CN1184225C - 一种替曲膦季鏻盐及其制法和二步法替曲膦药盒及其应用 - Google Patents
一种替曲膦季鏻盐及其制法和二步法替曲膦药盒及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种替曲膦季鏻盐及其制法。所述的替曲膦季鏻盐具有式[(C2H5OC2H4)2P+(H)C2H4P+(H)(C2H4OC2H5)2]·2X-，式中X的定义如说明书中所述。本发明还涉及将替曲膦原料药制成替曲膦季鏻盐的替曲膦药盒及其制法。所述的替曲膦药盒是通过两步法分别制备A瓶和B瓶而得到的。本发明还涉及所述的替曲膦药盒在制备使生物性能得到改进的放射性锝-99m替曲膦注射液而用于在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途。
Description
本发明涉及一种99mTc标记的放射性药物，特别是双齿有机膦化合物即替曲膦季鏻盐及其制备方法；本发明还涉及将替曲膦原料药制成替曲膦季鏻盐的二步法替曲膦药盒及其制备方法；另外，本发明进一步涉及用所述的二步法替曲膦药盒制备放射性锝-99m替曲膦注射液及其制备方法；同时，本发明还涉及将所述的替曲膦药盒在制备放射性锝-99m替曲膦注射液而用于在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途，特别是在心肌或肿瘤中作为显像剂的用途。
目前、心血管疾病是严重危害我国公民生命健康的主要疾病之一。心血管疾病的早期诊断对疾病的预防和治疗有着重要的意义。核心脏病学利用放射性核素进行心肌灌注显像可实现对心血管疾病的早期诊断，目前该项诊断已经成为心脏病学诊断检查的重要内容。
80年代以来，由于Mo-Tc发生器的使用和无菌、无热原冻干药盒的出现，使得99mTc标记的心肌灌注显像剂得以迅速发展。其中，99mTc-MIBI，结构见式a(Wackers FJT，Berman DS，Maddahi J et al.Technetium-99mhexakis-2-methoxy-isobutyl-isonitrile：human biodistribution，dosimetry，safety and preliminary comparison to thallium-201 formyocardial perfusion imaging.J NuclMed，1989，30：301)99mTc-teboroxime，结构见式b(Nunn AD等人，J Nucl Med 1986，27：893)和99mTc-tetrofosmin(结构见式c)三种心肌显像剂的发展较为成熟，已获美国FDA批准并广泛应用于临床。
几种99mTc标记的心肌灌注显像剂
在以上三种99mTc标记的心肌灌注显像剂中，99mTc-tetrofosmin(tetrofosmin＝替曲膦)是英国Amersham公司90年代初推出的一种最新型的有机膦类心肌灌注显像剂。其原料药替曲膦(tetrofosmin、P53)为Amersham公司1991年由James D.Kelly等人首次研制合成的(J DKelly等人U.S.P.5045302)，其标记化合物：[TcO2(tetrofosmin)2]+显示出良好的心肌摄取率和血、肝清除性能，被认为是一种较为理想的心肌灌注显像剂。
随后，J.D.Kelly等人对该标记化合物进行了进一步研究，除通过液体配方制备外，Kelly等人还研制了该化合物的无菌冻干品制备药盒(MyoviewTM)，并对该标记化合物进行了结构确定和生物性能的进一步研究。(J.D.Kelly等人，Technetium-99m-tetrofosmin as NewRadiopharmaceutical for Myocardial Perfusion Imaging J Nucl Med1993，34：222-227).无菌无热源冻干品药盒MyoviewTM于1996年2月获美国FDA批准，并上市出售(MyoviewTMkit for the preperation of Tc-99m-tetrofosmin)，该药盒可在室温下直接标记得到放化纯大于90％的99mTc-tetrofosmin注射液，使之在国外迅速广泛应用于临床。
