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CN1183907C - 新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN1183907C CNB991261798A CN99126179A CN1183907C CN 1183907 C CN1183907 C CN 1183907C CN B991261798 A CNB991261798 A CN B991261798A CN 99126179 A CN99126179 A CN 99126179A CN 1183907 C CN1183907 C CN 1183907C
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：其中：A代表任选取代的苯环；B代表式(Ia)或(Ib)所示的咪唑啉环；X代表基团CR6、CR6R7、NR8、SO或SO2，或者代表O、N或S原子；Y代表单键或CH或CH2基团；Z代表C原子或CR4基团；R1、R2、R3可以相同或不同，并且各自代表H原子或烷基，(R1和R4)或者(R2和R4)也可以形成环丙基；R5代表H原子、烷基或苄基。

Description

新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物，还涉及它们作为α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺(5-羟色胺和/或去甲肾上腺素)再摄取阻滞剂的用途。
拟交感神经系统在多个水平(例如动脉、静脉、心和肾以及中枢和周围自主神经系统水平)上起着重要作用。能与肾上腺素能受体作用的化合物可以引起大量的生理反应，例如血管收缩、血管舒张、心节率的增大或减小、心肌收缩强度的变化和代谢活动的变化。在过去的时间里，已经有各种肾上腺素能化合物用于改变这些或其它生理反应。
本发明所述的化合物是新化合物，而且还具有作为α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺再摄取阻滞剂的作用，使得它们可用于治疗抑郁症(Drugs News & Perspective， 4(4)，1991)。由抗抑郁剂带来的主要问题是它们需要很长的时间才能有效，这与它们特定的作用方式有关。研究已经证明，α2-肾上腺素能拮抗剂与单胺再摄取抑制剂联合可以减少发挥药效的时间(Commun.Psychopharmacol. 4，95-100页，1980)。如果这两个效果组合在一个化合物中，将能产生新一代更有效的抗抑郁剂。在这些化合物中，奈帕咪唑(US5017584)被描述成既具有α2-肾上腺素能拮抗剂活性又具有阻滞单胺再摄取的活性。
具有新的结构的本发明的化合物具有选择性的α2-肾上腺素能拮抗剂活性和抑制单胺再摄取的能力，其活性和能力出人意料地优于奈帕咪唑。
更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐：
其中：
A代表未取代的或者被1-4个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯环：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、多卤代-(C1-C6)烷基，其中所述的烷基是直链或支链的、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫代烷基、磺酰基烷基、亚磺酰基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、甲酰胺基、苯基、苄基和卤素原子，
B代表如式(1a)或(1b)所示的咪唑啉环：
Figure C9912617900151
X代表
-CR6或CR6R7基(其中R6和R7可以相同或不同，并各自代表H或直链或支链的(C1-C6)烷基)，
-N原子或NR8基(其中R8代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基)，
-O原子，
-S原子或SO或SO2基，
Y代表CH或CH2基或单键(在这种情况下，含有X、Y和Z的环由式(Ic)表示：
Figure C9912617900152
◆Z代表C原子或CR4基，其中R4代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
R1、R2、R3可以相同或不同，并且各自代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
(R2和R4)或(R1和R4)也可以形成环丙基，
R5代表H原子、直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基，
符号
Figure C9912617900161
表示该键可以是单键或双键，应当明白必须遵守原子的化合价。
其中烷基应当理解为含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。
在药学上可接受的酸中，非限定性的例子包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，非限定性地的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明优选的化合物是其中R5代表H原子的式(I)化合物。
优选的环B是式(Ia)所代表的那些环。
本发明优选其中R1和R2同时代表H原子，R3代表H原子或甲基，Z代表C原子或CH或C-CH3基，或者(R1和R4)或(R2和R4)代表环丙基的式(I)的化合物。
优选的环体系
               
Figure C9912617900162
是3，4-二氢化萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢化茚、茚或苯并呋喃。更具体地说，本发明涉及未取代的或者被一个或多个相同或不同的选自卤素原子、甲基、甲氧基和CF3的取代基取代的3，4-二氢化萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢化茚、茚或苯并呋喃化合物。
本发明甚至更优选涉及下列的式(I)化合物：
-4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-[(8-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-(苯并[b]呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体1)
-4-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体2)
-4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体1)
-4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体2)
-4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体3)
-4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体4)
-4-(1，3-二氢-1H-2-茚基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-[(7-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-[(8-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-[(3，4-二氢-4，4-二甲基-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-[(8-氯-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
-4-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(非对映异构体1)
-4-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(非对映异构体2)。
本发明优选化合物的互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐形成了本发明整体的一部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：使用式(II)的化合物作为起始物：
Figure C9912617900171
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如上文所定义。
使该起始物在Strecker反应(KCN，NH4Cl)条件下反应，或者与胺RaNH2(其中Ra代表H原子，或者具有位阻的保护基团以便于更好地分离所形成的非对映异构体(如果合适的话))和三甲基氰化硅的作用，得到式(III)的化合物：
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra和符号
Figure C9912617900183
如前面所定义。
其中Ra代表H的式(III)化合物也可由式(IV)的起始物得到：
其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号
Figure C9912617900185
如前面所定义；
使该起始物与卤代试剂作用，得到式(V)的化合物：
Figure C9912617900186
其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号 如前面所定义，而Hal代表卤素原子；
该化合物与式(VI)的化合物进行缩合反应：
其中R3如前面所定义，
得到式(VII)化合物：
Figure C9912617900191
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号
Figure C9912617900192
如前面所定义；
该产物用酸水解，得到式(III/a)化合物，该化合物是式(III)化合物的特例：
Figure C9912617900193
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号
Figure C9912617900194
如前面所定义；
式(III)的化合物与还原剂(例如LiAlH4、AlH3)进行作用，或者例如进行催化氢化，得到式(VIII)化合物：
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra和符号 如前面所定义；
对于其中Ra不是氢原子的化合物，其在例如酸性或还原性介质中脱保护，可得到式(IX)的化合物：
Figure C9912617900197
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前面所定义；
使该产物与甲脒乙酸盐(formamidine acetate)或原甲酸甲酯反应，得到式(I/a)化合物，该化合物是式(I)化合物的特例：
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号
Figure C9912617900202
如前面所定义，而B’代表如式(Ia/a)或(Ib/a)所表示的未取代的咪唑啉环：
Figure C9912617900203
该产物在碱体系存在下可以与式(X)化合物作用：
                 Ra 5-J                (X)，
其中Ra 5代表直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基，而J代表离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酰基，
得到式(I/b)的化合物，该化合物是式(I)化合物的特例：
Figure C9912617900204
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号
Figure C9912617900205
如前面所定义，而B”代表如式(Ia/b)或(Ib/b)所示的取代的咪唑啉环：
Figure C9912617900207
其中Ra 5如前面所定义。
化合物(I/a)和(I/b)构成了全部的式(I)化合物，并且可以按照常规的分离技术纯化，如果需要的话，可以转变为其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，并且如果合适的话，可以按照常规的分离技术把它们分离成异构体。
本发明还涉及一种制备式(I/a)化合物的方法，其特征在于：使用式(II’)的化合物作为起始物：
Figure C9912617900211
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号
Figure C9912617900212
如前面所定义，
使该起始原料与式(XI)的手性胺化合物缩合：
Figure C9912617900213
其中Rb和Rc不同，代表烷基或芳基，
得到式(XII)的化合物：
Figure C9912617900214
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号 如前面所定义；
使该产物与N-1-异氰基-环己烯及苯甲酸进行作用，得到式(XIII)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号 如前面所定义；
式(XIII)的化合物在硅胶色谱上纯化，得到式(XIIIa)和(XIIIb)的非对映异构体：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号 如前面所定义；
使式(IIIa)的化合物与H3O+进行作用，得到式(XIVa)的化合物：
Figure C9912617900225
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号
Figure C9912617900226
如前面所定义；
-使式(XIVa)的产物进行催化氢化，得到式(XVa)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、Rb、Rc和符号
Figure C9912617900232
如前面所定义；
式(XVa)的化合物在硅胶色谱上纯化，得到式(XVa’)和(XVa”)的非对映异构体：
