CN118510777A - 作为Kv7通道激活剂的吡唑并[1,5-A]吡啶-2,3-基酰胺 - Google Patents

Abstract

充当Kv7.2/7.3通道激活剂的吡唑并[1,5‑a]吡啶‑2,3‑基酰胺化合物，诸如由式I表示的那些，用于治疗与Kv7钾通道相关的许多疾病、病症和病患，并且可以结合到用于治疗Kv7钾通道介导的疾病/病症诸如但不限于癫痫、疼痛、偏头痛和/或精神分裂症的剂型、药物组合物和/或药物中。

Description

作为Kv7通道激活剂的吡唑并[1,5-A]吡啶-2,3-基酰胺

相关申请的交叉引用

本申请要求2022年1月7日提交的美国临时申请号63/297,295的优先权和权益，该临时申请的内容通过引用整体并入本文。

政府利益

本发明在美国政府支持下完成，资助号为U44NS093160，由美国国立卫生研究院的国家神经疾病和中风研究所提供。美国政府在本发明中拥有一定的权利。

发明内容

存在于大多数细胞类型的质膜上的钾(K⁺)通道是所有离子通道中最多样化的类别，并与包括可兴奋细胞电学性质的调控在内的广泛生理功能相关联。基于跨膜(TM)跨越区和孔(P)区的数目，这些高选择性阳离子通道的主要成孔(a)亚基被分成三个一级结构类别：目前已知有6TM/1P、2TM/1P和4TM/2P K⁺通道。Kv7基因(最初被称为KCNQ，这是由HUGO基因命名委员会(HGNC)指定的名称)被国际药理学联合会(IUPHAR)指定为电压门控K⁺通道的一个亚家族。Kv7亚家族由五个同源的成孔a亚基Kv7.1-7.5组成，这些亚基具有电压门控K⁺通道的典型结构，具有6个TM跨越区(S1-S6)和两侧的细胞内N-端和C-端结构域，位于S4中的典型电压传感器结构域由交替的带正电荷残基组成，并且在每个亚基的S5与S6之间具有单个P区。所述通道作为主要a亚基的四聚体形成，可以是同四聚体或异四聚体。已知神经元表达由Kv7.2-7.5α亚基组成的Kv7通道。这些基因产物中的一些可能专门出现在神经元中，而其他基因产物，诸如Kv7.4和Kv7.5，可以在其他组织诸如平滑肌和骨骼肌中找到。

原生M-通道和对应的宏观M-电流首先在两栖动物交感神经元中得到表征。M-通道之所以引人注目，是因为它们缓慢激活且不失活，在膜电位处于或接近神经元的静息膜电位时有活性，并且毒蕈碱胆碱能激动剂产生M-电流的减小，表明G蛋白偶联受体(GPCR)与生理K⁺电流之间存在直接和抑制性联系。直到克隆了这个基因亚家族之后，才在Kv7.2/7.3(可能还有Kv7.5/7.3)异多聚体与难以捉摸的M-通道之间确立了药理学和生物物理身份，为它们在神经元调节中的重要性提供了重要的新证据。

这些通道在区域和发育两方面的分布以及它们的生物物理特性都支持它们在对去极化兴奋性影响提供持久抵抗中的作用。正如使用原生M-通道所证实的，在生理条件下，它们可以非常有效地调节某些神经元群体的亚阈值兴奋性，在许多类型的神经元中在调节动作电位放电的频率和最终调节其模式方面具有重要作用。神经元Kv7突变导致良性家族性新生儿惊厥(BFNC)这一发现突显了它们在神经元调节中的重要性，表明降低或消除Kv7.2和Kv7.3通道的影响可以显著改变神经元兴奋性。突变分析证实它们参与BFNC，并表明它们可用作抗癫痫药物(AED)的靶标。

与针对GPCR建立的药理学术语不同，K⁺通道调节剂(特别是激活通道的化合物)的作用模式仍在完善中。将电压钳技术应用于离子通道药理学研究使得能够对全细胞电流或单个通道进行详细的生物物理研究，从而允许对化合物-通道相互作用的性质进行一些表征，但并不能防止围绕术语的持续混淆。术语开放剂或激活剂在整个文献中被广泛使用，但不能充分描述所有这些“正调节剂”化合物的作用模式。一般来说，开放剂或激活剂预计会增加通道的开放概率或增加宏观电流幅度，但此命名法实际上过于简单。例如，第一个公开披露的Kv7开放剂瑞替加滨具有复杂且有趣的特性，因为它在较高的膜电位下具有抑制活性。神经元Kv7通道开放剂可以与通道在“正常”激活电压范围内的活性协同作用，并增强电流而不显著影响激活阈值，而其他开放剂则可能显著改变激活阈值。另外，一些开放剂似乎完全消除了激活的电压依赖性。目前尚不清楚这些作用是否代表一定的连续性，因为这些作用通常依赖于浓度。显然，可以增加通道电流的化合物相互作用模式是复杂的，在大多数情况下尚未充分理解，并且这些特性对神经元反应性和系统生理学的影响也不清楚。瑞替加滨的效力适中，不是高度特异性的，但它是Kv7.2、Kv7.5和异多聚体Kv7通道的非常有效的开放剂。其作用的特征在于通道电流在窄的电压范围内显著增加。如上所述，在更正的电压下，开放剂不太有效，并且在一些情况下，在更正的电压下通道电流相对于控制电流显著减小(开放剂动作的这种“交叉”电压依赖性是许多神经元Kv7通道开放剂的特征)。这种作用也是浓度依赖性的，并且在较高浓度下更明显。

本文提供了可能对Kv7.2/7.3异多聚体强效和/或可能至少偏向于Kv7.2/7.3异多聚体而不是Kv7.4同多聚体的化合物。与瑞替加滨相比，这些化合物可能具有减少的不良副作用。

具体实施方式

在描述本发明组合物和方法之前，应理解任何发明不限于所描述的特定过程、组合物或方法，因为这些是可以变化的。此外，特定实施方案中描述的过程、组合物和方法是可互换的。因此，例如，特定实施方案中描述的组合物、剂量方案、施用途径等可用于其他特定实施方案中描述的任何方法。还应理解，描述中使用的术语仅出于描述特定版本或实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书限制。除非另有明确定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。现在将描述优选的方法，但在本发明的实施方案的实践或测试中可使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法。本文提及的所有出版物和参考文献均以引用方式并入。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于这样的公开。必须指出，如本文和附随的权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，上下文另有明确规定除外。

如本文所用，术语“约”意指与其一起使用的数字的数值的加或减10％。因此，约50％意指在45％-55％的范围内。除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量、性质如分子量、反应条件等的数字均应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非指出相反，否则说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可以根据寻求获得的期望性质而变化。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求书的范围，每个数值参数至少应根据所报告的有效数字的数量并通过应用普通舍入技术来解释。

当与治疗剂结合使用时，“施用”意指将治疗剂直接施用到靶组织中或靶组织上，或将治疗剂施用于受试者，由此治疗剂对其靶向的组织产生积极影响。“施用”组合物可以通过口服施用、注射、输注、吸收或通过任何方法与其他已知技术相结合来实现。“施用”可以包括自我施用或由他人(诸如医疗保健提供者)或装置施用的行为。

如本文所用，术语“包含(comprising、comprise、comprises和comprised)”是容他性的或开放式的，不排除另外的未叙述的要素或方法步骤。

如本文所用，术语“由……组成(consists of或consisting of)”意指组合物或方法仅包括特定实施方案或权利要求中具体叙述的要素、步骤或成分。

如本文所用，术语“基本上由……组成(consisting essentially或consistsessentially of)意指组合物或方法仅包括指定的材料或步骤以及不会对所要求保护的发明的基本和新颖特征产生实质性影响的那些材料或步骤。

在本文公开的实施方案中的每一个中，组合物和方法可与需要这样的治疗的受试者一起使用或用于需要这样的治疗的受试者，需要这样的治疗也可被称为“有此需要”。如本文所用，短语“有此需要的”意指受试者已被确定为需要特定的方法或治疗并且已出于该特定目的给予受试者治疗。

如本文所用，术语“患者”和“受试者”是可互换的并且可以被视为意指可用本发明的化合物治疗的任何活生物体。因此，术语“患者”和“受试者”可包括但不限于任何非人哺乳动物、灵长类动物或人。在一些实施方案中，“患者”或“受试者”为成体、儿童、婴儿或胎儿。在一些实施方案中，“患者”或“受试者”为人。在一些实施方案中，“患者”或“受试者”为哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物或人类。

本文使用的术语“治疗有效量”或“治疗剂量”可互换使用并且可以指在组织、系统、动物、个体或人中引发研究人员、兽医、医生或其他临床专业人员所寻求的临床、生物学或医学反应的活性剂或药物化合物或组合物的量。临床、生物学或医学反应可以包括例如以下中的一者或多者：(1)在可能易患某疾病、病患或病症但尚未经历或显示该疾病、病患或病症的病理或症状的个体中预防该疾病、病患或病症，(2)在正在经历或显示某疾病、病患或病症的病理或症状的个体中抑制该疾病、病患或病症或者遏制该疾病、病患或病症的病理和/或症状的进一步发展，和(3)在正在经历或表现出某疾病、病患或病症的病理或症状的个体中改善该疾病、病患或病症或者逆转个体所经历或表现出的病理和/或症状。

术语“治疗”可以视为意指预防特定病症、疾病或病患，缓解与特定病症、疾病或病患相关的症状和/或预防与特定病症、疾病或病患相关的症状。在一些实施方案中，该术语是指减缓病症、疾病或病患的进展或减轻与特定病症、疾病或病患相关的症状。在一些实施方案中，该术语是指减轻与特定病症、疾病或病患相关的症状。在一些实施方案中，该术语是指减轻与特定病症、疾病或病患相关的症状。在一些实施方案中，该术语是指恢复由于特定病症、病症或病患而受损或丧失的功能。