99mTc-tetrofosmin除了用于心肌灌注显像剂外，大量临床研究表明它也可用于乳腺癌、甲状旁腺癌等恶性肿瘤的诊断及肿瘤多药耐药性(MDR)的研究。([1]Jain D，et al.，J Nucl Med 1993，34：1354；[2]TarkBasoglu，et al.，Eur J Nucl Med 1995，22：687；[3]Talahashi Norio，Reinhardt，Christopher P，et al.，Circulation 1996，94：2605；[4]Tjeld Jan G，Erichsen Kunt，et al.，J Nucl Med 1997，38：831；[5]Batista J F，Solano M E，et al.，Nucl Med Commun 1997，18：338)
在国内，自有文献报道以来，北京、上海等地相继开始了替曲膦原料药(tetrofosmin)的合成、冻干品药盒的研制及标记化合物99mTc-tetrofosmin的制备及其生物特性的研究。如：北京江中药物研究所(张国丰等，Tetrofosmin的合成及药盒的研制，第六届全国放射性药物与标记化合物学术会议摘要汇编，P17，1996)、上海医科大学药学院(朱根根等，新型心肌灌注显像剂99mTc-P53的研究，第六届全国放射性药物与标记化合物学术会议摘要汇编，P24，1996)、中国协和医科大学北京协和医院核医学科(陈方，王世真，心肌灌注显像剂99mTc-tetrofosmin制备和实验研究，中华核医学17(1)：13，1997；陈方、周前等，心肌灌注显像剂99mTc-tetrofosmin的临床前研究，中华核医学17(1)：16，1997)、北京师宏药物研制中心等，其中北京江中药物研究所和北京师1997)、北京师宏药物研制中心等，其中北京江中药物研究所和北京师宏药物研制中心已进行了该药的新药临床研究申报。
由于原料药替曲膦本身是一个三价的有机膦化合物，该类物质在空气存在下极易氧化，因而造成原料药替曲膦和注射用亚锡替曲膦药盒在保存和运输过程(尤其是夏季高温高湿条件下)出现质量问题，而药盒的质量问题又会直接影响到锝-99m替曲膦注射液的制备和心肌显像的图象效果。为了解决上述问题，延长原料药和药盒的保质时间，为临床提供质量可靠的锝-99m替曲膦注射液，我们将替曲膦原料药制成了鏻盐，进一步研制了二步法替曲膦药盒并得到了生物性能改进的锝-99m替曲膦注射液。
因此，本发明的目的在于提供一种新的替曲膦季鏻盐及其制备方法；
本发明的另一目的在于提供一种将替曲膦原药制成替曲膦季鏻盐的替曲膦药盒及其制备方法；
本发明的再一目的是将所述的替曲膦药盒用于制备放射性锝-99m替曲膦注射液和其制备方法；
本发明的进一步的目的在于将所述的替曲膦药盒在制备放射性锝-99m替曲膦注射液而用于在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途，特别是在心肌或肿瘤中作为显像剂的用途。
替曲膦为已知化合物，其化学式为(C2H5OC2H4)2PC2H4P(C2H4OC2H5)2，它为双齿有机膦化合物，由其为原药而制得的下式(I)所示的替曲膦季鏻盐为新颖的系列化合物：
[(C2H5OC2H4)2P+(H)C2H4P+(H)(C2H4OC2H5)2]·2X-......(I)
其中X为卤素，如Cl或Br，
或下式(II)的磺酸根离子：
R2为-H、-OH或-COOH。
这种鏻盐降低了P(III)与氧反应的活性，可以长期存放，而且在中性或碱性下所述的鏻盐可很容易地转化为原游离态的替曲膦。
本发明涉及一种替曲膦季鏻盐，其特征在于，它具有下述式(I)，
[(C2H5OC2H4)2P+(H)C2H4P+(H)(C2H4OC2H5)2]·2X-......(I)
式中：X可为卤素，如氯或溴；
或下式(II)的磺酸根，
式中R1为-H或-COOH，优选为-COOH；
R2为-H、-OH或-COOH，优选为-OH。
本发明还涉及具有下述式(I)的替曲膦季鏻盐的制备方法，
[(C2H5OC2H4)2P+(H)C2H4P+(H)(C2H4OC2H5)2]·2X-......(I)
式中：X为卤素，
或下式(II)的磺酸根，
式中：R1为-H、-COOH，
R2为-H、-OH或-COOH，
该方法包括：
将替曲膦(C2H5OC2H4)2PC2H4P(C2H4OC2H5)2与式HX反应物
式中X的定义与式(I)的定义相同，
在惰性气体保护下，在非极性介质中于-10℃-25℃下形成易溶于水的式(I)的替曲膦季鏻盐。
