94

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-甲酸(中间体47)(8mg,0.018mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例94。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.6mg,55％产率)。LCMS：[C₅₅H₇₀N₁₂O₅]，预期的质量＝979.2，实测值：m/z＝979.7[M+H]⁺.

实施例95

(3RS)-3-{6-[4-(2-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体47)(10mg,0.023mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.016mmol)作为起始材料来制备实施例95。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.3mg,45％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₉FN₁₂O₅]，预期的质量＝1018.2，实测值：m/z＝1018.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.75(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(d,J＝22.8Hz,2H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(dq,J＝18.7,10.9,10.1Hz,3H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(m,1H),4.60(s,1H),4.49(q,J＝8.5Hz,1H),4.42(d,J＝16.1Hz,1H),4.32(d,J＝16.0Hz,1H),4.14(m,2H),4.06-3.94(m,5H),3.92-3.77(m,2H),3.66-3.43(m,4H),3.24(d,J＝9.5Hz,1H),3.16(m,2H),3.04-2.85(m,6H),2.84-2.62(m,5H),2.33-2.24(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.05-1.90(m,5H),1.89-1.75(m,9H),1.72(d,J＝6.6Hz,6H),1.60(m,2H).

实施例96

(3RS)-3-{6-[4-(2-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体47)(7.3mg,0.0165mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例96。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.9mg,45％产率)。LCMS：[C₅₇H₆₈FN₁₃O₅]，预期的质量＝1034.2，实测值：m/z＝1034.6[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83-8.75(m,2H),8.31(d,J＝6.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),5.16(m,1H),4.60(s,1H),4.49(q,J＝8.5Hz,1H),4.42(d,J＝16.1Hz,1H),4.32(d,J＝16.0Hz,1H),4.14(m,2H),4.06-3.94(m,5H),3.92-3.77(m,2H),3.66-3.43(m,4H),3.24(d,J＝9.5Hz,1H),3.16(m,2H),3.04-2.85(m,6H),2.84-2.62(m,5H),2.33-2.24(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.05-1.90(m,5H),1.89-1.75(m,9H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.60(d,J＝16.0Hz,2H).

实施例97

(3RS)-3-[6-(1-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-4-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和1-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体48)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(2.3mg,8.9％产率)。LCMS：[C58H68FN11O5]，预期的质量＝1017.5，实测值：m/z＝510.2[(M+2H)/2]⁺.

实施例98

(3RS)-3-{6-[4-(2-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例46的步骤2的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐(19mg)和2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛(中间体49)(9mg)作为还原性胺化配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12mg,42％产率)。LCMS：[C₅₉H₇₂FN₁₁O₄]，预期的质量＝1017.6，实测值：m/z＝1018.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.24(s,1H),8.60(s,1H),8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.49(s,1H),7.30(d,J＝9.8Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),7.20(s,2H),5.30-5.24(m,1H),4.37(s,1H),4.26(d,J＝6.8Hz,2H),4.12-4.06(m,1H),3.96(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(s,4H),3.07(s,1H),2.93(d,J＝11.2Hz,2H),2.89-2.80(m,2H),2.71(d,J＝11.2Hz,2H),2.27(d,J＝9.5Hz,1H),2.08(d,J＝8.9Hz,1H),1.87(d,J＝13.8Hz,3H),1.76(s,1H),1.66(s,11H),1.58(d,J＝6.6Hz,6H),1.31(s,4H),1.23(s,1H),1.14(s,2H).

实施例99

5-[(6-{1'-[2-(1-{1-[2-({2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)乙酰基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)乙酰基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基)氨基]-4-氟-2-甲基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺和2-(1-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甘氨酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)乙酸(中间体50)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(2.3mg,8.9％产率)。LCMS：[C69H82FN13O9]，预期的质量＝1255.6，实测值：m/z＝1257.1[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.33(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,4.8Hz,2H),7.53(d,J＝6.7Hz,2H),7.19(d,J＝12.1Hz,1H),7.15-7.06(m,3H),5.30(p,J＝6.6Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.43-4.36(m,3H),4.28-4.13(m,3H),4.04(dt,J＝13.6,6.6Hz,2H),3.92(d,J＝14.1Hz,2H),3.53(q,J＝8.1Hz,1H),3.41(d,J＝11.5Hz,2H),3.08(t,J＝13.4Hz,1H),2.97(s,4H),2.90(s,1H),2.82(t,J＝10.1Hz,6H),2.62(d,J＝3.4Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),2.38(s,6H),2.04(s,2H),1.86(d,J＝14.6Hz,2H),1.78-1.66(m,5H),1.60(d,J＝6.6Hz,8H),1.43(d,J＝13.3Hz,3H),1.16(s,1H),1.11(d,J＝6.5Hz,7H),1.04(s,2H).

实施例100

(3RS)-3-{6-[(3R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]苯甲酰基}-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

步骤1：4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]苯甲酸.

将6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(50.00mg,0.08mmol)、对苯二甲酸甲酯(14.82mg,0.08mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(47.30mg,0.11mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,42.53mg,0.33mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过氮气吹扫浓缩，然后溶于MeOH(1mL)中，用1M LiOH(1mL)处理，并在50℃下搅拌2小时。将产物通过反相快速柱色谱法分离，以提供标题化合物，为白色固体(41.1mg,62％产率)。

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]苯甲酸(15.00mg,0.02mmol)和3-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中间体51)(5.72mg,0.02mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(18.2mg,88％产率)。LCMS：C₅₉H₆₄FN₁₁O₅预期的质量＝1025.5，实测值：m/z＝1026.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.83(s,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.74-7.64(m,2H),7.64-7.56(m,3H),7.32-7.18(m,3H),5.31(p,J＝6.7Hz,1H),4.85(d,J＝2.8Hz,1H),4.26(p,J＝8.6Hz,2H),4.14(s,2H),4.07(d,J＝13.3Hz,1H),3.99(s,1H),3.91(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),3.75(p,J＝6.6Hz,1H),3.58(dd,J＝18.1,10.1Hz,2H),3.53(s,1H),3.36(dt,J＝3.4,1.7Hz,1H),3.33-3.21(m,5H),3.05(s,2H),2.95-2.87(m,2H),2.85-2.69(m,1H),2.66(d,J＝9.4Hz,1H),2.30(qd,J＝12.7,5.0Hz,1H),2.23-2.15(m,1H),2.03(d,J＝17.8Hz,3H),1.89(s,4H),1.78(d,J＝7.7Hz,1H),1.59(d,J＝13.3Hz,1H),1.46-1.29(m,11H).

实施例101

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮.

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(200.00mg,0.36mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(207.66mg,0.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,186.72mg,1.44mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(87.87mg,0.36mmol)溶于二甲基甲酰胺(3.00mL)中，并在室温下搅拌4小时。通过氮气吹扫除去溶剂，并将所得物质溶于DCM(5.0mL)，用4M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)处理并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(140.0mg,57％产率)。

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.03mmol)和(1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(中间体52)(9.76mg,0.03mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11.1mg,35％产率)。LCMS：C₅₈H₇₃N₉O₆预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.69(s,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.17(dd,J＝8.6,3.5Hz,3H),6.96-6.89(m,3H),5.17-5.09(m,1H),4.49(q,J＝8.4Hz,1H),4.29(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),4.15(d,J＝11.8Hz,2H),4.10(s,2H),4.03(d,J＝14.3Hz,1H),3.86-3.78(m,2H),3.67-3.54(m,4H),3.22(d,J＝9.6Hz,1H),3.14(s,1H),3.07(t,J＝3.6Hz,1H),3.04-2.97(m,1H),2.97-2.85(m,2H),2.81-2.58(m,2H),2.34(d,J＝15.1Hz,1H),2.23(q,J＝7.3,5.3Hz,2H),2.08-1.99(m,2H),1.92(d,J＝10.3Hz,3H),1.88(d,J＝14.0Hz,4H),1.79(d,J＝13.7Hz,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.61(s,7H),1.52(q,J＝11.6Hz,2H),1.44(s,3H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,2H),0.94(s,2H).

实施例102

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(200.00mg,0.33mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(189.20mg,0.43mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,170.12mg,1.32mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(80.06mg,0.33mmol)溶于二甲基甲酰胺(3.00mL)中，并在室温下搅拌4小时。通过氮气吹扫除去溶剂，并将所得物质溶于DCM(5.0mL)，用4M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)处理并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(110.0mg,45％产率)。

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.03mmol)和(1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(中间体52)(9.76mg,0.03mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(16.2mg,57％产率)。LCMS：C₆₁H₇₂FN₉O₆预期的质量＝1045.6，实测值：m/z＝1046.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.81(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,2H),4.26(dd,J＝19.2,10.1Hz,2H),4.08(s,6H),3.82(t,J＝7.8Hz,2H),3.57(dd,J＝18.7,10.4Hz,5H),3.05(d,J＝10.6Hz,3H),2.97-2.88(m,4H),2.78-2.59(m,2H),2.24(d,J＝15.4Hz,1H),2.23(s,5H),2.04(d,J＝14.5Hz,2H),1.89(t,J＝15.3Hz,8H),1.74(d,J＝6.6Hz,8H),1.66(d,J＝13.3Hz,1H),1.63-1.55(m,3H),1.52(d,J＝11.9Hz,1H),1.43(s,3H),1.31(s,2H).

实施例103

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'- (4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将6-{4-[(2-氟吡啶)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(200.00mg,0.33mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(189.20mg,0.43mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,170.12mg,1.32mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(80.06mg,0.33mmol)溶于二甲基甲酰胺(3.00mL)中，并在室温下搅拌4小时。通过氮气吹扫除去溶剂，并将所得物质溶于DCM(5.0mL)，用4M HCl的二噁烷溶液(2.0mL)处理并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(120.0mg,50％产率)。

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟吡啶)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.03mmol)和(1r,4r)-4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯氧基)环己烷-1-甲酸(中间体52)(9.0mg,0.03mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(13.1mg,44％产率)。LCMS：C₆₀H₇₁FN₁₀O₆预期的质量＝1046.6，实测值：m/z＝1047.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.81-8.74(m,2H),8.31(d,J＝6.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(t,J＝7.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,3.5Hz,3H),6.93(dd,J＝8.6,3.2Hz,3H),5.20-5.12(m,1H),4.52(t,J＝8.3Hz,1H),4.29(q,J＝4.8Hz,1H),4.11(s,4H),4.03(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.60(dd,J＝19.8,10.4Hz,4H),3.31(s,3H),3.22(s,1H),3.14(s,1H),3.01-2.85(m,4H),2.78-2.59(m,3H),2.34(d,J＝14.0Hz,1H),2.23(s,5H),2.03(d,J＝14.8Hz,2H),1.92(s,1H),1.89(s,7H),1.86(s,1H),1.79(d,J＝13.4Hz,1H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.61(s,4H),1.53(dt,J＝24.5,12.9Hz,3H),1.44(s,3H),1.31(s,1H).

实施例104

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.03mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(9.79mg,0.03mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(15.8mg,53％产率)。LCMS：C₅₇H₇₂N₁₀O₆预期的质量＝992.6，实测值：m/z＝994.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.94(s,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.57(s,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(d,J＝6.6Hz,1H),4.49(q,J＝8.4Hz,1H),4.14(s,2H),4.12-4.00(m,4H),3.93-3.81(m,2H),3.60(dd,J＝20.7,10.1Hz,4H),3.22(s,1H),3.06(dd,J＝6.9,3.5Hz,1H),3.00(d,J＝9.4Hz,2H),2.90(t,J＝12.2Hz,2H),2.81-2.67(m,2H),2.34(d,J＝14.0Hz,1H),2.30-2.23(m,5H),2.19(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),2.03(d,J＝14.7Hz,2H),1.92(d,J＝9.9Hz,4H),1.79(d,J＝13.8Hz,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,7H),1.60(q,J＝13.0,12.0Hz,4H),1.45(s,3H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例105

(3RS)-3-(6-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.027mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(9.07mg,0.027mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(16.2mg,55％产率)。LCMS：C₆₀H₇₁FN₁₀O₆预期的质量＝1046.6，实测值：m/z＝1047.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.70(t,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.25(m,3H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.23(p,J＝8.2Hz,1H),4.08(s,5H),4.02(s,1H),3.89(dd,J＝12.2,5.1Hz,1H),3.83(s,1H),3.57(dt,J＝21.3,9.9Hz,5H),3.05(d,J＝9.1Hz,1H),2.94(d,J＝12.1Hz,1H),2.84-2.67(m,3H),2.34(d,J＝14.0Hz,1H),2.26(s,6H),2.20(dq,J＝8.5,4.5Hz,1H),2.05(d,J＝14.5Hz,2H),1.87(td,J＝14.2,13.6,6.2Hz,8H),1.79-1.67(m,9H),1.67-1.54(m,6H),1.43(s,3H),1.31(s,1H).

实施例106

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟吡啶)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.027mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(9.0mg,0.027mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12mg,41％产率)。LCMS：C₅₉H₇₀FN₁₁O₆预期的质量＝1047.5，实测值：m/z＝1049.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.82-8.75(m,2H),8.31(d,J＝6.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(t,J＝7.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),5.21-5.12(m,1H),4.53(q,J＝8.3Hz,1H),4.11(s,5H),4.04(d,J＝14.2Hz,1H),3.94-3.81(m,2H),3.60(dd,J＝21.6,10.8Hz,5H),3.21(d,J＝9.5Hz,2H),2.98(q,J＝8.8Hz,3H),2.90(t,J＝12.0Hz,2H),2.85-2.67(m,2H),2.34(d,J＝15.2Hz,2H),2.30-2.23(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.04(d,J＝15.0Hz,2H),1.90(dd,J＝14.1,7.3Hz,7H),1.79(d,J＝13.9Hz,2H),1.72(d,J＝13.1Hz,1H),1.65(d,J＝6.6Hz,7H),1.59(s,5H),1.55(d,J＝11.6Hz,1H),1.44(s,3H),1.31(s,1H).

实施例107

1-(6-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.03mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体53)(9.82mg,0.03mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12.6mg,42％产率)。LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₆预期的质量＝993.6，实测值：m/z＝995.0[M+H]⁺.

实施例108

1-(6-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}环己基]氧基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

步骤1：6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮.

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.027mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体53)(9.1mg,0.027mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(16.5mg,57％产率)。LCMS：C₅₉H₇₀FN₁₁O₆预期的质量＝1047.5，实测值：m/z＝1049.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ9.22(s,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.22(q,J＝8.3Hz,1H),4.08(s,5H),4.02(s,1H),3.86(s,1H),3.86(t,J＝6.8Hz,3H),3.74(s,1H),3.57(dt,J＝20.2,9.7Hz,4H),2.94(d,J＝11.4Hz,1H),2.92-2.81(m,3H),2.77(t,J＝11.8Hz,1H),2.34(d,J＝14.2Hz,1H),2.26(s,4H),2.05(d,J＝12.8Hz,2H),1.92-1.80(m,8H),1.77(d,J＝6.6Hz,6H),1.75-1.65(m,1H),1.43(s,3H),1.31(s,1H),1.25(s,1H).

实施例109

1-(6-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}环己基]氧基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

步骤2：

使用与用于实施例36的程序类似的程序，并使用6-{4-[(2-氟吡啶)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.00mg,0.027mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体53)(9.1mg,0.027mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11.1mg,38％产率)。LCMS：C₅₈H₆₉FN₁₂O₆预期的质量＝1048.5，实测值：m/z＝1049.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.78(d,J＝12.7Hz,2H),8.31(d,J＝6.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(t,J＝7.3Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.11(s,4H),4.05(s,1H),3.86(t,J＝6.7Hz,3H),3.59(t,J＝11.4Hz,5H),3.21(d,J＝9.4Hz,1H),2.98(d,J＝9.3Hz,2H),2.95-2.82(m,4H),2.78(d,J＝12.4Hz,1H),2.34(d,J＝13.8Hz,1H),2.26(d,J＝12.4Hz,3H),2.04(d,J＝15.0Hz,2H),1.92(s,1H),1.79(d,J＝14.1Hz,2H),1.76-1.68(m,1H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.60(s,7H),1.57(d,J＝12.3Hz,1H),1.44(s,3H),1.31(s,1H).

实施例110

(3RS)-3-[4-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体54)(8mg,0.018mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例110。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.7mg,33％产率)。LCMS：[C₆₀H₇₁FN₁₀O₅]，预期的质量＝1031.2，实测值＝1031.4[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(dd,J＝8.5,6.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,4H),7.33-7.19(m,3H),5.32(m,1H),4.26(m,1H),4.08(m,6H),3.96(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),3.87(m,2H),3.81(m,2H),3.71-3.53(m,4H),3.23-2.85(m,10H),2.82-2.64(m,2H),2.36-2.18(m,3H),2.15-1.83(m,10H),1.73(d,J＝6.7Hz,6H),1.64(m,2H),1.45(s,3H).

实施例111

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体54)(8mg,0.018mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例111。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.2mg,40％产率)。LCMS：[C₅₇H₇₂N₁₀O₅]，预期的质量＝977.2，实测值：m/z＝977.5[M+H]⁺.

实施例112

(3RS)-3-[4-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体54)(8mg,0.018mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.018mmol)作为起始材料来制备实施例112。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(5.8mg,35％产率)。LCMS：[C₅₉H₇₀FN₁₀O₅]，预期的质量＝1032.2，实测值：m/z＝1032.4[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),9.33(s,1H),8.76(d,J＝22.1Hz,2H),8.36-8.28(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.57(m,3H),7.15-7.06(m,2H),6.99(s,2H),5.19-5.11(m,1H),4.37-4.28(m,1H),3.95(s,5H),3.72(m,2H),3.6-3.10(m,11H),3.07-2.73(m,10H),2.3-2.05(m,5H),1.87-1.62(m,10H),1.55(dd,J＝10.6,6.7Hz,6H),1.49(m,2H),1.34(d,J＝4.7Hz,3H).

实施例113

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体55)(96mg,0.22mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(100mg,0.18mmol)作为起始材料来制备实施例113。通过反相快速色谱法(5-95％ MeCN/H₂O)纯化，提供标题化合物(游离碱)，为灰白色固体(65mg,37％产率)。LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝978.2，实测值：m/z＝978.9[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.01-7.89(m,2H),7.72(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),6.47(s,1H),5.07(p,J＝6.6Hz,1H),4.63(d,J＝10.1Hz,1H),4.29(d,J＝12.3Hz,2H),3.95(d,J＝22.5Hz,5H),3.85-3.69(m,3H),3.00(s,1H),2.89(t,J＝13.0Hz,4H),2.75-2.61(m,4H),2.31-1.97(m,7H),1.75-1.60(s,13H),1.51(d,J＝6.4Hz,6H),1.44(m,5H),1.33(s,3H),0.79(dd,J＝7.1,5.0Hz,2H),0.59(dd,J＝6.4,3.7Hz,2H).

实施例114

(3RS)-3-[6-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例27的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和1-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体55)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12.2mg,57％产率)。LCMS：[C59H70FN11O5]，预期的质量＝1031.6，实测值：m/z＝1032.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.80-7.65(m,2H),7.61(s,1H),7.58-7.37(m,2H),7.36-7.15(m,3H),5.36(s,1H),4.23(d,J＝12.6Hz,2H),4.00-3.78(m,2H),3.72-3.37(m,6H),3.38-3.22(m,12H),3.13-2.99(m,2H),2.99-2.62(m,5H),2.46-2.12(m,4H),2.44-1.81(m,12H),1.75(d,J＝6.5Hz,5H),1.61(s,2H),1.45(s,2H),1.31(s,1H).

实施例115

1-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体56)(9mg,0.018mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例115。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.1mg,39％产率)。LCMS：[C₅₅H₇₀N₁₂O₅]，预期的质量＝979.2，实测值：m/z＝979.5[M+H]⁺,

实施例116

1-[6-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体56)(8.2mg,0.018mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例116。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.7mg,33％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₉FN₁₂O₅]，预期的质量＝1033.2，实测值：m/z＝1033.4[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.94(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.68(s,2H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.30(d,J＝9.7Hz,1H),5.13(q,J＝6.5Hz,1H),4.49(p,J＝8.4Hz,1H),4.27(d,J＝13.4Hz,2H),4.09(m,6H),3.86(t,J＝6.7Hz,2H),3.69-3.54(m,4H),3.22-3.11(m,5H),3.10-2.94(m,3H),2.95-2.82(m,4H),2.41-2.23(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.94-1.71(m,13H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.62(d,J＝12.2Hz,2H),1.46(s,3H),1.31(s,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,2H),0.93(d,J＝8.0Hz,2H).