“药学上可接受的盐”意在表示在合理的医学判断范围内适合用于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等并与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人,(1977)J.Pharm.Sciences,第6卷,第1-19页详细描述了药学上可接受的盐。药学上可接受的“盐”为任何酸加成盐，优选药学上可接受的酸加成盐，包括但不限于卤酸盐诸如氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、扑酸盐、泛酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐诸如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。酸加成盐可以是单酸或二酸加成盐，诸如二氢卤酸盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有情况下，酸加成盐用作非手性试剂，其不基于对与本公开产品的特定光学异构体的相互作用或沉淀的任何预期或已知偏好而选择。

除非另有说明，否则当化合物或化学结构特征如吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基甲酰基被称为“任选被取代的”时，其包括不具有取代基(即，未取代)的特征或“被取代”的特征(这意味着该特征具有一个或多个取代基)。术语“取代基”具有本领域普通技术人员已知的最广泛的含义并且包括替换附接到母体化合物或结构特征的一个或多个氢原子的部分。在一些实施方案中，取代基可以是本领域已知的普通有机部分，其可以具有15Da至50Da、15Da至100Da、15Da至150Da、15Da至200Da、15Da至300Da或15Da至500Da的分子量(例如，取代基的原子的原子质量总和)。在一些实施方案中，取代基包含以下或由以下组成：0-30、0-20、0-10或0-5个碳原子；以及0-30、0-20、0-10或0-5个杂原子，其中每个杂原子可以独立地为：N、O、S、Si、F、Cl、Br或I；条件是取代基包含一个C、N、O、S、Si、F、Cl、Br或I原子。在一些实施方案中，取代基可以是分子量为15Da至300Da、15Da至200Da、15Da至150Da或15Da至100Da的部分；并且由1至5种化学元素组成，其中所述化学元素独立地为C、H、O、N、S、F、Cl或Br。

取代基的实例包括但不限于：烃基，诸如烷基、烯基、炔基；杂烷基，包括其中一个或多个杂原子替换：一个或多个碳原子和可能地伴随所述碳原子的一些氢原子(例如，N替换CH，O替换CH₂，Cl替换CH₃，等)的任何烷基，诸如烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基等；杂烯基，包括其中一个或多个杂原子替换：一个或多个碳原子和可能地伴随所述碳原子的一些氢原子的任何烯基，诸如酰基、酰氧基、硫代羰基、烷基羧酸酯、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、亚磺酰基、异氰酰基、异硫氰酰基等；杂炔基，包括其中一个或多个杂原子替换：一个或多个碳原子和可能地伴随所述碳原子的一些氢原子的任何炔基，诸如氰基、硫氰酰基、氰酰基；芳基；杂芳基；羟基；芳氧基；硫羟基；卤代；S-磺酰氨基；N-磺酰氨基；硝基、甲硅烷基；磺酰基；三卤代甲磺酰基；三卤代甲磺酰氨基；等。

为了方便起见，术语“分子量”关于分子的一部分使用以指示分子的该部分中原子的原子质量总和，即使它可能不是完整的分子。

下面绘示了与本文提及的一些化学名称相关联的结构。这些结构可以是未取代的，如下所示，或者取代基可以独立地在当结构未被取代时通常被氢原子占据的任何位置。除非附接点由-│指示，否则附接可能在通常被氢原子占据的任何位置处发生。

如本文所用，术语“烷基”具有本领域通常理解的最广泛的含义并且可以包括由不含双键或三键的碳和氢组成的部分。烷基可以是直链烷基、支链烷基、环烷基或其组合，并且在一些实施方案中，可以含有一至三十五个碳原子。在一些实施方案中，烷基可以包括C_1-10直链烷基，诸如甲基(-CH₃)、亚甲基(-CH₂-)、乙基(-CH₂CH₃)、亚乙基(-C₂H₄-)、亚丙基(-C₃CH₆-)、正丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₃)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)等；C_3-10支链烷基，诸如C₃H₇(例如，异丙基)、C₄H₉(例如，支链丁基异构体)、C₅H₁₁(例如，支链戊基异构体)、C₆H₁₃(例如，支链己基异构体)、C₇H₁₅(例如，庚基异构体)等；C_3-10环烷基，诸如C₃H₅(例如，环丙基)、C₄H₇(例如，环丁基异构体，诸如环丁基、甲基环丙基等)、C₅H₉(例如，环戊基异构体，诸如环戊基、甲基环丁基、二甲基环丙基等)C₆H₁₁(例如，环己基异构体)、C₇H₁₃(例如，环庚基异构体)等；以及诸如此类。

关于任选被取代的部分，诸如任选被取代的烷基，短语如“任选被取代的C_1-12烷基”是指可以是未被取代的或者可以具有1个或更多个取代基的C_1-12烷基，并且不限制任何取代基中碳原子的数目。因此，例如，CH₂(CH₂)₁₁OCH₃为任选被取代的C_1-12烷基，因为母体烷基基团具有12个碳原子。短语诸如“C_1-12任选被取代的烷基”是指未被取代的C_1-12烷基或被取代的烷基，其中烷基母体和所有取代基一起具有1-12个碳原子。例如，CH₂CH₂OCH₃为C_1-12任选被取代的烷基，因为烷基基团(例如，乙基)和取代基(例如，甲氧基)一起含有3个碳原子。类似的惯例可以应用于其他任选被取代的部分，诸如芳基和杂环基。

烷基上的取代基可以与上文一般描述的那些取代基相同。在一些实施方案中，烷基上的取代基独立地选自F、Cl、Br、I、CN、CO₂H、-O-烷基、酯基团、酰基、胺基团、酰胺基团、苯基(包括稠合的苯基，其产生任选被取代的烷基，诸如茚基，其中苯基取代基稠合至母体烷基部分)，并且可以具有约15至约100或约500的分子量。

如本文所用，术语“芳基”具有本领域通常理解的最广泛的含义并且可以包括芳族环或芳族环系统，诸如苯基、萘基等。在一些实施方案中，芳基可以包括杂原子，诸如S或N，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基等。

术语“杂环基”包括含有杂原子如N、O、S、P等的任何环或环系统。杂环基包括杂芳基环或环系统(诸如下面列出的那些)和非芳族环或环系统。非芳族杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代等。

术语“杂芳基”还具有本领域普通技术人员所理解的含义，并且包括在环或环系统中具有一个或多个杂原子的“芳基”，诸如吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、异噁唑基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。

如本文所用，术语“碳环基”具有本领域通常理解的最广泛的含义并且包括不含杂原子的环，诸如环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基；环炔基，例如环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基；桥连环烷基，例如双环[1.1.1]戊烷、降冰片烷(norborane)等；以及不含杂原子的芳基环。

除非另有说明，否则通过结构、名称或任何其他方式对本文化合物的任何提及均包括药学上可接受的盐；前药，诸如酯类前药；替代固体形式，诸如多晶型物、溶剂化物、水合物等；互变异构体；或在如所述的使用化合物的条件下可以快速转化为本文所述的化合物的任何其他化学物种。

前药包括在施用后转化为治疗活性化合物的化合物，诸如通过酯基团或一些其他生物学上不稳定的基团的水解。

如果未指明立体化学，则名称或结构表示包括任何立体异构体或立体异构体的任何混合物。

一些实施方案包括由下式表示的化合物：

其中Het为任选被取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基；R¹为C_1-6直链或C_1-6支链烷基；R²为H、OH、CF₃或C_3.6-环烷基-OH；并且R³为H、CF₃、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的C_3-6环烷基。

一些实施方案包括由下式表示的化合物：

其中R⁴为H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6-烷基-OH、CF₃、CN、C_1-6-O-烷基、任选被取代的C_3-6环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的噻吩基或任选被取代的吡啶基；并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6-烷基-OH、CF₃、CN、C_1-6-O-烷基、任选被取代的C_3-6环烷基或任选被取代的芳基。

一些实施方案包括组合物，所述组合物包含本文所述的化合物，诸如式1或式2的化合物，其中所述组合物是药学上可接受的。

一些实施方案包括药物剂型，其包含本文所述的化合物，诸如式1或式2的化合物。

一些实施方案包括激活Kv7钾的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本文所述的化合物，诸如式1或式2的化合物。

一些实施方案包括治疗与Kv7钾通道相关的病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本文所述的化合物，诸如式1或式2的化合物。

一些实施方案包括式1或式2的化合物在制造用于治疗与Kv7钾通道相关的病症的药物中的用途。

关于任何相关的结构表示，诸如式1，Het为任选被取代的吡唑并吡啶基，诸如任选被取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基。如果Het被取代，则其可以具有1、2、3、4或5个取代基。任何取代基都可以包括在吡唑并吡啶基上。在一些实施方案中，吡唑并吡啶基上的一些或全部取代基可以具有：0至10个碳原子和0至10个杂原子，其中每个杂原子独立地为：O、N、S、F、Cl、Br或I(条件是存在至少1个非氢原子)；和/或15Da至500Da的分子量。例如，取代基可以是C_1-6烷基，诸如CH₃、C₂H₅、C₃H₇、环状C₃H₅、C₄H₉、环状C₄H₇、C₅Hn、环状C₅H₉、C₆H₁₃、环状C₆Hn等；C_1-20烷氧基；C_1-20羟烷基；卤代，诸如F、Cl、Br或I；OH；CN；NO₂；C_1-6氟代烷基，诸如CF₃、CF₂H、C₂F₅等；任选被取代的苯基，例如，甲基苯基、氯代苯基或氟代苯基；任选被取代的杂芳基，例如，吡啶基、噻吩基等；C_1-10酯，诸如-O₂CCH₃、-CO₂CH₃、-O₂CC₂H₅、-CO2C2H5、-O₂C-苯基、-CO₂-苯基等；C_1-10酮，诸如-COCH₃、-COC₂H₅、-COC₃H₇、-CO-苯基等；C_1-12-O-烷基，诸如-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇等；或C_1-10胺，诸如NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、N(CH₃)C₂H₅等。在一些实施方案中，Het的取代基为C_1-6烷基、C_1-6-O-烷基、F、Cl、Br、OH、CN、NO₂或CF₃。在一些实施方案中，Het为：