在上述的制备方法中，所述的惰性气体可为氮气；所述的非极性介质可为苯、甲苯、乙醚或石油醚等。
用上述的替曲膦季鏻盐制备的二步法替曲膦药盒A和B的组成目前尚不能准确地表达，所以只能用其制备方法来表征。
另外，本发明涉及一种将替曲膦原料药制成替曲膦季鏻盐的替曲膦药盒，它是按下述的二步法分别制备A瓶和B瓶而得到的：
A瓶的制备：
将还原剂∶中间体配体∶辅料∶赋形剂∶充氮二次水＝(0.01-0.1)∶(1-5)∶(0.2-2.5)∶(1-10)∶(0.6-1)的重量比混合均匀，使前述四种物资充分溶于所述量的充氮二次水中，用pH调节剂调节pH至5.0-8.5，经无菌过滤后分装于容器中，再经冷冻干燥，充氮气密封得冻干的药盒A瓶；
其中所述的还原剂为Sn(II)卤素盐；中间体配体为D-葡萄糖酸或其碱金属或碱土金属盐；所述的辅料为二水合磺基水杨酸、二水合磺基水杨酸钠或磺基水杨酸钠，柠檬酸或其钠盐，酒石酸或其钾或钠盐；所述的赋形剂为氯化钠或甘露醇；所述的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠；
B瓶的制备：
将所述的作为主原料药的替曲膦季鏻盐∶辅料∶溶剂＝(1-5)∶(1-10)∶(0.2-1.0)的重量比，使所述的替曲膦季鏻盐和辅料溶于所述溶剂中，经充分溶解后分装于容器中，制得药盒B瓶；其中所述的辅料为吐温类乳化剂或环糊精；所述的溶剂为水、乙醇水溶液或无水乙醇。
对于上述的替曲膦药盒，在A瓶制备中，所述的Sn(II)卤素盐为SnCL2·2H2O或SnF2；在B瓶制备中，所述的吐温类乳化剂为吐温20、吐温40或吐温80，所述的环糊精为Υ-环糊精或β-环糊精。
同时，本发明还涉及上述的替曲膦药盒的制备方法，它是按上述的二步法分别制备A瓶和B瓶而制得的。
此外，本发明涉及一种用所述的二步法替曲膦药盒所制备的放射性锝-99m替曲膦注射液，它是按下述的步骤制得的：
1)A瓶的制备：
将还原剂∶中间体配体∶辅料∶赋形剂∶充氮二次水＝(0.01-0.1)∶(1-5)∶(0.2-2.5)∶(1-10)∶(0.6-1)的重量比混合均匀，使前述四种物质充分溶于所述量的充氮二次水中，用PH调节剂调节PH至5.0-8.5，经无菌过滤后分装于容器中，再经冷冻干燥，充氮气密封得冻干的药盒A瓶；
其中所述的还原剂为Sn(II)卤素盐；中间体配体为D-葡萄糖酸或其碱金属或碱土金属盐；所述的辅料为二水合磺基水杨酸、二水合磺基水杨酸钠或磺基水杨酸二钠，柠檬酸或其钠盐，酒石酸或其钾或钠盐；所述的赋形剂为氯化钠或甘露醇；所述的PH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠；
2)B瓶的制备：
将所述的作为主原料药的替曲膦季鏻盐∶辅料∶溶剂＝(1-5)∶(1-10)∶(0.2-1.0)的重量比，使所述的替曲膦季鏻盐和辅料溶于所述溶剂中，经充分溶解后分装于容器中，制得药盒B瓶；
其中所述的辅料为吐温类乳化剂或环糊精；所述的溶剂为水、乙醇水溶液或无水乙醇；
3)在无菌操作下，依高锝酸根99mTcO4 -(从医用99Mo/99mTc发生器获得)的放射性活度，取适量注入上述制备的药盒A瓶中，摇匀，再将上述制备的药盒B瓶中的溶液取出注入上述A瓶中，充分摇匀后，室温放置15-20分钟，即得放射性锝-99m替曲膦注射液。
对于上述的替曲膦注射液，其在A瓶制备中，所述的Sn(II)卤素盐为Sncl2·2H2O或SnF2；在B瓶制备中，所述的吐温类乳化剂为吐温20、吐温40或温80，所述的环糊精为Υ-环糊精或β-环糊精。
同时，本发明还涉及上述的放射性锝-99m替曲膦注射液的制备方法，其是按上述的步骤制得的。本发明进一步涉及将所述的替曲膦药盒在制备放射性锝-99m替曲膦注射液而用于在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途，特别是用于在心肌或肿瘤中作为显像剂的用途。
通过下述的制备例和实施例可使本发明得到更清楚地说明：
一、制备例：
替曲膦的合成：
替曲膦[(C2H5OC2H4)2PC2H4P(C2H4OC2H5)2]的合成可参考kelly等人文献[Kelly J D，K.W.Forster，Ina A.Latham.U.S.P.5045302，1991]。以三氯化磷和绝对乙醇为原料，通过酯化、卤代、还原和游离基加成反应制得，其反应路线如下：