其中A、X、Y、R1、R2、R2、R4、R3、Rc和符号
Figure C9912617900234
如前面所定义；
使式(XVa’)的化合物依次与还原剂，例如BH3进行作用，然后进行氢解，得到式(XVIa’)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号 如前面所定义；
使该产物与甲脒乙酸盐或原甲酸甲酯反应，得到式(XVIIa’)化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号
Figure C9912617900238
如前面所定义；
使用同样的反应程序，可以得到：
式(XVIIa”)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例，以非对映异构体(XVa”)为起始物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号 如前面所定义；
式(XVIIb’)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例，以非对映异构体(XIIIb)为起始物：
Figure C9912617900243
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号
Figure C9912617900244
如前面所定义；
式(XVIIb”)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例，以非对映异构体(XIIIb)为起始物：
Figure C9912617900245
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号 如前面所定义；
-或者使式(XIVa)的化合物依次与还原剂，例如BH3进行作用，然后进行氢解，得到式(XVIIIa)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号
Figure C9912617900248
如前面所定义；
使该产物与甲脒乙酸盐或原甲酸甲酯反应，得到式(XIXa)化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例：
Figure C9912617900251
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号 如前面所定义；
使用同样的反应程序，以相应的化合物(XIVb)为起始物可以得到式(XIXb)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例：
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号
Figure C9912617900254
如前面所定义；
式(XVIIa’)、(XVIIa”)、(XVIIb’)、(XVIIb”)、(XIXa)和(XIXb)的这些化合物可以按照常规的分离技术纯化，如果需要的话，可以转变为其与药学上可接受的酸或碱的形成加成盐。
式(II)和(II’)化合物，例如可通过以下方法获得：
以式(XX)的化合物为起始物：
其中A、X、Y、R1和符号
Figure C9912617900256
如前面所定义；
使该化合物进行Wittig-Horner反应，然后任选地进行还原，得到式(XXI)的化合物：
其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号 如前面所定义；
还原该产物，得到式(XXII)的化合物，该化合物是式(II)化合物的特例：
其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号 如前面所定义；
-或者，使式(XX)的起始物进行Wittig反应，然后任选地进行还原，得到式(XXIII)的化合物，该化合物是式(II)化合物的特例：
Figure C9912617900263
其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号 如前面所定义，而R’3代表直链或支链的(C1-C6)烷基；
或者以式(XXIV)的化合物为起始物：
Figure C9912617900265
其中A、X、Y和符号
Figure C9912617900266
如前面所定义；
使该化合物在AlCl3的存在下关环(转变为相应的酰氯之后)，得到式(XXV)的化合物：
其中A、X、Y和符号
Figure C9912617900268
如前面所定义；
-该产物在碱性介质中与氯磷酸二乙酯缩合，得到式(XXVI)的化合物：
其中A、X、Y和符号
Figure C9912617900272
如前面所定义；
再与式(XXVII)的化合物缩合：
得到式(XXVIII)的化合物：
其中A、X、Y和符号 如前面所定义；
所得产物与还原体系作用，得到式(XXIX)的化合物：
其中A、X、Y和符号
Figure C9912617900277
如前面所定义；
所得产物可在反应条件下水解，或者先分离出来，之后在后续的步骤中水解，得到式(XXX)的化合物：
Figure C9912617900278
其中A、X、Y和符号 如前面所定义；
-或者，使式(XXV)的化合物在碱性介质中与2-[(二乙氧基磷酰基)氧基]丙烯酸乙酯进行作用，得到式(XXXI)的化合物：
Figure C9912617900281
其中A、X、Y和符号 如前面所定义；
所得产物在还原剂(例如NaBH3CN)和路易斯酸(例如碘化锌)存在下进行反应，得到式(XXXII)的化合物：
Figure C9912617900283
其中A、X、Y和符号
Figure C9912617900284
如前面所定义；
该产物与还原剂(例如LiAlH4)作用，得到式(XXVIII)的化合物，氧化，可得到式(XXXIII)的化合物，该化合物是式(II)化合物的特例：
Figure C9912617900285
其中A、X、Y和符号
Figure C9912617900286
如前面所定义；
已经证明本发明的化合物和包含它们的药物组合物可用于治疗抑郁症。
事实上，本发明的化合物是特异性的α2-肾上腺素能拮抗剂，并且也可用作5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取强效抑制剂。
因此，本发明的化合物在医疗上可用于治疗抑郁症、肥胖症、恐慌发作、焦虑症、强迫观念与行为障碍、认知性障碍、恐怖症、由滥用药物和停止用药而引起的冲动性疾病、性功能障碍和帕金森氏病。
本发明还涉及至少含有一种式(I)的化合物本身或者还一起含有一种或多种药学上可接受的赋型剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，特别可以提到的是那些适于口服、非肠胃给药、经鼻给药、经皮肤给药、直肠给药、经舌给药、经眼给药或经呼吸道给药的剂型，特别是片剂或糖锭剂、舌下用片剂、袋剂(sachets)、盒剂(paquets)、明胶胶囊、舌酊、锭剂、栓剂、乳膏、油膏、皮肤用凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
使用剂量随病人的性别、年龄和体重、给药途径、治疗病症的性质和相关治疗而变化，并且一般在1mg-1000mg/24小时范围内变化，分一次或多次给药。
下列实施例用于说明本发明但不以任何方式限制本发明。
下列实施例中采用的命名是在咪唑啉环的4-位进行取代，但是这些实施例也包括在5-位取代的互变异构体。例如，实施例1的化合物(4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐)也可以被写成5-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐。
实施例1：4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
在0℃及氮气气氛下，把56g(0.25mol)膦酰基乙酸三乙酯溶于70ml四氢呋喃(THF)中的溶液滴加到6g(0.25mol)NaH分散在600ml无水THF中的悬浮液里。然后在0℃下搅拌混合物30分钟，冷却到0℃，然后滴加36.52g(0.25mol)β-四氢萘酮于50ml无水四氢呋喃中的溶液。在20℃下搅拌3小时后，在0℃下用200ml水水解该混合物。在减压下蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取(3×200ml)。合并后的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到棕色的油状残留物。在部分真空下蒸馏，得到无色液体形式的标题化合物。
沸点(0.03mmHg)：88-91℃。
元素微量分析：
               C％          H％
理论值          77.75          7.46
测定值          77.59          7.57
步骤2：2-(3，4-二氢-萘-2-基)乙醛
向冷却到-60℃的18.60g(0.086mol)由步骤1得到的酯溶于360ml二氯甲烷中所形成的溶液里滴加1摩尔二异丁基氢化铝于二氯甲烷(170ml)中的溶液。在-60℃下搅拌2小时后，在该温度下依次加入10％NH4Cl(35ml)和1N HCl(42ml)水解混合物。用大约1小时的时间把该混合物的温度升高到20℃，然后吸滤形成的沉淀并用二氯甲烷洗涤。滤液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸馏。得到的油状残留物在硅胶色谱上纯化，用环己烷/EtOAc＝95/5的混合物洗脱。分离出无色油状的预期化合物，用于下列反应中。
步骤3：2-氨基-3-(3，4-二氢-萘-2-基)丙腈
在20℃下，向3.44g(20mmol)步骤2中得到的醛于100ml二氯甲烷的溶液中依次加入0.25g ZnI2，然后缓慢加入2.18g(22mmol)三甲基氰化硅。在20℃下搅拌20小时后，将所得混合物在真空下浓缩。得到的残留物用200ml的NH3于CH3OH中的溶液(7N)处理，混合物在塞好塞子的容器中搅拌4小时，然后在真空下浓缩。残留物溶于1N HCl，悬浮液用50ml Et2O洗涤，水相用6N NaOH碱化，之后用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并后的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，得到油状的预期化合物，直接用于下列反应中。
步骤4：3-(3，4-二氢-2-萘基)-1，2-丙二胺
在一个大气压的压力下，氢化由2.57g(13mmol)步骤3中得到的腈、120ml CH3OH、2g阮内镍和50ml NH3在CH3OH中的溶液(7N)组成的混合物16小时。通过硅藻土过滤后，浓缩溶液，残留物在硅胶色谱上纯化，用混合物CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH＝90/10/1洗脱，得到无色油状的预期化合物。
元素微量分析：
               C％         H％         N％
理论值          77.18         8.97          13.85
测定值          76.80         8.42          13.26
步骤5：4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
在20℃下，搅拌由0.505g(2.5mmol)步骤4中得到的化合物和0.286g(2.75mmol)甲脒乙酸盐子20ml EtOH中的溶液组成的混合物16小时。蒸去溶剂后，残留物溶于10ml二氯甲烷，所得混合物用5ml 2NNaOH处理，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。干燥合并后的有机相并浓缩，残留物溶于10ml EtOH，混合物用0.29g(2.5mmol)富马酸于5ml EtOH中的溶液处理，重结晶后分离得到标题化合物。
熔点：165-166℃。
元素微量分析：
                 C％          H％        N％
理论值            65.84          6.14         8.53
测定值            66.01          6.13         8.41
通过用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸或(-)二苯甲酰基-L-酒石酸，从MeOH中分级重结晶，然后用1N NaOH中和所得到的盐并用二氯甲烷萃取的办法拆分实施例1的步骤4中得到的化合物后，按照实施例1的步骤5进行操作，得到了实施例2和3的化合物。
实施例2：(4R)-4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：(2R)-3-(二氢-2-萘基)-1，2-丙二胺
步骤2：(4R)-4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：164-165℃
元素微量分析：
               C％          H％       N％
理论值          65.84          6.14        8.53
测定值          65.71          6.26        8.57
实施例3：(4S)-4-(3，4-二氢-2-萘基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：(2S)-3-(3，4-二氢-2-萘基)-1，2-丙二胺
步骤2：(4S)-4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：164-165℃
元素微量分析：
               C％          H％        N％
理论值          65.84          6.14         8.53
测定值          65.93          6.19         8.58
实施例4：4-[(6-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(6-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的程序进行。
沸点：(0.03mmHg)：99-102℃
元素微量分析：
               C％          H％