在其中噻吩基为Het的取代基的一些实施方案中，附接可以在噻吩基部分的位置2处，例如噻吩-2-基，或在通常被氢原子占据的任何位置处。

关于任何相关的结构表示，诸如式1和式2，R¹为C_1-6直链或支链烷基，诸如-CH₂-、直链或支链-C₄H₈-、直链或支链-C₅H₁₁等。在一些实施方案中，R¹为-CH₂-、-C₄H₈-或-C₅H₁₁。在一些实施方案中，R¹为-CH₂-。在一些实施方案中，R¹为在一些实施方案中，R¹为在一些实施方案中，R¹为-C₄H₈-。在一些实施方案中，R¹为-C₅H₁₁。在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为在一些实施方案中，R¹为在一些实施方案中，R¹为在一些实施方案中，R¹为在一些实施方案中，R¹为

关于任何相关的结构表示，诸如式1和式2，R²为H、OH、CF₃或C_3-6-环烷基-OH，诸如-环丙基-OH、-环丁基-OH、-环戊基-OH、-环己基-OH。在一些实施方案中，R²为H、OH、CF₃ 在一些实施方案中，R²为H。在一些实施方案中，R²为CF₃。在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为

关于任何相关的结构表示，诸如式1和式2，R³为H、CF₃、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的C_3-6环烷基，诸如任选被取代的环丙基、任选被取代的环丁基、任选被取代的环戊基、任选被取代的环己基等。在一些实施方案中，R³为H、CF₃、苯基、吡啶基、任选被取代的环丁基或任选被取代的环戊基。在一些实施方案中，R³为H。在一些实施方案中，R³为CF₃。在一些实施方案中，R³为苯基。在一些实施方案中，R³为吡啶基。在一些实施方案中，R³为任选被取代的环丁基。在一些实施方案中，R³为任选被取代的环戊基。

关于任何相关的结构表示，诸如式1和式2；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸可以独立地为H或任何取代基，诸如具有0至6个碳原子和0至5个杂原子的取代基，其中每个杂原子独立地为：O、N、S、F、Cl、Br或I；和/或具有15Da至300Da、15Da至200Da或15Da至150Da的分子量。在一些实施方案中，R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为R^A F、Cl、CN、OR^A、CF₃、NO₂、NR^AR^B、COR^A、CO₂R^A、OCOR^A、NR^ACOR^B、CONR^AR^B、任选被取代的芳基(诸如任选被取代的苯基)、任选被取代的杂芳基(诸如噻吩基、任选被取代的吡啶基)等。在一些实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H；F；Cl；CN；CF₃；OH；NH₂；C_1-6烷基，诸如甲基、乙基、丙基异构体(例如，正丙基和异丙基)、环丙基、丁基异构体、环丁基异构体(例如，环丁基和甲基环丙基)、戊基异构体、环戊基异构体、己基异构体、环己基异构体等；或C_1-6烷氧基，诸如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基的异构体、-O-环丙基、-O-丁基的异构体、-O-环丁基的异构体、-O-戊基的异构体、-O-环戊基的异构体、-O-己基的异构体、-O-环己基的异构体等；任选被取代的苯基；或任选被取代的吡啶基。

每个R^A可以独立地为H或C_1-12烷基，包括：具有式C_aH_a+1的直链或支链烷基，或具有式C_aH_a-1的环烷基，其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，诸如具有式：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₇H₁₅、C₈H₁₇、C₉H₁₉、C₁₀H₂₁等的直链或支链烷基，或具有式：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等的环烷基。在一些实施方案中，R^A可以是H或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^A可以是H或C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^A可以是H或CH₃。在一些实施方案中，R^A可以是H。

每个R^B可以独立地为H或C_1-12烷基，包括：具有式C_aH_a+1的直链或支链烷基；或具有式C_aH_a的环烷基，其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，诸如具有式：CH₃、C₂H₅、C₃H₇、C₄H₉、C₅H₁₁、C₆H₁₃、C₈H₁₇、C₇H₁₅、C₉H₁₉、Ci₀H₂₁等的直链或支链烷基，或具有式：C₃H₅、C₄H₇、C₅H₉、C₆H₁₁、C₇H₁₃、C₈H₁₅、C₉H₁₇、C₁₀H₁₉等的环烷基。在一些实施方案中，R^B可以是H或C_1-3烷基。在一些实施方案中，R^B可以是H或CH₃。在一些实施方案中，R^B可以是H。

关于任何相关的结构表示，诸如式2，R⁴为H或任何取代基，诸如分子量为15Da至50Da、75Da、100Da、150Da或200Da的取代基，和/或由1、2、3、4或5种化学元素组成，其中所述化学元素为C、H、N、O、S、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁴为H、NO₂、CN、F、Cl、Br、I、CO₂H、OH、NH₂、C_1-6烷基氨基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的噻吩基、C_1-6烷基或C_1-6-O-烷基。在一些实施方案中，R⁴为环丁基、任选被取代的苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、未取代的苯基、4-甲基苯基、3-氟苯基、5-氯噻吩-2-基或6-氯吡啶-3-基。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为环丁基。在一些实施方案中，R⁴为任选被取代的吡啶基，诸如任选被取代的吡啶-3-基(例如，6-氯吡啶-5-基)。在一些实施方案中，R⁴为任选被取代的噻吩基，诸如任选被取代的噻吩-2-基(例如，5-氯噻吩-2-基)。在一些实施方案中，R⁴为任选被取代的噻吩-2-基。在一些实施方案中，R⁴为任选被取代的苯基，R⁴为4-氟苯基，R⁴为4-氯苯基，R⁴为未被取代的苯基，R⁴为4-甲基苯基，R⁴为3-氟苯基。另外，对于本段中的任何上述实施方案，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸可以独立地为：R^A F、Cl、CN、OR^A CF₃、NO₂、NR^AR^B、COR^A CO₂R^AOCOR^A NR^ACOR^B或CONR^AR^B；或者H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在其中R⁴为H、环丁基或任选被取代的苯基的一些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸可以独立地为H、C_1-4烷基、OH、C_1-4-O-烷基、-CHO、C_2-4-CO-烷基、C_2.4-CO-烷基、CO₂H、C_2.4-CO₂-烷基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的噻吩基。

关于任何相关的结构表示，诸如式2，R⁵为H或任何取代基，诸如分子量为15Da至50Da、75Da、100Da、150Da或200Da的取代基，和/或由1、2、3、4或5种化学元素组成，其中所述化学元素为C、H、N、O、S、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁵为NO₂、CN、H、F、Cl、Br、I、CO₂H、OH、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基或C_1-6-O-烷基。在一些实施方案中，R⁵为H、Cl、Br、CN或-OCH₃。在一些实施方案中，R⁵为H。另外，对于本段中的任何上述实施方案，R⁶、R⁷和R⁸可以独立地为：R^A F、Cl、CN、OR^A、CF₃、NO₂、NR^AR^B、COR^A CO₂R^A OCOR^A NR^ACOR^B或CONR^AR^B；或者H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、d.₆烷基或d.₆烷氧基。在其中R⁵为H的一些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸可以独立地为H、C_1-4烷基、OH、C_1-4-O-烷基、-CHO、C_2.4-CO-烷基、C_2.4-CO-烷基、CO₂H、C_2.4-CO₂-烷基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的噻吩基。

关于任何相关的结构表示，诸如式2，R⁶为H或任何取代基，诸如分子量为15Da至50Da、75Da、100Da、150Da或200Da的取代基，和/或由1、2、3、4或5种化学元素组成，其中所述化学元素为C、H、N、O、S、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁶为NO₂、CN、H、F、Cl、Br、I、CO₂H、OH、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基或C_1-6-O-烷基。在一些实施方案中，R⁶为H、CF₃、CN、卤代(诸如F、Cl或Br)或-OCH₃。在一些实施方案中，R⁶为H。在一些实施方案中，R⁶为CF₃。在一些实施方案中，R⁶为CN。在一些实施方案中，R⁶为Cl。在一些实施方案中，R⁶为Br。在一些实施方案中，R⁶为-OCH₃。另外，对于本段中的任何上述实施方案，R⁵、R⁷和R⁸可以独立地为：R^A F、Cl、CN、OR^ACF₃、NO₂、NR^AR^B、COR^A CO₂R^A、OCOR^A NR^ACOR^B或CONR^AR^B；或者H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在其中R⁶为H、CF₃、CN、Cl、Br或-OCH₃的一些实施方案中，R⁵、R⁷和R⁸可以独立地为H、C_1-4烷基、OH、C_1-4-O-烷基、-CHO、C_2.4-CO-烷基、C_2.4-CO-烷基、CO₂H、C_2.4-CO₂-烷基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的噻吩基。

关于任何相关的结构表示，诸如式2，R⁷为H或任何取代基，诸如分子量为15Da至50Da、75Da、100Da、150Da或200Da的取代基，和/或由1、2、3、4或5种化学元素组成，其中所述化学元素为C、H、N、O、S、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁷为NO₂、CN、H、F、Cl、Br、I、CO₂H、OH、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基或C_1-6-O-烷基。在一些实施方案中，R⁷为H、Cl、Br、CN或-OCH₃。在一些实施方案中，R⁷为H。另外，对于本段中的任何上述实施方案，R⁵、R⁶和R⁸可以独立地为：R^A F、Cl、CN、OR^A、CF₃、NO₂、NR^AR^B、COR^A CO₂R^A OCOR^A NR^ACOR^B或CONR^AR^B；或者H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在其中R⁷为H的一些实施方案中，R⁵、R⁶和R⁸可以独立地为H、C_1-4烷基、OH、C_1-4-O-烷基、-CHO、C_2.4-CO-烷基、C_2.4-CO-烷基、CO₂H、C_2.4-CO₂-烷基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的噻吩基。