实施例117

1-[6-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体56)(8.2mg,0.016mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例117。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.3mg,44％产率)。LCMS：[C₅₇H₆₈FN₁₃O₅]，预期的质量＝1034.2，实测值：m/z＝1034.5[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.81-8.73(m,2H),8.38-8.27(m,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.80-7.68(m,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝22.8,9.7Hz,1H),5.16(p,J＝6.5Hz,1H),4.49(q,J＝8.4Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,2H),4.12(s,6H),4.05(d,J＝13.8Hz,2H),3.87(t,J＝6.7Hz,4H),3.65(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(dd,J＝20.5,10.6Hz,4H),3.19(d,J＝19.7Hz,2H),3.01-2.82(m,9H),2.36(d,J＝11.2Hz,1H),2.26(d,J＝13.7Hz,1H),1.94-1.71(m,12H),1.69(d,J＝6.7Hz,6H),1.45(s,3H).

实施例118

(3RS)-3-(5-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮

步骤3：

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体57)(8mg,0.018mmol)和6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例118。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.1mg,34％产率)。LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝978.2，实测值：m/z＝978.4[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),8.34(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(s,2H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),5.13(p,J＝6.5Hz,1H),4.49(p,J＝8.5Hz,1H),4.16-4.10(m,8H),3.89(d,J＝13.8Hz,1H),3.69-3.51(m,4H),3.27-2.76(m,10H),2.42-2.18(m,5H),1.96-1.76(m,13H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.64-1.53(m,2H),1.46(s,3H),1.32(d,J＝10.0Hz,1H),1.13(d,J＝6.5Hz,2H),0.94(s,2H).

实施例119

(3RS)-3-[5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-2-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体57)(7.3mg,0.0165mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例119。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.4mg,37％产率)。LCMS：[C₅₉H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝1032.2，实测值：m/z＝1032.4[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),8.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),7.70(t,J＝10.3Hz,2H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),5.35-5.28(m,1H),4.27(t,J＝8.1Hz,1H),)、4.16-4.10(m,8H),3.89(d,J＝13.8Hz,1H),3.69-3.51(m,4H),3.17-2.76(m,10H),2.42-2.18(m,5H),2.11-1.76(m,13H),1.71(d,J＝6.5Hz,6H),1.64-1.53(m,2H),1.43(s,3H).

实施例120

(3RS)-3-[5-(4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-2-基]哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用1-(1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体57)(7.3mg,0.0165mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例120。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(5.9mg,34％产率)。LCMS：[C₅₈H₆₉FN₁₂O₅]，预期的质量＝1033.2，实测值：m/z＝1033.7[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(s,2H),8.36-8.26(m,2H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.78-7.64(m,3H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),5.20-5.12(m,1H),4.49(t,J＝8.0Hz,1H),)、4.16-3.89(m,9H),3.69-3.51(m,4H),3.17-2.76(m,10H),2.42-2.18(m,5H),2.11-1.76(m,13H),1.71-1.62(m,6H),1.60(m,2H),1.45(s,3H).

实施例121

5-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体58)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(5.5mg,30％产率)。LCMS：[C59H71N11O7]，预期的质量＝1045.6，实测值：m/z＝1046.3[M+H]⁺.

实施例122

2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(中间体58)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(4.4mg,25％产率)。LCMS：[C62H70FN11O7]，预期的质量＝1099.5，实测值：m/z＝1100.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.19(s,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝5.8Hz,3H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),5.39(p,J＝6.7Hz,1H),5.09(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.22(p,J＝8.4Hz,1H),4.09(s,7H),4.03(s,1H),3.89(d,J＝13.8Hz,1H),3.63-3.52(m,4H),3.12(t,J＝12.4Hz,2H),3.05(s,3H),3.08-3.01(m,1H),2.97-2.83(m,5H),2.75(t,J＝14.0Hz,2H),2.36(d,J＝13.8Hz,1H),2.26(d,J＝14.4Hz,1H),2.13(d,J＝12.1Hz,1H),2.04(d,J＝14.6Hz,2H),1.98-1.81(m,9H),1.77(d,J＝6.6Hz,7H),1.60(t,J＝11.3Hz,3H),1.44(s,3H).

实施例123

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例36的程序类似的程序顺序，并且使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸作为用于第一步的偶联配偶体，以及使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和2-(4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(中间体47，步骤2)作为用于最后步骤的偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.1mg,19％产率)。LCMS：[C56H72N12O5]，预期的质量＝992.6，实测值：m/z＝993.4[M+H]⁺.

实施例124

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-3-甲基苯甲酰基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)-2-甲基苯甲酸(中间体59)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(12.1mg,55％产率)。LCMS：[C62H64FN11O7]，预期的质量＝1093.5，实测值：m/z＝1094.1[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.20(s,1H),7.82(s,1H),7.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝15.9,6.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.39(m,4H),7.35-7.26(m,4H),5.39(p,J＝6.6Hz,1H),5.09(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),4.36(s,1H),4.21(dd,J＝16.5,8.1Hz,2H),4.09(s,1H),3.95(s,2H),3.89(s,1H),3.82(s,1H),3.68(s,3H),3.63(s,3H),3.61-3.54(m,1H),3.53(s,6H),3.03(s,1H),2.97-2.82(m,5H),2.80-2.66(m,2H),2.49(d,J＝7.6Hz,1H),2.42(s,2H),2.13(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),2.05(s,1H),2.03(s,2H),1.91(d,J＝14.1Hz,1H),1.79-1.74(m,8H),1.67-1.56(m,1H).

实施例125

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-2-甲基苯甲酰基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例27的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮和4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基苯甲酸(中间体60)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.0mg,24％产率)。LCMS：[C62H64FN11O7]，预期的质量＝1093.5，实测值：m/z＝1094.2[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.06(s,1H),8.01-7.93(m,1H),7.84-7.66(m,4H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(s,1H),7.47-7.36(m,4H),7.34-7.24(m,4H),5.36(p,J＝6.6Hz,1H),5.09(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.27-4.19(m,2H),4.12(s,1H),3.99(s,4H),3.65(s,3H),3.63-3.52(m,1H),3.52-3.45(m,5H),3.06(s,2H),2.97-2.82(m,5H),2.78(d,J＝3.1Hz,1H),2.74(s,1H),2.78-2.66(m,1H),2.41(d,J＝6.1Hz,4H),2.03(s,1H),1.99(s,2H),1.90(s,3H),1.75(d,J＝6.5Hz,7H),1.60(t,J＝13.3Hz,1H),1.31(s,1H).

实施例126

(3RS)-3-(6-{甲基[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体61)(16mg,0.036mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.036mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(19.7mg,55％产率)。LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₅预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.93(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,2H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝9.7Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.04(s,2H),3.96(dt,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.84(d,J＝8.9Hz,1H),3.73(q,J＝10.1,8.8Hz,1H),3.62(dd,J＝18.7,10.6Hz,3H),3.56(s,1H),3.16(d,J＝3.7Hz,2H),3.07(tt,J＝6.8,3.7Hz,1H),3.01(s,3H),2.90(t,J＝12.3Hz,2H),2.84-2.73(m,2H),2.69-2.59(m,1H),2.34(td,J＝13.5,12.9,5.5Hz,3H),2.21(dd,J＝11.6,7.5Hz,1H),2.12(s,1H),2.02(d,J＝15.7Hz,6H),1.92(s,8H),1.79(s,5H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.57(d,J＝13.0Hz,1H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例127

(3RS)-3-(6-{甲基[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体61)(15.5mg,0.033mmol)和6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(27.6mg,80％产率)。LCMS：C₅₉H₇₀FN₁₁O₅预期的质量＝1031.6，实测值：m/z＝1032.8[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(q,J＝7.5,6.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),4.26(s,1H),4.10(s,4H),3.97(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.82(t,J＝8.7Hz,1H),3.77-3.64(m,2H),3.60(t,J＝8.1Hz,1H),3.57-3.51(m,4H),3.19-3.13(m,3H),3.09(s,1H),3.01(t,J＝9.6Hz,1H),2.92(t,J＝12.4Hz,3H),2.84-2.75(m,1H),2.65(d,J＝13.4Hz,1H),2.40-2.27(m,1H),2.31(s,2H),2.21(s,1H),2.05(s,1H),2.03(s,2H),1.95(d,J＝4.7Hz,1H),1.93(s,9H),1.87(d,J＝4.7Hz,1H),1.84-1.70(m,8H),1.59(d,J＝14.7Hz,1H),1.31(s,1H).

实施例128

(3RS)-3-(6-{甲基[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体61)(15.0mg,0.033mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(13.9mg,40％产率)。LCMS：C₅₈H₆₉FN₁₂O₅预期的质量＝1032.5，实测值：m/z＝1033.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.81-8.74(m,2H),8.31(d,J＝6.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.98(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.80-7.69(m,2H),7.59(s,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.20-5.13(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.15(s,2H),4.09-3.92(m,3H),3.82(d,J＝11.5Hz,1H),3.73(t,J＝6.9Hz,1H),3.63(ddd,J＝32.3,21.4,13.6Hz,5H),3.16(d,J＝3.8Hz,3H),2.98(s,3H),2.90(t,J＝12.4Hz,2H),2.83-2.72(m,2H),2.64(t,J＝13.7Hz,1H),2.40-2.25(m,3H),2.24-2.16(m,1H),2.11(s,1H),2.01(t,J＝15.6Hz,6H),1.91(d,J＝14.7Hz,8H),1.78(d,J＝12.8Hz,6H),1.65(dd,J＝6.7,2.7Hz,7H),1.57(d,J＝13.2Hz,1H),1.31(s,1H).

实施例129

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{甲基[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用(3R)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体62)(64.0mg,0.126mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(70.0mg,0.126mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(75.5mg,56％产率)。LCMS：C₅₉H₇₁N₁₁O₇预期的质量＝1045.6，实测值：m/z＝1047.1[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.70-7.58(m,4H),7.56(s,1H),7.30(dd,J＝12.2,7.8Hz,2H),5.13(dt,J＝12.0,5.9Hz,2H),4.53-4.45(m,1H),4.16(dd,J＝26.0,15.4Hz,2H),4.02(s,1H),3.94(s,1H),3.86(t,J＝11.8Hz,2H),3.79-3.63(m,1H),3.57(d,J＝11.1Hz,4H),3.24(dt,J＝23.2,11.6Hz,2H),3.07(s,1H),3.01(s,2H),2.97-2.84(m,6H),2.77(d,J＝19.1Hz,3H),2.54(d,J＝12.3Hz,1H),2.33-2.26(m,2H),2.15(d,J＝10.3Hz,1H),2.00(s,8H),1.91(s,5H),1.83-1.73(m,4H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.56(d,J＝12.6Hz,1H),1.14(t,J＝6.2Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例130

(3RS)-3-(6-{甲基[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-((1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体63)(16.5mg,0.036mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.036mmol)作为偶联配偶体，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(27.8mg,75％产率)。LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.92(s,1H),7.98(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.19(s,3H),4.14(s,1H),4.06(s,2H),3.97(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H),3.67-3.54(m,4H),3.16(s,3H),3.10-3.04(m,1H),3.01(s,2H),2.90(t,J＝11.7Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.40-2.29(m,1H),2.05(d,J＝6.2Hz,1H),2.00(s,5H),1.91(d,J＝12.4Hz,12H),1.80(s,6H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.64(s,1H),1.59(s,2H),1.39(dd,J＝6.7,3.9Hz,2H),1.31(s,2H),1.13(s,2H),0.93(s,3H).

实施例131

(3RS)-3-(6-{甲基[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-((1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体63)(15.0mg,0.033mmol)和6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(24.1mg,69％产率)。LCMS：C₆₀H₇₂FN₁₁O₅预期的质量＝1045.6，实测值：m/z＝1046.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.92(s,1H),7.98(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.19(s,3H),4.14(s,1H),4.06(s,2H),3.97(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H),3.67-3.54(m,4H),3.16(s,3H),3.10-3.04(m,1H),3.01(s,2H),2.90(t,J＝11.7Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.40-2.29(m,1H),2.05(d,J＝6.2Hz,1H),2.00(s,5H),1.91(d,J＝12.4Hz,12H),1.80(s,6H),1.64(s,1H),1.59(s,2H),1.39(dd,J＝6.7,3.9Hz,2H),1.31(s,2H),1.13(s,2H),0.93(s,3H).

实施例132

(3RS)-3-(6-{甲基[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}环己基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用1-((1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体63)(15.0mg,0.033mmol)和6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(20.0mg,0.033mmol)，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(29.7mg,84％产率)。LCMS：C₅₉H₇₁FN₁₂O₅预期的质量＝1046.6，实测值：m/z＝1047.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.80-8.73(m,2H),8.30(d,J＝6.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.98(dd,J＝9.6,2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(dd,J＝16.2,5.9Hz,2H),7.60(dd,J＝19.5,7.7Hz,1H),7.44(dd,J＝20.2,8.8Hz,1H),5.20-5.12(m,1H),4.54-4.46(m,1H),4.20(d,J＝15.1Hz,1H),4.14(s,3H),4.04(s,3H),3.97(dd,J＝13.0,4.9Hz,1H),3.60(dd,J＝21.1,10.7Hz,4H),3.16(s,4H),2.98(s,2H),2.90(t,J＝12.2Hz,2H),2.80(dt,J＝17.6,6.3Hz,4H),2.40-2.27(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.93(s,3H),1.90(s,14H),1.83-1.73(m,4H),1.72-1.61(m,6H),1.59(s,2H),1.31(s,1H).

实施例133

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-4-{甲基[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和1-((1r,4r)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)(甲基)氨基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-甲酸(中间体64)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.4mg,40％产率)。LCMS：[C60H73N11O7]，预期的质量＝1059.6，实测值：m/z＝1060.6[M+H]⁺.

实施例134

(3RS)-3-{4-[甲基({1-[(1R,4R)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环己烷羰基]哌啶-4-基})氨基]苯基}哌啶-2,6-二酮

步骤1：(1R,4r)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯

向(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(15mg,0.081mmol)的DMF溶液中加入BOP(36,0.082mmol)和DIPEA(0.05mL,34mg,0.27mmol)。最后加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(30mg,0.054mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DMF稀释，并进一步通过反相FC(5-50％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，以提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(27mg,69％产率)。LCMS：[C₄₂H₅₅N₇O₄]，预期的质量＝721.9，实测值：m/z＝722.6[M+H]⁺.

步骤2：(1R,4r)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸

将(1R,4r)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯(27mg,0.035mmol)在室温下溶于THF。向该溶液中加入氢氧化锂，并将所得混合物剧烈搅拌过夜。此时LCMS显示原料完全消耗。将反应混合物浓缩至干，并进一步通过反相FC(5-50％ MeCN/H2O)纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(23mg,94％产率)。LCMS：[C₄₁H₅₃N₇O₄]，预期的质量＝707.9，实测值：m/z＝708.6[M+H]⁺.

步骤3：

通过与实施例1类似的程序，使用(1R,4r)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸(15mg,0.021mmol)和3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)苯基)哌啶-2,6-二酮(9mg,0.032mmol)作为起始材料来制备实施例134。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7mg,33％产率)。LCMS：[C₅₈H₇₄N₁₀O₅]，预期的质量＝991.3，实测值：m/z＝991.5[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),7.67(s,2H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(s,2H),5.13(p,J＝6.8Hz,1H),4.72(d,J＝13.3Hz,1H),4.49(q,J＝8.1Hz,1H),4.25(d,J＝13.6Hz,1H),4.14-4.10(m,3H),3.99-3.89(m,2H),3.61(m,4H),3.12(s,3H),3.10-2.62(m,9H),2.33-2.20(m,4H),2.08-1.75(m,13H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.65(m,2H),1.59(m,6H),1.31(s,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,2H),0.93(d,J＝7.2Hz,2H).

实施例135

(3RS)-3-{4-[甲基({1-[(1R,4R)-4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]环己烷羰基]哌啶-4-基})氨基]苯基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例134(步骤1至步骤3)类似的程序，使用(1R,4r)-4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸(10mg,0.013mmol)和3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)苯基)哌啶-2,6-二酮(4mg,0.013mmol)作为起始材料来制备实施例135。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(5.5mg,40％产率)。LCMS：[C₆₁H₇₃FN₁₀O₅]，预期的质量＝1045.3，实测值：m/z＝1045.7[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.88(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(s,2H),7.32-7.20(m,5H),5.32(p,J＝6.6Hz,1H),4.71(d,J＝13.3Hz,1H),4.25(q,J＝8.5Hz,1H),4.07(m,3H),3.95(d,J＝12.5Hz,2H),3.63-3.55(m,4H),3.13(s,3H),3.05-2.62(m,9H),2.25(m,4H),2.05(s,1H),2.03-1.75(m,13H),1.73(d,J＝6.7Hz,6H),1.61(m,8H),1.31(s,2H).

实施例136

(3RS)-3-{4-[甲基({1-[(1R,4R)-4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]环己烷羰基]哌啶-4-基})氨基]苯基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例134(步骤1至步骤3)类似的程序，使用(1R,4r)-4-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸(15mg,0.020mmol)和3-(4-(甲基(哌啶-4-基)氨基)苯基)哌啶-2,6-二酮(7mg,0.024mmol)作为起始材料来制备实施例136。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10mg,46％产率)。LCMS：[C₆₀H₇₂FN₁₁O₅]，预期的质量＝1046.3，实测值：m/z＝1046.7[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.76(d,J＝12.3Hz,2H),8.30(d,J＝6.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.59(dd,J＝20.0,7.8Hz,1H),7.48-7.25(m,4H),5.20(p,J＝6.6Hz,1H),4.72(d,J＝13.7Hz,1H),4.50(p,J＝8.6Hz,1H),4.25(d,J＝13.3Hz,1H),4.11(d,J＝14.5Hz,3H),3.96(m,2H),3.65-3.51(m,4H),3.21(s,1H),3.25-3.12(m,5H),3.08-2.65(m,7H),2.4-2.12(m,4H),2.11-1.67(m,13H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H),1.62-1.53(m,8H),1.31(s,1H).

实施例137

(3RS)-3-{6-[甲基({1-[(1R,4R)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环己烷羰基]哌啶-4-基})氨基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用(1R,4r)-4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸(10mg,0.014mmol)和3-(6-(甲基(哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(4mg,0.014mmol)作为起始材料来制备实施例137。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(6.3mg,44％产率)。LCMS：[C₅₇H₇₃N₁₁O₅]，预期的质量＝992.3，实测值：m/z＝992.5[M+H]⁺,

实施例138

(3RS)-3-{6-[甲基({1-[(1R,4R)-4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]环己烷羰基]哌啶-4-基})氨基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例134(步骤1至步骤3)类似的程序，使用(1R,4r)-4-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸(10mg,0.013mmol)和3-(6-(甲基(哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(6mg,0.019mmol)作为起始材料来制备实施例138。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(5.7mg,41％产率)。LCMS：[C₆₀H₇₂FN₁₁O₅]，预期的质量＝1046.3，实测值：m/z＝1046.7[M+H]⁺.

实施例139

(3RS)-3-{6-[甲基({1-[(1R,4R)-4-[(6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]环己烷羰基]哌啶-4-基})氨基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例134(步骤1至步骤3)类似的程序，使用(1R,4r)-4-(6-(4-((3-氟吡啶-4-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)环己烷-1-甲酸(10mg,0.013mmol)和3-(6-(甲基(哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(6mg,0.020mmol)作为起始材料来制备实施例139。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(5mg,36％产率)。LCMS：[C₅₉H₇₁FN₁₂O₅]，预期的质量＝1047.2，实测值：m/z＝1047.4[M+H]⁺

实施例140

(3RS)-3-{6-[(1-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]苯甲酰基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

通过与实施例1类似的程序，使用4-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酸(中间体67)(7.4mg,0.0165mmol)和6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(10mg,0.0165mmol)作为起始材料来制备实施例140。分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.2mg,41％产率)。LCMS：[C₆₀H₆₆FN₁₁O₅]，预期的质量＝1040.2，实测值：m/z＝1040.8[M+H]⁺,¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.36(d,J＝9.1Hz,1H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),7.91(s,2H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.61-7.50(m,5H),7.49(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.23(qt,J＝8.0,3.9Hz,2H),5.30(p,J＝6.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.50(s,2H),4.10(p,J＝8.3Hz,2H),3.90-3.62(m,6H),3.51(q,J＝8.1Hz,1H),3.38(d,J＝11.6Hz,2H),3.23(s,1H),3.00(s,3H),2.77-2.5(m,5H),2.28(d,J＝12.4Hz,2H),2.03-1.64(m,13H),1.60(d,J＝6.5Hz,6H),1.45(m,2H).