理论值          78.23          7.88
测定值          78.63          8.06
步骤2：3-(6-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          77.73          9.32          12.95
测定值          77.56          9.45          12.85
步骤3：4-[(6-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：177-178℃
元素微量分析：
               C％          H％        N％
理论值          66.65          6.48         8.18
测定值          66.30          6.65         8.12
实施例5：4-[(7-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(7-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的程序进行。
沸点：(0.03mmHg)：101-103℃
元素微量分析：
               C％          H％
理论值          78.23          7.88
测定值          78.09          7.80
步骤2：3-(7-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          77.73          9.32          12.95
测定值          78.06          9.23          12.44
步骤3：4-[(7-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：137-139℃
元素微量分析：
               C％          H％        N％
理论值          66.65          6.48         8.18
测定值          66.27          6.40         8.23
实施例6：4-[(7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的方法进行。
元素微量分析：
               C％          H％
理论值          73.15          7.37
测定值          73.12          7.34
步骤2：3-(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
               C％         H％         N％
理论值          72.38         8.68          12.06
测定值          72.74         8.68          11.79
步骤3：4-[(7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：136-138℃
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          63.68          6.19          7.82
测定值          63.43          6.40          7.65
实施例7：4-[(7-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(7-氟-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的方法进行。
沸点：(0.02mmHg)：92-94℃
元素微量分析：
               C％          H％
理论值          71.78          6.45
测定值          72.07          6.63
步骤2：3-(7-氟-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          70.88          7.78          12.72
测定值          70.97          7.59          12.56
步骤3：4-[(7-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：155-157℃
元素微量分析：
               C％          H％        N％
理论值          62.42          5.53         8.09
测定值          62.27          5.77         8.06
实施例8：4-[(7-三氟甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(7-三氟甲基-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的方法进行。
元素微量分析：
               C％          H％
理论值          63.38          5.32
测定值          63.61          5.73
步骤2：3-(7-三氟甲基-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
              C％         H％         N％
理论值         62.21         6.34          10.36
测定值         62.28         6.18          10.34
步骤3：4-[(7-三氟甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：169-171℃
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          57.78          4.83          7.07
测定值          57.72          5.25          7.03
实施例9：4-[(8-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(8-氟-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的方法进行。
元素微量分析：
               C％          H％
理论值          71.78          6.45
测定值          71.67          6.73
步骤2：3-(8-氟-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          70.88          7.78          12.72
测定值           71.05           7.86           12.48
步骤3：4-[(8-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：183-185℃
元素微量分析：
                 C％            H％         N％
理论值            62.42            5.53          8.09
测定值            62.24            5.63          8.04
实施例10：4-[(8-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(8-氯-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的方法进行。
沸点：(0.02mmHg)：112-114℃
步骤2：3-(8-氯-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
             C％        H％         N％        Cl％
理论值        65.95        7.24          11.83        14.97
测定值        65.72        7.05          11.92        14.96
步骤3：4-[(8-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：191-195℃
元素微量分析：
              C％        H％       N％       Cl％
理论值         59.59        5.28        7.72        9.77
测定值         59.55        5.36        7.66        9.89
实施例11：4-[(8-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(8-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的方法进行。
沸点：(0.02mmHg)：95-97℃
步骤2：3-(8-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
              C％         H％        N％
理论值         77.73         9.32         12.95
测定值         77.94         9.17         12.65
步骤3：4-[(8-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：182-184℃
元素微量分析：
               C％          H％        N％
理论值          66.65          6.49         8.18
测定值          66.08          6.44         7.98
实施例12：4-[(8-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(8-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)乙酸乙酯
按照实施例1的步骤1的程序进行。
元素微量分析：
                 C％             H％
理论值            73.15             7.37
测定值            73.50             7.34
步骤2：3-(8-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-基)丙烷-1，2二胺
按照实施例1的步骤2、3和4的方法进行操作
元素微量分析：
              C％       H％         N％
理论值         72.38       8.68          12.06
测定值         72.67       8.49          11.96
步骤3：4-[(8-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：206-208℃
元素微量分析：
               C％          H％        N％
理论值          63.68          6.19         7.82
测定值          63.00          6.26         7.43
实施例13：4-(2H-3-苯并吡喃基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
步骤1：3-(2H-3-苯并吡喃基)-1，2-丙二胺
按照实施例1的步骤1、2、3和4的方法进行。
元素微量分析：
              C％           H％          N％
理论值         70.56           7.90           13.72
测定值         70.28           7.77           13.85
步骤2：4-(2H-3-苯并吡喃基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
熔点：148-150℃
元素微量分析：
               C％           H％         N％
理论值          61.81           5.49          8.48
测定值           61.57         5.60          8.50
实施例14：4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-氨基-2-甲基-3-(3，4-二氢-萘-2-基)丙腈
向6.50g(35mmol)1-(3，4-二氢化萘-2-基)丙-2-酮溶于41mlCH3OH和20ml水的混合物而形成的溶液中依次一次性加入2.34g(36mmol)KCN和1.93g(36mmol)NH4Cl。在20℃下搅拌72小时后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取(4×50ml)。蒸去溶剂，残留物溶于Et2O，再次用1N HCL萃取(3×40ml)。合并后的有机相用6N NaOH碱化，然后用二氯甲烷萃取(3×50ml)。干燥并浓缩有机相后，得到黄色油状的标题化合物，直接用于下面的反应中。
步骤2：3-(3，4-二氢-萘-2-基)-2-甲基-1，2-丙二胺