所得到的替曲膦为无色或浅黄色粘稠液体，在空气中非常容易氧化。由于替曲膦为三价有机膦化合物，因而在惰性气体保护下，它可与某些有机或无机酸(如：磺基水杨酸、HCl等)在非极性介质中形成易溶于水的鏻盐。这种鏻盐降低了P(III)与氧反应的活性，可以长期存放，而且在中性或碱性条件下鏻盐可很容易地转化为原游离态的替曲膦。
二、实施例：
实施例1：替曲膦盐酸鏻盐
[(C2H5OC2H4)2P+(H)C2H4P+(H)(C2H4OC2H5)2]·2Cl-的制备
将3g替曲膦在N2保护下溶于10ml无水乙醚中，然后在冰浴冷却下通入干燥的HCl气体至溶液分层，大量油状物析出完全后将油状物分离并真空干燥，得到无色(或浅黄色)粘稠液体约3.2g，产率约为90％。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.10-1.17(12H、OCH2CH3)；2.93-2.96(8H、PCH2CH2OEt)；3.12-3.20(4H、PC2H4P)；3.45-3.56(8H、OCH2CH3)；3.79-3.90(8H、PCH2CH2OEt)ppm。31P NMR(CDCl3，H3PO4)：δ14.80ppm。IR：v(-C-O-C)1157-1017cm-1，v(P-H)2240cm-1(液体薄膜)
实施例2：替曲膦磺基水杨酸盐的制备
(R1＝COOH，R2＝OH)
将溶有3g替曲膦的无水乙醚溶液10ml在N2保护加入配有电磁搅拌和等压滴液漏斗的50ml圆底烧瓶中，然后在冰浴冷却、搅拌下滴入溶有3.4g磺酸水杨酸的乙醚溶液15ml，将析出物分离并真空干燥，得到无色(或浅黄色)固体约4.7g，产率约为73％。31P NMR(CDCl3，H3PO4)：δ12.75ppm。IR：v(-C-O-C)1157-1017cm-1，v(P-H)2310cm-1(液体薄膜)。
实施例3：二步法替曲膦药盒的制备：
二步法药盒分为A瓶和B瓶两部分。其中A瓶为无菌无热原冻干药盒，其主要含有还原剂、中间体配体、赋形剂及其它缓冲pH值的辅料，A瓶的作用在于将99mTcO4 -注射液还原为99mTc(V)价，使之形成可与替曲膦配体进行配体交换的99mTc(V)价中间体配合物。
1)、A瓶：D-葡萄糖酸钠冻于药盒的制备(以1000支为例)
取D-葡萄糖酸钠1000mg、SnCl·2H2O 30mg、二水合磺基水杨酸钠400mg和甘露醇10000mg溶于充氮二次水中，并用该充氮二次水将该混合溶液定容至1000ml，用NaHCO3调节PH值为7.5-8.5。无菌过滤该混合溶液，取1000支每支10ml的西林瓶，每瓶中分装1.0ml，然后经冷冻干燥后充氮密封得A瓶。
2)、B瓶：替曲膦安瓶的制备(以1000支为例)
二步法药盒B瓶为安瓿瓶装的无色无菌和无热原溶液，其主要提供制备锝-99m替曲膦注射液的主原料药。
取实施1制备的替曲膦盐酸鏻盐1000mg和吐温80 5000mg溶于无水乙醇200ml中，经充分溶解后，取1000支每支1mg的安瓿瓶，每瓶中分装0.2ml该溶液，封口得B瓶。
实施例4：放射性锝-99m替曲膦注射液的制备：
在无菌条件下，将放射性锝-99m注射液1-6毫升用注射器注入实施例3中制备的二步法药盒A瓶(一支D-葡萄糖酸钠冻干药盒西林瓶)中，摇匀，另取一支注射器，将实施例3中制备的二步法药盒B瓶(一支替曲膦安瓿)中的溶液取出注入所述的A瓶中，充分摇匀后，室温放置15-20分钟，即得放射性锝-99m替曲膦注射液。
下面对二步法替曲膦药盒的性能测定描述如下：
1、药盒的标记方法及其放射化学纯度的测定：
1)标记方法：在无菌操作下，依高锝[99m-Tc]酸钠注射液锝放射性活度，取1-6毫升注入上述二步法药盒A瓶(D-葡萄糖酸钠冻干药盒)中，摇匀，另取一只注射器将B瓶(替曲膦安瓿)中的溶液取出注入A瓶，充分摇匀后，室温放置15-20分钟，即得锝-99m-替曲膦注射液。
2)中间体99mTc-葡萄糖酸(gluconate)放射化学纯度的测定：
在无菌操作下，依高锝[99m-Tc]酸钠注射液的放射性活度，取1-6毫升注入二步法药盒A瓶中，充分摇匀后，室温放置5-10分钟。用生理盐水/聚酰胺薄层层析鉴定，观察该层析体系TcO4 -和TcO2·xH2O的Rf值，判断99mTc-葡萄糖酸的生成，计算其标记物的放射化学纯度。
3)终产物99mTc-替曲膦(tetrofosmin)放射化学纯度的测定：