实施例141

N-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)-4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-N-甲基苯甲酰胺

使用与用于实施例13的程序类似的程序，但是使用4-((1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸(中间体68)(7.4mg,0.017mmol)和6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(10.0mg,0.017mmol)，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(15.3mg,84％产率)。LCMS：C₆₀H₆₆FN₁₁O₅预期的质量＝1039.5，实测值：m/z＝1040.9[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.83(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(td,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝13.9,4.7Hz,3H),7.58(dd,J＝8.1,1.6Hz,3H),7.42(s,1H),7.32-7.18(m,2H),5.31(p,J＝6.6Hz,1H),4.36(s,1H),4.30-4.22(m,3H),4.13(s,1H),3.75(s,1H),3.58(dd,J＝18.8,10.7Hz,2H),3.52(s,1H),3.43(s,1H),3.37(s,1H),3.34-3.27(m,4H),3.02(s,3H),2.92(s,6H),2.89(d,J＝2.6Hz,1H),2.77(s,2H),2.31(s,1H),2.20(s,1H),2.03(d,J＝15.9Hz,8H),1.91(d,J＝13.9Hz,1H),1.73(d,J＝6.6Hz,6H),1.58(d,J＝13.7Hz,1H),1.31(s,1H).

实施例142

5-{[6-(1'-{1-[(1-{1-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-4-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-羰基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基]氨基}-4-氟-2-甲基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐和1-((1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸(中间体69)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(15mg,36％产率)。LCMS：[C66H82FN13O6]，预期的质量＝1171.6，实测值：m/z＝1173.1[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.42(s,1H),8.95(s,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,2H),7.22-7.16(m,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,2H),5.37(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.92(s,2H),3.65(s,3H),3.18(s,2H),3.07(s,2H),3.01(d,J＝10.7Hz,3H),2.92-2.85(m,1H),2.82(s,5H),2.76-2.67(m,3H),2.55(s,5H),2.37(s,4H),2.02-1.94(m,4H),1.94-1.79(m,7H),1.72(s,2H),1.65(s,1H),1.60(d,J＝6.5Hz,7H),1.45(d,J＝12.5Hz,4H),1.25(s,1H),1.11(d,J＝6.6Hz,7H).

实施例143

(3RS)-3-(3-甲基-2-氧代-4-{[(1R,4R)-4-[(3S)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和(3S)-1-((1s,4R)-4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体70)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(14mg,63％产率)。LCMS：[C61H71FN12O6]，预期的质量＝1086.6，实测值：m/z＝544.1[(M+2H)/2]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.08(d,J＝5.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(dd,J＝11.9,8.1Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.00(t,J＝8.1Hz,1H),6.67(dd,J＝12.3,7.8Hz,3H),5.39-5.27(m,2H),4.24(s,1H),4.11(d,J＝13.0Hz,3H),4.00-3.91(m,3H),3.82(d,J＝10.1Hz,1H),3.79-3.67(m,4H),3.69-3.54(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.10(t,J＝9.3Hz,1H),3.01(s,2H),2.91(d,J＝12.6Hz,4H),2.84(d,J＝16.6Hz,2H),2.79(s,1H),2.60(d,J＝11.9Hz,1H),2.28(d,J＝7.1Hz,1H),2.25(s,4H),2.16(s,1H),2.04(d,J＝14.5Hz,2H),1.94(s,6H),1.86(s,1H),1.76(d,J＝6.5Hz,7H),1.68(s,1H),1.65(s,1H),1.64-1.56(m,1H),1.40(q,J＝12.7Hz,2H),1.31(s,1H).

实施例144

(3RS)-3-(3-甲基-2-氧代-4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]吡咯烷-1-羰基]环己基]氨基}-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和(3R)-1-((1r,4R)-4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)吡咯烷-3-甲酸(中间体71)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.1mg,21％产率)。LCMS：[C61H71FN12O6]，预期的质量＝1086.6，实测值：m/z＝544.6[(M+2H)/2]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11-8.99(m,1H),7.83-7.75(m,2H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(s,3H),7.00(t,J＝8.2Hz,1H),6.67(dd,J＝13.9,8.1Hz,2H),5.35(s,1H),5.31(d,J＝11.8Hz,1H),4.92(s,1H),4.82(s,1H),4.10(s,3H),3.96(s,3H),3.74(d,J＝2.9Hz,3H),3.61-3.54(m,3H),2.93(s,1H),2.91(s,6H),2.81(d,J＝14.4Hz,1H),2.59(s,1H),2.26(s,5H),2.05(s,5H),1.94(s,8H),1.86(s,1H),1.75(d,J＝6.5Hz,7H),1.65(s,3H),1.39(d,J＝12.5Hz,1H),1.31(s,2H),1.15(s,1H).

实施例145

5-[(6-{1'-[5-(4-{2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基)氨基]-4-氟-2-甲基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用4-氟-N-异丙基-5-((3-异丙基-6-(2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-6-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐和5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(中间体72)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(11.3mg,53％产率)。LCMS：[C64H71FN14O8]，预期的质量＝1182.6，实测值：m/z＝1184.3[(M+H)⁺].¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝11.7Hz,1H),6.95(s,1H),5.38(p,J＝6.5Hz,1H),5.10(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.46(d,J＝13.7Hz,1H),4.37(dq,J＝16.6,8.6Hz,2H),4.21-4.06(m,2H),4.03(s,3H),3.96(s,2H),3.88(s,3H),3.69(p,J＝8.1Hz,1H),3.57(d,J＝12.8Hz,3H),3.14(s,2H),2.99-2.83(m,5H),2.80-2.66(m,3H),2.47(s,3H),2.12(s,1H),2.07-2.00(m,3H),1.96(d,J＝6.9Hz,5H),1.91(d,J＝14.2Hz,1H),1.77(d,J＝6.6Hz,8H),1.59(t,J＝13.0Hz,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,7H).

实施例146

2-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-5-(4-{3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-1-甲基-1H-吡唑-5-羰基}哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮

使用与用于实施例31的程序类似的程序，并使用6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮盐酸盐和5-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(中间体72)作为偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(9.6mg,49％产率)。LCMS：[C59H62FN13O7]，预期的质量＝1083.5，实测值：m/z＝1085.3[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,MeOD)δ9.26(s,1H),7.82(s,1H),7.80-7.66(m,3H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,4H),6.94(d,J＝1.5Hz,1H),5.40(s,1H),5.10(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.44(d,J＝14.2Hz,1H),4.39(d,J＝7.9Hz,1H),4.24(s,2H),4.09(dd,J＝13.3,6.8Hz,1H),4.03(s,2H),3.95(s,3H),3.87(s,2H),3.59(dd,J＝16.3,8.3Hz,2H),3.54(s,1H),3.07(s,2H),2.97-2.83(m,6H),2.81-2.68(m,2H),2.14(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),2.04(d,J＝12.6Hz,2H),1.96(s,5H),1.91(s,1H),1.78(d,J＝6.7Hz,9H),1.61(t,J＝13.1Hz,1H).

实施例147

(3RS)-3-(4-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮

将中间体76(11.06mg,0.0331mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-3-甲基吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体CC)(20.00mg,0.0301mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(18.98mg,0.0429mmol)溶于DMF(0.6mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.02mL,15.55mg,0.1203mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(7.4mgs,25％产率)。LCMS：C₅₆H₆₉FN₁₀O₅，预期的质量＝980.5，实测值：m/z＝981.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.69(s,2H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.13-7.05(m,0H),7.05-6.98(m,1H),4.23(s,1H),4.09(s,5H),3.84(s,1H),3.62(dd,J＝17.3,8.9Hz,1H),3.57(s,3H),3.23(s,8H),3.07(s,1H),3.01(s,2H),2.89(q,J＝14.8,13.9Hz,3H),2.70(s,6H),2.21(s,2H),2.01(s,4H),1.96(s,4H),1.91(s,4H),1.79(d,J＝15.7Hz,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.64-1.48(m,4H),1.31(s,2H),1.14(s,2H),0.93(d,J＝10.7Hz,2H).

实施例148

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(15.00mg,0.0271mmol)、中间体77(12.37mg,0.0271mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(15.57mg,0.0352mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.6mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,35.01mg,0.2709mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。(12.7mgs,47％产率)。LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.93(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(s,2H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),5.17-5.10(m,1H),4.85(s,2H),4.48(q,J＝8.3Hz,1H),4.16(d,J＝14.3Hz,3H),4.09(s,4H),4.01(dd,J＝12.9,4.9Hz,1H),3.85(t,J＝13.5Hz,3H),3.69-3.54(m,5H),3.30(dd,J＝3.3,1.6Hz,2H),3.10-2.98(m,1H),2.90(t,J＝12.2Hz,2H),2.84-2.72(m,1H),2.78(s,1H),2.48(s,3H),2.36(dt,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.32-2.18(m,2H),2.08-1.99(m,3H),1.95(s,9H),1.91(d,J＝9.8Hz,1H),1.79(d,J＝13.8Hz,2H),1.72-1.53(m,10H),1.46(s,3H),1.31(s,1H),1.15(t,J＝6.5Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例149

(3RS)-3-(6-{4-[4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将中间体K(25.00mg,0.0361mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(20.74mg,0.0469mmol)和1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体55，步骤2)(11.45mg,0.0361mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,18.65mg,0.1443mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(27.8mgs,76％产率)。LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝9.5Hz,1H),4.49(t,J＝8.3Hz,1H),4.20(t,J＝14.8Hz,3H),4.12(d,J＝6.8Hz,1H),4.04(s,1H),3.96(dd,J＝13.0,4.9Hz,1H),3.80(s,1H),3.63(t,J＝8.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.56(s,1H),3.44(d,J＝12.1Hz,3H),2.89(d,J＝12.1Hz,1H),2.83-2.72(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.97(s,3H),1.90(s,7H),1.79(d,J＝13.4Hz,1H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.58(s,2H),1.31(s,2H),1.24(d,J＝5.8Hz,3H),1.12(s,2H),0.93(s,2H).

实施例150

(3RS)-3-(4-{甲基[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氨基}苯基)哌啶-2,6-二酮

将中间体78(12.72mg,0.0271mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(15.00mg,0.0271mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(15.57mg,0.0352mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.02mL,14.00mg,0.1084mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。(11.3mgs,41％产率)。LCMS：C₅₉H₇₆N₁₀O₅，预期的质量＝1004.6，实测值：m/z＝1005.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,0H),7.56(s,1H),7.51(s,3H),4.84(d,J＝2.3Hz,2H),4.49(t,J＝8.3Hz,0H),4.13(s,1H),4.09(s,1H),4.01(dt,J＝11.9,7.4Hz,1H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),3.61(dd,J＝30.9,10.2Hz,3H),3.33-3.26(m,4H),3.01(d,J＝9.1Hz,1H),2.90(t,J＝10.4Hz,1H),2.68(s,33H),2.65(d,J＝2.3Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.03(d,J＝21.7Hz,2H),1.93(s,1H),1.80(t,J＝9.8Hz,1H),1.72-1.53(m,8H),1.46-1.36(m,2H),1.32(d,J＝10.0Hz,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,1H),0.93(s,1H)。

实施例151

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]-4-甲基哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将中间体79(49.47mg,0.1084mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(50.00mg,0.0903mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(51.92mg,0.1174mmol)溶于二甲基甲酰胺(3.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,116.70mg,0.9029mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(32.1mgs,35％产率)。LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝1014.7[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.91(s,1H),7.96(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(s,1H),7.37(d,J＝9.7Hz,1H),4.49(t,J＝8.4Hz,1H),4.14(s,4H),4.05-3.91(m,4H),3.87(d,J＝13.6Hz,3H),3.67-3.54(m,1H),3.58(s,5H),3.22(d,J＝11.0Hz,2H),3.10-3.04(m,0H),3.01(d,J＝8.3Hz,2H),2.90(t,J＝10.6Hz,2H),2.83-2.72(m,2H),2.46(d,J＝14.2Hz,2H),2.33(t,J＝6.3Hz,1H),2.30(s,3H),2.23-2.17(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.94(s,4H),1.90(d,J＝9.3Hz,0H),1.88-1.76(m,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,7H),1.61(d,J＝11.7Hz,3H),1.45(d,J＝8.6Hz,7H),1.31(s,1H),1.12(d,J＝6.7Hz,2H),0.93(s,2H).

实施例152

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮

将中间体76(13.54mg,0.0405mmol)和6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(实施例189，步骤2)(25.00mg,0.0368mmol)溶于DMF(0.60mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,19.04mg,0.1473mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(20.2mgs,55％产率)。LCMS：C₅₇H₇₁FN₁₀O₅，预期的质量＝994.6，实测值：m/z＝995.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.69(s,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.11(t,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝10.7Hz,2H),5.14(q,J＝6.6Hz,1H),4.90(s,1H),4.50(p,J＝8.4Hz,1H),4.15(s,3H),4.09(d,J＝13.3Hz,3H),3.85(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),3.67-3.49(m,6H),3.39-3.33(m,1H),3.22(s,1H),3.06(dq,J＝6.8,3.4Hz,1H),3.05-2.97(m,2H),2.89(q,J＝12.9,11.8Hz,5H),2.78-2.61(m,2H),2.36(d,J＝13.5Hz,1H),2.26(d,J＝7.8Hz,3H),2.26-2.16(m,1H),2.08-1.96(m,3H),1.94(s,6H),1.86(d,J＝14.0Hz,2H),1.79(d,J＝13.8Hz,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.65-1.59(m,3H),1.45(s,3H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝6.7Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例153

1-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]-3,3-二氟哌啶-1-基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

将中间体80(33.99mg,0.0722mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(40.00mg,0.0722mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(41.53mg,0.0939mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,37.34mg,0.2889mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(64.9mgs,87％产率)。LCMS：C₅₅H₆₈F₂N₁₂O₅，预期的质量＝1014.5，实测值：m/z＝1015.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.94(s,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,3H),7.62(s,1H),7.57(s,1H),7.04(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),5.14(p,J＝6.6Hz,1H),4.50(dq,J＝16.7,8.4Hz,2H),4.21-4.06(m,6H),3.84(t,J＝6.7Hz,2H),3.73(d,J＝26.2Hz,1H),3.71-3.53(m,6H),3.42(d,J＝11.1Hz,2H),3.23(d,J＝10.6Hz,3H),3.07(tt,J＝6.8,3.7Hz,1H),3.00(d,J＝9.7Hz,3H),2.96-2.79(m,4H),2.40-2.27(m,2H),2.23(d,J＝14.1Hz,2H),2.02(d,J＝14.5Hz,2H),1.93(q,J＝5.9,5.1Hz,6H),1.86-1.70(m,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.60(dd,J＝29.4,14.6Hz,1H),1.45(d,J＝5.1Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例154

3-{6-[(3R)-3-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

将中间体81(0.040g,0.090mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(0.050g,0.090mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(0.052g,0.117mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.361mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(0.064g,71％产率)。LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₅预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.92(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,2H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),4.48(q,J＝8.3Hz,1H),4.12(d,J＝20.3Hz,5H),4.05(s,1H),3.99-3.90(m,2H),3.76(s,3H),3.62(d,J＝8.3Hz,2H),3.57(d,J＝12.3Hz,4H),3.22(d,J＝9.8Hz,1H),3.11-2.98(m,3H),2.90(t,J＝12.3Hz,3H),2.83-2.74(m,3H),2.65(s,1H),2.41(s,1H),2.36-2.29(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.19(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.91(dd,J＝15.0,7.7Hz,6H),1.79(d,J＝13.9Hz,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.59(dd,J＝24.0,12.2Hz,4H),1.45(d,J＝1.9Hz,3H),1.31(s,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,2H),0.93(s,2H).

实施例155

1-(6-{8-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

将中间体82(33.99mg,0.0722mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(40.00mg,0.0722mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(41.53mg,0.0939mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.2889mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(43.7mgs,58％产率)。LCMS：C₅₇H₇₂N₁₂O₅，预期的质量＝1004.6，实测值：m/z＝1005.6[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,0H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(s,3H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),3.98(s,0H),3.95(s,1H),3.87(td,J＝6.7,3.4Hz,2H),3.71(s,1H),3.69(s,1H),3.64(q,J＝8.6,7.8Hz,1H),3.59(s,2H),3.56(s,1H),3.23(s,1H),3.21(s,1H),3.08(s,1H),3.06(q,J＝3.7Hz,0H),3.01(d,J＝9.2Hz,2H),2.90(s,1H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,2H),2.35(s,1H),2.27(d,J＝14.2Hz,1H),1.92(d,J＝18.8Hz,5H),1.83-1.71(m,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,7H),1.63(s,4H),1.46(s,3H),1.31(s,1H),1.12(s,2H),0.92(s,2H).

实施例156

(3RS)-3-(3-甲基-4-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

将中间体83(33.99mg,0.0722mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(40.00mg,0.0722mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(41.53mg,0.0939mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.2889mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(39.4mgs,53％产率)。LCMS：C₅₉H₇₅N₉O₆，预期的质量＝1005.6，实测值：m/z＝1007.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.69(s,2H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),5.17-5.09(m,1H),4.50(p,J＝8.3Hz,1H),4.14(s,2H),4.10(s,4H),4.05(s,1H),4.02(s,0H),3.84(s,2H),3.78(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H),3.63(t,J＝8.2Hz,1H),3.56(s,1H),3.07(dt,J＝6.7,3.2Hz,1H),2.93(s,0H),2.90(s,1H),2.88(s,1H),2.74-2.57(m,2H),2.35(d,J＝14.4Hz,1H),2.23(dd,J＝20.9,8.4Hz,2H),2.19(s,4H),2.08-1.99(m,3H),1.96-1.87(m,1H),1.79(d,J＝13.5Hz,1H),1.69(d,J＝6.6Hz,8H),1.58(dd,J＝21.3,11.5Hz,7H),1.44(s,4H),1.31(s,2H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),0.94(s,3H).

实施例157

(3RS)-3-[6-(4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

将中间体J(20.00mg,0.0273mmol)、中间体109(9.04mg,0.0273mmol)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(15.69mg,0.0355mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.2729mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗产物混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(1.3mgs,5％产率)。LCMS：C₆₀H₇₂FN₁₁O₅，预期的质量＝1045.6，实测值：m/z＝1046.5[M+H]⁺.

实施例158

3-(2-(4-((R)-3-(6-(4-((2-氟苯基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例157的程序，并使用6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(实施例17，步骤1)和中间体103(步骤4)作为偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(26mgs,77％产率)。LCMS：C₅₆H₆₅FN₁₂O₅，预期的质量＝1004.5，实测值：m/z＝1005.4[M+H]⁺.

实施例159

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}磺酰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将中间体I(25.00mg,0.0361mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(20.74mg,0.0469mmol)和1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体55，步骤2)(11.45mg,0.0361mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.1443mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(7.5mgs,14％产率)。LCMS：C₅₄H₆₉N₁₁O₆S，预期的质量＝999.5，实测值：m/z＝1000.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.92(s,1H),8.03-7.96(m,1H),7.87(s,1H),7.66(s,3H),7.61(s,1H),7.56(d,J＝3.9Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),5.16-5.10(m,1H),4.85(s,2H),4.70(d,J＝13.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.32(d,J＝13.6Hz,1H),4.23(s,3H),3.97(d,J＝12.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(s,2H),3.57(s,4H),3.07(s,1H),3.01(s,3H),2.90(s,3H),2.82(s,1H),2.79(s,3H),2.30(s,4H),2.20(d,J＝12.8Hz,2H),2.08-1.99(m,4H),1.97(s,2H),1.92(d,J＝16.9Hz,1H),1.84-1.78(m,1H),1.69(t,J＝5.4Hz,7H),1.57(d,J＝12.5Hz,1H),1.32(s,1H),1.14(s,2H),0.95(s,2H).