在保持温度低于10℃的条件下，把5g(23.6mmol)上一步骤中得到的化合物在20ml无水THF中的溶液滴加到1.90g(50mmol)LiAlH3分散在50ml无水四氢呋喃中的悬浮液里。所得混合物在20℃搅拌1小时后，冷却到0℃，依次加入11ml异丙醇和11ml饱和氯化钠溶液进行水解。吸滤形成的沉淀并用THF冲洗；所得滤液在真空下浓缩，残留物溶于1N HCl(50ml)，然后用乙醚(10ml)洗涤。水相用6N NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。干燥有机相并浓缩，得到的残留物在硅胶色谱上纯化，用混合物二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH＝90/10/1作洗脱剂，分离出油状的标题化合物。
步骤3：4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以步骤2中得到的化合物作为起始物，按照实施例1中的步骤5的方法进行操作。
熔点：146-148℃
元素微量分析：
                C％            H％             N％
理论值          66.65        6.48         8.18
测定值          66.24        6.50         8.14
实施例15：4-[(3，4-二氢-4，4-二甲基-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
以(4，4-二甲基-3，4-二氢化萘-2-基)乙醛为起始物，按照实施例14的方法操作。
熔点：178-179℃
元素微量分析：
             C％          H％         N％
理论值        71.86          7.36          9.21
测定值        71.93          7.40          9.13
实施例16：4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)乙酸乙酯
在1巴和20 ℃下，把26g(0.12mol)实施例1的步骤1中得到的酯和2.50g 10％ Pd/C在250ml EtOH中的混合物氢化过夜。滤去催化剂并用乙醇洗涤后，在真空下浓缩滤液，得到无色油状的预期化合物。
沸点(0.02mmHg)：90-94℃。
元素微量分析：
               C％            H％
理论值          77.03            8.31
测定值          77.49            8.16
步骤2：(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)乙醛
以步骤1中得到的化合物作为起始物，进行实施例1的步骤2的操作。
元素微量分析：
                  C％          H％
理论值             82.72          8.10
测定值             82.89          7.98
步骤3：3-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)1，2-丙二胺
以步骤2中得到的化合物作为起始物，进行实施例1的步骤3和4的操作。
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          76.42          9.87          13.71
测定值          76.10          9.76          13.95
步骤4：4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以步骤3中得到的化合物作为起始物，进行实施例1的步骤5的操作。
熔点：158-159℃
元素微量分析：
               C％          H％         N％
理论值          65.44          6.71          8.48
测定值          65.66          6.82          8.52
实施例17：4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体1)
步骤1：4-(1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基)-1-三苯甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
在20℃和氮气气氛下，依次把1.25ml(9mmol)三乙胺和2.36g(8.50mmol)三苯甲基氯加入实施例16中(步骤4)得到的游离胺形式的化合物(1.80g，8.40mmol)于50ml苯的溶液中。在20℃下搅拌15小时后，所得混合物用水洗涤。干燥有机相并在真空下浓缩，得到油状的残留物。在手性色谱柱上纯化，以三乙胺的甲苯溶液(0.5％)洗脱，分离出4种白色固体形式的异构体。
步骤2：4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体1)
将步骤1中得到的一种异构体(550mg，1.2mmol)在混合物AcOH/H2O＝90/1中的溶液加热回流2小时30分钟。冷却后，在真空下浓缩所得混合物，残留物溶于二氯甲烷(10ml)，并用1N NaOH溶液处理。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸馏，得到油状的残留物，该残留物在硅胶色谱上纯化，用混合物二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝90/10/1洗脱。把得到的油状物(170mg，0.8mmol)溶于乙醇中，并用93mg(0.8mmol)富马酸溶于5ml乙醇的溶液处理。浓缩所得溶液并用异丙醇重结晶后，得到无色棱形结晶的标题化合物。
熔点：155-156℃
元素微量分析：
              C％           H％          N％
理论值         65.44           6.71           8.48
测定值         65.24           6.92           8.53
以其它异构体为起始物，按照实施例17的步骤2的方法进行操作，得到实施例18-20的化合物。
实施例18：4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体2)
熔点：155℃
元素微量分析：
                C％            H％          N％
理论值           65.44            6.71           8.48
测定值           65.28            6.90           8.41
实施例19：4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体3)
熔点：159℃
元素微量分析：
              C％         H％      N％
理论值         65.44         6.71       8.48
测定值         65.69         7.01       8.49
实施例20：4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体4)
熔点：159℃
元素微量分析：
                C％          H％        N％
理论值           65.44          6.71         8.48
测定值           64.92          7.01         8.48
实施例21：4-(1H-茚-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐以2，3-二氢-2-茚酮为起始物，进行实施例1的操作。
熔点：161-162℃
元素微量分析：
                C％          H％        N％
理论值           64.96          5.77         8.91
测定值           65.34          5.76         8.82
实施例22：4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
以(1H-茚-2-基)乙酸乙酯为起始物，进行实施例16的操作。
熔点：208-210℃
元素微量分析：
              C％          H％           N％
理论值         69.75          7.04            10.85
测定值         69.79          6.69            10.73
实施例23：4-(苯并[b]呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：2-(溴甲基)苯并[b]呋喃
在剧烈搅拌下，把36.40g(139mmol)三苯基膦一次性加入冷却到0℃的10.40g(70mmol)2-羟甲基-苯并[b]呋喃和46g(139mmol)CBr4于220ml乙醚的溶液中。在20℃搅拌4小时后，吸滤形成的沉淀并用乙醚洗涤。把所得滤液干燥并浓缩，然后将残余物在硅胶色谱上纯化，用环己烷/二氯甲烷＝80/20的混合物洗脱，得到油状的预期化合物。
元素微量分析：
               C％        H％       N％
理论值          51.22        3.34        37.86
测定值          50.98        3.25        38.02
步骤2：2-氨基-3-苯并[b]呋喃-2-基丙腈
在氮气气氛下，把4.40g(22mmol)步骤1中得到的化合物滴加到冷却至0℃的4g(18mmol)N-(二苯基亚甲基)氨基乙腈和0.53g(1.6mmol)溴化四丁基铵在55ml甲苯和4.40g 40％NaOH的混合物中的溶液里。在20℃下搅拌过夜后，混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取(3×80ml)。合并后的有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，在真空下浓缩。残留物溶于100ml乙醚，在剧烈搅拌下用100ml 1N HCl处理。所得混合物在20℃下搅拌12小时，然后分离。水相用6N NaOH碱化，然后用二氯甲烷萃取(3×50ml)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，得到棕色油状的标题化合物，无需进一步纯化，直接用于下面的反应中。
步骤3：3-苯并[b]呋喃-2-基-1，2-丙二胺
以步骤2中得到的腈为起始物，进行实施例14的步骤2的操作。
元素微量分析：
               C％          H％          N％
理论值          69.45          7.42           14.72
测定值          69.61          7.43           14.34
步骤4：4-(苯并[b]呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以步骤3中得到的二胺为起始物，进行实施例1的步骤5的操作。
熔点：154-156℃
元素微量分析：
                C％           H％       N％
理论值           60.76           5.10        8.86
测定值           60.54           5.19        8.82
按照实施例23的方法得到实施例24和25的化合物。
实施例24：4-[(5-氯-2，3-二氢-1H-2-茚基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
元素微量分析：
                C％           H％          N％
理论值           65.20           6.20           10.14
测定值           64.82           6.20           9.90
实施例25：4-(2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：149-150℃
元素微量分析：
                C％           H％          N％
理论值           66.25           5.56           8.58
测定值           65.97           5.65           8.44
实施例26：4-[1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙并[a]萘-1-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
步骤1：1-(1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙并[a]萘-1-基)乙酸乙酯
依次把200ml(20mmol)二乙基锌的己烷溶液(1M)和71g(400mmol)的氯代碘甲烷在125ml 1，2-二氯乙烷中的溶液滴加到冷却至-25℃的7.20g(33mmol)实施例1中(步骤1)得到的化合物于75ml 1，2-二氯乙烷的溶液里。把混合物的温度升高到10℃，并在该温度下继续搅拌4小时。把该混合物冷却到0℃后，用50ml饱和的氯化铵处理，然后用100ml水处理，用乙醚萃取(3×200ml)。合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到油状的标题化合物。
元素微量分析：
                C％            H％
理论值           78.23            7.88
测定值           78.53            7.64
步骤2：2-(1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙并[a]萘-1-基)乙醛
以步骤1中得到的化合物为起始物，进行实施例1的步骤2的操作。
元素微量分析：
                C％            H％
理论值           83.83            7.58
测定值           83.72            7.63
