CN118384121B - 左炔诺孕酮肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种左炔诺孕酮肠溶片及其制备方法，所述左炔诺孕酮肠溶片，按照重量份数计，包括如下组分：左炔诺孕酮1份、填充剂5‑30份、崩解剂5‑40份、粘合剂5‑20份、润滑剂1‑10份和肠溶包衣材料5‑10份；所述填充剂包括甘露醇、淀粉和微晶纤维素，所述微晶纤维素的粒径为：D50=20‑40μm；所述淀粉包括豌豆淀粉和玉米淀粉，所述肠溶包衣材料包括欧巴代肠溶型94系列、羟丙基甲基纤维素钛酸酯和醋酸纤维素钛酸酯。本发明具有降低不良反应发生率，使左炔诺孕酮在体内迅速释放起效的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种左炔诺孕酮肠溶片及其制备方法。
背景技术
左炔诺孕酮是一种孕激素，它可以抑制排卵并阻止孕卵着床，同时使宫颈黏液浓度增大，阻止精子前进，在临床上广泛应用于紧急避孕，具有良好的效果。
左炔诺孕酮一般通过口服给药，但是该药物为难溶性药物，不溶于水、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯等溶剂；而且，现有方法制备的左炔诺孕酮口服制剂通常存在下列问题：药物吸收差、溶出度低、生物利用度低、事后紧急避孕效果差等。因此，为了保证事后紧急避孕药的效果，通常采取增加剂量的办法，但高剂量容易引发较多的不良反应。
为提高溶出效果，目前通常采用将原料微粉化、制备固体分散体、加入有机溶剂等方式。比如将原料微粉化处理后，左炔诺孕酮片1小时的溶出度约为60％，提高了生物利用度。但微粉化技术对设备有特殊要求，粉尘暴露时间长，环境和职业的安全性受到威胁。而固体分散体存在药物老化的现象，药物贮存不稳定，难以保证药品质量。加入有机溶剂能够增加药物溶出度，但是有机溶剂对人体有害，因此需严格控制残留。
固体口服避孕药的实际服用剂量对于避孕的有效性和不良反应有直接关系；尤其是当所服用的药物的剂量低于规定剂量时，避孕的有效率会下降。固体口服避孕药所直接导致的呕吐一般发生在服用药物后几分钟内至几小时内，而大多数呕吐发生在服用药物后30分钟至3小时内。在这段时间内，仍然有大量的药物存留在胃内，如果药物是在饭后服用且未使用大量的液体送服，则仍然可能会有固体形式的药物存在于胃内。因此，当服用固体口服避孕药后发生呕吐，会有一定剂量的药物被呕吐出。
服用固体口服避孕药所导致的呕吐，会导致所服用的药物的剂量的不准确，并因此可能会影响药物的预防或治疗效果。额外服用防止呕吐的药物会导致其它更多的不良反应的发生。
延迟固体口服避孕药在人体内的溶解时间，能够有效地防止因为呕吐而导致的所服用的药物的剂量高于或低于所要求的剂量，并能够进一步减轻病人不必要的痛苦或提高药物的预防或治疗效果。延迟固体口服避孕药在人体内的溶解时间的方式之一就是制成肠溶剂型。
中国专利申请CN1500478A公开了左炔诺孕酮的肠溶剂型，推迟了药物的释放时间，降低了不良反应发生率，使药物进入小肠后才开始溶解吸收，但是影响了药物的吸收速度，对于紧急避孕药越早服用效果越好的特点来说，将很明显地影响其作用效果。
因此，开发一种既能降低不良反应发生率，又能使左炔诺孕酮在体内迅速释放起效，从而达到紧急避孕目的的左炔诺孕酮肠溶片及其制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种既能降低不良反应发生率，又能使左炔诺孕酮在体内迅速释放起效，从而达到紧急避孕目的的左炔诺孕酮肠溶片及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种左炔诺孕酮肠溶片，按照重量份数计，包括如下组分：左炔诺孕酮1份、填充剂5-30份、崩解剂5-40份、粘合剂5-20份、润滑剂1-10份和肠溶包衣材料5-10份；
所述填充剂包括甘露醇、淀粉和微晶纤维素，三者质量比为2-4:1:2-4；所述微晶纤维素的粒径为：D50=20-40μm；所述淀粉包括豌豆淀粉和玉米淀粉，两者质量比1:1-2；
