CN118490834B - Hmgb1过表达剂在制备提高cd8 t细胞抗肿瘤效果的药物中的应用 - Google Patents
Hmgb1过表达剂在制备提高cd8 t细胞抗肿瘤效果的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了HMGB1过表达剂在制备提高CD8T细胞抗肿瘤效果的药物中的应用。本发明通过研究发现HMGB1靶点可以通过促进CD8T细胞的IFN‑γ表达，进而促进CD8T细胞抗肿瘤效应，靶向CD8T细胞HMGB1具有抗肿瘤潜力。本发明发现了促进免疫治疗中CD8T细胞的抗肿瘤效应的重要靶点HMGB1，通过促进HMGB1靶点的过表达，可提高CD8T细胞的肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于药物应用的技术领域，更具体地，涉及HMGB1过表达剂在制备提高CD8T细胞抗肿瘤效果的药物中的应用。
背景技术
肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。
抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand 1，PD-L1)和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8 T细胞的功能。
肿瘤免疫治疗主要是利用免疫细胞抗肿瘤效应进行抗肿瘤治疗，免疫细胞可以分泌多种免疫因子杀伤肿瘤，如CD8 T细胞可以通过分泌IFN-g杀伤肿瘤细胞。
CD8 T细胞是人体发挥抗肿瘤效应的主要免疫细胞，该细胞参与多种肿瘤免疫治疗疗法，提高该细胞抗肿瘤能力可以明显改善肿瘤免疫治疗的疗效。如中国专利CN116270990A公开了ADAM17在制备治疗效应性CD8+T细胞分化相关疾病药物中的用途，在小鼠肿瘤模型中，过继ADAM17修饰的CD8T细胞相比野生型CD8T细胞能显著抑制肿瘤的生长，肿瘤内耗竭性CD8T细胞的比例降低，因此ADAM17能作为效应性CD8T细胞相关疾病的潜在治疗靶点。然而现有促进免疫治疗中CD8 T细胞的抗肿瘤效应的重要靶点仍然有限，发现更多能够提高CD8 T细胞抗肿瘤效应的靶点有望进一步促进肿瘤免疫治疗的疗效。
发明内容
针对上述现有的技术问题，本发明的首要目的在于提供HMGB1过表达剂在制备抗肿瘤的药物中的应用，本发明通过研究发现HMGB1靶点可以通过促进CD8 T细胞的IFN-γ表达，进而促进CD8 T细胞抗肿瘤效应，靶向CD8 T细胞HMGB1靶点具有抗肿瘤潜力。本发明发现了促进免疫治疗中CD8 T细胞的抗肿瘤效应的重要靶点HMGB1，通过促进HMGB1靶点的过表达，可提高CD8 T细胞的肿瘤效果。
本发明的第二个目的在于提供HMGB1过表达剂在制备提高CD8 T细胞抗肿瘤效果的药物中的应用。
本发明的第三个目的在于提供一种药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
本发明的第四个目的在于提供一种药物组合物在制备提高CD8 T细胞抗肿瘤效果的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
本发明请求保护HMGB1过表达剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。
细胞核内HMGB1具有重要调控作用，如角质形成细胞的核内HMGB1通过抑制IL-24基因表达，减轻过敏性皮炎；如肝细胞核HMGB1通过负调肝脏X受体抑制非酒精性脂肪肝疾病。
本发明运用cre-loxp系统敲除小鼠CD8 T细胞和CD4 T细胞的HMGB1基因，使得该小鼠CD8 T细胞和CD4 T细胞不表达HMGB1，随后发明人分析了其中CD8 T细胞和CD4 T细胞IFN-γ的表达水平。接下来发明人通过HMGB1过表达慢病毒使得CD8 T细胞HMGB1过表达，然后将过表达HMGB1的CD8 T细胞和B16肿瘤细胞共培养进行体外模拟的肿瘤杀伤实验。通过上述实验，发明人惊讶地发现，HMGB1可以促进CD8 T细胞关键的肿瘤杀伤因子IFN-γ表达，而在敲除CD4 T细胞的HMGB1基因后，CD4 T细胞的IFN-γ表达未受影响。为了进一步证实上述结论，发明人采用HMGB1过表达的慢病毒感染CD8 T细胞，通过实验发现，被HMGB1过表达的慢病毒感染的CD8 T细胞中的肿瘤细胞数量明显低于正常组，这说明了靶点HMGB1的过表达能显著促进CD8 T细胞的抗肿瘤效应。这些结果说明靶向CD8 T细胞的HMGB1靶点具有抗肿瘤潜力，能够促进免疫治疗中CD8 T细胞的抗肿瘤效应。