关于任何相关的结构表示，诸如式2，R⁸为H或任何取代基，诸如分子量为15Da至50Da、75Da、100Da、150Da或200Da的取代基，和/或由1、2、3、4或5种化学元素组成，其中所述化学元素为C、H、N、0、S、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R⁸为NO₂、CN、H、F、Cl、Br、I、CO₂H、OH、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基或C_1-6-O-烷基。在一些实施方案中，R⁸为H、Cl、Br、CN或-OCH₃。在一些实施方案中，R⁸为H或Br。在一些实施方案中，R⁸为H。在一些实施方案中，R⁸为Br。另外，对于本段中的任何上述实施方案，R⁵、R⁶和R⁷可以独立地为：R^A F、Cl、CN、OR^A、CF₃、NO₂、NR^AR^B、COR^ACO₂R^A、OCOR^A、NR^ACOR^B、或CONR^AR^B；或者H、F、Cl、CN、CF₃、OH、NH₂、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在其中R⁸为H或Br的一些实施方案中，R⁵、R⁶和R⁷可以独立地为H、C1-4烷基、OH、C_1-4-O-烷基、-CHO、C_2.4-CO-烷基、C_2.4-CO-烷基、CO₂H、C_2.4-CO₂-烷基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的噻吩基。

表1示出了通过本文公开的方法制备的各种示例实施方案的结构，并指出了所使用的一般偶联方法以及LCMS分析数据的汇总。

表1.实例、合成方法和分析数据列表

药物组合物

本文的实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的化合物或其可接受的盐，诸如式1或式2或表1的化合物或其药学上可接受的盐。含有这样的化合物和合适的载体的药物制剂可以呈各种形式，包括但不限于包含有效量的本发明化合物的固体、溶液、粉末、流体乳剂、流体悬浮体、半固体和干粉。本领域还已知，活性成分可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、保湿剂、润湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等一起包含在此类制剂中。用于施用的手段和方法是本领域已知的，技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导。例如，可以咨询Modern Pharmaceutics,Banker&Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；和Goodman&Oilman’s,The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第6版,MacMillanPublishing Co.,纽约(1980)，二者均据此全文以引用方式并入。

可以针对任何期望的递送途径，包括但不限于肠胃外、静脉内、皮内、皮下、口服、吸入、透皮、局部、透粘膜、直肠、脑池内、阴道内、腹膜内、颊含和眼内，来配制主题组合物。

肠胃外、皮内或皮下制剂可以是无菌可注射水性或油质悬浮体或溶液。可接受的媒介物、溶液、悬浮体和溶剂可以包括但不限于：水或其他无菌稀释剂；盐水；林格氏液；氯化钠；非挥发性油，诸如甘油单酯或甘油二酯；脂肪酸，诸如油酸；聚乙二醇；丙三醇；丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱诸如盐酸或氢氧化钠来调节。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

适合于可注射使用的药物组合物可以包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括但不限于盐水、抑菌水、CREMOPHOR(BASF，新泽西州帕西帕尼)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。溶剂或分散介质可以含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。适当的流动性可例如通过使用涂料如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现防止微生物的生长。组合物还可以包含等渗剂，例如糖；多元醇，诸如甘露糖醇；山梨糖醇；或氯化钠。可通过添加延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶，来增强可注射组合物的延长吸收。

口腔组合物可以包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、含片等可以含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘结剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或风味剂，诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙子风味物。

除了口服或注射施用外，全身施用还可以通过透粘膜或透皮手段进行。对于透粘膜或透皮施用，可以使用渗透剂。此类渗透剂是本领域公知的，并且包括例如洗涤剂、胆盐和夫西地酸衍生物。透皮施用可以包括生物活性剂，并且可以配制成如本领域公知的软膏、药膏、凝胶或乳膏。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。

可以根据适当的给药方案以治疗有效量施用主题化合物。如技术人员所理解的，所需的确切量可以随受试者而异，具体取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定的药剂和施用的方式。在一些实施方案中，基于受试者的体重施用约0.001mg/kg至约50mg/kg的药物组合物，每天一次或多次，以获得期望的治疗效果。在其他实施方案中，基于受试者的体重施用约0.01mg/kg至约25mg/kg的药物组合物，每天一次或多次，以获得期望的治疗效果。

主题化合物的总日剂量可以由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任何特定患者或受试者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者或受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的其他因素。

使用方法

实施方案涉及治疗有此需要的受试者的病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式1或式2或表1的主题化合物。在一些实施方案中，所述病症选自癫痫、新生儿痉挛、疼痛、偏头痛、神经递质释放障碍、平滑肌收缩障碍、运动障碍、肌张力障碍、躁狂症、听力障碍、神经性疼痛、炎性疼痛、持续性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛、焦虑、药物滥用、精神分裂症、膀胱病症、脉管系统病症、耳鸣、良性家族性新生儿癫痫发作、癫痫、通过降低的基础M电流(和随后的神经元兴奋过度)引起的神经系统疾病、感音神经性听力障碍、智力障碍、癫痫性脑病、治疗抗性癫痫、皮质萎缩、神经功能障碍、婴儿痉挛伴高度节律失调、肌阵挛性-强直性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、失神和局灶性癫痫发作伴意识障碍、先天性神经系统病症伴智力障碍或癫痫性脑病、良性家族性新生儿惊厥、严重癫痫性脑病、先天性神经发育障碍伴非综合征性智力障碍或癫痫性脑病表型、新生儿痉挛、新生儿癫痫发作、癫痫、良性家族性新生儿癫痫、癫痫性脑病、1型良性家族性新生儿惊厥、良性家族性新生儿癫痫发作1型、伴有缺氧缺血性损伤的新生儿癫痫、癫痫性痉挛、癫痫性脑病、早期婴儿癫痫性脑病7型、早期婴儿癫痫性脑病伴迟发性精神运动发育、全身性强直性癫痫发作、苍白球形态异常、呼吸暂停、脑水肿、肌张力障碍、面部红斑、肌张力减退、发热性癫痫发作、胼胝体发育不全、高度节律失调、局灶性阵挛性癫痫发作、全身性强直性阵挛性癫痫发作、肌纤维颤搐、痉挛性四肢轻瘫、肌纤维颤搐及其组合。在实施方案中，这样的化合物可以在如本文所述的药物组合物中施用。

不希望受理论束缚，各种Kv7通道已被证明在整个身体中不同地表达。例如，Kv7.1在心脏、心脏肌细胞、肾近端小管、胃肠道、结肠隐窝细胞、胰腺腺泡细胞、甲状腺细胞和气道上皮中高度表达。Kv7.2和Kv7.3在中枢、周围和感觉神经元中稳健表达。Kv7.4在内耳耳蜗和心脏线粒体中高度表达。Kv7.5在神经元和骨骼肌中表达。通道亚基Kv7.1、Kv7.4和Kv7.5在血管和非血管平滑肌中高度表达。因此，激活或调节特定Kv7亚基将有效于治疗与神经、心血管、泌尿生殖器、消化、妇科和呼吸系统相关的各种病症。

KCNQ1-5基因分别编码五个Kv7钾通道亚基1-5。可以使用排列为同四聚体或异四聚体的这五个亚基的组合来组装功能性Kv7钾通道。编码每个Kv7通道的基因中的突变已与人类疾病关联起来。因此，突变通道的激活剂或调节剂可能有效于缓解与疾病相关的症状。

在中枢神经系统(CNS)的大多数神经元以及周围神经中，主要的Kv7亚基为Kv7.2、Kv7.3和Kv7.5。Kv7激活剂可以用于治疗中风和神经性疼痛。Kv7通道的抑制将促进突触可塑性并且可以用作认知增强剂。Kv7激活剂，而不是阻滞剂，可以预防阿尔茨海默氏病(AD)中的认知功能障碍。Kv7调节剂也可以用于治疗精神分裂症、药物滥用和焦虑。慢性酒精摄入会改变伏隔核中的Kv7.2/7.3。Kv7激活剂可能通过增强弹性(应对压力的能力)机制而具有抗抑郁活性。

KCNQ2和KCNQ3基因中的突变与新生儿的遗传性良性癫痫形式相关。KCNQ2基因中的变体可导致以兴奋过度为特征的广泛表型，范围从轻度和自限性癫痫[良性家族性新生儿癫痫(BFNE)]到严重癫痫伴认知障碍、神经放射学改变和耐药性癫痫发作[新生儿癫痫性脑病(NEE)]。还描述了KCNQ3中的变体，但仅与BFNE相关。这种异质性部分是由于不同的突变影响了Kv7.2通道的不同结构域。Kv7通道活性的改变还涉及在脑缺血性损伤、与年龄相关的记忆障碍、与压力相关的神经内分泌系统功能障碍、成瘾和神经元分化中。因此，Kv7通道激活剂可以用于治疗癫痫、局部发作性癫痫发作和耐药性癫痫发作，即NEE。Kv7通道的调节可以治疗由神经元兴奋过度驱动的许多其他疾病，诸如神经性疼痛、缺血和精神分裂症。最近以来，Kv7.3/7.5功能障碍已与自闭症关联起来。

本发明的实施方案涉及一种治疗与Kv7钾通道相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的式1或式2或表1的化合物或其药学上可接受的盐。所述病症为与神经、心血管、泌尿生殖器、消化或呼吸系统相关的病症。