用乙腈/聚酰胺层析体系鉴定，观察该层析体系99mTc-葡萄糖酸、TcO4 -、TcO2·xH2O和99mTc-tetrofosmin的RF值判断99mTc-tetrofosmin的生成，计算其标记物的放射化学纯度。
4)二步法药盒(A、B)的标记及放射化学纯度的测定：
取实施例3所制得的D-葡萄糖酸钠冻干药盒(A瓶)和替曲膦盐酸盐安瓿瓶(B瓶)各1支，无菌操作下，将高锝[99m-Tc]酸钠注射液2ml(约555MBq)注入D-葡萄糖酸钠冻干药盒中，摇匀后室温放置5分钟。用生理盐水/聚酰胺薄层层析鉴定(层析结果如表3所示)，计算得到中间产物99mTc-葡萄糖酸的放射化学纯度均大于95％。
另取一只注射器将B瓶(替曲膦安瓿)中的溶液取出注入标记好的D-葡萄糖酸钠药盒中，充分摇匀后，室温放置15-20分钟，即得锝-99m-替曲膦注射液。用乙腈/聚酰胺层析体系鉴定，(层析结果如表3所示)计算得到99mTc-替曲膦的放射化学纯度均大于90％。
表3 层析鉴定结果
层析体系 99mTcO4 - 99mTcO2·xH2O 9mTc-替曲膦 99mTc-葡萄糖酸
生理盐水/聚酰胺 0 0 0-0.2 0.7-1.0
乙腈/聚酰胺 0.3-0.5 0 0.8-1.0 0-0.1
2、二步法药盒的稳定性研究：
1)A瓶药盒的稳定性考察：
将A瓶药盒样品分别置于冰箱0℃～4℃、室温下和38℃～40℃密封水浴中贮存5个月、30天和10天，定期取出进行性状观察和标记放射化学纯度的检测，考察A瓶药盒在上述三种条件下的稳定性。
取实施例3所制D-葡萄糖酸钠冻干药盒共30支，分三组每组10支分别至于冰箱0℃～4℃、室温下和38℃～40℃密封水浴中贮存5个月、30天和10天，定期取出进行性状观察和标记放射化学纯度的检测，考察D-葡萄糖酸钠药盒在上述三种条件下的稳定性。稳定性考察结果如下表4、5、6所示：
表4：药盒于冰箱条件(0℃～4℃)下贮存3个月以上稳定性考察
放置时间(天) 放射化学纯度(％) 性状
1 99.5 白色粉末
20 98.8 无明显改变
60 97.4 无明显改变
90 96.9 无明显改变
120 96.7 无明显改变
160 96.9 无明显改变
由以上数据可见，样品放置五个月，其性状无明显变化，标记放化纯度仍大于95％，符合要求，说明二步法替曲膦A瓶药盒在该条件下是比较稳定的。
表5：药盒于室温(23℃-25℃)放置30天稳定性考察
放置时间(天) 放射化学纯度(％) 性状
1 99.5 白色粉末
7 98.7 无明显改变
15 98.1 无明显改变
28 97.4 无明显改变
35 97.1 无明显改变
从以上数据可见，药盒在室温下放置30天性状和放射化学纯度均无明显改变，说明药盒在该条件下是比较稳定的。
表6：药盒于38℃～40℃密封水浴放置10天稳定性考察
放置时间(天) 放射化学纯度(％) 性状
1 99.5 白色粉末
2 98.7 无明显改变
3 98.2 无明显改变
5 97.4 无明显改变
7 97.9 无明显改变
10 97.1 无明显改变
从以上数据可见，药盒在38℃～40℃密封水浴放置10天，从性状观察无明显变化，放射化学纯度仍均大于95％，说明药盒在该条件下的稳定性可以满足药盒在夏季高热、潮湿的运输条件和时间要求。
2)B瓶药盒的稳定性考察：
将B瓶药盒样品分别置于冰箱0℃～4℃、室温下和38℃～40℃密封水浴中贮存3个月、15天和10天，定期取出进行性状观察和标记放射化学纯度的检测，考察B瓶药盒在上述三种条件下的稳定性。
取实施例1所制得的替曲膦盐酸盐安瓿共30支，分为3组每组各10支分别置于冰箱0℃～4℃、室温下和38℃～40℃密封水浴中贮存3个月、15天和10天，定期取出进行性状观察和标记放射化学纯度的检测，考察替曲膦盐酸鏻盐安瓿在上述三种条件下的稳定性。考察结果如下表7、8、9所示。
表7：替曲膦盐酸鏻盐安瓿于冰箱条件(0℃～4℃)下贮存3个月以上稳定性考察
放置时间(天) 放射化学纯(％) 性状
1 96.5 无色澄明溶液
7 97.0 无明显改变
15 96.0 无明显改变
30 96.5 无明显改变
60 95.8 无明显改变
90 95.4 无明显改变
由以上数据可见，样品放置3个月，其性状无明显变化，标记放化纯仍大于90％，符合要求，说明替曲膦盐酸鏻盐安瓿在该条件下是比较稳定的。
表8：替曲膦盐酸鏻盐安瓿于室(23℃～25℃)放置10天稳定性考察