相对于PD-1免疫治疗而言，其要求病人的肿瘤细胞具有较高的PD-L1表达水平，因此该疗法对PD-L1表达水平较低的临床病人疗效较差。而本发明对PD-L1表达水平要求较低，所有CD8 T细胞都表达HMGB1基因，在本发明的基础上促进CD8 T细胞中HMGB1的表达，可以促进CD8 T细胞的抗肿瘤能力，改善免疫治疗的疗效，具有更广泛的应用场景。
优选地，所述HMGB1过表达剂为HMGB1过表达的慢病毒。
优选地，所述HMGB1过表达的慢病毒的序列在NCBI数据库中的登录号为NM_001313894.1。
优选地，所述肿瘤为黑色素瘤、结直肠癌、淋巴瘤中的一种或多种。
进一步地，本发明请求保护HMGB1过表达剂在制备提高CD8 T细胞抗肿瘤效果的药物中的应用。
优选地，所述HMGB1过表达剂为HMGB1过表达的慢病毒。
优选地，所述HMGB1过表达的慢病毒的序列在NCBI数据库中的登录号为NM_001313894.1。
优选地，所述肿瘤为黑色素瘤、结直肠癌、淋巴瘤等肿瘤中的一种或多种。
具体地，提高CD8 T细胞抗肿瘤效果是指促进促进CD8 T细胞中IFN-γ的表达。
进一步地，本发明请求保护一种药物组合物在制备抗肿瘤的药物或在制备提高CD8 T细胞抗肿瘤效果的药物中的应用，所述药物组合物包括HMGB1过表达剂。
优选地，所述HMGB1过表达剂为HMGB1过表达的慢病毒。进一步优选地，所述HMGB1过表达的慢病毒的序列为NCBI Reference Sequence：NM_001313894.1。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过实验发现了一个新的潜在存在于CD8 T细胞上的抗肿瘤靶点-HMGB1，通过促进CD8 T细胞中HMGB1的过表达，可以促进CD8 T细胞抗肿瘤效应。本发明对PD-L1表达水平要求较低，所有CD8 T细胞都表达HMGB1基因，在本发明的基础上促进CD8 T细胞中HMGB1的表达，可以促进CD8 T细胞的抗肿瘤能力，改善免疫治疗的疗效，因此对于PD-L1免疫治疗具有更广泛的应用场景。
附图说明
图1为敲除了CD8 T细胞和CD4 T细胞中的HMGB1后，CD8 T细胞和CD4T细胞中HMGB1和IFN-γ的表达情况。其中，图1A为敲除了CD8 T细胞中的HMGB1后，CD8 T细胞中IFN-γ的表达情况；图1B为敲除了CD4 T细胞中的HMGB1后，CD4 T细胞中IFN-γ的表达情况。
图2为显示过表达HMGB1慢病毒促进CD8 T细胞肿瘤杀伤能力上调的示意图。其中，图2A为转染HMGB1过表达慢病毒后CD8 T细胞HMGB1的表达情况。图2B为转染HMGB1过表达慢病毒后CD8 T细胞IFN-γ的表达情况。图2C为过表达HMGB1的小鼠中，CD8 T细胞和B16细胞共培养12h后剩余B16细胞的比例。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1CD8T细胞和CD4T细胞的HMGB1敲除试验
(1)实验操作
由于Cre重组酶对LoxP序列有选择性，它可以剪切掉两个LoxP序列之间的DNA。为了得到CD8T细胞和CD4T细胞的HMGB1敲除的小鼠，在这里我们选择了CD2-Cre小鼠，通过杂合体小鼠(HMGB1-f/+)(杂合体小鼠(HMGB1-f/+)是将两个LoxP序列夹着小鼠HMGB1基因的载体，通过基因打靶的方法将这个载体插入到小鼠生殖细胞的基因组中，从而得到的杂合体小鼠。其来源为：企业赛业生物，产品名称Hmgb1-flox，产品编号S-CKO-02901)与CD2-Cre小鼠交配，我们首先获得了带CD2-cre的杂合体小鼠(HMGB1-f/+；CD2-cre)，接下来带CD2-cre的杂合体小鼠(HMGB1-f/+；CD2-cre)之间交配，最终我们得到带CD2-cre的纯和合体小鼠(HMGB1-f/f；CD2-cre)，该小鼠体内CD8T细胞和CD4T细胞的HMGB1是被敲除的。