步骤3：4-[1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙并[a]萘-1-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以步骤2中得到的醛为起始物，进行实施例14的步骤1、2和3的操作。与甲脒乙酸盐反应后，实施例26中得到的化合物是由非对映异构体组成的混合物(50/50)，该混合物通过硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝95/5/0.5的混合物洗脱，使用富马酸以常规方式把分离出来的各个非对映异构体转变为盐，并且用丙酮/异丙醇的混合物重结晶。
实施例27：(4R)-4-[(1aR，7bR)-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙并[a]萘-1-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐，和(4S)-4-[(1aS，7bS)-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：192℃
元素微量分析：
              C％         H％        N％
理论值         66.65         6.48         8.18
测定值         66.50         6.52         8.08
实施例28：(4S)-4-[(1aR，7bR)-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙并[a]萘-1-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐，和(4R)-4-[(1aS，7bS)-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙并[a]萘-1-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
熔点：204℃
元素微量分析：
              C％         H％        N％
理论值         70.61         6.96         9.47
测定值         70.74         7.01         9.47
实施例29：4-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体1)
步骤1：(1-氧代-1，2，3，4-四氢-2-萘基)膦酸二乙酯
在-65℃和氮气气氛下，在搅拌的同时，把α-四氢萘酮(10g，68mmol)的无水四氢呋喃(120ml)溶液滴加到1M的二异丙基氨基锂溶液(75mmol，75ml)中。搅拌45分钟后，向形成的烯醇化物中加入氯磷酸二乙酯(12.90g，75mmol)，用50分钟的时间把混合物的温度逐步升高到0℃。冷却到-70℃后，把该混合物转移到2M的二异丙基氨基锂溶液(150mmol，75ml)中。所得到的溶液在10℃下搅拌2小时，然后用在250ml乙醚中的乙酸(272mmol，15.5ml)处理。过滤所得混合物，浓缩滤液。在快速柱色谱(洗脱剂：环己烷/EtOAc＝60/40)上纯化，得到标题化合物。
步骤2：2’-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-螺[1’-2]环丙烷-3，4-二氢-1-氧代-萘
在20℃和氮气气氛下，把步骤1中得到的化合物(27g，95mmol)的甲苯(60ml)溶液加入NaH(4.40g，109.2mmol)的甲苯(160ml)悬浮液中。在室温下搅拌混合物1小时，然后加入30g(190mmol)2-氧杂环丙烷基甲氧基-四氢吡喃。加热回流反应混合物4天，然后冷却该混合物，用水水解，以乙醚萃取。有机相用氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩。得到的残留物在快速柱色谱(洗脱剂：环己烷/EtOAc＝80/20)上纯化，分离出浅红色油状的标题化合物。
元素微量分析：
                 C％          H％
理论值            75.50          7.74
测定值            75.43          7.82
步骤3：{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-甲醇
在室温及氮气气氛下，将固体碘化锌(4.16g，13mmol)和氰基硼氢化钠(4.10g，62.2mmol)加入步骤2中得到的化合物(2.50g，8.7mmol)于1，2-二氯乙烷(45ml)的溶液中。在80-85℃加热反应混合物3小时。然后冷却，倒入冰冷的含有10％体积的5N HCl的饱和氯化铵溶液(180ml)中。用AcOEt萃取该混合物3次，有机相通过硫酸镁干燥，蒸馏。在快速柱色谱(洗脱剂：环己烷/EtOAc＝70/30)上纯化，分离出无色油状的标题化合物醇。
步骤4：{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-甲醛在0℃和氮气气氛下，将11.6g(116.2mmol)CrO3加入到吡啶(226.5mmol，18.5ml)的二氯甲烷(360ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，加入溶于二氯甲烷(80ml)中的步骤3中得到的醇(3.64g，19.4mmol)。所得混合物在室温下再搅拌2小时，然后过滤，在减压下蒸发滤液。残留物用乙醚稀释，用1N NaOH、1N HCl和饱和氯化钠溶液洗涤，然后通过硫酸镁干燥，在减压下蒸发，得到油状的标题化合物醛。
步骤5：{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-氨基乙腈
在剧烈搅拌和氮气气氛下，依次将760mg(14.2mmol)KCN和920mg(14.2mmol)氯化铵加入到含有2.63g(14.1mmol)步骤4中得到的化合物、430ml MeOH和20ml水的溶液中。在20℃搅拌12小时后，所得溶液用二氯甲烷稀释，并用二氯甲烷萃取3次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、通过硫酸镁干燥、浓缩。得到的残留物用30ml 7N氨/甲醇溶液处理，并于20℃下在密闭体系中搅拌12小时。在减压下蒸馏，得到棕色油状的标题化合物。
步骤6：1-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-乙烷-1，2-二胺
在-20℃和氮气气氛下，把步骤5中得到的化合物(2.90g，13.7mmol)在无水四氢呋喃(60ml)中的溶液滴加到LiAlH4(570mg，15mmol)于60ml THF的悬浮液中。在-10℃下搅拌所得混合物2小时，然后依次加入水(3.5ml)、35％NaOH(7ml)和水(7.3ml)进行水解。过滤得到的悬浮液，蒸馏滤液。得到的油状物在快速柱色谱上纯化，得到一种由2个非对映异构体组成的混合物，用HPLC(Kromasil 100，5 C18-265mm-甲醇/水/三氟乙酸＝350/650/5)分离该混合物。
步骤7：4-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体1)
在20℃和氮气气氛下，把步骤6中得到的2个非对映异构体之一(170mg，0.8mmol)和甲脒乙酸盐(94mg，0.9mmol)在乙醇(5ml)中的混合物搅拌12小时。然后蒸去溶剂，残留物溶于1N HCl。所得酸相用乙醚洗涤并用氢氧化钠溶液碱化。用二氯甲烷萃取该混合物，洗涤所得有机相，通过硫酸镁干燥并蒸馏。把得到的固体残留物溶于丙酮(10ml)，用富马酸(81.5mg，0.7mmol)的异丙醇(4ml)溶液处理。蒸馏并用丙酮/异丙醇重结晶后，得到白色粉末状的标题化合物。
熔点：149℃。
实施例30：4-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(异构体2)
以实施例29的步骤6中分离出的另一非对映异构体为起始物，进行实施例29的步骤7的操作，可得到标题化合物。
熔点：164℃
元素微量分析：
              C％          H％          N％
理论值         66.65          6.48           8.18
测定值         66.59          6.65           8.22
实施例31：4-[(8-氯-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以2-(8-氯-3，4-二氢-2-萘基)乙酸乙酯为起始物，进行实施例16的操作，可得到标题化合物。
熔点：230-233℃
元素微量分析：
                C％         H％       N％        Cl％
理论值           59.26         5.80        7.68         9.72
测定值           59.44         5.95        7.64         9.93
实施例32：4-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
以2-羟甲基-5-氟-2，3-二氢化茚为起始物，进行实施例23的操作，可得到标题化合物。
熔点：187-190℃
元素微量分析：
               C％          H％          N％
理论值          65.20          6.20           10.14
测定值          64.82          6.20           9.90
实施例33：4-[(4-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
以2-羟甲基-4-氟-2，3-二氢化茚为起始物，进行实施例23的操作，可得到标题化合物。
熔点：212-215℃
元素微量分析：
               C％         H％          N％
理论值          65.20         6.20           10.14
测定值          64.34         6.32           9.89
实施例34：4-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐
以2-羟甲基-5，6-二氟-2，3-二氢化茚为起始物，进行实施例23的操作，可得到标题化合物。
熔点：201-202℃
元素微量分析：
              C％          H％         N％
理论值         61.22          5.48          9.52
测定值         61.04          5.54          9.47
实施例35：4-[(5，6-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以2-羟甲基-5，6-二甲基-2，3-二氢化茚为起始物，进行实施例23的操作，可得到标题化合物。
熔点：198-200℃
元素微量分析：
            C％         H％         N％
理论值       66.26         7.02          8.13
测定值       66.37         7.07          8.09
实施例36：4-[(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以2-羟甲基-5-氟苯并[b]呋喃为起始物，进行实施例23的操作，可得到标题化合物。
熔点：148-151℃
元素微量分析：
               C％         H％          N％
理论值          57.49         4.52           8.38
测定值          57.51         4.68           8.27
实施例37：4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑倍半富马酸盐
依次把0.205ml(1.5mmol)三乙胺和0.165ml(1.75mmol)硫酸二甲酯加入到冷却至-60℃的320mg(1.5mmol)实施例1中得到的化合物(用2N NaOH中和所述盐)于10ml二氯甲烷的溶液中。然后把温度升高到20℃，在该温度下搅拌混合物12小时。所得混合物用0.1N NaOH(5ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸去溶剂后，所得残留物在硅胶色谱上纯化，以混合物二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90/10/0.5洗脱。把最初的级分溶于5ml乙醇中，然后用71mg(0.61mmol)富马酸的乙醇(5ml)的溶液处理。浓缩后，通过重结晶分离出标题化合物。
熔点：190-192℃
元素微量分析：
              C％         H％         N％
理论值         62.99         6.05          7.00
测定值         63.22         6.10          6.97
实施例38：4-[(7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
步骤1：N-{2-(1-环己烯-1-基氨基)-1-[(7-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-2-氧代乙基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]苯甲酰胺
在20℃和氮气气氛下，将15g(78mmol)7-氟-3，4-二氢-2-萘甲醛(以7-氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮为起始物，按照与实施例1的步骤1和2同样的方法制得)和9.45g(78mmol)(1R)-1-苯基乙胺于150ml甲醇中的溶液搅拌1小时。然后依次加入9.76g(80mmol)苯甲酸和8.56g(80mmol)1-环己烯基异腈，在20℃下搅拌所得混合物15小时。真空浓缩后，残留物溶于乙酸乙酯(300ml)，所得溶液用0.1N NaOH水溶液洗涤，然后用0.1N HCl水溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。在真空下浓缩有机相，油状的残留物通过色谱纯化，以环己烷/乙酸乙酯＝80/20的混合物洗脱，分离出油状的标题化合物的2种非对映异构体(1和2)。