放置时间(天) 放射化学纯度(％) 性状
1 96.5 无色澄明溶液
3 96.9 无明显改变
5 96.5 无明显改变
7 95.8 无明显改变
10 96.0 无明显改变
从以上数据可见，替曲膦盐酸鏻盐安瓿在室温下放置10天性状和放射化学纯度均无明显改变，说明药盒在该条件下是比较稳定的。
表9：替曲膦盐酸鏻盐安瓿瓶药盒38℃～40℃密封水浴放置10天稳定性考察
放置时间(天) 放射化学纯(％) 性状
1 96.0 无色澄明溶液
3 95.8 无色澄明溶液
5 95.4 无明显改变
7 95.1 无明显改变
10 95.1 无明显改变
从以上数据可见，替曲膦盐酸鏻盐安瓿在38℃～40℃密封水浴放置10天，从性状观察无明显变化，放射化学纯度仍均大于90％，说明药盒在该条件下的稳定性可以满足药盒在夏季高热、潮湿的运输条件和时间要求。
3.注射液的急性毒性试验：
参照药典有关实验方法，取由二步法药盒制得的锝-99m替曲膦注射液0.5ml，4-5秒匀速注射于体重18-20g小鼠的尾静脉，共5只，按要求观察48小时是否异常死亡，72小时后解剖观察心、肝、脾、肺、肾等各脏器是否异常。
1)注射液的小鼠急性毒性试验：
取实施例4所制备得到的锝-99m替曲膦注射液(370MBq/3ml)0.5ml，4-5秒匀速注射于体重18-20g小鼠的尾静脉，共5只，按要求观察48小时小鼠全部存活，72小时后解剖观察心、肝、脾、肺、肾等各脏器未见异常。
实验结果表明昆明小鼠在本实验中所用剂量按每公斤体重给药量换算大于人体用量的500倍，5只小鼠实验后全部存活，未见任何不良反应，解剖检查未见各脏器异常表现。实验结果说明注射液毒性较低，经无菌无热原检查合格后可以进行临床试用研究。
4、注射液的生物性能：
取体重为18-20g的昆明小白鼠，尾静脉注射约0.74MBq/0.1ml由二步法药盒制得的放射性锝-99m-替曲膦注射液，注射后2～60分钟将小鼠断颈处死，取出心、肝、肺、肌肉和血，分别称重，并在井型r探测器内测其放射性计数，计算每克组织的摄取剂量。
1)锝99m-替曲膦注射液小鼠体内分布实验：
取体重约为15～17g的昆明小白鼠，尾静脉注射0.74MBq/0.1mL的实施例4制备得到的放射性锝-99m-替曲膦注射液，注射后取时间2分钟、15分钟、30分钟和60分钟将小鼠断颈处死，取出心、肝、肺、肾等主要脏器及血和肌肉，分别称重，并在井型γ探测器内测其放射性计数，计算每克组织的摄取剂量(％ID/g)，百分之一注射剂量(1％ID)的计算是取0.1ml(注射量)配合物溶液，稀释至100倍后再分别取0.1ml于三支小试管中，在测量组织放射性计数的同时测量其放射性计数，百分之一剂量为三支小试管中放射性计数的平均值；并以心脏为靶器官，比较其与肺、肝、血和肌肉的％ID/g比值。结果如下表10所示。
表10：注射后标记化合物在小鼠体内的生物分布(n＝3)
给药时间 2分 5分 15分 30分 60分
平均 标准 平均 标准 平均 标准 平均 标准 平均 标准
组织
值 偏差 值 偏差 值 偏差 值 偏差 值 偏差
每克组织的摄取剂量(％ID/g)
心 19.2 1.25 18.5 0.23 17.7 1.07 16.0 0.76 13.4 0.44
肝 9.78 0.76 11.5 0.42 9.47 0.10 7.67 0.25 5.15 0.41
肺 9.77 0.78 8.08 0.34 4.59 0.86 3.29 0.11 1.73 0.06
肾 44.0 3.17 32.0 1.51 28.3 1.30 20.6 4.52 12.8 0.96
肌肉 3.46 0.72 3.52 0.72 3.44 0.26 2.56 0.02 3.21 0.17
血 4.21 0.47 2.57 0.41 1.38 0.03 1.04 0.22 0.72 0.03
心肌与其它脏器的每克组织计数比值
心/肝 2.00 0.17 1.44 0.18 1.96 0.52 2.09 0.34 2.75 0.09
心/肺 1.97 0.10 2.54 0.07 3.89 0.11 4.87 0.48 6.93 0.21
心/血 4.62 1.00 7.07 0.51 12.6 1.19 17.4 1.22 18.7 1.01
由小鼠体内生物分布数据可见，其在心肌中的摄取较高，且滞留较好，有较高的心/血、心/肺比值，符合心肌显像剂的基本要求。肝的初始摄取底，且清除快，心/肝比较高，有利于得到清晰的显像图象。