取带CD2-cre的纯和合体小鼠(HMGB1-f/f；CD2-cre)和对照小鼠(HMGB1-f/f)脾脏，然后将脾脏制成细胞悬液，对CD8，CD4，IFN-γ进行流式染色，用Cytek Northernlight进行流式检测，检测脾脏中CD8 T细胞和CD4 T细胞IFN-γ表达。
(2)实验结果
图1为敲除了CD8 T细胞和CD4 T细胞中的HMGB1后，CD8 T细胞和CD4T细胞中HMGB1和IFN-γ的表达情况。其中，图1A为敲除了CD8 T细胞中的HMGB1后，CD8 T细胞中IFN-γ的表达情况；图1B为敲除了CD4 T细胞中的HMGB1后，CD4 T细胞中IFN-γ的表达情况。
由图1可知，CD8 T细胞的HMGB1可以促进CD8 T细胞IFN-γ表达。在敲除CD8 T细胞HMGB1后CD8 T细胞IFN-γ表达明显下调(如图1A所示)，在敲除CD4 T细胞HMGB1后CD4 T细胞IFN-γ表达未受影响(如图1B所示)。
实施例2过表达HMGB1的慢病毒促进CD8 T细胞的抗肿瘤效应实验
(1)实验操作
取小鼠脾脏，将脾脏制成单细胞悬液，分选CD8 T细胞，在含有可溶性IL-2(2ng/ml)，anti-CD28(1ug/ml)的被anti-CD3(10mg/ml)包被的48孔板(5*104/孔)中进行培养。在第2天用HMGB1过表达慢病毒(登录号为NM_001313894.1)进行转染，转染2天后取部分细胞通过流式分析CD8 T细胞HMGB1(A)及IFN-γ表达水平(n＝3)(B)，取剩余细胞作为效应细胞。将B16细胞(小鼠黑色素瘤细胞)标记为CFSEhigh(5mM)作为靶细胞，将相同数量的WT脾细胞(1x104/孔)标记为CFSElow(0.5mM)作为内部细胞数量对照。将不同数量的效应细胞与1x104细胞混合(CD8：B16＝1：1，5：1，10：1)，共培养24小时，并通过FACS分析剩余的靶细胞百分比(H，n＝4)。
(2)实验结果
图2为显示过表达HMGB1慢病毒促进CD8 T细胞肿瘤杀伤能力上调的示意图。其中，图2A为转染HMGB1过表达慢病毒后CD8 T细胞HMGB1的表达情况。图2B为转染HMGB1过表达慢病毒后CD8 T细胞IFN-γ的表达情况。图2C为过表达HMGB1的小鼠中，CD8 T细胞和B16细胞共培养12h后剩余B16细胞的比例。
如图2A和图2B所示，和对照组相比，转染HMGB1过表达慢病毒的CD8 T细胞HMGB1表达和IFN-γ表达显著提高。如图2C所示，和对照组相比，过表达HMGB1的小鼠中，CD8 T细胞和B16细胞共培养12h后，剩余B16细胞的比例显著降低，且随着CD8 T细胞量的增加，B16细胞更显著降低。说明过表达HMGB1的慢病毒可以促进CD8 T细胞的抗肿瘤效应。
前述的实施例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例为发明人真实试验结果加以论证。因此，发明人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (2)
1.HMGB1过表达剂在制备提高CD8 T细胞抗黑色素瘤效果的药物中的应用，其特征在于，所述HMGB1过表达剂为HMGB1过表达的慢病毒，所述HMGB1过表达的慢病毒的序列在NCBI数据库中的登录号为NM_001313894.1。
2.一种药物组合物在制备提高CD8 T细胞抗黑色素瘤效果的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包括HMGB1过表达剂，所述HMGB1过表达剂为HMGB1过表达的慢病毒，所述HMGB1过表达的慢病毒的序列在NCBI数据库中的登录号为NM_001313894.1。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Nuclear HMGB1 is critical for CD8 T cell IFN-g production and anti-tumor immunity;Zhiguang Xu et al.;《Cell Reports》;20240827;第43卷;114591 * |
Also Published As
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