在一些实施方案中，神经系统病症选自癫痫、癫痫性痉挛、新生儿痉挛、新生儿癫痫发作、良性家族性新生儿癫痫(BFNE)、新生儿癫痫性脑病(NEE)、局灶性癫痫发作、局灶性癫痫、肌阵挛性癫痫发作、强直性和阵挛性癫痫发作、强直性-阵挛性(大发作)癫痫发作、局部发作性癫痫发作、耐药性癫痫发作、疼痛、偏头痛、神经递质释放障碍、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE、Ohtahara综合征)伴迟发性精神运动发育、全身性强直性癫痫发作、苍白球形态异常、呼吸暂停、脑水肿、运动障碍、肌张力障碍、面部红斑、肌张力减退、发热性癫痫发作、胼胝体发育不全、高度节律失调、局灶性阵挛性癫痫发作、全身性强直性-阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛(West综合征)、Doose综合征(儿童肌阵挛站立不能性癫痫)、良性Rolandic癫痫(BRE)、Rasmussen综合征、Lennox-Gastaut综合征、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、Sturge-Weber综合征、青少年肌阵挛性癫痫、Dravet综合征、肌纤维颤搐、痉挛性四肢轻瘫、肌纤维颤搐、躁狂症、听力障碍、神经放射学改变、耳聋、神经性疼痛、炎性疼痛、持续性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛、脑缺血性损伤、与年龄相关的记忆障碍、与压力相关的神经内分泌系统功能障碍、焦虑、抑郁、药物滥用、成瘾、慢性酒精摄入、精神分裂症、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、耳鸣及其组合。

已证明本文描述的化合物可激活Kv7钾通道家族的亚型。分别编码Kv7.2和Kv7.3钾通道亚基的KCNQ2或KCNQ3基因中的突变会导致一系列癫痫病症。本文的实施方案涉及治疗与KCNQ2亚基中的突变相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物或如本文所述的式1或式2或表1的化合物或其药学上可接受的盐。本文的实施方案涉及治疗与KCNQ3亚基中的突变相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如式1或式2或表1中所述的化合物或如本文所述的任何其他化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，可以通过本文公开的化合物治疗的病症包括但不限于癫痫、癫痫性痉挛、新生儿痉挛、新生儿癫痫发作、良性家族性新生儿癫痫(BFNE)、新生儿癫痫性脑病(NEE)、局灶性癫痫发作、局灶性癫痫、肌阵挛性癫痫发作、强直性和阵挛性癫痫发作、强直性-阵挛性(大发作)癫痫发作、局部发作性癫痫发作、耐药性癫痫发作、疼痛、偏头痛、神经递质释放障碍、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE、Ohtahara综合征)伴迟发性精神运动发育、全身性强直性癫痫发作、苍白球形态异常、呼吸暂停、脑水肿、运动障碍、肌张力障碍、面部红斑、肌张力减退、发热性癫痫发作、胼胝体发育不全、高度节律失调、局灶性阵挛性癫痫发作、全身性强直性-阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛(West综合征)、Doose综合征(儿童肌阵挛站立不能性癫痫)、良性Rolandic癫痫(BRE)、Rasmussen综合征、Lennox-Gastaut综合征、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、Sturge-Weber综合征、青少年肌阵挛性癫痫、Dravet综合征、肌纤维颤搐、痉挛性四肢轻瘫、肌纤维颤搐、躁狂症、听力障碍、神经放射学改变、耳聋、神经性疼痛、炎性疼痛、持续性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛、脑缺血性损伤、与年龄相关的记忆障碍、与压力相关的神经内分泌系统功能障碍、焦虑、抑郁、药物滥用、成瘾、慢性酒精摄入、精神分裂症、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、耳鸣及其组合。在实施方案中，这样的化合物可以在如本文所述的药物组合物中施用。

本文的实施方案涉及治疗与KCNQ亚基相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如式1或式2或表1中所述的化合物或如本文所述的任何其他化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，KCNQ基因和编码的Kv7亚基不发生突变，但亚基的激活具有有益作用。本文的实施方案涉及治疗与KCNQ2亚基相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如式1或式2或表1中所述的化合物或如本文所述的任何其他化合物或其药学上可接受的盐。本文的实施方案涉及治疗与KCNQ3亚基相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如段落式1或式2或表1中所述的化合物或如本文所述的任何其他化合物或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，这样的化合物可以在如本文所述的药物组合物中施用。

本文公开的化合物的治疗有效量在约0.1mg至约1000mg的范围内。这样的治疗有效量可以每天施用一次，或以等分剂量每天施用两次、每天施用三次或每天施用四次。

本文公开的替代要素或实施方案的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组的其他成员或本文可见的其他要素以任意组合提及和要求保护。可以预见，出于方便性和/或可专利性的原因，组的一个或多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当出现任何这样的包括或删除时，说明书被视为包含修改的组，从而满足在所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面描述。

实验部分

方案1

方案1示出了用于合成吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基酰胺1.7的一般方法。使适当取代的2-卤代-吡啶1.1与适当取代的乙腈反应，以得到2-(1-氰基甲基)吡啶1.2。吡啶1.2可以与合适的氮供体试剂如O-(均三甲苯基磺酰)羟胺1.3反应，以生成吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺1.4。使胺1.4与适当的羧酸1.5在标准酰胺形成条件下偶联或经由与酰卤(1.6，Y＝CI、F、Br)反应，得到目标吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基酰胺1.7。

方案2

方案2示出了通过钯、铜或其他过渡金属催化的交叉偶联反应将5-卤代-吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺2.1(X＝Cl、Br、I)转化为各种5-取代吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺2.2的一般方法。反应物2.1还可以包括2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基磺酸盐(X＝RSO₃)。例如，用锌(II)氰化物和四(三苯基膦)钯(0)处理适当取代的卤化物或磺酸盐2.1以提供腈2.3。2.1的广泛范围的其他转化可以使用本领域公知的条件来实现，包括烷基-、芳基-或杂芳基硼酸酯试剂、烯基-、芳基-或杂芳基锡试剂、被取代或未被取代的烯烃、炔烃、胺、醇、酮等的偶联反应(参见Magano J,Dunetz JR,Chem Rev 2011,111,2177-2250及其中引用的参考文献)。

方案3

方案3示出了用于将吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺3.1转化为3-卤代-衍生物3.2(X＝Cl、Br、I)的一般方法。然后可以通过钯、铜或其他过渡金属催化的交叉偶联反应将卤化物3.2转化为各种3-取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺3.3。例如，用芳基-、杂芳基-或烷基硼酸或酯连同二氯-双(三苯基膦)钯(0)处理适当取代的卤化物3.2以提供3.3(R＝烷基、芳基、杂芳基)。可以使用本领域公知的条件来实现3.2到3.3的广泛范围的其他转化，如上文方案2中所述。

方案4

方案4示出了用于制备任选被取代的3-羟基丙酸4.4的一般方法。溴酯4.1与酮或醛4.2的锌催化缩合提供3-羟基丙酸酯4.3。标准水解条件将酯4.3转化为酸4.4。酸4.4可用于如方案1步骤C中所阐述的酰胺键形成反应。

方案5

方案5描述了用于合成含有β-甲硅烷氧基醚保护酸5.4或ent-5.4的手性α-烷基羧酸的一般合成方法。这些旋光性酸用作酰胺形成反应(方案1的步骤C)中的酸组分，以得到β-叔醇酰胺。使用Evans及其同事描述的经由钛烯醇盐化学的非对映选择性键构建来将手性酰亚胺5.1或ent-5.1与酮或其他亲电试剂缩合以分别得到非对映异构纯的醛醇加合物5.2或ent-5.2(参见Evans,DA,Urpi,F,Somers,TC,Clark,JS,Bilodeau,MT,J.Am.Chem.Soc.1990,112,8215-8216)。手性酰亚胺5.1的正确选择将产生羧酸5.4或ent-5.4中的α-立体中心的期望绝对立体化学。用叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和二异丙基乙胺对醛醇加合物5.2和ent-5.2的甲硅烷基醚保护得到叔-丁基二甲基甲硅烷基醚5.3和ent-5.3。在四氢呋喃和水中使用氢氧化锂和过氧化氢的标准酰基噁唑烷酮水解条件提供了期望的酸5.4或ent-5.4(参见Evans,DA,Britton,TC,Ellman,JA,TetrahedronLett.1987,28(49),6141-6144)。烯醇钛化学中酮或其他亲电试剂的正确选择将产生适当取代的醛醇加合物，其R¹²和R¹³基团的性质会有所不同。改变起始酰亚胺5.1和ent-5.1的R¹¹基团可以用于改变酸5.4或ent-5.4中R¹¹基团的大小和性质。此方法允许合成广泛范围的旋光性酸，其中α-手性中心相对于羧酸的羰基实现绝对立体控制。

方案6

方案6中描述了用于合成对映异构纯的α-甲基–β-支链手性羧酸6.4或ent-6.4的一般合成方法。对映异构纯的噁唑烷酮(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮6.1和(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮ent-6.1两者都是可商购获得的。这些噁唑烷酮可以通过用正丁基锂去质子化、然后与酰氯6.5反应而容易地酰化，以分别得到手性酰亚胺6.2和ent-6.2。存在大量可商购获得的酰氯6.5，其R²¹、R²²和R²³基团具有广泛的变化。这允许快速合成手性酰亚胺6.2和ent-6.2，它们在相对于环外羰基基团的β-位处具有不同的取代。然后可以使用如Evans所开发的手性酰亚胺烯醇钠的不对称烷基化反应来以立体选择性方式引入甲基基团(参见Evans,DA,Ennis,MD,Mathre,DJ,J.Am.Chem.Soc.1982,104,1737-1739)。酰亚胺6.2的烯醇钠可以通过用在四氢呋喃中的六甲基二硅叠氮化钠处理6.2来产生。然后可以通过添加碘甲烷来对所得烯醇盐进行立体选择性甲基化。可以通过硅胶柱色谱法分离纯的单一非对映异构体6.3和ent-6.3。替代地，可以通过结晶产物6.3和ent-6.3的重结晶来获得单一非对映异构体。如上文针对方案5所述的公知的手性辅助水解条件分别给出旋光性α-甲基β-支链手性羧酸6.4或ent-6.4。