Rf(1)＝0.25        Rf(2)＝0.15
步骤2：N-{2-氨基-1-[(7-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-2-氧代乙基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]苯甲酰胺
用1.20ml浓盐酸处理3.50g(6.70mmol)步骤1中得到的非对映异构体2于50mlTHF中的溶液。在20℃下搅拌1小时后，加入固体NaHCO3中和该混合物，过滤并在真空下浓缩。在硅胶色谱上纯化，以环己烷/乙酸乙酯＝40/60的混合物洗脱，得到泡沫状的标题化合物。
元素微量分析：
             C％        H％       N％
理论值        76.00        6.15        6.33
测定值            76.20           6.30           5.95
步骤3：N-{2-氨基-1-[(7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-2-氧代乙基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]苯甲酰胺
在一个大气压下，将2.70g(6.10mmol)步骤2中得到的化合物和1gPd(OH)2在120ml乙醇中的悬浮液氢化12小时。滤去催化剂后，在真空下蒸去溶剂。得到的残留物在硅胶色谱上纯化，以环己烷/乙酸乙酯＝40/60的混合物洗脱，得到标题化合物(2种非对映异构体)。
非对映异构体1：
熔点：145-146℃
元素微量分析：
              C％         H％         N％
理论值         75.65         6.58          6.30
测定值         75.46         6.62          6.48
步骤4：N-{2-氨基-1-[(7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-乙基}-N-苄基-N-[(1R)-1-苯基乙基]胺
在剧烈搅拌和氮气气氛下，把7ml(7mmol)1M的BH3/THF溶液滴加到1.20g(2.70mmol)步骤3中得到的化合物(非对映异构体1)于30ml无水THF的溶液中。然后在70℃下加热所得混合物1小时，然后冷却，用8ml甲醇处理，并在20℃下搅拌1小时。在真空下浓缩，残留物在硅胶色谱上纯化，用二氯甲烷/甲醇＝95/5的溶液洗脱，得到油状的标题化合物。
步骤5：3-(7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，2-丙二胺
在剧烈搅拌下，把0.45g甲酸铵加入0.35g(0.84mmol)步骤4中得到的化合物和0.25g 10％Pd/C在25ml甲醇的悬浮液中。在回流搅拌1小时后，冷却并过滤所得混合物，用甲醇洗涤催化剂。合并的滤液在真空下浓缩，得到油状的标题化合物，无需进一步纯化，直接用于下面的反应中。
步骤6：4-[(7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
以前面步骤5中得到的化合物为起始物，进行实施例1的步骤5的操作，可得到标题化合物。
熔点：174-175℃
元素微量分析：
              C％           H％          N％
理论值         62.06           6.08           8.04
测定值         62.25           6.39           8.08
实施例39：4-[(7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体2)
采用步骤3中得到的非对映异构体2，进行实施例38的操作，可得到标题化合物。
非对映异构体2：泡沫状
元素微量分析：
                 C％         H％           N％
理论值            75.65         6.58            6.30
测定值            75.38         6.66            6.40
熔点：170-172℃
实施例40：4-[(7-氟-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体3和4的混合物)
采用步骤1中得到的非对映异构体1，进行实施例38的操作，可得到标题化合物。
熔点：170-171℃
元素微量分析：
                C％          H％         N％
理论值           62.06          6.08          8.04
测定值           62.31         6.14         8.07
实施例41：4-[(8-氯-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以2-溴甲基-8-氯萘为起始物，进行实施例23的步骤2、3和4的操作，可得到标题化合物。
熔点：172-175℃
元素微量分析：
              C％        H％         N％       Cl％
理论值         59.92        4.75          7.76        9.83
测定值         59.55        4.79          7.58        10.00
实施例42：4-[(7-氟-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐
以2-溴甲基-7-氟萘为起始物，进行实施例23的步骤2、3和4的操作，可得到标题化合物。
熔点：157-160℃
元素微量分析：
              C％           H％         N％
理论值         62.79           4.98          8.14
测定值         62.41           5.08          8.11
实施例43：4-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
步骤1：3-(3，4-二氢-2-萘基)-2-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙腈
将9.50g(51mmol)(3，4-二氢-萘-2-基)-丙-2-酮、6.17g(51mmol)R-α-甲基苄基胺和0.095g(0.5mmol)对甲苯磺酸于250ml甲苯中的溶液加热回流8小时，同时进行水/甲苯混合物的共沸蒸馏。冷却并蒸去溶剂后，把残留物溶于450ml二氯甲烷中，把所得的混合物冷却到-35℃，在氮气气氛下分批加入5.50g(55mmol)三甲基氰化硅。在-35℃下搅拌10小时后，在真空下浓缩所得到的混合物，得到油状的标题化合物，无需纯化，直接用于下面的反应中。
步骤2：N-[2-氨基-1-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-1-甲基乙基]-N-(1-苯基乙基)胺
在氮气气氛下，将16g步骤1中得到的化合物于200ml THF中的溶液滴加到2.28g(60mmol)LiAlH4在200ml THF的悬浮液中。然后把该混合物的温度升高到20℃，并在该温度下搅拌3小时。再把该混合物冷却到0℃，依次加入20ml异丙醇和25ml氯化钠溶液进行水解。吸滤形成的沉淀，并用THF冲洗。在真空下浓缩滤液，残留物在硅胶色谱上纯化，以二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝97/3/0.3的混合物洗脱，得到标题化合物(2个非对映异构体)：
非对映异构体1：油状物-Rf＝0.18
非对映异构体2：油状物-Rf＝0.15
步骤3：N-[2-氨基-1-甲基-1-(1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基)乙基]-N-(1-苯基乙基)胺
在20℃和1巴下，将0.52g(1.62mmol)步骤2中得到的化合物(非对映异构体1)和0.1g Pd/Al2O3在60ml乙醇中的悬浮液氢化16小时，然后过滤所得到的混合物，在真空下浓缩，得到泡沫状的标题化合物。
步骤4：2-甲基-3-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1，2-丙二胺
在20℃和1巴下，将0.50g(1.55mmol)步骤3中得到的化合物和0.14g Pd(OH)2在0.8ml乙酸和50ml乙醇混合物中的悬浮液氢化20小时，然后过滤该混合物，并在真空下浓缩，残留物溶于1N NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到油状的标题化合物，无需进一步纯化，直接用于下面的反应中。
步骤5：4-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
以步骤4中得到的化合物为起始物，进行实施例1的步骤5的操作。
熔点：118℃
元素微量分析：
             C％         H％         N％
理论值        66.26         7.02          8.13
测定值        65.98         7.01          8.22
实施例44：4-甲基-4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体2)
采用实施例43的步骤2中得到的非对映异构体2，进行实施例43的步骤3的操作。
熔点：121℃
元素微量分析：
               C％          H％          N％
理论值          66.26          7.02           8.13
测定值          66.11          7.11           8.16
实施例45：4-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
步骤1：{螺[环丙烷-2：2’-(5’，6’-二氟-2’，3’-二氢-1’-茚酮)]-1-基}-甲酸乙酯
将NaH(3.43g，140mmol)分批加入5，6-二氟-2，3-二氢-1-茚酮(20g，120mmol)和2-[(二乙氧基-磷酰基)氧基]丙烯酸乙酯(36g，140mmol)的THF(260ml)溶液中，在此过程中不要使温度不超过35℃。加完后，把该烧瓶浸入50℃的油浴中，并使反应温度升高到60℃。当温度回到45℃时，在该温度下搅拌1小时。把反应混合物倒入冰(1L)和1N盐酸(1L)的混合物中，产物用乙酸乙酯萃取(3×600ml)。有机溶液通过硫酸镁干燥，蒸馏。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯93/7)，得到标题化合物。
步骤2：{螺[环丙烷-2：2’-(5’，6’-二氟-2’，3’-二氢化茚)]-1-基}-甲酸乙酯
将步骤1中得到的产物(24.2g，90mmol)加入装有机械搅拌器并含有500ml 1，2-二氯甲烷、NaBH3CN(42.7g，680mmol)和碘化锌(41.5g，130mmol)的1L烧瓶中。把所得悬浮液搅拌加热回流14小时。然后滤去盐，溶液用10％氯化铵(1L)和6N盐酸(180ml)的混合物水解，半小时后分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。在同样的水相中水解所得到的盐，再用乙酸乙酯萃取(2×300ml)。合并后的有机相用碳酸钠(500ml)和氯化钠(500ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，真空浓缩。标题化合物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯95/5)。
步骤3：{螺[环丙烷-2：2’-(5’，6’-二氟-2’，3’-二氢化茚)]-1-基}-甲醇
在-18℃下，将溶于THF(250ml)中的步骤2中得到的产物(13.9g，53mmol)滴加到LiAlH4(3.1g，82mmol)于THF(250ml)的悬浮液中。在室温下搅拌该混合物3小时，依次加入水(3.1ml)、1N NaOH(3.1ml)和水(6.2ml)进行分解。把所得悬浮液搅拌过夜，滤去固体，蒸馏滤液，得到标题化合物，无需进一步纯化，直接用于下一步中。
步骤4：{螺[环丙烷-2：2’-(5’，6’-二氟-2’，3’-二氢化茚)]-1-基}-甲醛
在室温下，将溶于140ml二氯甲烷中的步骤3中得到的产物(14.3g，68mmol)滴加到吡啶鎓铬酸盐于1L二氯甲烷的悬浮液中(其中吡啶鎓铬酸盐是在0℃下由吡啶(68ml，670mmol)和CrO3(42g，420mmol)制备的)。搅拌该悬浮液5小时，过滤，沉淀用乙醚洗涤。把滤液蒸发至干，所得残余物溶于乙醚(1L)，滤去不溶物。有机相依次用1NNaOH(1L)、1N HCl(2×750ml)、10％NaHCO3(2×500ml)和NaCl(500ml)洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化，直接用于下一步中。
步骤5：2-二(4-甲氧基苯基)-甲基氨基-2-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-乙腈
在二(4-甲氧基苯基)甲基胺(14g，58mmol)和4分子筛(18g)的存在下，在250ml二氯甲烷中搅拌步骤4中得到的产物(12g，58mmol)2小时。然后加入6.3g(64mmol)(CH3)3SiCN，并在室温下搅拌该溶液14小时。滤去固体，有机相用0.1N NaOH(500ml)和NaCl(250ml)洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸馏，得到标题化合物，无需进一步纯化，直接用于下一步中。
步骤6：2-二(4-甲氧基苯基)-甲基氨基-2-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-乙基胺(非对映异构体1)