实施例160

(3RS)-3-[6-(4-{[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-基]磺酰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

将中间体84(25.93mg,0.0542mmol)、6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)和(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(28.75mg,0.0650mmol)溶于DMF(2.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.2167mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(6.9mgs,13％产率)。LCMS：C₅₄H₆₉N₁₁O₆S，预期的质量＝999.5，实测值：m/z＝1001.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.89(s,1H),7.98-7.90(m,2H),7.70(s,1H),7.65(d,J＝6.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.37(d,J＝9.5Hz,1H),4.32(d,J＝13.6Hz,2H),4.16(s,2H),4.12(s,1H),4.02(s,0H),3.95(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),3.88(s,4H),3.63(t,J＝8.1Hz,1H),3.57(s,4H),3.11(t,J＝12.4Hz,1H),3.02(s,4H),2.90(t,J＝12.1Hz,2H),2.77(s,1H),2.27(d,J＝13.4Hz,2H),2.21(s,1H),2.05(s,0H),1.99(s,4H),1.90(s,8H),1.81(s,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.58(s,1H),1.31(s,2H),1.12(s,2H),0.92(s,2H).

实施例161

3-(6-{[(1R,4R)-4-[4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基]环己基]氧基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将中间体H(25.00mg,0.0361mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(20.74mg,0.0469mmol)和(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(中间体9)(11.45mg,0.0361mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.1443mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(14.2mgs,39％产率)。LCMS：C₅₇H₇₂N₁₀O₆，预期的质量＝992.6，实测值：m/z＝993.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.95(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(d,J＝22.8Hz,5H),7.57(s,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),4.59(d,J＝13.5Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.16(d,J＝15.8Hz,2H),4.11(s,1H),4.07(d,J＝7.0Hz,1H),3.97-3.85(m,1H),3.63(t,J＝8.0Hz,1H),3.58(d,J＝12.6Hz,3H),3.23(d,J＝10.3Hz,2H),3.17(s,0H),3.10-3.04(m,1H),3.00(d,J＝10.1Hz,3H),2.90(t,J＝12.5Hz,2H),2.85-2.68(m,4H),2.55-2.44(m,2H),2.30-2.23(m,3H),2.23-2.15(m,0H),2.08-1.99(m,3H),1.96(s,4H),1.89(d,J＝5.9Hz,2H),1.79(d,J＝13.6Hz,1H),1.69(d,J＝6.7Hz,9H),1.57(d,J＝12.9Hz,4H),1.31(s,1H),1.21(d,J＝12.5Hz,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(s,3H).

实施例162

(3RS)-3-(6-{4-[4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将中间体H(25.00mg,0.0361mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(20.74mg,0.0469mmol)和1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体55，步骤2)(11.45mg,0.0361mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.80mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.1443mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(14.4mgs,37％产率)。LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₅，预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.94(s,1H),7.99(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(s,2H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),4.58(d,J＝13.4Hz,1H),4.49(p,J＝8.5Hz,1H),4.08(s,1H),3.96(dd,J＝13.0,4.9Hz,2H),3.67-3.54(m,4H),3.43(s,2H),3.36(s,1H),3.24(s,1H),3.07(dt,J＝6.7,3.2Hz,1H),3.01(d,J＝9.5Hz,3H),2.90(t,J＝12.4Hz,2H),2.84-2.76(m,1H),2.78(s,1H),2.74(t,J＝14.3Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.33(qd,J＝13.0,5.8Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),2.04(s,1H),2.01(s,3H),1.96(s,4H),1.91(s,1H),1.90(s,5H),1.86-1.71(m,2H),1.69(dd,J＝6.6,1.4Hz,6H),1.57(d,J＝12.9Hz,1H),1.31(s,1H),1.22(d,J＝12.8Hz,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,2H).

实施例163

3-(6-(((1R,4R)-4-((R)-3-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基)环己基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例185的程序，并使用中间体9作为酸偶联配偶体，提供标题化合物(42.5mg,30％产率)，为灰白色固体。LCMS：C₅₆H₇₀N₁₀O₆，预期的质量＝978.6，实测值：m/z＝979.5[M+H]⁺.

实施例164

3-(6-{4-[4-({6-[4-(2-氟苯氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(0.07g,0.149mmol)的无水二甲基甲酰胺(4.96mL,0.03M)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.072g,0.164mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10min。加入6-[4-(2-氟苯氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体G)(0.1g,0.164mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.13mL,0.743mmol)的DMF溶液并在室温下继续搅拌16h。在真空下蒸发溶剂，并将残余物用DCM稀释，并与饱和碳酸氢钠溶液一起剧烈搅拌30分钟。将水层用DCM(3X 10mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗残余物使用反相快速柱色谱法(用10-90％ ACN/水洗脱)纯化两次，以获得36mg(24％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C59H69FN10O6，预期的质量＝1033.26，实测值：m/z＝1034.30[M+H]⁺¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.64(s,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.64-7.29(m,6H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.14(p,J＝6.7Hz,1H),4.29(d,J＝12.5Hz,3H),4.02-3.63(m,7H),3.48(d,J＝21.4Hz,1H),3.17(t,J＝11.2Hz,1H),2.88(t,J＝11.8Hz,3H),2.72-2.59(m,1H),2.24-1.93(m,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,8H),1.55-1.37(m,5H),1.30(s,3H).

实施例165

3-(6-{4-[4-甲基-4-({6-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(0.07g,0.149mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(4.96mL)。加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.099g,0.223mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入6-[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体L)(0.109g,0.164mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.13mL,0.743mmol)的DMF溶液并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空下蒸发至干，并将残余物用DCM稀释，并与饱和碳酸氢钠水溶液一起剧烈搅拌30分钟。将水层用DCM萃取并将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用ACN/水洗脱，获得55mg(36％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C58H74N10O7预期的质量＝1023.29，实测值：m/z＝1023.30[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.49(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),5.61(s,1H),5.08(t,J＝6.7Hz,1H),4.63(d,J＝8.9Hz,1H),4.30(d,J＝12.6Hz,2H),4.02-3.86(m,5H),3.74(dd,J＝11.9,4.8Hz,1H),3.64(t,J＝8.4Hz,1H),3.20(s,1H),2.89(t,J＝12.0Hz,3H),2.18(s,3H),2.01(s,1H),1.86(d,J＝8.6Hz,1H),1.75(s,4H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H),1.47(s,6H),1.33(s,3H).

实施例166

3-(6-{4-[4-甲基-4-({2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

在0℃下向1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(134mg,0.227mmol)的无水二甲基甲酰胺(10.32mL)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(96mg,0.217mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.18mL,1.032mmol)。将反应混合物升温至室温，并搅拌30分钟，然后在冰水浴中再冷却。加入3-(6-{4-[4-甲基-4-({2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(中间体O)(122mg,0.206mmol)，并将混合物在搅拌下升温至室温，持续16h。将混合物真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇100:0至90:10洗脱)纯化，以获得42mg(20％产率)的标题化合物，为米色固体。LCMS：C56H73N11O5，预期的质量＝979.57，实测值：m/z＝980.66[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),8.00-7.92(m,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.77(s,1H),5.70(d,J＝6.8Hz,1H),5.13(p,J＝6.9Hz,1H),4.68-4.42(m,2H),4.30(d,J＝11.3Hz,2H),4.07-3.65(m,7H),3.46(s,1H),3.27-3.11(m,1H),2.89(t,J＝11.6Hz,4H),2.72-2.57(m,6H),2.30(s,3H),2.23-2.11(m,2H),2.01(dd,J＝10.0,4.9Hz,1H),1.82-1.39(m,23H),1.34(d,J＝6.6Hz,9H).

实施例167

3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(2-氟苯氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

在氩气下，在预干燥的烧瓶中，将1-(2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酰基)哌啶-4-甲酸，三氟乙酸(中间体46)(0.098g,0.154mmol)、DIPEA(0.061mL,0.351mmol)、DMAP(0.021g,0.169mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.032g,0.169mmol)在无水二氯甲烷(4.0mL)中合并，并将混合物在室温下搅拌20min。将6-[4-(2-氟苯氧基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体G)(0.09g,0.14mmol)和DIPEA(0.061mL,0.351mmol)的无水二氯甲烷(3.0mL)溶液滴加至反应混合物中，并将其在室温下搅拌3天。将1-(2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酰基)哌啶-4-甲酸，三氟乙酸(中间体46)(0.044g,0.071mmol)、DIPEA(0.025mL,0.141mmol)、DMAP(0.008g,0.070mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.014g,0.070mmol)的无水二氯甲烷(1.0mL)溶液在室温下搅拌20min，并加入到反应混合物中，将其在室温下搅拌过夜。将1-(2-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}乙酰基)哌啶-4-甲酸，三氟乙酸(中间体46)(0.036g,0.056mmol)、DIPEA(0.025mL,0.141mmol)、DMAP(0.007g,0.056mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.011g,0.056mmol)的无水二氯甲烷(1.0mL)溶液在室温下搅拌20min，并加入到反应混合物中，将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO₃、水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，然后通过反相快速柱色谱法纯化，使用ACN和H₂O的流动相。获得26mg(17％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₅₉H₆₉FN₁₀O₆，预期的质量＝1033.3，实测值：m/z＝1033.4[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.64(s,1H),8.14(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.62-7.29(m,7H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.21-5.07(m,1H),4.43(d,J＝12.6Hz,1H),4.30-4.20(m,3H),3.99-3.67(m,7H),3.56-3.39(m,2H),3.13-3.03(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.84-2.71(m,3H),2.71-2.57(m,2H),2.47-2.38(m,4H),2.34-2.22(m,5H),2.24-2.13(m,1H),2.04-1.89(m,2H),1.66(d,J＝6.7Hz,6H),1.81-1.53(m,10H),1.52-1.32(m,4H),1.22-1.09(m,3H).

实施例168

3-(6-{4-[4-甲基-4-({2-氧代-6-[4-苯氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(0.079g,0.168mmol)、DIPEA(0.067mL,0.381mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.026g,0.168mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5min。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.032g,0.168mmol)，并将混合物再搅拌20min。将6-[4-苯氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体N)(0.09g,0.152mmol)和DIPEA(0.067mL,0.381mmol)的无水二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液滴加到反应混合物中，并在室温下继续搅拌16h。将反应混合物在真空下蒸发，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将有机层分离，并用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，然后通过反相快速柱色谱法纯化，使用ACN和H₂O的流动相，提供54mg(33％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₅₉H₇₀N₁₀O₆，预期的质量＝1015.3，实测值：m/z＝1015.4[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),8.62(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.43-7.34(m,3H),7.34-7.25(m,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),5.15(p,J＝13.4,6.9Hz,1H),4.40-4.22(m,3H),3.94-3.65(m,7H),3.44(dd,J＝13.4,7.1Hz,2H),3.23-3.11(m,1H),2.98-2.80(m,4H),2.71-2.60(m,2H),2.48-2.39(m,4H),2.34-2.23(m,3H),2.23-2.11(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H),1.71-1.36(m,16H),1.30(s,3H).

实施例169

3-(6-{4-[4-甲基-4-({2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(0.157g,0.283mmol)的无水二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中加入DIPEA(0.205mL,1.177mmol)和BOP(0.125g,0.283mmol)。将反应混合物搅拌30min，并加入6-[3-(丙-2-基)-4-(丙-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体M)(0.138g,0.235mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下蒸发。将残余物溶于DCM和NaHCO₃水溶液中，并剧烈搅拌20min。分离各层，有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过反相快速柱色谱法纯化，使用ACN和H₂O的流动相，提供105mg(43％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₅₆H₇₂N₁₀O₆，预期的质量＝981.3，实测值：m/z＝982.2[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),5.62(p,J＝6.2Hz,1H),5.04(p,J＝6.7Hz,1H),4.71-4.58(m,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,2H),4.05-3.84(m,4H),3.74(dd,J＝12.0,4.9Hz,3H),3.53-3.39(m,2H),3.26-3.12(m,1H),2.98-2.81(m,4H),2.66(dd,J＝12.2,5.1Hz,7H),2.51-2.40(m,3H),2.38-2.24(m,3H),2.23-1.90(m,4H),1.82-1.39(m,24H),1.32(s,3H).

实施例170

3-(6-{4-[4-甲基-4-({2-氧代-6-[3-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例169类似的程序，并使用6-[3-(丙-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体P)作为胺偶联配偶体，分离标题化合物(23.0mg,22％产率)，为灰白色固体。LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.61(s,1H),8.12(s,1H),7.97(s,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,2H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),5.15(p,J＝6.8Hz,1H),4.66(d,J＝11.3Hz,1H),4.29(d,J＝12.6Hz,2H),3.94(d,J＝13.7Hz,4H),3.74(dd,J＝12.0,5.0Hz,2H),3.50(q,J＝5.5,4.6Hz,5H),3.20(t,J＝10.9Hz,1H),2.88(t,J＝12.0Hz,3H),2.66(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),2.28(q,J＝1.9Hz,3H),2.17(dt,J＝12.0,5.8Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.74(s,5H),1.61(s,5H),1.55(d,J＝6.7Hz,10H),1.49-1.42(m,5H),1.32(s,3H),1.24(s,1H).

实施例171

3-[6-(4-{4-[(6-{4-[环丙基(甲基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例169类似的程序，并使用6-{4-[环丙基(甲基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体Q)作为胺偶联配偶体，分离标题化合物(32.0mg,22％产率)，为灰白色固体。LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),8.60(s,1H),8.18(s,1H),8.08(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.13(p,J＝6.7Hz,1H),4.66(d,J＝10.5Hz,1H),4.29(d,J＝12.4Hz,2H),3.94(d,J＝12.9Hz,4H),3.74(dd,J＝12.0,4.9Hz,3H),3.44(d,J＝14.3Hz,1H),3.20(t,J＝10.7Hz,1H),3.02(tt,J＝6.8,3.7Hz,1H),2.90(s,6H),2.75-2.60(m,3H),2.34-2.24(m,4H),2.21-1.94(m,5H),1.78-1.56(m,12H),1.50(d,J＝6.7Hz,11H),1.32(s,3H),1.25(d,J＝4.6Hz,2H),0.66(dt,J＝6.4,3.0Hz,2H),0.45-0.38(m,2H).

实施例172

3-(6-{4-[4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸(中间体Z)(0.05g,0.064mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.244mmol)和BOP(0.036g,0.059mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后加入中间体86(0.03g,0.049mmol)并继续搅拌1.5h。然后将反应混合物蒸发至干，用DCM稀释，用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(白色泡沫状固体，21.7mg,42％产率)。LCMS：[C56H72N12O5]，预期的质量＝992.6，实测值：m/z＝993.7[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),8.04-7.86(m,2H),7.71(s,1H),7.53(s,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),6.46(s,1H),5.15-4.98(m,1H),4.67-4.49(m,1H),4.41-4.20(m,2H),3.92-3.66(m,5H),3.64-3.50(m,1H),3.48-3.35(m,2H),3.28-3.15(m,2H),3.07-2.81(m,5H),2.81-2.54(m,6H),2.32-2.11(m,5H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.36(m,16H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.80(d,J＝6.1Hz,2H),0.58(d,J＝4.2Hz,2H).

实施例173

3-(2-{4-[4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮

向2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸(中间体Z)(0.07g,0.09mmol)的无水DMF(0.8mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL.480mmol)和BOP(0.042g,0.094mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入中间体87(0.06g,0.08mmol)并继续搅拌1.5h。然后将反应蒸发至干，用DCM稀释，用NaHCO₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤出有机相并蒸发至干。将粗残余物进行pHPLC(碱性条件)，提供标题化合物(白色固体，12.9mg,17％产率)。LCMS：[C56H72N12O5]，预期的质量＝992.6，实测值：m/z＝993.8[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.34(s,1H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝5.1Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),6.73(s,1H),6.51-6.39(m,2H),5.12-5.01(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.43-4.24(m,3H),3.89-3.68(m,6H),3.54(dd,J＝9.4,6.5Hz,5H),3.05-2.81(m,6H),2.62(s,5H),2.34-2.18(m,5H),2.07-1.94(m,2H),1.91-1.75(m,3H),1.76-1.33(m,16H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.83-0.72(m,2H),0.61-0.52(m,2H).

实施例174

(1S,3S)-3-({6-[1'-(1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-羰基)-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺-[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基}氨基)环丁烷-1-甲腈

向1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(0.168g,0.315mmol)和DIPEA(0.239mL,1.37mmol)的DMF(2.74mL,0.1M)溶液中加入BOP(0.151g,0.342mmol)，并将混合物在室温下搅拌90min。加入(1s,3s)-3-[(6-{2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基]环丁烷-1-甲腈(中间体R)(0.171g,0.274mmol)，将反应混合物搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，并用饱和的NaHCO₃水溶液处理。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(0至15％的MeOH)洗脱，提供0.09g(30％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₅₈H₇₂N₁₂O₅，预期的质量＝1016.6，实测值：m/z＝1017.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.39(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.37(s,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.45(s,1H),5.20-5.10(m,1H),4.81-4.57(m,3H),4.29(d,J＝12.5Hz,2H),4.03-3.86(m,4H),3.85-3.66(m,4H),3.53-3.38(m,2H),3.24-3.09(m,3H),2.98-2.77(m,7H),2.74-2.60(m,5H),2.28(d,J＝8.2Hz,4H),2.15(s,2H),2.06-1.92(m,2H),1.82-1.67(m,5H),1.67-1.58(m,6H),1.50(m,10H),1.32(s,3H),1.24(s,1H).

实施例175

1-{6-[1'-(1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-羰基)-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲腈

向1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(0.18g,0.34mmol)和DIPEA(0.26mL,1.49mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入BOP(0.15g,0.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌90min。加入1-(6-{2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈双三氟乙酸盐(中间体S)(0.3g,0.3mmol)并继续搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩至干，然后将残余物溶于DCM，并用饱和的NaHCO₃水溶液处理。将有机相经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(8.5：1.5,v/v)洗脱，提供0.085g(28％产率)的标题化合物。LCMS：C₅₇H₇₀N₁₂O₅，预期的质量＝1002.6，实测值：m/z＝1003.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),8.61(s,1H),8.16(s,1H),8.12-7.87(m,3H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝11.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),4.67(m,1H),4.50(t,J＝8.9Hz,2H),4.44-4.36(m,2H),4.30(m,2H),3.92(m,4H),3.74(m,3H),3.52-3.39(m,1H),3.27-3.13(m,1H),2.91(m,3H),2.77-2.62(m,3H),2.55(m,13H),2.30(m,4H),2.18(m,2H),2.09(m,1H),1.99(m,1H),1.75(m,4H),1.48(m,16H),1.33(s,3H).

实施例176

(1R,3R)-3-({6-[1'-(1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}-4-甲基哌啶-4-羰基)-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4-基}氨基)环丁烷-1-甲腈

向1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(0.12g,0.22mmol)的无水DMF(2.0mL)溶液中加入DIPEA(0.2mL,1.03mmol)和BOP(0.09g,0.205mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，加入(1r,3r)-3-[(6-{2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-6-基}-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基]环丁烷-1-甲腈三(三氟乙酸)(中间体T)(0.16g,0.17mmol，并继续搅拌1.5小时。将反应混合物在真空下浓缩至干，并将残余物溶于DCM，用饱和的NaHCO₃水溶液淬灭，并剧烈搅拌20min。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将粗残余物通过快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(0至15％的MeOH)洗脱，提供0.1g的不纯产物，将其通过反相快速色谱法进一步纯化，用水/ACN(0至60％的ACN)洗脱，提供37.6mg(22％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C58H72N12O5预期的质量：1016.6，实测值：m/z＝1017.6[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝7.7Hz,1H),5.27-5.05(m,1H),4.81-4.58(m,3H),4.30(d,J＝12.3Hz,2H),3.95(s,4H),3.74(dd,J＝12.0,5.0Hz,3H),3.22-3.10(m,3H),2.98-2.79(m,6H),2.67(d,J＝16.9Hz,4H),2.29(s,5H),2.10(d,J＝47.1Hz,5H),1.81-1.41(m,20H),1.33(s,3H).

实施例177

3-(6-{4-[4-甲基-4-({6-[4-({2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基}氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

在25℃下向1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(93mg,0.17mmol)的无水DMF(1.3mL)溶液中加入BOP(68mg,0.15mmol)和DIPEA(0.12mL,0.67mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后加入6-[4-({2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基}氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体U)(83mg,0.13mmol)。将反应混合物在25℃下再搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(20mL)，并与饱和的NaHCO₃(30mL)水溶液一起剧烈搅拌30min，然后分离各层，并将有机层用饱和的NaHCO₃水溶液(3x 20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发至干。将残余物通过使用DCM和MeOH的流动相(梯度100:0至80:20％)的硅胶色谱法以及制备型HPLC纯化，提供32.2mg(23％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₅₉H₇₅N₁₁O₆，预期的质量＝1034.3，实测值：m/z＝1034.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.21(d,J＝6.0Hz,1H),5.17-5.07(m,1H),4.70(s,2H),4.57(s,3H),4.50-4.39(m,1H),4.34-4.23(m,2H),4.00-3.88(m,3H),3.88-3.67(m,4H),3.52-3.38(m,2H),3.26-3.13(m,2H),2.97-2.82(m,3H),2.78(s,3H),2.69-2.54(m,5H),2.36-2.23(m,6H),2.22-2.11(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.83-1.57(m,10H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H),1.49-1.37(m,4H),1.32(s,3H),1.27-1.21(m,1H).