方案7

方案7示出了用于合成3-羟基丙酸如7.3的一般方法。使适当取代的2-溴乙酸酯7.1与酮或醛反应，以得到3-羟基丙酸酯7.2。酯基团可以通过皂化水解为相应的酸，以提供3-羟基丙酸诸如7.3。

方案7示出了用于合成3-羟基丙酸如7.3的一般方法。使适当取代的2-溴乙酸酯7.1与酮或醛反应，以得到3-羟基丙酸酯7.2。酯基团可以通过皂化水解为相应的酸，以提供3-羟基丙酸诸如7.3。

方案8

方案8绘示了用于制备任选被取代的3-羟基丙酸的另外的方法。使适当取代的3-乙酰噁唑烷-2-酮8.1与酮或醛反应，以得到3-(3-羟基丙酰)噁唑烷-2-酮8.2。羟基基团用保护基官能化以提供非对映异构体8.3，其可通过硅胶色谱法分离。然后，每个非对映异构体8.3以任一顺序进行羟基基团脱保护和噁唑烷酮裂解的两步反应，以提供3-羟基丙酸诸如8.6。另外，酰基噁唑烷酮8.2可以通过标准条件直接水解成羟基酸8.6。

方案9

方案9描述了可采用以制备被含羟基的酰基基团所取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基酰胺诸如9.4的方法。适当取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺9.1可以与受保护的醇衍生物如9.2偶联，以得到相应的酰胺9.3。醇保护基可以经由若干方法除去，例如使用四丁基氟化铵除去甲硅烷基基团，以提供含醇的吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基酰胺诸如9.4。

合成方法

第1节.用于制备吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺的代表性程序(化合物1.4，方案1)。

方法1：

步骤A.2-环丁基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈的制备。向2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.50g，3.02mmol)和2-环丁基乙腈(0.29mL，3.02mmol)在甲苯(3mL)中的处于0℃的溶液中逐滴加入六甲基二硅叠氮化钠溶液(6.1mL，1M，在THF中，6.1mmol)。让混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液猝灭混合物并用EtOAc萃取。柱色谱法(0-50％EtOAc/hex)得到2-环丁基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(0.39g，1.62mmol，收率54％)。MS(ESI)m/z 241.2(MH⁺).¹H NMR(CDCl₃):ō8.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,4.8Hz,1H),4.09(d,J＝7.6Hz,1H),2.99-2.93(m,1H),2.12-2.02(m,4H),1.97-1.88(m,2H)。

使用第1节方法1步骤A中描述的一般程序，使用适当的起始材料制备以下2-(吡啶-2-基)乙腈：

2-环丁基-2-(吡啶-2-基)乙腈

2-(4-氯吡啶-2-基)-2-环丁基乙腈

2-(4-溴吡啶-2-基)-2-环丁基乙腈

2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈

2-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈

2-(6-溴吡啶-2-基)-2-环丁基乙腈

2-环丁基-2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙腈

步骤B.3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备。向处于0℃的在二氯甲烷(30mL)中的O-(均三甲苯基磺酰)羟胺(1.2g，5.8mmol，通过Org.Proc.Res.Dev.2009,13,263-267中描述的程序制备)中加入2-环丁基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(0.93g，3.9mmol)。10分钟后让反应混合物温热至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶解在MeOH中并加入K₂CO₃。2小时后，真空除去MeOH。将残余物溶于EtOAc和H₂O中并分离各层。用EtOAc萃取水相，合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。柱色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)得到0.37g(收率37％)3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。MS(ESI)m/z 256.0(MH⁺).¹H NMR(CDCl₃)：8.18(d，J＝7.2Hz,1H),7.54(s,1H),6.59(d,J＝7.2Hz),3.97(s,2H),3.60-3.56(m,1H),2.45-2.34(m,4H),2.12-2.05(m,1H),1.98-1.95(m,1H)。

使用第1节方法1步骤B中描述的一般程序，使用适当的起始材料制备以下吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。

3-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

5-氯-3-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

5-溴-3-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

7-溴-3-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

3-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺：使用经修改的程序来分离标题化合物。在将起始材料和MSH在二氯甲烷中的反应混合物搅拌过夜之后，通过过滤除去反应混合物中形成的沉淀。然后真空浓缩滤液。将残余物溶于醚中并用0.50M KOH洗涤两次。干燥(Na₂SO₄)有机层并浓缩。柱色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)得到收率37％的3-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。

方法2：用于卤素取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的交叉偶联的示例性程序(方案2)。

2-氨基-3-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈的制备。向5-溴-3-环丁基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.49g，1.8mmol)、氰化锌(0.21g，1.8mmol)和四(三苯基膦)钯[0](0.43g，0.37mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的混合物中用氮气鼓泡10分钟。然后在密封小瓶中将混合物加热至110℃。5小时后，用EtOAc稀释混合物并用水洗涤三次。经Na₂SO₄干燥有机萃取物并浓缩。柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)得到0.27g(收率70％)标题化合物。MS(ESI)m/z 213.2(MH⁺).¹H NMR(CDCI₃)：8.14(dd，J＝0.8,7.2Hz,1H),7.65(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),6.55(dd,J＝2,7.2Hz,1H),4.00(s,2H),3.60-3.53(m,1H),2.50-2.31(m,4H),2.20-2.05(m,1H),1.98-1.95(m,1H)。

方法3：用于3-未取代吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的碘化和随后的交叉偶联的示例性程序(方案3)。

步骤A.3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备。将5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(165mg，0.82mmol)溶解在CH₃CN(3.3mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(146mg，0.82mmol)，将溶液温热至室温并搅拌2小时。用EtOAc稀释反应混合物，依次用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(0-40％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(154mg，67％)。MS(ESI)280.0/282.0(MH⁺)。

步骤B.3-(对-甲苯基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备。向压力管中合并3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(75mg，0.23mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(对-甲苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100mg，0.46mmol)、1:1二噁烷/H₂O(1.5mL)、固体Na₂CO₃(24mg，0.23mmol)和二氯代-双(三苯基膦)钯[0](3mg，0.005mmol)，密封管并于150℃加热1小时。冷却混合物，用EtOAc稀释溶液，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)有机层，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(51mg，76％)。NMR(CDCI₃)8.26(d，JJ＝7.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),6.71(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.22(s,2H),2.42(s,3H).MS(ESI)m/z 278.0(MH⁺)。

使用第1节方法3步骤B中描述的一般程序，使用适当的起始材料制备以下吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺：

3-(5-氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

方法4：用于3-未取代吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的溴化和随后的交叉偶联的示例性程序(方案3)。

步骤A.3-溴-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备。按照方法3步骤A的程序，用N-溴代琥珀酰亚胺代替N-碘代琥珀酰亚胺，得到标题化合物。NMR(CDCI₃)8.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.53-7.43(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.76(dd,J＝1.9,7.2Hz,1H),4.25(s,1H).MS(ESI)m/z 328.0(MH⁺)

步骤B.3-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备。按照方法3步骤B的程序，用4,4,5,5-四甲基-2-(3-氟苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4,4,5,5-四甲基-2-(对-甲苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，得到标题化合物。NMR(CDCl₃)8.29(d,J＝7.1Hz,1H)7.68(s,1H),7.53-7.43(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.07-7.00(m,1H)6.76(dd,J＝1.9,7.2Hz,1H),4.25(s,2H).MS(ESI)m/z 296.0(MH⁺)。

使用第1节方法4步骤B中描述的一般程序，使用适当的起始材料制备以下吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺：

3-苯基-5-(三氟甲基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

第2节.用于制备吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基酰胺的代表性程序(化合物1.6，方案1)。

方法5：使用HATU(1-((二甲基氨基(二甲基亚氨基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑3-氧化物六氟磷酸盐(V))和N,N-二异丙基乙胺形成酰胺的一般程序。

向适当的羧酸1.5(1.2-2.0摩尔当量)在DMF、N-甲基吡咯烷酮或THF(0.1-1M)中的溶液中加入HATU(1.8摩尔当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.0摩尔当量)。加入适当的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0摩尔当量)。将混合物加热至50-60℃保持18-48小时。然后用EtOAc稀释混合物并依次用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤(4次)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷或0-10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到酰胺化合物。

方法6：使用HATU(1-((二甲基氨基(二甲基亚氨基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑3-氧化物六氟磷酸盐(V))和吡啶形成酰胺的示例性程序。N-(3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(1-羟基环戊基)乙酰胺的制备。

于室温向2-(1-羟基环戊基)乙酸(27mg，0.19mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入HATU(119mg，0.31mmol)和吡啶(25μL，0.31mmol)。5分钟后，加入3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(40mg，0.16mmol)。将混合物于室温搅拌18小时。粗反应混合物通过反相色谱法(10-100％乙腈/水)直接纯化。通过柱色谱法(0-100％EtOAc/DCM)进行另外的纯化，得到N-(3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-(1-羟基环戊基)乙酰胺(13mg，0.034mmol)。(ESI)m/z382.4(M+H)。

方法7：使用HATU(1-((二甲基氨基(二甲基亚氨基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑3-氧化物六氟磷酸盐(V))和吡啶、使用甲硅烷基保护的羟基酸、随后脱除甲硅烷基基团保护来形成酰胺的示例性程序。(R)-N-(3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁酰胺的制备。