在-10℃下，将溶于THF(125ml)中的步骤5中得到的产物(26.7g，68mmol)滴加到LiAlH4(3.3g，87mmol)于THF(500ml)的悬浮液中。加完后，升高温度，并搅拌该悬浮液1小时，然后依次加入水(3.3ml)、1N NaOH(3.3ml)和水(6.6ml)进行分解。加入乙醚(300ml)后，搅拌所得悬浮液45分钟，滤去固体，蒸馏滤液。通过硅胶色谱分离所得的非对映异构体，用氨(10％的无水乙醇溶液)/二氯甲烷梯度洗脱。
步骤7：2-氨基-2-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟代-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-乙基胺(非对映异构体1)
将步骤6中得到的产物(非对映异构体1)(3.12g，6.7mmol)溶于AcOH/H2O(80/20，200ml)的混合物中，把该溶液浸入90℃的油浴中45分钟，然后蒸去乙酸。把得到的浆液溶于1N HCl(100ml)中，所得溶液用乙醚洗涤(3×75ml)。水相用35％NaOH(20ml)中和，用二氯甲烷萃取(3×75ml)，通过碳酸钾干燥并蒸馏。标题化合物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/MeOH/NH4OH＝90/9/1)。
步骤8：4-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
把甲脒乙酸盐(654mg，6.3mmol)加入步骤7中得到的化合物(1.5g，6.3mmol)于乙醇(100ml)的溶液中。在室温下搅拌14小时后，蒸去乙醇，所得白色固体溶于丙酮(75ml)和异丙醇(10ml)中。过滤所得溶液，加入预先在温热下溶于丙酮(25ml)和异丙醇(10ml)中的富马酸(694mg，6.3mmol)。得到固体形式的标题化合物，过滤，在真空下干燥。
熔点：220℃(分解)
元素微量分析：
              C％         H％        N％
理论值         59.34         4.98         7.69
测定值         59.43         5.17         7.58
实施例46：4-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体2)
以步骤6中分离出的第2个非对映异构体为起始物，进行实施例45的步骤7和8的操作，可得到标题化合物。
熔点：240℃(分解)
元素微量分析：
              C％         H％          N％
理论值         59.34         4.98           7.69
测定值         59.46         4.98           7.59
实施例47：4-[螺(环丙烷-2’：2”-2”，3”-二氢化茚)-1’-基]-4，5-二氢-1H-咪唑半富马酸盐(非对映异构体1)
以2，3-二氢-1-茚酮为起始物，进行实施例45的步骤1-8的操作。
熔点：212℃
元素微量分析：
                C％         H％         N％
理论值           71.09         6.71          10.36
测定值           70.70         6.85          10.32
实施例48：4-[螺(环丙烷-2’：2”-2”，3”-二氢化茚)-1’-基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体2)
以2，3-二氢-1-茚酮为起始物，进行实施例46的步骤1-8的操作。
熔点：212℃
元素微量分析：
                C％           H％       N％
理论值           65.84           6.14        8.53
测定值           65.86           6.40        8.66
实施例49：4-{螺[环丙烷-2’：2”-(8”-氯-1”，2”，3”，4”-四氢化萘)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
以8-氯-1-四氢萘酮为起始物，进行实施例45的步骤1-8的操作。
熔点：175℃
元素微量分析：
                C％           H％        N％
理论值           60.56           5.62         7.43
测定值           60.16           5.73         7.26
实施例50：4-{螺(环丙烷-2’：2”-(8”-氯-1”，2”，3”，4”-四氢化萘)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体2)
以8-氯-1-四氢萘酮为起始物，进行实施例46的步骤1-8的操作。
熔点：194℃
元素微量分析：
              C％       H％       N％        Cl％
理论值         60.56       5.62        7.43         9.41
测定值         60.24       5.61        7.48         9.41
实施例51：4-{螺[环丙烷-2’：2”-(1”，2”，3”，4”-四氢化萘)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(实施例30的产物的对映体1)
在1当量的R(-)苯乙醇酸存在下，将由实施例29的步骤6得到的第2个非对映异构体溶于乙醇中，结晶出来的固体在乙醇中重结晶。通过用1N NaOH中和水溶液使所得到的盐分解。然后用二氯甲烷萃取该溶液，通过碳酸钾干燥并在真空下蒸馏。按照实施例29的步骤7处理所得残留物，得到标题化合物。
熔点：173.6℃
元素微量分析：
                C％          H％        N％
理论值           66.65          6.48         8.18
测定值           66.35          6.48         8.14
实施例52：4-{螺[环丙烷-2’：2”-(1”，2”，3”，4”-四氢化萘)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(实施例30的产物的对映体2)
在1当量的S(+)苯乙醇酸存在下，将由实施例29的步骤6得到的第2个非对映异构体溶于乙醇中，结晶出来的固体在乙醇中重结晶。通过用1N NaOH中和水溶液使所得到的盐分解。然后用二氯甲烷萃取该溶液，通过碳酸钾干燥并在真空下蒸馏。按照实施例29的步骤7处理所得残留物，得到标题化合物。
熔点：172.5℃
元素微量分析：
                C％           H％        N％
理论值           66.65           6.48         8.18
测定值           66.34           6.50         8.16
实施例53：4-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体1)
以(2-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙醛为起始物，进行实施例45的步骤5-8的操作。
熔点：154℃
元素微量分析：
                C％           H％        N％
理论值         66.26        7.02       8.13
测定值         65.72        7.17       8.28
实施例54：4-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑富马酸盐(非对映异构体2)
以(2-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙醛为起始物，进行实施例45的步骤5-8的操作。
熔点：152℃
元素微量分析：
             C％        H％      N％
理论值        66.26        7.02       8.13
测定值        66.22        7.36       8.27
                           药理学研究
实施例A：对大鼠中α2-肾上腺素能受体的亲和力测定
通过用[3H]-RX 821，002进行竞争试验来测定亲和力。从大鼠的大脑皮层制备膜，并且分成三份，与0.4nM的[3H]-RX 821，002和试验化合物(最终体积1.0ml)一起在22℃下一起培养60分钟。培养缓冲液含有50nM TRIS-HCl(pH7.5)、1mM EDTA和100μM GppNHp。用10μM的苄胺唑啉测定非特异性结合。
数据分析
培养结束后，通过用0.1％的聚乙烯亚胺浸渍的WHATMAN GF/B过滤膜过滤培养介质，并用5ml冷的缓冲液洗涤3次。用液体闪烁计数器测定留在过滤膜上的放射性。通过非线性回归分析得到结合等温线。
结果
本发明的化合物表现出有效的α2-肾上腺素能受体拮抗活性，例如实施例22的化合物具有8.8的pKi值。
实施例B对大鼠中的去甲肾上腺素再摄取位点的亲合力的测定
通过用[3H]-尼索西汀进行竞争实验来测定该亲合力。由大鼠的额部皮层制备膜，并分成三份，与2nM[3H]-尼索西汀和试验化合物(最终体积0.5ml)一起在4℃下培养4小时。该培养缓冲液含有50mMTRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。采用10μM地昔帕明测定非特异性结合。
数据分析
培养结束后，通过用0.1％的聚乙烯亚胺浸渍的WHATMAN GF/B过滤膜过滤培养介质，并用5ml冷的缓冲液洗涤3次。用液体闪烁计数器测定留在过滤膜上的放射性。通过非线性回归分析得到结合等温线。
结果
本发明的化合物对去甲肾上腺素再摄取位点具有很好的亲和力，例如实施例2的化合物的pKi是7.8。
实施例C：对大鼠中5-羟色胺再摄取位点亲和力的测定
通过用[3H]-帕罗西汀进行竞争试验来测定亲和力。从大鼠的额部皮层制备膜，并且分成三份，与0.25nM的[3H]-帕罗西汀和试验化合物(最终体积0.4ml)一起在25℃下一起培养2小时。培养缓冲液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。用10μM的西酞普兰测定非特异性结合。
数据分析
培养结束后，通过用0.1％的聚乙烯亚胺浸渍的WHATMAN GF/B过滤膜过滤培养介质，并用5ml冷的缓冲液洗涤3次。用液体闪烁计数器测定留在过滤膜上的放射性。通过非线性回归分析结合等温线。
结果
本发明的化合物对5-羟色胺再摄取位点有很好的亲和力，例如实施例12的化合物的pKi是7.8。
实施例D：药物组合物：片剂
每1000个药片含有
4-[(8-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-           5g
二氢-1H-咪唑富马酸盐(实施例12)(每片含有
5mg)
小麦淀粉                                            20g
玉米淀粉                                            20g
乳糖                                                30g
硬脂酸镁                                            2g
二氧化硅                                            1g
羟丙基纤维素                                        2g

Claims (25)

1.式(I)的化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
Figure C991261790002C1
其中：
A代表未取代的或者被1-4个相同或不同的选自以下的取代基取代的苯环：直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、多卤代-(C1-C6)烷基，其中所述的烷基是直链或支链的、氰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硫代烷基、磺酰基烷基、亚磺酰基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、甲酰氨基、苯基、苄基和卤素原子，
B代表如式(1a)或(1b)所示的咪唑啉环：
X代表
-CR6或CR6R7基，其中R6和R7可以相同或不同，并且各自代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，
-N原子或NR8基，其中R8代表H原子或直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基，
-O原子，
-S原子或SO或SO2基，
Y代表CH或CH2基或单键，
Z代表C或CR4基，其中R4代表H原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，R1、R2、R3可以相同或不同，并且各自代表H原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，
(R2和R4)或(R1和R4)也可以形成环丙基，
R5代表H原子、直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基，
符号
Figure C991261790003C1
表示该键可以是单键或双键，应当明白必须遵守原子的化合价。其中烷基应当理解为含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R5代表H原子。
3.权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R1、R2和R3各同时代表H原子，并且Z代表C原子或CH基团。
4.权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R1和R2各同时代表H原子，并且R3或R4代表甲基。
5.权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中(R1和R4)或者(R2和R4)代表环丙基。