为了便于进一步说明二步法替曲膦药盒的稳定性，下面通过比较例来说明。
比较例1：二步法药盒与原一步法配方药盒的稳定性比较：表11为按实施例3制备得到的二步法药盒(A，B瓶)与参照Amersham公司配方研制的一步法药盒在38℃～40℃条件下的稳定性比较，从表中稳定性考察结果比较可以看出，二步法药盒由于将易氧化的主原料药：替曲膦与药盒中的其它组分分开，使其保存于一个相对有利于其稳定性的介质环境中，从而提高了整个药盒(A，B瓶)的稳定性。药盒质量稳定性的提高是二步法药盒优于原分分开，使其保存于一个相对有利于其稳定性的介质环境中，从而提高了整个药盒(A，B瓶)的稳定性。药盒质量稳定性的提高是二步法药盒优于原Amersham公司配方一步法药盒的一个重要方面。
表11：二步法药盒与原一步法配方药盒38℃～40℃条件下的稳定性比较
| 放置时间(天) | 标记放射化学纯度(％) |
| 二步法药盒 一步法药盒* | |
| 13510 | 96.0 99.095.8 96.095.4 88.095.1 80.0 |
*一步法药盒数据取自朱根根，朱卫靖.99mTc-tetrofosmin药盒稳定性的测定，第七界全国放射性药物与标记化合物学术会议论文摘要汇编，1998.173p。
由于二步法药盒中所加入辅剂的作用，进一步改善了99mTc-替曲膦(tetrofosmin)注射液的生物性能。主要表现在肝的初始摄取明显降低，和早期心/肝比值的显著提高，这样更加有利于在临床上得到清晰、高质量的显像图象和实现心肌的提前显像。
比较例2：二步法药盒制备注射液与原一步法药盒制备注射液的小鼠体内生物分布比较
表12为按实施例4制得的注射液与参照原Amersham公司药盒配方药盒制得的注射液小鼠体内生物数据比较。
表12：两种注射液在小鼠体内的生物分布比较(n＝3)
给药时间 5分 30分 60分
注射液 平均值 标准偏差 平均值 标准偏差 平均值 标准偏差
每克组织的摄取剂量(％ID/g)
二步法 心 18.5 0.23 16.0 0.76 13.5 0.44
制备注 肝 11.5 0.42 7.67 0.25 5.15 0.41
射液 心肌与其它脏器的每克组织计数比值
心/肝 1.44 0.18 2.09 0.34 2.75 0.09
每克组织的摄取剂量(％ID/g)
一步法 心 15.1 0.77 13.7 0.30 10.9 0.93
制备注 肝 15.0 0.67 10.7 0.66 7.40 0.85
射液* 心肌与其它脏器的每克组织计数比值
心/肝 1.01 0.27 1.28 0.21 1.47 0.08
*原一步法配方注射液生物数据取自文献：陆洁，王学斌，吕恭序.一种新的188Re-tetrofosmn配合物的制备及其生物分布的研究.核技术，1999，22：695
由表12可见，与原一步法药盒配方制得的99mTc-替曲膦(tetrofosmin)注射液相比，二步法药盒制得的注射液在小鼠体内的心肌摄取明显增高，而肝的初始摄取明显降低，这样大大提高了心/肝比值，更加有利于得到清晰、高质量的显像图象和实现心肌的提前显像。
本发明所具有的有益效果为：
1、主原料药替曲膦(tetrofosmin)经过进一步鏻盐化，得到在空气中相对稳定的替曲膦鏻盐，使之可以较长时间的存放，这样不但解决了原料药的贮存，而且还保障了其质量的稳定性。
2、二步法药盒将相对不太稳定的主原料药与其它组分分开，使其保存在替曲膦相对稳定的介质环境中，这样不但保存了一步法替曲膦药盒在注射液制备方面的方便性以及注射液的质量，而且延长了药盒的保质期，特别是夏季高温条件下的运输和贮存。
Claims (10)
1.一种替曲膦季鏻盐，其特征在于它具有下述式(I)，[(C2H5OC2H4)2P+(H)C2H4P+(H)(C2H4OC2H5)2]·2X-……(I)
式中：X可为卤素，
或下式(II)的磺酸根，
式中：R1：为-H、-COOH，
R2为-H、-OH或-COOH。
2、根据权利要求1所述的替曲膦季鏻盐，其特征在于，式(I)中X为氯或溴；式(II)中R1为-COOH，R2为-OH。
3、一种具有下述式(I)的替曲膦季鏻盐的制备方法，
[(C2H5OC2H4)2P+(H)C2H4P+(H)(C2H4OC2H5)2]·2X-……(I)
式中：X为卤素，
或下式(II)的磺酸根，