步骤A.(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-(吡啶-2-基)丁酰胺的制备。向在DMF(0.3mL)中的(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(吡啶-2-基)丁酸(35mg，0.12mmol)中加入吡啶(19μL，0.24mmol)和HATU(67mg，0.18mmol)并将混合物于室温搅拌10分钟。加入3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(30mg，0.12mmol)并将混合物于50℃搅拌过夜。将溶液冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并依次用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到粗酰胺，其不经进一步纯化即用于步骤B中。

步骤B.(R)-N-(3-环丁基-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁酰胺的制备。将来自步骤A的粗物质溶解在THF(0.35mL)中并加入1.0M的四(正丁基)氟化铵/THF(1mL)。将所得混合物于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，并通过柱色谱法(用0-100％ EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化粗物质，然后经由HPLC(10-100％ CH₃CN/H₂O)进行第二次纯化，得到标题化合物(29.4mg，59％)。NMR(CDCl₃)δ8.86(s,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H)7.82-7.71(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.02(dd,J＝14.8,28.4Hz,2H),2.40-2.17(m,4H),2.12-1.97(m,1H),1.97-1.83(m,1H).MS(ESI)m/z 419.2(MH⁺)。

方法8：使用酰氯形成酰胺的一般程序。

在环境温度下向适当的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入三乙胺(2当量)和酰氯(1.2当量)。将反应混合物搅拌4小时。让混合物在EtOAc和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(0-100％ EtOAc/己烷或0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到酰胺化合物。

第3节.可用于与吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-基胺的偶联反应的羧酸(方案1中的1.7)的示例性合成。

方法9.(S)-3-羟基-3-苯基丁酸的制备。

步骤A.(S)-4-苄基-3-((S)-3-羟基-3-苯基丁酰)噁唑烷-2-酮的制备。向(S)-3-乙酰基-4-苄基噁唑烷-2-酮(2.0g，9.2mmol)在THF(8mL)中的-78℃混合物中逐滴加入LiN(TMS)₂溶液(1.0M，在THF中，9.2mL，9.2mmol)。将混合物于-78℃搅拌2小时，然后加入苯乙酮(0.5g，4.2mmol)，10分钟加完。将-78℃混合物搅拌一小时，然后通过加入1.0NHCI来猝灭。将混合物温热至室温并用二氯甲烷萃取三次。合并有机物，用盐水洗涤，经无水Na₂SO4干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到产物，该产物通过从热MTBE重结晶进一步纯化，得到所需产物(590mg)，根据NMR，其为单一非对映异构体。立体化学归属源自Theurer等人,Tetrahedron,2010,66,3814。

步骤B.(S)-3-羟基-3-苯基丁酸的制备。向(S)-4-苄基-3-((S)-3-羟基-3-苯基丁酰)噁唑烷-2-酮(590mg，1.7mmol)在1:1THF:H₂O(9mL)中的溶液中加入30％的H₂O₂水溶液(788μL，7.0mmol)和LiOH(167mg，7.0mmol)。将混合物剧烈搅拌2小时，然后让反应在水(50mL)和EtOAc(25mL)之间分配。分离水层，并用1.0N HCI将pH调节至pH＝2。水性混合物用EtOAc萃取三次。合并有机物，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到粗所需产物，其按原样用于下面的偶联反应中。(ESI)m/z179.2(M-H)。

方法10.(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(吡啶-2-基)丁酸的制备。

步骤A：(S)-4-苄基-3-((R)-3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁酰)噁唑烷-2-酮的制备。向(S)-3-乙酰基-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.52g，6.9mmol)在四氢呋喃(12mL)中的-78℃悬浮体中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M四氢呋喃，6.9mL，6.9mmol)，15分钟加完。将混合物于-78℃搅拌两小时。加入2-乙酰基吡啶(800mg，6.6mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液，35分钟加完。将混合物于-78℃搅拌一小时，然后通过加入0.5M HCI水溶液来猝灭。将混合物温热至室温并然后用CH₂Cl₂萃取。分离各层并将水相用CH₂Cl₂再萃取两次。合并有机物，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)纯化残余物，以部分纯化方式得到所需化合物(1.9g)，其按原样使用。

步骤B：(S)-4-苄基-3-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(吡啶-2-基)丁酰)噁唑烷-2-酮的制备。向如步骤A中所述制得的残余物和Et₃N(1.2mL，8.4mmol)在CH₂CI₂(33mL)中的室温溶液中逐滴加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(1.4mL，6.1mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并然后在EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离各相并用饱和NaCl水溶液洗涤有机物。然后将两个水相用EtOAc依次萃取两次。合并有机物，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-15％ EtOAc/己烷)纯化两次，得到预期的产物(1.55g,61％).NMR(CDCl₃)8.47(d，J＝5.4Hz,1H),7.75-7.68(m,2H),7.33-7.21(m,3H),7.17-7.10(m,3H),4.62-4.53(m,1H),4.07(d,J＝4.4Hz,2H),3.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.64(d,J＝15.6Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),2.69-2.59(m,1H),0.94(s,9H),0.14(s,3H),0.09(s,3H)。

步骤C：(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(吡啶-2-基)丁酸的制备。向来自步骤B的(S)-4-苄基-3-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-苯基丁酰)噁唑烷-2-酮(1.55g，3.4mmol)在四氢呋喃(20mL)中的0℃混合物中加入氢氧化锂(0.8M，在H₂O中，21.3ml，17.0mmol)和30％的过氧化氢水溶液(1.74mL，17.0mmol)。将混合物在80分钟内从0℃搅拌至室温。通过加入1M HCI水溶液将混合物调节至pH 2，然后用EtOAc萃取。合并有机物，用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到预期的产物(0.70g，69％)。NMR(CDCI₃)16.00(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(t,J＝7.4,14.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(t,J＝6.6,13.2Hz,1H),3.25(d,J＝14.4Hz,1H),2.99(d,J＝13.2Hz,1H),1.69(s,3H),0.93(s,9H),0.145(s,3H),0.135(s,3H)。

方法11.(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(吡啶-2-基)丁酸的制备。

以与上面步骤A相同的方式制备标题化合物，但使用(R)-3-乙酰基-4-苄基噁唑烷-2-酮代替(S)-3-乙酰基-4-苄基噁唑烷-2-酮。

方法12.3,3-二烷基-3-羟基丙酸的示例性合成。2-(1-羟基环戊基)乙酸的制备。

步骤A.2-(1-羟基环戊基)乙酸乙酯的制备。向锌粉(1.2g，19mmol)在Et₂O(30mL)中的悬浮体中加入三甲基氯硅烷(181μL，1.4mmol)。将混合物于室温搅拌15分钟并然后回流15分钟。移除热源，并向温热的混合物中逐滴加入溴代乙酸乙酯(1.8mL，14mmol)。然后将混合物回流一小时并然后于室温搅拌一小时。然后逐滴加入环戊酮(1.0g，12mmol)。将所得混合物搅拌一小时，然后倒入到冰冷的浓氨水(80mL)中。分离各层并用Et₂O(3x40mL)萃取水相。合并有机物，干燥(K₂CO₃)并浓缩，得到1.7g无色油。此物质按原样用于下一步中。

步骤B.2-(1-羟基环戊基)乙酸的制备。向如前一步骤中所述制得的粗酯(1.0g，5.8mmol)在1:1EtOH:水(29mL)中的室温溶液中加入氢氧化锂(1.4g，58mmol)。2小时后，让反应在水(100mL)和MTBE(100mL)之间分配。分离水层，并用1.0N HCI将pH调节至pH＝2。水性混合物用EtOAc萃取三次。合并有机物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到所需产物(500mg，60％)。(ESI)m/z 143.2(M-H)。

使用方法12中描述的一般程序，使用适当的起始材料制备以下羧酸。

2-(1-羟基环丁基)乙酸

3-环丙基-3-羟基丁酸

3-环丁基-3-羟基丁酸

3-环戊基-3-羟基丁酸

一般分析方法

使用以下方法，在配备有Ascentis Express C18,10cm x 4.6mm x 2.7mm柱的Agilent 1100MSD仪器上进行LCMS：

HPLC方法A

溶剂A：0.1％甲酸/水

溶剂B：乙腈

流速：1.4mL/min

方法：

0-6.0分钟，梯度从B＝10％到B＝95％

6.0-8.0分钟，保持B＝95％

8.0-8.2分钟，梯度从B＝95％到B＝10％

8.2-10.0分钟，保持B＝10％

HPLC方法B：

溶剂A：0.1％甲酸/水

溶剂B：乙腈

流速：1.4mL/min

方法：

0-3.0分钟，梯度从B＝10％到B＝95％

3.0-4.0分钟，保持B＝95％

4.0-4.2分钟，梯度从B＝95％到B＝10％

4.2-6.0分钟，保持B＝10％

生物测定方法

Kv7.2/7.3激活测定

在QPatch自动筛选平台上使用平面膜片钳评估化合物增强含有Kv7.2/7.3的HEK细胞中的K-电流的能力。

细胞系：hKv7.2/7.3细胞系得自Chantest(Cleveland,OH 44128)，商品目录号CT6147。这些HEK细胞在诱导时会表达Kv7.2/7.3离子通道。

细胞培养：将细胞维持在含有DMEM/F12、50/50(GIBCO商品目录号11330)、10％胎牛血清(FBS)(GIBCO商品目录号26140)、100单位/mL青霉素-链霉素(GIBCO商品目录号15140)、0.005mg/mL杀稻瘟菌素(INVIVOGEN商品目录号ant-bl-1)、0.5mg/mL遗传霉素(GIBCO商品目录号10131)、0.1mg/mL Zeocin(GIBCO商品目录号R25001)的培养基中。将电生理学测定中使用的细胞在不含杀稻瘟菌素、遗传霉素和Zeocin的培养基中维持2天，并通过添加四环素(BIOLINE商品目录号BIO-87030)来诱导通道表达，最终浓度为1mg/mL。细胞在T-175烧瓶中生长至～75％汇合度。在通道诱导后24小时记录电流。