6.权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中的所述环系
Figure C991261790003C2
代表3，4-二氢化萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢化茚、茚或苯并呋喃。
7.权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中的所述环系
Figure C991261790004C1
代表3，4-二氢化萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢化茚、茚或苯并呋喃，这些环体系是未取代的。
8.权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中的所述环系
代表3，4-二氢化萘、1，2，3，4-四氢化萘、2，3-二氢化茚、茚或苯并呋喃，这些环体系被一个或多个相同或不同的选自卤素原子、甲基、甲氧基和CF3的取代基所取代。
9.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-(3，4-二氢-2-萘基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
10.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[(8-氯-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
11.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[(8-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
12.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-(苯并[b]呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
13.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体1)和4-{螺[环丙烷-2：2’-(1’，2’，3’，4’-四氢化萘)]-1-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体2)、它们的互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
14.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体1)、4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体2)、4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体3)和4-[1，2，3，4-四氢-2-萘基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑(异构体4)、它们的互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
15.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-(1，3-二氢-1H-2-茚基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
16.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[(3，4-二氢-4，4-二甲基-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
17.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[(7-氟-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
18.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[(8-氯-2-萘基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
19.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(非对映异构体1)、4-{螺[环丙烷-2’：2”-(5”，6”-二氟-2”，3”-二氢化茚)]-1’-基}-4，5-二氢-1H-咪唑(非对映异构体2)、它们的互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
20.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
21.权利要求1的式(I)化合物，该化合物是4-[(5，6-二氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑、其互变异构体、对映体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
22.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于：使用式(II)的化合物作为起始物：
Figure C991261790006C1
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前文所定义，使该起始物在Strecker反应(KCN，NH4Cl)条件进行反应或者与胺RaNH2(其中Ra代表H或者具有位阻的保护基团以便于更好地分离所形成的非对映异构体(如果合适的话))和三甲基氰化硅进行作用，得到式(III)的化合物：
Figure C991261790006C3
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra和符号
Figure C991261790006C4
如前文所定义，
其中Ra代表H的式(III)化合物也可由式(IV)的起始物得到：
其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号
Figure C991261790006C6
如前文所定义，
使式(IV)的该起始物与卤代试剂作用，得到式(V)的化合物：
Figure C991261790006C7
其中A、X、Y、Z、R1、R2和符号 如前文所定义，Hal代表卤素原子，
该化合物与式(VI)化合物进行缩合反应：
其中R3如前文所定义，
得到式(VII)化合物：
Figure C991261790007C3
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号
Figure C991261790007C4
如前文所定义，
式(VII)的该产物用酸水解，得到式(III/a)化合物，该化合物是式(III)化合物的特例：
Figure C991261790007C5
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号
Figure C991261790007C6
如前文所定义，式(III)的化合物与还原剂，例如LiAlH4、AlH3进行作用，或者例如进行催化氢化，得到式(VIII)化合物：
Figure C991261790007C7
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra和符号
Figure C991261790007C8
如前文所定义，在Ra不是氢原子的情况下，使该化合物在，例如酸性或还原性介质中脱保护，得到式(IX)的化合物：
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前文所定义，使式(IX)的该产物与甲脒乙酸盐或原甲酸甲酯反应，得到式(I/a)化合物，该化合物是式(I)化合物的特例：
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前文所定义，B’代表如式(Ia/a)或(Ib/a)所示的未取代的咪唑啉环：
式(I/a)的该产物在碱体系存在下可以与式(X)的化合物进行作用：
                      Ra 5-J        (X)，
其中Ra 5代表直链或支链的(C1-C6)烷基或苄基，J代表离去基团，例如卤素原子或甲苯磺酰基，
得到式(I/b)的化合物，该化合物是式(I)化合物的特例：
其中A、X、Y、Z、R1、R2、R3和符号 如前文所定义，B”代表如式(Ia/b)或(Ib/b)所示的取代的咪唑啉环：
其中Ra 5如前文所定义。
化合物(I/a)和(I/b)构成了全部的式(I)化合物，并且可以按照常规的分离技术纯化；如果需要的话，可以转变为其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，并且如果合适的话，可以按照常规的分离技术把它们分离成异构体。
23.根据权利要求22的制备式(I/a)化合物的方法，其特征在于：使用式(II’)的化合物作为起始物：
Figure C991261790009C2
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号
Figure C991261790009C3
如前文所定义，使该化合物与式(XI)的手性胺化合物缩合：
其中Rb和Rc不同，代表烷基或芳基，
得到式(XII)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号
Figure C991261790009C6
如前文所定义；使式(XII)的该产物与N-1-异氰基-环己烯和苯甲酸进行作用，得到式(XIII)的化合物：
Figure C991261790010C1
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号 如前文所定义；式(XIII)的化合物在硅胶色谱上进行分离，得到式(XIIIa)和(XIIIb)的非对映异构体：
Figure C991261790010C3
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号
Figure C991261790010C4
如前文所定义；使式(XIIIa)的化合物与H3O+进行作用，得到式(XIVa)的化合物：
Figure C991261790010C5
其中A、X、Y、R1、R2、R3、Rb、Rc和符号
Figure C991261790010C6
如前文所定义；-使该产物进行催化氢化，得到式(XVa)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、Rb、Rc和符号 加前文所定义；式(XVa)的化合物在硅胶色谱上进行分离，得到式(XVa’)和(XVa”)的非对映异构体：
Figure C991261790011C3
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、Rb、Rc和符号 如前文所定义；使式(XVa’)的化合物依次与还原剂，例如BH3进行作用，然后进行氢解，得到式(XVIa’)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号 如前文所定义；使式(XVIa’)的产物与甲脒乙酸盐或原甲酸甲酯反应，得到式(XVIIa’)化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号
Figure C991261790011C8
如前文所定义；
使用同样的反应程序，可以得到：
式(XVIIa”)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例，以非对映异构体(XVa”)为起始物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号 如前文所定义；式(XVIIb’)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例，以非对映异构体(XIIIb)为起始物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号
Figure C991261790012C4
如前文所定义；式(XVIIb”)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例，以非对映异构体(XIIIb)为起始物：
Figure C991261790012C5
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和符号 如前文所定义；-或者，使式(XIVa)的化合物依次与还原剂，例如BH3进行作用，然后进行氢解，得到式(XVIIIa)的化合物：
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号 如前文所定义；
使该产物与甲脒乙酸盐或原甲酸甲酯反应，得到式((XIXa)化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例：
Figure C991261790013C1
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号
Figure C991261790013C2
如前文所定义；使用同样的反应程序，以相应的化合物(XIVb)为起始物可以得到式(XIXb)的化合物，该化合物是式(I/a)化合物的特例：
其中A、X、Y、R1、R2、R3和符号
Figure C991261790013C4
如前文所定义；式(XVIIa’)、(XVIIa”)、(XVIIb’)、(XVIIb”)、(XIXa)和(XIXb)的化合物可以按照常规的分离技术纯化，如果需要的话，可以转变为其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
24.含有至少一种根据权利要求1-21任一项的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的赋型剂的药物组合物。
25.根据权利要求24的药物组合物在制备用于治疗抑郁症、肥胖症、恐慌发作、焦虑症、强迫观念与行为障碍、认知障碍、恐怖症、由滥用药物和停止用药而引起的冲动性疾病、性功能障碍和帕金森氏病的药物中的用途。
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