式中：R1为-H、-COOH，
R2为-H、-OH或-COOH，
该方法包括：
将替曲膦(C2H5OC2H4)2PC2H4P(C2H4OC2H5)2与式HX反应物
式中X的定义与式(I)的定义相同，
在惰性气体保护下，在非极性介质中于-10℃-25℃下形成易溶于水的式(I)的替曲膦季鏻盐。
4、根据权利要求3所述的替曲膦季鏻盐的制备方法，其特征在于，其中所述的惰性气体为氮气；所述的非极性介质为苯、甲苯、乙醚或石油醚。
5、一种将替曲膦原药制成替曲膦季鏻盐的替曲膦药盒，其特征在于，它是按下述的二步法分别制备(A)瓶和(B)瓶而得到：
(A)瓶的制备：
将还原剂∶中间体配体∶辅料∶赋形剂∶充氮二次水＝(0.01-0.1)∶(1-5)∶(0.2-2.5)∶(1-10)∶(0.6-1)的重量比混合均匀，使前述四种物质充分溶于所述量的充氮二次水中，用PH调节剂调节PH至5.0-8.5，经无菌过滤后分装于容器中，再经冷冻干燥，充氮气密封得冻干的药盒(A)瓶；
其中所述的还原剂为Sn(II)卤素盐；中间体配体为D-葡萄糖酸或其碱金属或碱土金属盐；所述的辅料为二水合磺基水杨酸、二水合磺基水杨酸钠或磺基水杨酸二钠，柠檬酸或其钠盐，酒石酸或其钾或钠盐；所述的赋形剂为氯化钠或甘露醇；所述的PH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠；
(B)瓶的制备：
将权利要求1所述的作为主原料药的替曲膦季鏻盐∶辅料∶溶剂＝(1-5)∶(1-10)∶(0.2-1.0)的重量比，使所述的替曲膦季鏻盐和辅料溶于所述溶剂中，经充分溶解后分装于容器中，制得药盒(B)瓶；
其中所述的辅料为吐温类乳化剂或环糊精；所述的溶剂为水、乙醇水溶液或无水乙醇。
6、根据权利要求5所述的替曲膦药盒，其特征在于，在(A)瓶制备中，所述的Sn(II)卤素盐为SnCl2·2H2O或SnF2；在(B)瓶制备中，所述的吐温类乳化剂为吐温20、吐温40或吐温80，所述的环糊精为γ-环糊精或β-环糊精。
7、一种放射性锝-99m替曲膦注射液，其特征在于，它是按下述的步骤制得的：
1)、(A)瓶的制备：
将还原剂：中间体配体∶辅料∶赋形剂∶充氮二次水＝(0.01-0.1)∶(1-5)∶(0.2-2.5)∶(1-10)∶(0.6-1)的重量比混合均匀，使前述四种物质充分溶于所述量的充氮二次水中，用PH调节剂调节PH至5.0-8.5，经无菌过滤后分装于容器中，再经冷冻干燥，充氮气密封得冻干的药盒(A)瓶；
其中所述的还原剂为Sn(II)卤素盐；中间体配体为D-葡萄糖酸或其碱金属或碱土金属盐；所述的辅料为二水合磺基水杨酸、二水合磺基水杨酸钠或磺基水杨酸二钠，柠檬酸或其钠盐，酒石酸或其钾或钠盐；所述的赋形剂为氯化钠或甘露醇；所述的PH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠；
2)、(B)瓶的制备：
将权利要求1所述的作为主原料药的替曲膦季鏻盐∶辅料∶溶剂＝(1-5)∶(1-10)∶(0.2-1.0)的重量比，使所述的替曲膦季鏻盐和辅料溶于所述溶剂中，经充分溶解后分装于容器中，制得药盒(B)瓶；
其中所述的辅料为吐温类乳化剂或环糊精；所述的溶剂为水、乙醇水溶液或无水乙醇。
3)、在无菌操作下，依高锝酸根99mTCO4 -的放射性活度，取适量注入上述制备的药盒(A)瓶中，摇匀，再将上述制备的药盒(B)瓶中的溶液取出注入上述(A)瓶中，充分摇匀后，室温放置15-20分钟，即得所述的放射性锝-99m替曲膦注射液。
8、根据权利要求7所述的替曲膦注射液，其特征在于，在(A)瓶制备中，所述的Sn(II)卤素盐为SnCl2·2H2O或SnF2；在(B)瓶制备中，所述的吐温类乳化剂为吐温20、吐温40或吐温80，所述的环糊精为γ-环糊精或β-环糊精。
9、权利要求5或6所述的替曲膦药盒在制备放射性锝-99m替曲膦注射液而用于在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途。
10、根据权利要求9所述的用途，所述的放射性锝-99m替曲膦注射液在心肌或肿瘤中作为显像剂。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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