实施例178

3-(6-{4-[4-({6-[4-环丙氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

在0℃下在氩气下，向(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(61mg,0.14mmol)和1-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(中间体55)(67mg,0.15mmol)的无水DMF(1.3mL,0.1M)溶液中加入DIPEA(110μl,0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入6-[4-环丙氧基-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体V)(70mg,0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩至干。将残余物再溶于CH₂Cl₂中，用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层分离，经无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，用CH₃CN/水(梯度为5％至90％的CH₃CN)洗脱，提供8.4mg(7％)的标题化合物，为黄褐色固体。LCMS：C₅₆H₇₀N₁₀O₆，预期的质量＝979.2，实测值：m/z＝979.5[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.47(s,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.98-7.89(m,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),5.01-4.83(m,1H),4.74-4.49(m,2H),4.37-4.20(m,2H),4.10-3.87(m,4H),3.83-3.61(m,4H),2.98-2.78(m,3H),2.70-2.59(m,3H),2.36-2.12(m,7H),2.08-1.89(m,2H),1.79-1.66(m,4H),1.66-1.38(m,19H),1.37-1.20(m,6H),0.97-0.76(m,4H).

实施例179

3-{2-[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]环己基]-2H-吲唑-5-基}哌啶-2,6-二酮

将BOP(0.121g,0.273mmol)加入到1-[(1r,4r)-4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]环己烷羰基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(中间体88)(0.137g,0.273mmol)和DIPEA(0.198mL,1.139mmol)的无水DMF(4.55mL)溶液中，并将反应混合物搅拌60min。加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(0.13g,0.228mmol)并继续搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于DCM，用饱和的NaHCO₃水溶液处理。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过反相快速色谱法纯化(用DCM-MeOH，0-15％洗脱)，提供55mg(23％产率)的标题化合物。LCMS：C₅₈H₇₁N₁₁O₅，预期的质量＝1002.3，实测值：m/z＝1002.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.34(s,2H),8.17(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.61-7.47(m,3H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.06(m,1H),4.69-4.38(m,4H),4.05(m,2H),3.90(m,4H),3.77(m,1H),3.02(s,2H),2.86-2.52(m,10H),2.27(m,4H),2.21-1.97(m,5H),1.98-1.55(m,14H),1.55-1.33(m,9H),0.79(m,2H),0.58(m,2H).

实施例180

(3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体55，步骤2)(0.114g,0.29mmol)和DIPEA(0.194mL,1.115mmol)的DMF(2.23mL,0.1M)溶液中加入BOP(0.128g,0.29mmol)，并将所述混合物搅拌90min。加入6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(哌嗪-1-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体Y)(0.15g,0.22mmol)，并继续搅拌2h。将反应混合物在真空下蒸发至干，并将粗残余物溶于DCM，用饱和的NaHCO₃水溶液处理。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(0至15％的MeOH)洗脱，提供34mg(16％产率)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₅₄H₆₈N₁₂O₅，预期的质量＝964.5，实测值：m/z＝965.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.99-7.89(m,2H),7.72(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝4.4Hz,1H),6.48(s,1H),5.07(m,1H),4.64(m,1H),4.30(m,2H),3.78-3.44(br m,10H),3.29-3.11(m,5H),3.07-2.79(m,6H),2.62(m,4H),2.39-2.11(m,5H),2.00(m,1H),1.72(m,6H),1.59(m,5H),1.47(m,8H),0.80(m,2H),0.60(m,2H).

实施例181

3-(6-{4-[1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

向1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-4-甲酸，双(三氟乙酸)(中间体AA)(0.3g,0.29mmol)和DIPEA(0.21mL,1.44mmol)的无水DMF(5.8mL)溶液中加入BOP(0.127g,0.29mmol)，并将所得混合物搅拌60分钟。加入中间体89(0.145g,0.26mmol)并继续搅拌4小时。将混合物在真空下蒸发至干，并将残余物溶于二氯甲烷并用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层分离，并蒸发。将残余物用制备型HPLC纯化，提供67mg(23％)的标题化合物，为灰白色固体。LCMS：C₅₄H₆₈N₁₂O₅，预期的质量＝965.2，实测值：m/z＝965.6[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝10.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.47(s,1H),5.12-5.01(m,1H),4.68-4.55(m,1H),3.77(m,1H),3.63(m,8H),3.47(m,3H),3.01(m,1H),2.87(m,3H),2.65(br m,16H),2.36-2.16(m,4H),2.05-1.93(m,1H),1.80-1.68(m,3H),1.66(m,6H),1.51(m,6H),0.80(m,2H),0.63-0.55(m,2H).

实施例182

3-(6-{4-[6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将BOP(0.123g,0.27mmol)加入到1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体11，步骤2)(0.117g,0.297mmol)在无水DMF(2.3mL,0.1M)中的混合物中，并加入DIPEA(0.2mL,1.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入1'-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基}-6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体BB)(0.18g,0.229mmol)，并继续搅拌1.5h。将挥发物真空蒸发，将残余物溶于DCM，向其中加入饱和的NaHCO₃水溶液，随后剧烈搅拌30分钟。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，提供59.7mg(64％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₅₆H₆₉N₁₁O₅预期的质量＝976.24，实测值：m/z＝976.64[M]⁺.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.07-7.84(m,2H),7.71(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.47(s,1H),5.13-4.97(m,1H),4.59(q,J＝8.6,8.1Hz,1H),4.32-4.19(m,3H),4.13(s,1H),3.97-3.84(m,2H),3.82-3.53(m,5H),3.00(s,1H),2.83(t,J＝12.4Hz,2H),2.71-2.54(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.32-2.15(m,5H),2.00(s,1H),1.79-1.35(m,19H),0.79(d,J＝6.2Hz,2H),0.58(d,J＝3.5Hz,2H).

实施例183

3-(6-{4-[4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将BOP(0.035g,0.078mmol)加入到2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸(中间体W)(0.06g,0.078mmol)在无水DMF(0.7mL)和DIPEA(0.06mL,0.326mmol)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入中间体90(0.04g,0.065mmol)，并继续搅拌1.5h。将挥发物真空蒸发，将残余物溶于DCM，加入饱和的NaHCO₃水溶液并将混合物剧烈搅拌30分钟。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，提供8.8mg(14％产率)的标题化合物，为白色固体。LCMS：C₅₅H₇₀N₁₂O₅，预期的质量＝979.24，实测值：m/z＝979.57[M]⁺.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.03-7.88(m,2H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝6.9Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(s,1H),5.11-5.01(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.30(d,J＝12.6Hz,2H),3.77-3.36(m,12H),3.05-2.75(m,8H),2.67-2.57(m,4H),2.30-2.15(m,5H),2.05-1.92(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.74-1.35(m,15H),0.85-0.75(m,2H),0.58(s,2H).

实施例184

3-(6-{6-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]-2,6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将BOP(0.099g,0.23mmol)加入到中间体91(0.11g,0.23mmol)和DIPEA(0.162mL,1.12mmol)在无水DMF(4.49mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌1小时，然后加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(0.138g,0.23mmol)并继续搅拌1.5h。将挥发物在真空下蒸发，并将残余物溶于DCM，用饱和的NaHCO₃水溶液处理。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。将残余物通过反相快速柱色谱法纯化，用ACN/水洗脱，然后通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-15％的MeOH)洗脱，以获得18mg,0.016(7％产率)的标题化合物。LCMS：C₅₆H₇₀N₁₂O₅，预期的质量＝991.25，实测值：m/z＝991.60[M+H]⁺.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.92(m,2H),7.71(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝10.9Hz,1H),6.48(s,1H),6.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.13-5.03(m,1H),4.59(s,1H),4.09(m,4H),4.05(m,4H),3.99-3.86(m,4H),3.75(m,1H),3.44(m,4H),3.18(m,1H),3.12(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.78-2.59(m,6H),2.31(m,3H),2.19(m,1H),1.98(m,3H),1.74(m,4H),1.62(m,4H),1.51(m,9H),1.30(m,3H),1.26(s,3H),0.79(m,2H),0.60(m,2H).

实施例185

(3RS)-3-(4-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮

在0℃下在氮气氛下，向6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3r)-3-甲基吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体CC)(33.2mg,0.0496mmol)和1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸(中间体98)(16.59mg,0.0496mmol)在CH₃CN(0.1mL)和DMF(0.1mL)中的混合物中加入1-甲基咪唑(NMI)(0.02mL,0.02g)。在0℃下向上述混合物中加入N,N,N’,N’-四甲基氯代脲六氟磷酸盐(N,N,N’,N’-tetramethylchloroformamidiniumhexafluorophosphate)(TCFH)([氯(二甲基氨基)亚甲基]二甲基铵,六氟-λ5-磷酸盐(0.02mL,0.02g,0.2256mmol)。将所述混合物在氮气氛下搅拌1h，然后升温至室温。将混合物通过C18反相色谱法纯化，用CH₃CN/H₂O洗脱，以提供标题化合物，为灰白色固体(13.1mg,27％)。LCMS：[C₅₆H₆₉FN₁₀O₅]，预期的质量＝980.5，实测的质量＝981.6[M+H]⁺.

实施例186

(3RS)-3-(6-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基}羰基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

在0℃下在氮气氛下，向6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[(3R)-3-甲基吡咯烷-3-羰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(30.00mg,0.041mmol)(中间体CC)和1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(中间体55的步骤2)(13mg,0.041mmol)在CH₃CN(0.1mL)和DMF(0.1mL)中的混合物中加入1-甲基咪唑(NMI)(16uL,0.21mmol)。在0℃下向上述混合物中加入N,N,N’,N’-四甲基氯代脲六氟磷酸盐(TCFH)([氯(二甲基氨基)亚甲基]二甲基铵,六氟-λ5-磷酸盐(11mg,0.041mmol))。将所得混合物在氮气氛下搅拌1h，然后升温至室温。将混合物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(13.3mg,0.0134mmol,32％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₅H₆₉N₁₁O₅]，预期的质量＝963.5，实测值：m/z＝964.5[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),8.00(dt,J＝9.6,1.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,2H),7.62(d,J＝3.8Hz,1H),7.56(d,J＝1.4Hz,1H),7.45(dd,J＝9.6,3.8Hz,1H),5.14(p,J＝6.5Hz,2H),4.49(p,J＝8.5Hz,1H),4.28(dd,J＝34.4,12.1Hz,3H),4.11(s,3H),3.96(dt,J＝10.7,5.3Hz,2H),3.84-3.74(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.44(q,J＝12.9Hz,3H),3.22(d,J＝10.1Hz,2H),3.11-2.96(m,3H),2.90(t,J＝12.3Hz,2H),2.83-2.71(m,2H),2.65(dt,J＝12.4,8.1Hz,1H),2.46(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),2.33(ddd,J＝17.9,15.1,8.6Hz,2H),2.17(ddd,J＝31.9,12.4,6.8Hz,3H),2.09-1.85(m,8H),1.81(t,J＝14.4Hz,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,4H),1.52(d,J＝12.

实施例187

(3RS)-3-(6-{4-[4-(1-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(中间体55的步骤2)(13mg,0.043mmol)、EDCI(10.3mg,0.054mmol)、HOBT(8.3mg,0.054mmol)和DIPEA(0.03mL,0.18mmol)的混合物溶于DMF(0.1mL)中，并在室温下搅拌15分钟。加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[2-(哌啶-4-基)丙酰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体DD(25mg,0.036mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(7.8mg,0.0078mmol,21％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₇H₇₃N₁₁O₅]，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.97(d,J＝9.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.74-7.62(m,3H),7.56(s,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),5.17-5.09(m,1H),4.60(s,1H),4.49(d,J＝8.9Hz,1H),4.22(t,J＝13.1Hz,3H),4.15(s,4H),4.03(s,1H),3.96(d,J＝11.0Hz,2H),3.64(d,J＝8.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.04(d,J＝26.6Hz,3H),2.89(d,J＝13.4Hz,1H),2.79(d,J＝16.3Hz,1H),2.66(d,J＝13.4Hz,1H),2.41-2.28(m,2H),2.21(s,1H),2.02(s,2H),1.97(s,1H),1.93(s,11H),1.81(s,4H),1.68(d,J＝6.4Hz,6H),1.31(s,5H),1.22(s,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,1H),1.12(s,2H),0.92(s,2H).

实施例188

(3RS)-3-(6-{4-[4-(1-{6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(中间体55的步骤2)(8.4mg,0.0265mmol)、EDCI(6.3mg,0.033mmol)和HOBT(5.1mg,0.033mmol)的混合物溶于DMF(0.1mL)和DIPEA(0.02mL,0.11mmol)中，并在室温下搅拌15分钟。加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-[2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙酰基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体FF(15mg,0.022mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物通过反相UPLC纯化，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(10.3mg,44％)。LCMS：[C₅₇H₇₄N₁₂O₅]，预期的质量＝1006.5，实测的质量＝1007.4[M+H]⁺,

实施例189

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

步骤1：4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-4-甲基哌啶-1- 甲酸叔丁酯

将6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(中间体B)(1.00g,1.8059mmol)、(1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻,六氟-λ5-磷酸盐(1.04g,2.3476mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(0.44g,1.8059mmol)溶于二甲基甲酰胺(10.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.26mL,7.2234mmol)中，并在室温下搅拌6小时。将粗反应混合物倾倒在盐水上并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至硅胶上，然后通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(1.12g,79％产率)。

步骤2：6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮

将4-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g,1.43mmol)溶于DCM(10.0mL)。加入4M HCl的二噁烷溶液(5.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物蒸发至硅胶上，并通过反相快速柱色谱法纯化，以提供标题化合物(0.925g,94％产率)。LCMS：C₄₀H₅₄N₈O₂，预期的质量＝678.9，实测值：m/z＝679.8[M+H]⁺.

步骤3：(3rs)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶- 6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4- 甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

将中间体92(16mg,0.049mmol)、EDCI(12mg,0.061mmol)和HOBT(9.4mg,0.061mmol)的混合物溶于DMF(0.1mL)和DIPEA(0.04mL,0.2mmol)中，并在室温下搅拌15分钟。加入6-[4-(环丙基氨基)-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(30mg,0.041mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物通过反相UPLC纯化，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(29.4mg,72％)。LCMS：[C₅₇H₇₃N₁₁O₅]，预期的质量＝991.5，实测的质量＝992.6[M+H]⁺,H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.73(s,1H),7.67(dd,J＝17.1,9.7Hz,3H),7.56(s,1H),7.33(s,1H),5.18-5.09(m,1H),4.48(q,J＝8.5Hz,1H),4.25-4.10(m,5H),4.08(s,4H),3.89(d,J＝14.2Hz,1H),3.64(d,J＝8.8Hz,1H),3.59(t,J＝13.5Hz,3H),3.42(d,J＝12.9Hz,2H),3.22(d,J＝10.7Hz,2H),3.12-2.97(m,1H),3.02(s,3H),2.95-2.81(m,3H),2.78(d,J＝17.0Hz,1H),2.49(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.36(s,1H),2.26(d,J＝13.7Hz,1H),2.19(d,J＝13.5Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.99-1.89(m,8H),1.89(t,J＝13.2Hz,1H),1.86-1.75(m,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.66-1.56(m,1H),1.46(s,3H),1.31(s,1H),1.12(d,J＝6.5Hz,2H),0.92(s,2H).

实施例190

(3RS)-3-(2-{[(1R,4R)-4-{4-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羰基}环己基]甲基}-2H-吲唑-5-基)哌啶-2,6-二酮

将(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酸(中间体35)(15mg,0.041mmol)、EDCI(12mg,0.061mmol)和HOBT(9.4mg,0.061mmol)的混合物溶于DMF(0.1mL)和DIPEA(0.03mL,0.17mmol)中，并在室温下搅拌15分钟。加入6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-异丙基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-1'-(4-甲基哌啶-4-羰基)-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2-酮(实施例102，步骤1)(25mg,0.041mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物通过反相UPLC纯化，提供标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(17mg,37％)。LCMS：[C₆₃H₇₄FN₁₁O₅]，预期的质量＝1083.6，实测的质量＝1085.5[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.97(s,1H),8.21(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.70(s,1H),7.61(t,J＝8.7Hz,3H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.19(m,3H),5.35(q,J＝6.7Hz,1H),4.33(d,J＝7.1Hz,3H),4.24(t,J＝8.2Hz,1H),4.07(s,5H),4.04-3.92(m,3H),3.79(d,J＝13.5Hz,1H),3.6-3.5(m,5H),3.08-2.81(m,5H),2.79-2.6(m,3H),2.40-2.19(m,3H),2.15-1.75(m,11H),1.7(d,J＝6.5Hz,6H),1.65-1.52(m,5H),1.41(s,3H),1.31(s,2H),1.22(q,J＝12.8Hz,2H).

实施例191

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氨基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用(1r,4r)-4-((4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)氨基)环己烷-1-甲酸(中间体106)作为酸偶联配偶体，分离标题化合物(TFA盐)，为灰白色固体(8.8mg,48％)。LCMS：[C₅₈H₇₄N₁₀O₅]，预期的质量＝990.5，实测的质量＝991.5[M+H]⁺,

实施例192

1-(6-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氨基}吡啶-3-基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用(1r,4r)-4-((5-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基)氨基)环己烷-1-甲酸(中间体107)作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(16.1mg,0.0162mmol,44％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₇₂N₁₂O₅]，预期的质量＝992.5，实测值：m/z＝993.5[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.68(s,2H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),5.13(p,J＝6.4Hz,1H),4.49(p,J＝8.4Hz,1H),4.10(dt,J＝26.5,14.2Hz,5H),3.85(t,J＝6.7Hz,3H),3.69-3.52(m,5H),3.23(t,J＝10.6Hz,3H),3.11-2.95(m,4H),2.95-2.74(m,5H),2.35(d,J＝14.0Hz,2H),2.26(d,J＝14.3Hz,2H),2.17(d,J＝12.5Hz,2H),2.09-1.98(m,2H),1.92(d,J＝10.0Hz,5H),1.76(dd,J＝29.5,13.5Hz,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.56(dq,J＝25.0,12.6,11.0Hz,5H),1.45(s,3H),1.31(s,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,2H),0.93(s,2H).

实施例193

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例189的程序，并在步骤1中使用中间体KK作为胺偶联配偶体，并在步骤3中使用中间体52作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(22.9mg,0.022mmol,49％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₉H₇₃N₉O₇]，预期的质量＝1019.5，实测值：m/z＝1020.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.96-6.91(m,2H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),4.46(p,J＝8.4Hz,1H),4.29(t,J＝10.7Hz,1H),4.2-4.05(m,7H),4.04(d,J＝13.5Hz,1H),3.89-3.79(m,5H),3.72(d,J＝11.5Hz,2H),3.63(s,2H),3.57(t,J＝11.6Hz,1H),3.07(dq,J＝7.1,3.5Hz,1H),2.98-2.91(m,2H),2.81-2.59(m,2H),2.55(s,1H),2.35(d,J＝13.9Hz,1H),2.23(dd,J＝12.0,7.8Hz,5H),2.17-2.09(m,2H),2.05(s,1H),1.98-1.85(m,7H),1.69(d,J＝13.0Hz,1H),1.63(dd,J＝6.7,2.1Hz,7H),1.52(q,J＝12.6Hz,2H),1.44(s,3H),0.90(td,J＝6.7,4.7Hz,2H),0.68(p,J＝4.8Hz,2H).