化合物板：通过在Biomek NX^P(BECKMAN COULTER)上进行连续稀释来制备测试化合物。在外部记录溶液中进行最终稀释，最终DMSO浓度为0.1％ DMSO。对于单一浓度筛选，每个板具有10μM瑞替加滨作为阳性对照和0.1％ DMSO作为阴性对照。

电生理学：在实验当天，用Hank平衡盐溶液(HBBS)(GIBCO商品目录号14175)洗涤细胞并用Tryple(GIBCO商品目录号12604)收获细胞。然后将细胞以2000rpm离心5分钟，并以-3×10⁶个细胞/mL重悬于CHO-S-SFM(GIBCO商品目录号12052)中。在开始实验之前，将细胞搅拌30分钟。外部记录溶液含有(单位：mM)：NaCl(145)、KCI(4)、CaCI₂(2)、MgCI₂(1)、HEPES(10)和葡萄糖(10)；用NaOH将pH调节至7.4，并在必要时用蔗糖将克分子渗透压浓度调节至300-305mOsM。内部溶液含有(单位：mM)：KCI(125)、KF(10)、EGTA(5)、Na₂ATP(5)、MgCI₂(3.2)、HEPES(5)；用KOH将pH调节至7.2并用蔗糖将克分子渗透压浓度调节至298-302mOsM。

使用具有48孔/板的QPIate在QPatch HTX(Sophion Bioscience)上测量钾通道活性。每个细胞被视为一个独立实验，并且每个孔仅测试一种化合物。通过保持在-80mV下并步进至-30mV持续2秒、随后是100ms脉冲至-120mV来引发钾通道活性。

单一浓度筛选：通过仅在外部溶液中记录5次扫描来获得基线条件，对外部溶液的三次应用重复此操作。然后通过在存在3μM化合物溶液的情况下记录5次扫描来评估测试化合物对引发电流的影响。测量2秒脉冲结束时至-30mV的稳态电流以确定相对于基线的倍数增加。

Kv7.2/7.3激活测定的数据汇总于表2中。

表2.Kv7.2/7.3QPatch单一浓度筛选结果

*在3μM的化合物浓度下测量的来自Kv7.2/Kv7.3共表达HEK细胞的电流增加，表示为相对于基线增加<1.2倍(-)、1.2-1.99倍(+/-)、2.0-

3.99倍(+)、4.0-5.99倍(++)或>6倍(+++)。ND代表未测得铊通量测定用作钾通道活性的替代指标。

实验方案改编自FluxORTMII Green钾离子通道测定用户指南(出版号MAN0016084,Invitrogen)。针对Kv7.2/7.3细胞系优化了条件。

细胞系：hKv7.2/7.3细胞系得自Chantest(Cleveland,OH 44128)，商品目录号CT6147。

细胞培养：将Kv7.2/7.3细胞维持在含有DMEM/F12、50/50(GIBCO商品目录号11330)、10％胎牛血清(FBS)(GIBCO商品目录号26140)、100单位/mL青霉素-链霉素(GIBCO商品目录号15140)、0.005mg/ml杀稻瘟菌素(SIGMA 15205)、0.5mg/mL遗传霉素(GIBCO商品目录号10131)和0.1mg/mL Zeocin(GIBCO商品目录号R25001)的培养基中。实验前一天，将细胞铺在96孔透明底板(Corning商品目录号353219)中不含杀稻瘟菌素、遗传霉素或Zeocin的培养基中。通过添加四环素(Bioline商品目录号BIO87030)来诱导通道表达，最终浓度为10ng/mL。

化合物板：将测试化合物在0.1％ DMSO/细胞外溶液的混合物中稀释，八点浓度范围为0.014μM至30μM。在Biomek NXP(BECKMAN COULTER)上进行连续稀释。

测量和数据分析：使用板读取器(Enspire,Perkin Elmer)表征新型化合物的离子通道调节性质，使用475nm的激发波长和530nm的发射波长。在15秒基线测量之后，注入含有铊和钾的刺激缓冲液。90秒后进行最终终点测量。基于阳性对照(瑞替加滨，最大30μM)对响应进行标准化。将每个测试浓度下的平均标准化响应拟合到标准Hill方程以生成EC50和最大响应。

铊通量测定的数据汇总于表3中。

表3.Kv7.2/7.3铊通量测定结果

^a使用如生物测定方法部分中所述的铊通量测定测量的Kv7.2/Kv7.3激活的EC50，其描述为3-10μM(*)、1-3μM(**)和<1μM(***)的范围。ND代表未测得。NC代表不可计算

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最后，应理解，本文公开的实施方案说明权利要求的原理。可以采用的其他修改在权利要求书的范围内。因此，作为实例但不限制，可以根据本文的教导采用替代的实施方案。因此，权利要求不限于精确地如所示和所述的实施方案。

Claims (20)

1.一种化合物，所述化合物由下式表示：

其中Het为任选被取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基；

R¹为C_1-6直链或C_1-6支链烷基；

R²为H、OH、CF₃或C_3-6-环烷基-OH；并且

R³为H、CF₃、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的C_3-6环烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为H。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为CF₃。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为OH。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为环丁基-OH或-环戊基-OH。

6.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中R³为H。

7.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R³为CF₃。

8.根据权利要求1、2或4所述的化合物，其中R³为任选被取代的苯基。

9.根据权利要求1、2或4所述的化合物，其中R³为任选被取代的吡啶基。

10.根据权利要求1、2或4所述的化合物，其中R³为任选被取代的环丁基或任选被取代的环戊基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中Het、R¹和R³的任何取代基独立地具有15Da至200Da的分子量并且由1至5种化学元素组成，其中所述化学元素为C、H、O、N、S、F、Cl或Br。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中Het、R¹和R³的任何取代基独立地为H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷基-OH、CF₃、CN、C_1-6 O-烷基或任选被取代的芳基。

13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物还由下式表示：

其中R⁴为H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6-烷基-OH、CF₃、CN、C_1-6-O-烷基、任选被取代的C_3-6环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的噻吩基或任选被取代的吡啶基；并且

R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6-烷基-OH、CF₃、CN、C_1-6-O-烷基、任选被取代的C_3-6环烷基或任选被取代的芳基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R⁴为环丁基、任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的噻吩基。

15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐。

17.一种治疗与Kv7钾通道相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症选自癫痫、癫痫性痉挛、新生儿痉挛、新生儿癫痫发作、良性家族性新生儿癫痫(BFNE)、新生儿癫痫性脑病(NEE)、局灶性癫痫发作、局灶性癫痫、肌阵挛性癫痫发作、强直性和阵挛性癫痫发作、强直性-阵挛性(大发作)癫痫发作、局部发作性癫痫发作、耐药性癫痫发作、疼痛、偏头痛、神经递质释放障碍、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE、Ohtahara综合征)伴迟发性精神运动发育、全身性强直性癫痫发作、苍白球形态异常、呼吸暂停、脑水肿、运动障碍、肌张力障碍、面部红斑、肌张力减退、发热性癫痫发作、胼胝体发育不全、高度节律失调、局灶性阵挛性癫痫发作、全身性强直性-阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛(West综合征)、Doose综合征(儿童肌阵挛站立不能性癫痫)、良性Rolandic癫痫(BRE)、Rasmussen综合征、Lennox-Gastaut综合征、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、Sturge-Weber综合征、青少年肌阵挛性癫痫、Dravet综合征、肌纤维颤搐、痉挛性四肢轻瘫、肌纤维颤搐、躁狂症、听力障碍、神经放射学改变、耳聋、神经性疼痛、炎性疼痛、持续性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛、脑缺血性损伤、与年龄相关的记忆障碍、与压力相关的神经内分泌系统功能障碍、焦虑、抑郁、药物滥用、成瘾、慢性酒精摄入、精神分裂症、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、耳鸣及其组合。

19.一种治疗与KCNQ2或KCNQ3突变相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述病症选自癫痫、癫痫性痉挛、新生儿痉挛、新生儿癫痫发作、良性家族性新生儿癫痫(BFNE)、新生儿癫痫性脑病(NEE)、局灶性癫痫发作、局灶性癫痫、肌阵挛性癫痫发作、强直性和阵挛性癫痫发作、强直性-阵挛性(大发作)癫痫发作、局部发作性癫痫发作、耐药性癫痫发作、疼痛、偏头痛、神经递质释放障碍、早期婴儿癫痫性脑病(EIEE、Ohtahara综合征)伴迟发性精神运动发育、全身性强直性癫痫发作、苍白球形态异常、呼吸暂停、脑水肿、运动障碍、肌张力障碍、面部红斑、肌张力减退、发热性癫痫发作、胼胝体发育不全、高度节律失调、局灶性阵挛性癫痫发作、全身性强直性-阵挛性癫痫发作、婴儿痉挛(West综合征)、Doose综合征(儿童肌阵挛站立不能性癫痫)、良性Rolandic癫痫(BRE)、Rasmussen综合征、Lennox-Gastaut综合征、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、Sturge-Weber综合征、青少年肌阵挛性癫痫、Dravet综合征、肌纤维颤搐、痉挛性四肢轻瘫、肌纤维颤搐、躁狂症、听力障碍、神经放射学改变、耳聋、神经性疼痛、炎性疼痛、持续性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛、脑缺血性损伤、与年龄相关的记忆障碍、与压力相关的神经内分泌系统功能障碍、焦虑、抑郁、药物滥用、成瘾、慢性酒精摄入、精神分裂症、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、耳鸣及其组合。