实施例194

(3RS)-3-(2-{[(1R,4R)-4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]环己基]氧基}嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用中间体93作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(27.1mg,0.026mmol,59％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₆]，预期的质量＝993.5，实测值：m/z＝994.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),8.50(s,2H),7.68(d,J＝6.2Hz,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),5.14(p,J＝6.5Hz,1H),5.05(dt,J＝10.5,5.9Hz,1H),4.50(p,J＝8.4Hz,1H),4.16(d,J＝13.9Hz,2H),4.09(s,4H),4.03(s,1H),3.98-3.82(m,2H),3.60(dd,J＝20.9,10.3Hz,4H),3.23(d,J＝9.8Hz,1H),3.06(dq,J＝6.8,3.5Hz,1H),2.90(t,J＝12.0Hz,2H),2.86-2.71(m,3H),2.42-2.18(m,3H),2.30(s,6H),2.08-1.99(m,3H),1.91(d,J＝16.5Hz,7H),1.83-1.69(m,2H),1.68(d,J＝6.6Hz,6H),1.63-1.52(m,2H),1.45(s,3H),1.31(s,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例195

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体NN作为胺偶联配偶体，中间体54作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(8mg,0.0078mmol,56％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₇H₇₀N₁₀O₆]，预期的质量＝990.6，实测值：m/z＝991.5[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝3.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.84(dd,J＝17.8Hz,8.8Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),5.07-5.01(m,1H),4.59(s,1H),4.24(d,J＝10.8Hz,1H),4.2-3.97(m,6H),4.04(s,1H),3.86(s,1H),3.78(q,J＝8.2Hz,4H),3.64-3.54(m,3H),3.13(s,1H),3.18-3.08(m,1H),3.02(s,1H),2.85(d,J＝37.2Hz,4H),2.74-2.59(m,3H),2.36(d,J＝14.4Hz,1H),2.27(s,2H),2.21(q,J＝6.0Hz,1H),1.92-1.84(m,10H),1.64(dd,J＝6.7,2.2Hz,6H),1.45(s,3H),1.39-1.29(m,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,1H),0.92-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H).

实施例196

(3RS)-3-[4-(4-{4-甲基-4-[(6-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并使用中间体E作为步骤1中的胺偶联配偶体以及1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸作为步骤3中的酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(8mg,0.0078mmol,56％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₉H₇₆N₁₀O₆]，预期的质量＝1020.6，实测值：m/z＝1021.5[M+H]⁺.

实施例197

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体QQ作为胺偶联配偶体，中间体54作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(20mg,0.018mmol,27％产率)，为甲酸盐。LCMS：[C₅₈H₇₂N₁₀O₆]，预期的质量＝1004.5，实测值：m/z＝1005.4[M+H]⁺.¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝10.6Hz,2H),7.62-7.55(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.47(s,1H),5.07(p,J＝6.7Hz,1H),4.53(s,1H),4.43(s,1H),4.25(s,2H),3.95(s,5H),3.81(s,1H),3.73(dt,J＝15.2,7.7Hz,4H),3.08-2.95(m,2H),2.85-2.68(m,4H),2.60(q,J＝8.3Hz,4H),2.19-2.11(m,2H),2.11-1.99(m,3H),1.89(d,J＝6.8Hz,2H),1.76(s,5H),1.70(s,7H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H),1.44(s,2H),1.33(s,3H),1.27(t,J＝6.9Hz,1H),0.79(d,J＝6.4Hz,2H),0.59(s,2H).

实施例198

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体OO作为胺偶联配偶体，中间体54作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(25mg,0.024mmol,28％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₇H₇₁FN₁₀O₅]，预期的质量＝994.5，实测值：m/z＝996.2[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),5.04(p,J＝6.5Hz,1H),4.72(s,1H),4.60(s,7H),4.41-4.35(m,1H),4.11(s,4H),4.04(s,1H),3.86(s,1H),3.83-3.73(m,3H),3.58(t,J＝11.6Hz,2H),3.22-3.13(m,2H),3.07(dt,J＝6.8,3.3Hz,2H),2.94-2.56(m,9H),2.56-2.15(m,8H),1.93-1.84(m,9H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H),1.44(s,3H),1.38(d,J＝6.5Hz,1H),1.31(s,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,1H),0.90(td,J＝7.1,5.2Hz,2H),0.68(dt,J＝6.5,4.4Hz,2H)

实施例199

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体PP作为胺偶联配偶体，中间体54作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(31mg,0.030mmol,35％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₇H₇₁FN₁₀O₅]，预期的质量＝994.5，实测值：m/z＝996.2[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.98(d,J＝1.4Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.53(t,J＝3.9Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),4.72(s,1H),4.62(s,1H),4.38(t,J＝8.4Hz,1H),4.11(s,5H),4.05(d,J＝14.0Hz,1H),3.87(d,J＝13.6Hz,1H),3.79(dd,J＝15.0,6.7Hz,2H),3.75(s,1H),3.62-3.54(m,1H),3.07(tt,J＝6.9,3.7Hz,1H),2.89-2.66(m,7H),2.68-2.57(m,1H),2.49(s,1H),2.43(s,1H),2.35(d,J＝15.8Hz,1H),2.31-2.17(m,3H),1.89(dd,J＝23.1,10.0Hz,10H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H),1.44(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(td,J＝6.9,4.8Hz,2H),0.71-0.64(m,2H).

实施例200

2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-N-(1-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺

向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体55，步骤2)(0.032g,0.056mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.42mmol)和BOP(0.023g,0.051mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(中间体X)(0.045g,0.043mmol)并继续搅拌1.5h。将反应混合物在真空下蒸发至干，用DCM稀释，用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物，为白色泡沫状固体(11.3mg,25％产率)。LCMS：[C57H74N12O5]，预期的质量＝1006.6，实测值：m/z＝1008.3[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),7.94(d,J＝10.9Hz,2H),7.66(d,J＝28.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(s,1H),5.14-4.99(m,1H),4.67-4.45(m,3H),4.36-4.04(m,4H),3.74(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.46-3.37(m,4H),3.21-3.10(m,2H),3.03-2.77(m,9H),2.71-2.56(m,6H),2.31-2.09(m,5H),2.04-1.91(m,2H),1.92-1.34(m,23H),0.80(d,J＝6.6Hz,2H),0.58(d,J＝3.2Hz,2H).

实施例201

2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-N-(1-{1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺

向1-[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(中间体87)(0.026g,0.056mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.42mmol)和BOP(0.023g,0.051mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后加入2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(中间体X)(0.045g,0.043mmol)并继续搅拌1.5h。将反应混合物在真空下蒸发至干，用DCM稀释，用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(白色泡沫状固体，7.7mg,16％产率)。LCMS：[C57H74N12O5]，预期的质量＝1006.6，实测值：m/z＝1007.6[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.34(s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.71(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.52-6.39(m,2H),5.10-5.01(m,1H),4.65-4.43(m,3H),4.38-4.09(m,4H),3.81-3.72(m,1H),3.43-3.38(m,4H),3.21-3.02(m,2H),3.03-2.76(m,9H),2.72-2.55(m,6H),2.34-2.20(m,5H),2.08

-1.95(m,2H),1.92-1.38(m,23H),0.80(d,J＝6.7Hz,2H),0.58(s,2H).

实施例202

(3RS)-3-[4-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)苯基]哌啶-2,6-二酮

将中间体KK(45.00mg,0.0774mmol)、EDCI(22.24mg,0.1160mmol)、HOBT(17.77mg,0.1160mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,49.99mg,0.3868mmol)在二甲基甲酰胺(0.30mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。加入中间体96(42.29mg,0.0928mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时，然后将粗混合物通过SFC纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(29.8mg,0.0286mmol,37％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₉H₇₄N₁₀O₆]，预期的质量＝1018.6，实测值：m/z＝1019.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),5.08-4.99(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.11(s,5H),4.08-4.01(m,1H),3.82-3.67(m,6H),3.63-3.50(m,4H),3.36(s,1H),3.24(s,1H),3.17(s,2H),3.07(td,J＝7.0,3.5Hz,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,1H),2.81-2.56(m,8H),2.48-2.30(m,2H),2.29(s,2H),2.27-2.16(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.96-1.84(m,4H),1.63(dd,J＝6.6,2.4Hz,8H),1.48(d,J＝12.2Hz,2H),1.44(s,3H),1.31(s,1H),0.89(td,J＝6.8,4.7Hz,2H),0.72-0.64(m,2H).

实施例203

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体OO作为胺偶联配偶体，中间体55作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(31.5mg,0.0310mmol,35％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₆H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝995.5，实测值：m/z＝997.1[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),4.72(s,1H),4.62(s,1H),4.43-4.31(m,3H),4.11(s,6H),4.04(d,J＝13.7Hz,1H),3.89(d,J＝13.9Hz,1H),3.79(dd,J＝11.5,5.2Hz,1H),3.59(t,J＝11.6Hz,1H),3.08(dt,J＝7.2,3.7Hz,1H),3.03(d,J＝23.1Hz,2H),2.97(d,J＝11.9Hz,2H),2.81-2.64(m,8H),2.48(s,1H),2.43(s,1H),2.36(d,J＝16.1Hz,1H),2.26(s,3H),2.33-2.14(m,1H),1.92-1.84(m,5H),1.82-1.75(m,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,7H),1.44(s,3H),1.33-1.25(m,2H),0.90(td,J＝6.9,4.8Hz,2H),0.71-0.64(m,2H).

实施例204

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体QQ作为胺偶联配偶体，以及中间体55作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(27.6mg,0.0274mmol,53％产率)，为甲酸盐。LCMS：[C₅₇H₇₁N₁₁O₆]，预期的质量＝1005.6，实测值：m/z＝1006.6[M+H]⁺.

实施例205

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体PP作为胺偶联配偶体，以及中间体85作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(20.7mg,0.0191mmol,27％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₇H₇₂FN₁₁O₅]，预期的质量＝1009.5，实测值：m/z＝1010.3[M+H]⁺.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),7.97(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(s,2H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.43(d,J＝9.7Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),4.56-4.49(m,1H),4.20-4.09(m,8H),3.95(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H),3.87-3.52(m,9H),3.02(s,2H),2.83-2.75(m,1H),2.45(d,J＝7.0Hz,2H),2.32(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),2.23(s,6H),2.22-2.16(m,1H),2.03(d,J＝29.1Hz,4H),1.94(s,7H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.66-1.56(m,1H),1.45(s,3H),1.31(s,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,2H),0.93(s,2H).

实施例206

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体OO作为胺偶联配偶体，以及中间体85作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(16mg,0.0158mmol,23％产率)，为甲酸盐。LCMS：[C₅₇H₇₂FN₁₁O₅]，预期的质量＝1009.5，实测值：m/z＝1010.3[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),7.99-7.93(m,2H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.60(s,1H),4.44-4.37(m,1H),4.28(d,J＝13.1Hz,2H),4.11(s,5H),4.03(s,1H),3.78(dd,J＝11.6,5.3Hz,1H),3.55(d,J＝13.0Hz,1H),3.12-3.02(m,2H),2.95-2.87(m,3H),2.80(s,6H),2.77-2.64(m,1H),2.55(s,1H),2.40(t,J＝7.3Hz,2H),2.24(d,J＝13.0Hz,1H),2.06(s,1H),1.87(dd,J＝27.9,14.6Hz,9H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H),1.59(s,2H),1.44(s,3H),1.33(d,J＝18.0Hz,6H),0.91(t,J＝7.0Hz,2H),0.68(s,2H).

实施例207

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体QQ作为胺偶联配偶体，以及中间体85作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(15.7mg,0.0149mmol,29％产率)，为甲酸盐。LCMS：[C₅₈H₇₃N₁₁O₆]，预期的质量＝1019.5，实测值：m/z＝1020.4[M+H]⁺.

实施例208

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体SS作为胺偶联配偶体，以及中间体55作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(20.5mg,0.0205mmol,39％产率)，为甲酸盐。LCMS：[C₅₆H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝995.5，实测值：m/z＝996.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝3.9Hz,2H),7.47(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),4.68(s,1H),4.60(s,1H),4.42(d,J＝8.7Hz,1H),4.33(s,3H),4.11(s,5H),4.04(d,J＝14.7Hz,1H),3.90(d,J＝14.1Hz,1H),3.80(dd,J＝11.5,5.2Hz,1H),3.59(t,J＝11.7Hz,1H),3.06(dd,J＝7.4,3.8Hz,1H),2.99(t,J＝12.2Hz,3H),2.82(s,3H),2.77(s,2H),2.77-2.68(m,1H),2.67(t,J＝10.0Hz,1H),2.59-2.48(m,4H),2.36(d,J＝13.0Hz,1H),2.30-2.21(m,2H),2.23-2.14(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.78(d,J＝16.5Hz,3H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H),1.59-1.55(m,2H),1.45(s,3H),1.31(s,1H),0.94-0.86(m,2H),0.68(t,J＝3.1Hz,2H).

实施例209

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}哒嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮

遵循与实施例202类似的程序，分别使用中间体B和中间体94作为胺偶联配偶体和酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(15mg,0.015mmol,33％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₅H₇₀N₁₂O₅]，预期的质量＝978.5，实测值：m/z＝979.7[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),7.84(q,J＝9.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.49(t,J＝8.4Hz,1H),4.33(d,J＝13.5Hz,2H),4.21-4.14(m,5H),4.07(s,3H),3.89(d,J＝13.7Hz,1H),3.74-3.60(m,1H),3.57(s,6H),3.43(s,1H),3.21(d,J＝9.7Hz,3H),3.10-2.98(m,3H),2.90(s,2H),2.77(d,J＝6.0Hz,2H),2.41-2.21(m,2H),2.09(s,1H),2.1-1.76(m,11H),1.68(d,J＝6.5Hz,6H),1.60(d,J＝12.1Hz,1H),1.46(s,3H),1.31(s,2H),1.11(s,2H),0.91(s,2H).

实施例210

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用中间体98作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(27.3mg,0.0269mmol,61％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₇H₇₁FN₁₀O₅]，预期的质量＝994.5，实测值：m/z＝995.6[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),7.66(d,J＝23.3Hz,3H),7.57(s,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),5.17-5.09(m,1H),4.50(t,J＝8.3Hz,1H),4.17-4.04(m,6H),3.95(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),3.84(d,J＝20.8Hz,3H),3.79(s,1H),3.67-3.59(m,1H),3.59(s,4H),3.23(d,J＝9.9Hz,1H),2.92(d,J＝12.3Hz,5H),2.83-2.63(m,2H),2.37(s,1H),2.31-2.23(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.05(s,1H),2.02(s,2H),1.96-1.84(m,10H),1.79(d,J＝13.4Hz,1H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.62(s,3H),1.45(s,3H),1.31(s,2H),1.14(s,2H),0.94(s,2H).

实施例211

1-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用中间体97作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(9.7mg,0.0097mmol,26％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₇₁FN₁₁O₅]，预期的质量＝977.5，实测值：m/z＝978.6[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.53(d,J＝10.2Hz,2H),7.26-7.17(m,2H),7.04(dd,J＝7.1,4.6Hz,2H),5.30(s,2H),5.03(p,J＝6.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.37-4.27(m,1H),4.15-4.00(m,5H),3.84(d,J＝10.1Hz,1H),3.85-3.74(m,3H),3.58(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),3.28(dd,J＝13.6,3.3Hz,1H),3.06(tt,J＝7.0,3.8Hz,1H),2.92-2.76(m,6H),2.71-2.63(m,3H),2.42(s,4H),2.35(d,J＝13.5Hz,1H),2.27(d,J＝14.3Hz,1H),1.96-1.79(m,8H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H),1.59-1.51(m,7H),1.44(s,3H),1.31(s,1H),0.89(dt,J＝6.9,3.5Hz,2H),0.72-0.63(m,2H)。

实施例212和实施例213

(3R)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

和

实施例212(峰2，灰白色固体，94mg)和实施例213(峰1，灰白色固体，86mg)通过使200mg的实施例113进行使用以下条件的手性SFC色谱法来获得：

手性固定相-Regis(R,R)-Whelk-O 1 5um Kromasil

柱尺寸-150mm x 4.6mm

流动相A-IPA:乙腈(4：6)+0.1％氢氧化铵

流动相B-CO₂

方法-等度A-80％，B-20％

运行时间-12分钟

流速-3ml/min

UV-254nm

柱温-40C

BPR-100Bar

每种产物的绝对立体化学没有被测定，并随机指定。实施例212：LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.6[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝3.9Hz,2H),7.50-7.43(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(p,J＝6.6Hz,1H),4.60(s,1H),4.38-4.28(m,4H),4.18-4.01(m,5H),3.89(d,J＝22.5Hz,2H),3.79(d,J＝22.5Hz,2H),3.59(t,J＝11.4Hz,1H),3.11-2.93(m,5H),2.86-2.64(m,7H),2.5-2.15(m,9H),1.97-1.72(m,7H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H),1.53(s,2H),1.45(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,2H),0.68(s,2H)。实施例213：LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.6[M+H]⁺.

实施例214

(3RS)-3-[6-(4-{4-甲基-4-[(6-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体E作为胺偶联配偶体，以及中间体5作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(6.7mg,0.0067mmol,20％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₁N₁₁O₆]，预期的质量＝1021.6，实测值：m/z＝1022.4[M+H]⁺.

实施例215

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体KK作为胺偶联配偶体，以及中间体55作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(41mg,0.039mmol,32％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₇H₇₁N₁₁O₆]，预期的质量＝1005.6，实测值：m/z＝1006.6[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),8.00(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(p,J＝6.6Hz,1H),4.50(p,J＝8.1Hz,1H),4.23(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),4.16(s,1H),4.09(d,J＝20.2Hz,1H),4.05-3.92(m,5H),3.88(d,J＝12.3Hz,3H),3.75-3.60(m,2H),3.43(d,J＝12.2Hz,2H),3.22(d,J＝21.7Hz,1H),3.21(s,3H),3.16-3.06(m,1H),3.10(s,1H),3.07(dt,J＝6.9,3.5Hz,1H),2.87-2.71(m,2H),2.41-2.26(m,1H),2.30(s,5H),2.26-2.15(m,1H),1.99(s,1H),1.96(d,J＝4.6Hz,5H),1.97-1.83(m,4H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.65-1.57(m,2H),1.47(s,3H),1.14(dd,J＝7.3,5.2Hz,2H),0.99-0.90(m,2H)。

实施例216

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(吗啉-4-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并使用中间体LL作为在步骤1中的胺偶联配偶体，以及1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸盐酸盐(中间体55，步骤2)作为在步骤3中的酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(2.9mg,0.0026mmol,5％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₅H₆₉N₁₁O₆]，预期的质量＝979.5，实测值：m/z＝980.4[M+H]⁺,

实施例217

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体MM作为胺偶联配偶体，以及中间体55作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(113mg,0.107mmol,41％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₈H₇₃N₁₁O₅]，预期的质量＝1003.5，实测值：m/z＝1004.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(s,1H),5.10-5.04(m,1H),4.43(s,1H),4.29(s,2H),4.01-3.88(m,7H),3.80(s,2H),3.77-3.71(m,2H),3.47(s,1H),3.20(s,2H),3.00(s,2H),2.93-2.85(m,4H),2.18(s,2H),2.13(s,2H),2.00(s,2H),1.90(d,J＝10.1Hz,2H),1.76(s,6H),1.66(t,J＝14.5Hz,4H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),1.44(s,2H),1.33(s,3H),1.25(s,1H),0.78(d,J＝6.8Hz,2H),0.59(s,2H).

实施例218

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体NN作为胺偶联配偶体，以及中间体55作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(32mg,0.0316mmol,61％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₆H₆₉N₁₁O₆]，预期的质量＝991.5，实测值：m/z＝992.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝3.4Hz,1H),8.17(d,J＝17.8Hz,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(dd,J＝17.8Hz,8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.53(dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(p,J＝8.8Hz,1H),5.04(td,J＝6.6,3.4Hz,1H),4.57(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H),4.33(s,2H),4.24(d,J＝10.8Hz,1H),4.15(d,J＝10.8Hz,1H),4.10(s,5H),4.04(d,J＝16.2Hz,2H),3.89(d,J＝14.1Hz,1H),3.79(td,J＝9.0,4.6Hz,3H),3.70-3.55(m,4H),3.19-3.05(m,2H),2.98(t,J＝11.9Hz,4H),2.73(dddd,J＝31.1,17.6,12.4,6.1Hz,4H),2.36(d,J＝14.2Hz,1H),2.30-2.14(m,1H),1.89(s,4H),1.86(d,J＝4.9Hz,1H),1.82-1.72(m,4H),1.64(dd,J＝6.6,2.2Hz,6H),1.59-1.52(m,2H),1.44(s,3H),0.92(dtd,J＝29.2,6.8,4.8Hz,2H),0.68(dt,J＝17.1,4.0Hz,1H),0.68(s,2H)。

实施例219

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体PP作为胺偶联配偶体，以及中间体55作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(20.3mg,0.0203mmol,23％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₆H₇₀FN₁₁O₅]，预期的质量＝995.6，实测值：m/z＝997.1[M+H]⁺.

实施例220

(3RS)-3-(2-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}嘧啶-5-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用中间体103作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(17.2mg,0.017mmol,64％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₅H₆₀N₁₂O₅]，预期的质量＝978.5，实测值：m/z＝979.4[M+H]⁺.

实施例221

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体B作为胺偶联配偶体，以及中间体85作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(19mg,0.019mmol,42％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₇H₇₃N₁₁O₅]，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.4[M+H]⁺.

实施例222

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体KK作为胺偶联配偶体，以及中间体85作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(11.7mg,0.0111mmol,21％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₃N₁₁O₆]，预期的质量＝1019.6，实测值：m/z＝1020.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.98(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(s,2H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(p,J＝6.6Hz,1H),4.55-4.47(m,1H),4.25-4.13(m,4H),4.10(s,7H),4.09-3.92(m,5H),3.89(d,J＝12.7Hz,2H),3.82-3.66(m,2H),3.56(t,J＝10.6Hz,1H),3.16-3.03(m,3H),2.86-2.72(m,2H),2.46(d,J＝6.9Hz,2H),2.34(d,J＝5.4Hz,1H),2.30(s,5H),2.27-2.18(m,1H),2.08-1.90(m,7H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.58(dd,J＝25.8,11.9Hz,2H)、1.45(s,3H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝5.7Hz,2H),0.94(s,2H).

实施例223

(3RS)-3-[6-(4-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-{3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体MM作为胺偶联配偶体，以及中间体85作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(9.9mg,0.0097mmol,24％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₉H₇₅N₁₁O₅]，预期的质量＝1017.6，实测值：m/z＝1018.4[M+H]⁺.

实施例224

(3RS)-3-[6-(1-{2-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用中间体85(步骤2)作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(2.7mg,0.0027mmol,12％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₇H₇₃N₁₁O₅]，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.4[M+H]⁺.

实施例225

(3RS)-3-[6-(4-{[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体B作为胺偶联配偶体，以及中间体102作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(19.6mg,0.0194mmol,52％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₇₃N₁₁O₄]，预期的质量＝963.6，实测值：m/z＝964.6[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(s,1H),7.94(d,J＝10.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.67(dd,J＝18.0,10.4Hz,3H),7.56(s,1H),7.38(d,J＝9.5Hz,1H),5.19-5.09(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.29(d,J＝13.9Hz,2H),4.2-4.02(m,7H),3.95(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),3.62(dt,J＝37.4,12.3Hz,6H),3.13(d,J＝6.9Hz,2H),3.03(s,2H),2.88(d,J＝13.2Hz,2H),2.83-2.73(m,2H),2.60(d,J＝14.7Hz,2H),2.32(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),2.18(s,1H),2.05(s,8H),1.94(s,5H),1.88(s,1H),1.83(d,J＝17.9Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.56(s,1H),1.49(s,3H),1.11(d,J＝6.0Hz,2H),0.93(s,2H).

实施例226

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-3-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用中间体104作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(27mg,0.027mmol,65％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₄N₁₀O₅]，预期的质量＝990.6，实测值：m/z＝991.9[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),7.69(s,2H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝11.3Hz,2H),5.19-5.09(m,1H),4.49(q,J＝8.4Hz,1H),4.15(s,2H),4.09(s,4H),3.86(dd,J＝10.5,5.2Hz,2H),3.62(d,J＝8.8Hz,2H),3.58(d,J＝12.9Hz,3H),3.23(d,J＝9.8Hz,1H),3.04(dd,J＝32.6,6.7Hz,5H),2.96-2.86(m,2H),2.78-2.60(m,2H),2.41(s,3H),2.38-2.33(m,1H),2.32-2.18(m,2H),2.04(d,J＝19.0Hz,2H),1.94(s,8H),1.79(d,J＝13.7Hz,2H),1.68(t,J＝7.1Hz,6H),1.65-1.53(m,4H),1.46(s,3H),1.31(s,2H),1.13(d,J＝6.9Hz,2H),0.94(s,2H)。

实施例227

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-2-甲基苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并在步骤3中使用中间体105作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(25mg,0.0248mmol,67％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₄N₁₀O₅]，预期的质量＝990.6，实测值：m/z＝991.9[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),7.68(s,2H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝2.9Hz,2H),5.14(p,J＝6.5Hz,1H),4.49(p,J＝8.3Hz,1H),4.23-4.05(m,6H),3.89(d,J＝13.0Hz,1H),3.80(d,J＝11.2Hz,2H),3.70-3.53(m,6H),3.22(d,J＝10.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.12-2.96(m,2H),3.01(s,1H),2.95-2.65(m,5H),2.46(s,3H),2.42-2.25(m,1H),2.25-2.11(m,1H),2.15(s,4H),2.10-1.86(m,8H),1.80(q,J＝14.5,13.6Hz,2H),1.69(d,J＝6.6Hz,8H),1.46(s,3H),1.18-1.10(m,2H),0.95(s,2H).

实施例228

(3RS)-3-{4-[甲基({1-[(1S,4S)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环己烷羰基]哌啶-4-基})氨基]苯基}哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体RR作为酸偶联配偶体以及中间体65作为胺偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(7.5mg,0.0076mmol,54％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₄N₁₀O₅]，预期的质量＝990.6，实测值：m/z＝991.4[M+H]⁺.

实施例229

(3RS)-3-[4-(3-{[1-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-4-基]氧基}丙-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮

使用与中间体W(步骤1)类似的程序，并使用中间体108和中间体TT作为起始材料，分离标题化合物，为灰白色固体(2.1mg,0.0021mmol,7％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₆₇N₁₁O₆]，预期的质量＝989.53，实测值：m/z＝990.4[M+H]⁺.

实施例230

(3RS)-3-[4-({1-[(1R,4R)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环己烷羰基]哌啶-4-基}甲氧基)苯基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体B作为胺偶联配偶体，以及中间体99作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(9.3mg,0.0098mmol,54％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₃N₉O₆]，预期的质量＝991.6，实测值：m/z＝992.5[M+H]⁺.

实施例231

(3RS)-3-[6-(4-{2-[(3S)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例189类似的程序，并使用中间体GG作为在步骤1中的胺偶联配偶体以及中间体85(步骤2)作为在步骤3中的酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(13.6mg,0.0132mmol,29％产率)，为甲酸盐。LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.4[M+H]⁺.

实施例232

(3RS)-3-(4-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体B作为胺偶联配偶体以及中间体100作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(25mg,0.0263mmol,49％产率)，为游离碱。LCMS：[C₅₅H₆₈N₁₀O₅]，预期的质量＝948.5，实测值：m/z＝949.5[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.94(d,J＝3.9Hz,1H),7.85(t,J＝6.6Hz,1H),7.59-7.46(m,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(dd,J＝8.6,4.3Hz,2H),5.04(p,J＝6.6Hz,2H),4.60(s,1H),4.33(q,J＝8.2Hz,1H),4.12(d,J＝14.5Hz,2H),3.98(d,J＝14.3Hz,2H),3.93-3.85(m,1H),3.85-3.73(m,4H),3.73-3.45(m,4H),3.06(td,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.81(d,J＝9.2Hz,4H),2.76-2.57(m,5H),2.45(s,4H),2.38-2.25(m,2H),2.21(q,J＝6.8,6.0Hz,2H),1.92(d,J＝31.5Hz,7H),1.64(t,J＝7.1Hz,6H),1.52(s,2H),1.31(s,2H),0.90(dt,J＝7.0,3.6Hz,2H),0.68(t,J＝3.1Hz,2H)。

实施例233

1-(4-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体B作为胺偶联配偶体以及中间体101作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(11.9mg,0.0125mmol,69％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₄H₆₇N₁₁O₅]，预期的质量＝949.5，实测值：m/z＝950.5[M+H]⁺,

实施例234

(3RS)-3-(4-{[(1R,4R)-4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体HH作为胺偶联配偶体以及中间体52作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(11.7mg,0.0114mmol,25％产率)，为甲酸盐。LCMS：[C₅₇H₇₁N₉O₆]，预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.4[M+H]⁺.

实施例235

(3RS)-3-[6-(4-{2-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体HH作为胺偶联配偶体以及中间体85(步骤2)作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(21mg,0.0212mmol,47％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝977.6，实测值：m/z＝978.4[M+H]⁺.

实施例236

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}哒嗪-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的程序，并使用中间体B作为胺偶联配偶体以及中间体95作为酸偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(27.7mg,0.0287mmol,53％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₄H₆₈N₁₂O₅]，预期的质量＝964.5，实测值：m/z＝965.4[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.9Hz,1H),7.67(s,2H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),5.14(p,J＝6.5Hz,1H),4.60(s,1H),4.53-4.45(m,2H),4.35-4.11(m,7H),4.04(s,1H),3.93(dd,J＝14.1,7.5Hz,1H),3.64(q,J＝8.3Hz,1H),3.57(d,J＝12.6Hz,3H),3.49(s,1H),3.31(s,4H),3.25(s,3H),3.15(d,J＝12.0Hz,1H),3.10-3.04(m,1H),3.01(s,2H),2.95-2.75(m,6H),2.49-2.38(m,1H),2.31(dt,J＝13.4,4.7Hz,1H),2.02(d,J＝17.2Hz,6H),1.91(d,J＝5.5Hz,3H),1.80(d,J＝13.5Hz,2H),1.69(d,J＝6.6Hz,6H),1.58(s,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,2H),0.95(s,2H)。

实施例237

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}-2-氟苯基)哌啶-2,6-二酮

通过与实施例202(步骤1和2)类似的程序，在步骤1中使用中间体B作为胺偶联配偶体以及1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸作为酸偶联配偶体，制备6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)环丁基)-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。使用与NRX-0412246类似的条件，与中间体98偶联，提供标题化合物，为灰白色固体(25.6mg,0.0254mmol,47％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₆₉FN₁₀O₅]，预期的质量＝980.5，实测值：m/z＝981[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),7.65(d,J＝22.0Hz,3H),7.57(s,1H),7.19(t,J＝8.6Hz,1H),6.86(dd,J＝18.5,11.1Hz,2H),5.14(p,J＝6.5Hz,1H),4.60(s,1H),4.51(q,J＝8.2Hz,1H),4.23-4.12(m,4H),4.05(s,1H),3.96(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),3.92(s,1H),3.81(s,3H),3.74-3.60(m,1H),3.59(t,J＝11.6Hz,3H),3.06(dd,J＝6.9,3.4Hz,1H),3.02-2.64(m,6H),2.34-2.22(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.03(dd,J＝22.9,6.7Hz,5H),1.90(s,12H),1.79(d,J＝14.0Hz,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.57(d,J＝13.1Hz,2H),1.31(s,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,2H),0.95(s,2H).

实施例238

3-(4-(((1R,4R)-4-((1R,5S,6S)-6-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)环己基)氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的方法，采用中间体II和中间体52的EDCI/HOBt偶联，分离标题化合物，为灰白色固体(8.2mg,0.0077mmol,17％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₁N₉O₆]，预期的质量＝989.5，实测值：m/z＝990.5[M+H]⁺.

实施例239

3-(6-(4-((1R,5S,6S)-6-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的方法，采用中间体II和1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(中间体11，步骤2)的EDCI/HOBt偶联，分离标题化合物，为灰白色固体(30.7mg,0.0304mmol,68％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₆₉N₁₁O₅]，预期的质量＝975.5，实测值：m/z＝976.6[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.56(s,1H),7.48-7.40(m,1H),5.13(t,J＝6.5Hz,1H),4.58(dd,J＝23.4,10.1Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.25(s,2H),4.15(d,J＝13.1Hz,1H),4.01(s,4H),3.84(dd,J＝22.8,13.0Hz,3H),3.62(t,J＝8.0Hz,1H),3.57(s,4H),3.52(d,J＝13.9Hz,1H),3.44(s,1H),3.06(s,1H),2.99(s,3H),2.90-2.81(m,4H),2.78(s,1H),2.27(s,2H),2.13(d,J＝13.3Hz,1H),2.06(s,1H),2.01(s,3H),1.96(s,1H),1.92(s,6H),1.80(t,J＝12.9Hz,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.57(s,1H),1.44(dd,J＝9.7,4.5Hz,1H),1.31(s,2H),1.13(s,2H),0.93(s,2H)。

实施例240

3-(6-(4-(2-((1R,5S,6S)-6-(6-(4-(环丙基氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基)-2-氧代-1-((1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的方法，采用中间体II和1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(中间体85(步骤2))的EDCI/HOBt偶联，分离标题化合物，为灰白色固体(3.7mg,0.0033mmol,7.4％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₇H₇₁N₁₁O₅]，预期的质量＝989.6，实测值：m/z＝990.4[M+H]⁺.

实施例241

3-(4-{[(1R,4R)-4-[6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基]环己基]氧基}苯基)哌啶-2,6-二酮

使用与实施例238类似的方法，并用3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸(异构体的混合物)代替(1R,5S,6s)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸，分离标题化合物，为灰白色固体(17.5mg,0.0168mmol,38％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₈H₇₁N₉O₆]，预期的质量＝989.5，实测值：m/z＝990.4[M+H]⁺.

实施例242

(3RS)-3-[6-(4-{3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]氮杂环丁烷-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

使用与实施例202类似的方法，采用中间体JJ和中间体11(步骤2)的EDCI/HOBt偶联，分离标题化合物，为灰白色固体(2.3mg,0.0023mmol,20％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₆H₆₄FN₁₁O₅]，预期的质量＝989.5，实测值：m/z＝990.4[M+H]⁺.

实施例243

(3RS)-3-(6-{4-[4-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

使用类似于实施例185的程序，并使用中间体EE和中间体11(步骤2)作为偶联配偶体，分离标题化合物，为灰白色固体(19.6mg,0.0194mmol,52％产率)，为TFA盐。LCMS：[C₅₅H₇₀N₁₂O₅]，预期的质量＝978.5，实测值：m/z＝979.6[M+H]⁺,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.96(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝9.5Hz,1H),5.13(p,J＝6.6Hz,1H),4.48(q,J＝8.2Hz,1H),4.47-4.33(m,2H),4.29-4.20(m,4H),4.04(s,5H),3.96(dd,J＝12.6,4.8Hz,2H),3.69-3.53(m,4H),3.46-3.33(m,4H),3.22(d,J＝9.0Hz,4H),3.12-2.98(m,2H),3.02(s,2H),2.88(q,J＝11.5,10.3Hz,3H),2.86-2.71(m,2H),2.32(qd,J＝12.8,5.3Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),2.02-1.85(m,2H),1.80(d,J＝13.2Hz,1H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H),1.58(s,2H),1.31(s,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,2H),0.96-0.92(m,2H).

如反应方案AA所概述的，使用采用Hamilton Robotics Vantage system的自动化合成来合成实施例244-303。在步骤1中，在标准的酰胺键形成条件下，将HPK1结合部分(中间体B或C)与商购的Boc-保护的氨基酸偶联。在步骤2中，在酸性条件下除去Boc基团。在步骤3中，使用标准的酰胺键形成条件，添加LHM部分(中间体11(步骤2)和中间体74)，得到最终产物。

实施例244

(3RS)-3-(4-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₀N₁₀O₅预期的质量：962.5，实测值：m/z＝963.3[M+H]⁺

实施例245

(3RS)-3-(6-{4-[(2R,4R)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₅预期的质量：977.6，实测值：m/z＝978.4[M+H]⁺

实施例246

(3RS)-3-(6-{4-[(3S,5R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-5-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₅预期的质量：977.6，实测值：m/z＝979.5[M+H]⁺

实施例247

(3RS)-3-(6-{4-[(3S,4S)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

实施例248

(3RS)-3-(6-{4-[(3R,4S)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₉N₁₁O₅预期的质量：963.5，实测值：m/z＝986.1[M+Na]⁺

实施例249

(3RS)-3-(6-{4-[(2R,3R)-3-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-2-甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₈H₆₈FN₁₁O₅预期的质量：1017.5，实测值：m/z＝1018.4[M+H]⁺

实施例250

(3RS)-3-(6-{4-[5-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3,3-二甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅预期的质量：991.6，实测值：m/z＝992.3[M+H]⁺

实施例251

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-1-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₁N₁₁O₅预期的质量：989.6，实测值：m/z＝990.4[M+H]⁺

实施例252

(3RS)-3-(4-{4-[(4R)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3,3-二甲基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₂N₁₀O₅预期的质量：976.5，实测值：m/z＝977.3[M+H]⁺

实施例253

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₅预期的质量：977.6，实测值：m/z＝979.3[M+H]⁺

实施例254

(3RS)-3-(4-{4-[3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2-甲基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₂N₁₀O₅预期的质量：975.5，实测值：m/z＝976.3[M+H]⁺

实施例255

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-乙基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅预期的质量：991.6，实测值：m/z＝993.2[M+H]⁺

实施例256

(3RS)-3-(6-{4-[3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-5-甲氧基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₆预期的质量：993.6，实测值：m/z＝994.6[M+H]⁺

实施例257

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-甲氧基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₂N₁₀O₆预期的质量：992.5，实测值：m/z＝993.3[M+H]⁺

实施例258

4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-1-(1-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-羰基)哌啶-4-甲腈

LCMS：C₅₇H₆₉N₁₁O₅预期的质量：987.5，实测值：m/z＝988.3[M+H]⁺

实施例259

(3RS)-3-(6-{4-[(1S,5S)-1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₇N₁₁O₅预期的质量：961.5，实测值：m/z＝962.5[M+H]⁺

实施例260

(3RS)-3-(6-{4-[(1R,5S,6S)-6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₇N₁₁O₅预期的质量：961.5，实测值：m/z＝962.4[M+H]⁺

实施例261

(3RS)-3-(6-{4-[(1R,4S,5S)-5-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₉N₁₁O₅预期的质量：975.5，实测值：m/z＝976.5[M+H]⁺

实施例262

(3RS)-3-(4-{4-[(1R,3R,5S)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₈H₇₂N₁₀O₅预期的质量：988.5，实测值：m/z＝989.3[M+H]⁺

实施例263

(3RS)-3-(4-{4-[(1R,5R)-1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₈N₁₀O₅预期的质量：960.5，实测值：m/z＝961.3[M+H]⁺

实施例264

(3RS)-3-(6-{4-[(3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₉N₁₁O₅预期的质量s:963.5，实测值：m/z＝964.2[M+H]⁺

实施例265

(3RS)-3-(6-{4-[(1S,4R,5R)-5-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₉N₁₁O₅预期的质量：975.5，实测值：m/z＝976.7[M+H]⁺

实施例266

(3RS)-3-(6-{4-[(1R,5R,6R)-6-[(6-{4-[(2-氟苯基)氨基]-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基}-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)羰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₈H₆₆FN₁₁O₅预期的质量：1015.5，实测值：m/z＝1016.7[M+H]⁺

实施例267

(3RS)-3-(6-{4-[8-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₈H₇₃N₁₁O₅预期的质量：1003.6，实测值：m/z＝1005.2[M+H]⁺

实施例268

(3RS)-3-(4-{4-[5-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3,3-二氟哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₈F₂N₁₀O₅预期的质量：998.5，实测值：m/z＝999.3[M+H]⁺

实施例269

(3RS)-3-(6-{4-[7-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₁N₁₁O₅预期的质量：989.6，实测值：m/z＝990.5[M+H]⁺

实施例270

(3RS)-3-(6-{4-[8-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₈H₇₃N₁₁O₅预期的质量：1003.6，实测值：m/z＝1027.3[M+Na]⁺

实施例271

(3RS)-3-(6-{4-[1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₉N₁₁O₅预期的质量：975.5，实测值：m/z＝977.6[M+H]⁺

实施例272

(3RS)-3-(6-{4-[3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₉N₁₁O₅预期的质量：963.5，实测值：m/z＝964.5[M+H]⁺

实施例273

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3,3-二氟哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₇F₂N₁₁O₅预期的质量：999.5，实测值：m/z＝1000.4[M+H]⁺

实施例274

(3RS)-3-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-羟基哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₀N₁₀O₆预期的质量：978.5，实测值：m/z＝979.3[M+H]⁺

实施例275

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₈F₃N₁₁O₅预期的质量：1031.5，实测值：m/z＝1033.0[M+H]⁺

实施例276

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-(二氟甲基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₉F₂N₁₁O₅预期的质量：1013.5，实测值：m/z＝1014.4[M+H]⁺

实施例277

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-氟哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₈FN₁₁O₅预期的质量：981.5，实测值：m/z＝982.4[M+H]⁺

实施例278

(3RS)-3-(6-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-(氟甲基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₀FN₁₁O₅预期的质量：995.6，实测值：m/z＝996.4[M+H]⁺

实施例279

(3RS)-3-(6-{4-[1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-5-氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₈FN₁₁O₅预期的质量：993.5，实测值：m/z＝994.4[M+H]⁺

实施例280

(3RS)-3-(6-{4-[3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氟哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

实施例281

(3RS)-3-(6-{4-[1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₅F₂N₁₁O₅预期的质量：997.5，实测值：m/z＝998.7[M+H]⁺

实施例282

(3RS)-3-(6-{4-[6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₉N₁₁O₅预期的质量：975.5，实测值：m/z＝976.2[M+H]⁺

实施例283

(3RS)-3-(6-{4-[6-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₁N₁₁O₅预期的质量：989.6，实测值：m/z＝990.6[M+H]⁺

实施例284

(3RS)-3-(6-{4-[8-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₁N₁₁O₅预期的质量：989.6，实测值：m/z＝990.8[M+H]⁺

实施例285

(3RS)-3-(6-{4-[3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4,4-二氟哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₅H₆₇F₂N₁₁O₅预期的质量：999.5，实测值：m/z＝1000.6[M+H]⁺

实施例286

(3SR)-3-(6-{4-[(1S,3R,5RS)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

实施例287

(3RS)-3-(6-{4-[5-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₈H₇₃N₁₁O₅预期的质量：1003.6，实测值：m/z＝1004.6[M+H]⁺

实施例288

(3RS)-3-(6-{4-[9-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₁N₁₁O₆预期的质量：1005.6，实测值：m/z＝1007.4[M+H]⁺

实施例289

(3RS)-3-(4-{4-[3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-2,6-二酮

实施例290

(3RS)-3-(6-{4-[7-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₈H₇₃N₁₁O₅预期的质量：1003.6，实测值：m/z＝1004.1[M+H]⁺

实施例291

1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-N-{[(1R,4R)-4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环己基]甲基}哌啶-4-甲酰胺

LCMS：C₅₇H₇₃N₁₁O₅预期的质量：991.5，实测值：m/z＝992.3[M+H]⁺

实施例292

N-[(1S,3R)-3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环己基]-2-(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酰胺

实施例293

(3RS)-3-{6-[4-(4-{[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₆₁H₇₄N₁₂O₅预期的质量：1054.6，实测值：m/z＝1055.3[M+H]⁺

实施例294

(3RS)-3-(6-{4-[2-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₉H₇₅N₁₁O₅预期的质量：1017.6，实测值：m/z＝1018.3[M+H]⁺

实施例295

(3RS)-3-(6-{4-[9-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₆₀H₇₇N₁₁O₅预期的质量：1031.6，实测值：m/z＝1032.4[M+H]⁺

实施例296

(3RS)-3-(6-{4-[(3R)-3-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₇₁N₁₁O₅预期的质量：977.5，实测值：m/z＝978.3[M+H]⁺

实施例297

(3RS)-3-[6-(4-{2-[(3R)-3-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₇H₇₁N₁₁O₅预期的质量：991.5，实测值：m/z＝992.3[M+H]⁺

实施例298

(3RS)-3-(6-{4-[(3S)-3-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

实施例299

(3RS)-3-[6-(4-{2-[(3S)-3-(2-{6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

实施例300

(3RS)-3-[6-(4-{4-[1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)环丁基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

实施例301

(3RS)-3-[6-(4-{4-[3-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)苯基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₆₁H₇₃N₁₁O₅预期的质量：1039.5，实测值：m/z＝1040.3[M+H]⁺

实施例302

(3RS)-3-[6-(4-{4-[4-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)苯基]哌啶-1-羰基}哌啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮

实施例303

(3RS)-3-(6-{4-[1-({6-[4-(环丙基氨基)-3-(丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-基]-2-氧代-1-[(1S,3S)-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羰基]哌啶-1-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮

LCMS：C₅₆H₆₉N₁₁O₅预期的质量：975.5，实测值：m/z＝976.3[M+H]⁺

生物学实施例

HPK1细胞HIBIT降解测定

材料和方法

在Jurkat细胞(TIB-152)中通过在HPK1的N末端上CRISPR引入HiBiT标签，以允许在单克隆人细胞系中定量HPK1蛋白水平。将细胞以1x10⁶细胞/mL、30uL/孔(3x10⁴细胞/孔)铺板在384孔测定板(Corning,cat.no.3570)中的完全RPMI 1640(10％热灭活的FBS,1％ L-谷氨酰胺)中。以11点稀释系列(11点，3.16倍)加入HPK1嵌合靶向分子(CTM)，最终测定浓度范围为10μM至0.1nM。在该测定中包括没有HiBiT插入的亲代Jurkat细胞系作为背景对照。用DMSO媒介物对照处理的细胞用于测定细胞中定义100％ HPK1的最大信号。将细胞在37℃/5％CO₂下孵育24小时。孵育后，加入30μL的完全Nano-Glo HiBiT Lytic检测试剂(Promega cat.no.N3040)。将细胞在室温下孵育10分钟，并在EnVision酶标仪(PerkinElmer,0.1秒/孔)上读取发光。使用Cell Titer Glo(Promega)在相同的板中评估存活力，并在EnVision酶标仪上读取以确保结果不是细胞毒性的影响。如下计算每个样品剩余的HPK1百分比：

将剩余的％HPK1数值绘制为化合物浓度的函数，并使用Prism(GraphPad)方程“log(抑制剂)vs响应-可变斜率(四个参数)”拟合曲线。通过确定最低的剩余％并从100中减去来计算D_max值。通过从该曲线外推出基于DMSO对照的HPK1剩余50％的浓度来确定DC₅₀值。

使用HiBiT HPK1Jurkat细胞系以稳健的人细胞高通量形式评价HPK1的总蛋白水平。用HPK1CTMs处理后剩余的HPK1水平被报道为与媒介物处理的对照相比在24小时实现的D_max(最大降解)。这些结果表明HPK1CTMs能够降解HPK1。这些降低不是通过存活力评估测量的细胞毒性的结果。

表1和表2总结了在Jurkat细胞中实施的HiBiT HPK1降解测定中某些选择的HPK1CTMs的DC₅₀值和D_max值。DC₅₀类别如下：A:<100nM,B:>100nM-<500nM,C:>500nM-<1000nM。D_max类别如下：A:>85％,B:>70％-<85％,C:>50％-<70％。

表1.代表性化合物的活性

表2.另外的代表性化合物的活性

可以将上述各种实施方案组合以提供其它实施方案。本说明书中提及和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过援引整体并入本文。如果需要，可以修改实施方案的各方面以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供其它实施方案。可以根据以上的详细说明对实施方案进行这些和其它的改变。通常，在以下权利要求中，所使用的术语不应解释为将权利要求限制为说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应解释为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求要求的等同物的全部范围。因此，权利要求并不受限于本公开内容。

Claims

1.具有由式(I)表示的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是

v)C_1-6烷基，其被1-3个独立地选自卤素、C_1-3烷基、-C(O)N(R¹¹)₂、-CN、-OH和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

R²和R³各自为H，或者

R²和R³一起形成＝O；

R⁸和R⁹独立地为

i)H，

iv)C_1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：

a)-CN，

b)-OH，

c)卤素，

d)C_1-3烷氧基，

每个R¹¹独立地为

i)H，

每个R¹²独立地为

i)-CN，

ii)卤素，

iii)-OH，

vi)-COOH，或者

vii)-C(O)N(R¹³)₂，其中每个R¹³独立地为H或C_1-6烷基；

X为-N(R¹¹)-或-O-，其中R¹¹连同R¹和它们所连接的氮一起可以形成被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环；

i)被1-3个R^b任选地取代的C_3-12环烷基；

ii)被1-3个R^b任选地取代的C_6-12芳基；

iii)被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环基；

iv)被1-3个R^b任选地取代的5-12元杂芳基；

v)直连键；

vi)被1-3个R^d任选地取代的C_1-12亚烷基链；

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚烯基链；

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链；

每个R^c独立地为氢或C_1-6烷基；

W为-C(R^g)-或-N-；

每个R^j独立地为氢、氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-R^g、-C(O)-R^g、-C(O)O-R^g、-C(O)-N(R^g)(R^g)、-N(R^g)(R^g)、-N(R^g)C(O)-R^g、-N(R^g)C(O)O-R^g、-N(R^g)C(O)N(R^g)(R^g)、-N(R^g)S(O)₂(R^g)、-NR^gS(O)₂N(R^g)(R^g)、-N(R^g)S(O)₂O(R^g)、-OC(O)R^g、-OC(O)-N(R^g)(R^g)、-Si(R^g)₃、-S-R^g、-S(O)R^g、-S(O)(NH)R^g、-S(O)₂R^g或-S(O)₂N(R^g)(R^g)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个R^k任选地取代；

R^g为氢或C_1-6烷基；以及

2.如权利要求1所述的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是

iv)具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，

R²和R³各自为H，或者

R²和R³一起形成＝O，

R⁴、R⁵、R⁶和R¹⁰各自独立地为H、卤素、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基，

R⁷为H或被1-3个独立地选自-OH、卤素、C_1-3烷氧基和C_3-7单环环烷基的基团任选地取代的C_1-6烷基，

R⁸和R⁹独立地为

i)H，

iv)C_1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：

a)-CN，

b)-OH，

c)卤素，

d)C_1-3烷氧基，

f)具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的基团任选地取代，或者

R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起形成具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基，其中所述4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基被1-5个R¹²任选地取代，

每个R¹¹独立地为

i)H，

每个R¹²独立地为

i)-CN，

ii)卤素，

iii)-OH，

vi)-COOH，或者

vii)-C(O)N(R¹³)₂，其中每个R¹³独立地为H或C_1-6烷基，

X为-N(R¹¹)-或-O-，

i)被1-3个R^b任选地取代的C_3-12环烷基，

ii)被1-3个R^b任选地取代的C_6-12芳基，

iii)被1-3个R^b任选地取代的4-12元杂环基，

iv)被1-3个R^b任选地取代的5-12元杂芳基，

v)直连键，

vi)被1-3个R^d任选地取代的C_1-12亚烷基链，

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚烯基链，

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链，或者

ix)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(R^c)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)₂-、-S(O)＝N-、-S(O)₂NH-、-C(O)-N(R^c)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(R^c)-、-O-C(O)-O-、-(CH₂)_m-C(O)-或-NH-(CH₂)_m-C(O)-，其中m为0、1、2或3，

每个R^a独立地为卤素、-CN、被1-3个R^d任选地取代的C_1-3烷基、被1-3个R^d任选地取代的C_3-6环烷基，或-OR^c，

每个R^b独立地为氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-R^c、-C(O)-R^c、-C(O)O-R^c、-C(O)-N(R^c)(R^c)、-N(R^c)(R^c)、-N(R^c)C(O)-R^c、-N(R^c)C(O)O-R^c、-N(R^c)C(O)N(R^c)(R^c)、-N(R^c)S(O)₂(R^c)、-NR^cS(O)₂N(R^c)(R^c)、-N(R^c)S(O)₂O(R^c)、-OC(O)R^c、-OC(O)-N(R^c)(R^c)、-Si(R^c)₃、-S-R^c、-S(O)R^c、-S(O)(NH)R^c、-S(O)₂R^c或-S(O)₂N(R^c)(R^c)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个R^d任选地取代，

每个R^c独立地为氢或C_1-6烷基、

每个R^d独立地为卤素、氧代、-CN、-OH、被1-3个氟任选地取代的C_1-6烷基、或C_3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-O-C_1-6烷基，

W为-C(R^g)-或-N-，

Y为直连键、C_1-4亚烷基链、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(R^g)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-O-C(O)O-、-C(O)-N(R^g)-或-O-C(O)-N(R^g)-，

B环为C_6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，各自被1-3个R^j任选地取代，

每个R^j独立地为氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-R^g、-C(O)-R^g、-C(O)O-R^g、-C(O)-N(R^g)(R^g)、-N(R^g)(R^g)、-N(R^g)C(O)-R^g、-N(R^g)C(O)O-R^g、-N(R^g)C(O)N(R^g)(R^g)、-N(R^g)S(O)₂(R^g)、-NR^gS(O)₂N(R^g)(R^g)、-N(R^g)S(O)₂O(R^g)、-OC(O)R^g、-OC(O)-N(R^g)(R^g)、-Si(R^g)₃、-S-R^g、-S(O)R^g、-S(O)(NH)R^g、-S(O)₂R^g或-S(O)₂N(R^g)(R^g)，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-15环烷基、C_1-8卤代烷基、C_6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个R^k任选地取代，

R^g为氢或C_1-6烷基，以及

3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R¹不是

4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中当R¹为时，不为

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R²和R³一起形成＝O，并且所述化合物具有式(Ia)的结构：

6.如权利要求5所述的化合物，其中R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起形成哌啶基，并且所述化合物具有式(Ib)的结构：

7.如权利要求5所述的化合物，其中R⁸和R⁹各自为C_1-3烷基。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X为-NH-。

9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X为-O-。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R¹为被卤素任选取代的苯基、被卤素任选取代的吡啶基、C_3-6环烷基或4-6元杂环基。

11.如权利要求10所述的化合物，其中R¹为2-氟苯基、3-氟吡啶-4-基、环丙基或氧杂环己烷-4-基。

12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R¹为C_1-6烷基、或被卤素或CN任选取代的C_3-6环烷基。

13.如权利要求12所述的化合物，其中R¹为异丙基或

14.如权利要求1-7所述的化合物，其中X为-N(R¹¹)-，并且R¹¹和R¹与它们所连接的氮原子一起可以形成被卤素或CN任选地取代的4-12元杂环。

15.如权利要求14所述的化合物，其中-X-R¹为

16.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R²和R³形成氧代，R⁸和R⁹与它们所连接的氮一起形成以下杂环之一：

其中R^j为H或卤素。

17.如权利要求16所述的化合物，其中R¹为被卤素任选取代的苯基、被卤素任选取代的吡啶基、C_3-6环烷基或4-6元杂环基；并且R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为H或C_1-3烷基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中R¹为环丙基，R⁴、R⁵和R⁶为氢，并且R⁷为环丙基。

19.如权利要求2-11中任一项所述的化合物，其中L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自独立地为：

i)

ii)

iii)

iv)

v)直连键，

vi)C_1-3亚烷基链，或者

vii)-C(O)-、-O-、-C(O)-N(R^c)-、-(CH₂)_m-C(O)-或-NH-(CH₂)_m-C(O)-，其中m为0、1、2或3，

其中R^b为C_1-3烷基，并且R^c为H或C_1-3烷基。

20.如权利要求19所述的化合物，其中L通过L₁连接至B环，其中L₁为直连键、-C(O)-、-N(R^c)-(其中R^c为H或甲基)、-O-、-CH₂-或-NH-CH₂-C(O)-。

21.如权利要求20所述的化合物，其中-L₂-L₃-L₄-L₅-具有以下结构之一，或其立体异构体：

22.如权利要求20所述的化合物，其中-L₂-L₃-L₄-L₅-具有以下结构之一：

23.如权利要求19-22中任一项所述的化合物，其中L具有以下结构之一：

24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中L为-L₁-L₂-L₃-L₄-L₅-，并且L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自独立地为：

i)

ii)

iii)

iv)

v)

vi)直连键；

vii)被1-3个R^d任选地取代的C_1-3亚烷基链；

viii)被1-3个R^d任选地取代的C_2-12亚炔基链；或者

R^d为卤素或C_1-3烷基；以及

R^c为H或C_1-3烷基。

25.如权利要求24所述的化合物，其中L₁、L₂、L₃、L₄和L₅各自相同或不同，并且独立地为：

i)

ii)直连键；

iii)-(CH₂)-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-；

iv)-C≡C-；或者

v)-S(O)₂-、-N(CH₃)-、-C(O)-、-O-、-C(O)-N(CH₃)-、-(CH₂)-C(O)-或-NH-(CH₂)_m-C(O)-，其中m为0、1、2或3。

26.如权利要求24所述的化合物，其中L具有以下结构之一，或其立体异构体：

27.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中L为-L₁-L₂-L₃-L₄-L₅-L₆-，并且具有以下结构：

28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，

W为-CH-，

Y为直连键，以及

B环为其中R^j为H或C_1-3烷基。

29.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，

W为-N-，

Y为直连键，以及

B环为其中R^j为H或C_1-3烷基。

30.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，

W为-CH-,

Y为-NHC(O)-，以及

B环为其中R^j为H或C_1-3烷基。

31.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中W为-CH-，Y为直连键；并且B环为

其中R^j为H、C_1-3烷基或卤素。

32.如权利要求31所述的化合物，其中B环为

33.如权利要求1所述的化合物，其选自实施例1-303所述的化合物。

34.药物组合物，其包含权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。

35.如权利要求34所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐。

36.权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其应用于治疗中。

37.权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其应用于有需要的个体中治疗与增加的造血祖细胞激酶1(HPK1)活性有关的疾病或病症的方法中。

38.权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其应用于有需要的个体中增加T细胞活化的方法中。

39.权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其应用于有需要的个体中治疗癌症的方法中。

40.如权利要求39所述的化合物，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、移行细胞癌和尿路上皮癌。

41.权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其应用于有需要的个体中抑制癌细胞生长或增殖的方法中。

42.如权利要求36-41中任一项所述的化合物，其中所述应用还包括施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐。

43.如权利要求42所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：诱导性T细胞共刺激分子(ICOS)激动剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)封闭抗体、PD1和/或PD-L1抑制剂、分化簇47(CD47)抑制剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD27激动剂、CD28激动剂、CD40激动剂、CD137激动剂、Toll样受体8(TLR8)激动剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂、CEACAM1抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、T细胞活化的含有V结构域免疫球蛋白(Ig)抑制因子(VISTA)抑制剂、抗杀伤IgG样受体(KIR)抑制剂、STING激动剂、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR-4)抑制剂、B7-H3抑制剂、CD73抑制剂、抑制性RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制剂、JAK抑制剂和PI3K抑制剂，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

44.如权利要求43所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：利妥昔单抗、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、PDR001、TSR-001、阿替利珠单抗，德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、匹地利珠单抗、TSR-042、BMS-986016、鲁索利替尼、N-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235和GDC-0980、渥曼青霉素、LY294002、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕尼西、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮，(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮，(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和伊匹单抗，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

45.如权利要求43所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自艾代拉里斯，替拉鲁替尼，莫洛替尼和恩托替尼，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

46.权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其应用于有需要的个体中治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法中。

47.如权利要求46所述的化合物，其中所述应用还包括施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐。

48.如权利要求47所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HBV联合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、Toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1激动剂、Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其它HBV药物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

49.如权利要求47-48中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自阿德福韦富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯恩替卡韦拉米夫定替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替比夫定恩曲他滨聚乙二醇化干扰素α-2b干扰素α1b干扰素α-2b(Intron)、聚乙二醇化干扰素α-2a干扰素α-n1利巴韦林、干扰素β-1aBioferon、Ingaron、Inmutag(干扰素)、Algeron、罗扰素-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b、Feron、干扰素α2(CJ)、Bevac、Laferonum、Vipeg、Blauferon-B、Blauferon-A、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、α干扰素2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、peg化干扰素α-2b、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b、安达芬、Shanferon、MOR-22、白介素-2(IL-2)、重组人白介素-2(ShenzhenNeptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、因特芬、赛若金、伏康泰、丽蝇抗病毒肽和西莫白介素；或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

50.如权利要求47-49中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自恩替卡韦、阿德福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替比夫定和拉米夫定，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

51.如权利要求47-50中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

52.权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其应用于有需要的个体中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法中。

53.如权利要求52所述的化合物，其中所述应用还包括施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐。

54.如权利要求53所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：用于HIV的联合药物、用于治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含有COMM结构域的蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆细胞周期蛋白调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解螺旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

55.如权利要求53-54中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其它药物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

56.如权利要求53-55中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自4′-乙炔基-2-氟-2′-脱氧腺苷、比克替拉韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。

57.如权利要求53-56中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自4′-乙炔基-2-氟-2′-脱氧腺苷、比克替拉韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。