所述肠溶包衣材料包括欧巴代肠溶型94系列、羟丙基甲基纤维素钛酸酯和醋酸纤维素钛酸酯，三者质量比10-20:5-8:5-8。
优选地，所述崩解剂为羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和羟丙基纤维素中的至少一种。
优选地，所述粘合剂为聚维酮和羟丙甲纤维素中的至少一种。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉中的至少一种。
优选地，所述左炔诺孕酮肠溶片还包括矫味剂。
本发明还涉及上述的左炔诺孕酮肠溶片的制备方法，包括如下步骤：
（1）将左炔诺孕酮和崩解剂混合，得到预混物A；
（2）将预混物A与填充剂、粘合剂、部分润滑剂混合得到混合物B；
（3）将混合物B加入纯化水进行制粒、干燥得到颗粒C；
（4）将颗粒C与剩余润滑剂混合，压片得到片芯，采用肠溶包衣材料的溶液包衣后即得左炔诺孕酮肠溶片。
优选地，步骤（2）中将预混物A与填充剂、粘合剂、30-50%润滑剂混合得到混合物B。
优选地，步骤（3）中纯化水的加入量为混合物B质量的3-5倍。
优选地，步骤（4）中压片的压力为3-20KN。
优选地，步骤（4）中肠溶包衣材料的溶液由肠溶包衣材料加入3-10倍量的水制备得到。
更优选地，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将左炔诺孕酮和崩解剂混合，得到预混物A；
（2）将预混物A与填充剂、粘合剂、30-50%润滑剂混合得到混合物B；
（3）将混合物B加入3-5倍量的纯化水进行制粒、干燥得到颗粒C；
（4）将颗粒C与剩余润滑剂混合，在3-20KN压力下压片得到片芯，将肠溶包衣材料加入3-10倍量的水制得包衣液，采用包衣液对片芯包衣后即得左炔诺孕酮肠溶片。
本发明的有益效果是：
（1）本发明优化了填充剂的组成，当填充剂为甘露醇、淀粉和微晶纤维素的混合物时，崩解和溶出效果显著提高。本发明进一步优化了淀粉的具体组成和微晶纤维素的尺寸，短时间内即可实现优异的溶出效果，在体内迅速释放起效，有利于提高生物利用度，从而进一步提高紧急避孕效果。
（2）本发明优化了左炔诺孕酮肠溶片的制备方法，润滑剂分两次加入，显著提升了肠溶片的崩解效果和溶出效果。
（3）本发明优化了肠溶包衣材料的组成，制备得到的肠溶片在胃中几乎不溶，避免了不良反应的发生，同时在肠道中的溶出效果优异，在体内迅速释放起效，可以缩短血药的达峰时间，保证了紧急避孕效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
以下实施例中提到的欧巴代肠溶型94系列为卡乐康欧巴代肠溶型94系列。
实施例1
一种左炔诺孕酮肠溶片，按照重量份数计，包括如下组分：左炔诺孕酮1份、填充剂5份、羧甲基纤维素5份、聚维酮5份、硬脂酸1份和肠溶包衣材料5份；
所述填充剂包括甘露醇、淀粉和微晶纤维素，三者质量比为2:1:2；所述微晶纤维素的粒径为：D50=20μm；所述淀粉包括豌豆淀粉和玉米淀粉，两者质量比1:1；
所述肠溶包衣材料包括欧巴代肠溶型94系列、羟丙基甲基纤维素钛酸酯和醋酸纤维素钛酸酯，三者质量比2:1:1。
左炔诺孕酮肠溶片的制备方法包括如下步骤：
（1）将左炔诺孕酮和崩解剂混合，得到预混物A；
（2）将预混物A与填充剂、粘合剂、30%润滑剂混合得到混合物B；
（3）将混合物B加入3倍量的纯化水进行制粒、干燥得到颗粒C；
（4）将颗粒C与剩余润滑剂混合，在3KN压力下压片得到片芯，将肠溶包衣材料加入3倍量的水制得包衣液，采用包衣液对片芯包衣后即得左炔诺孕酮肠溶片。
实施例2
一种左炔诺孕酮肠溶片，按照重量份数计，包括如下组分：左炔诺孕酮1份、填充剂30份、羧甲基淀粉钠40份、羟丙甲纤维素20份、滑石粉10份和肠溶包衣材料10份；
所述填充剂包括甘露醇、淀粉和微晶纤维素，三者质量比为4:1:4；所述微晶纤维素的粒径为：D50=40μm；所述淀粉包括豌豆淀粉和玉米淀粉，两者质量比1:2；
所述肠溶包衣材料包括欧巴代肠溶型94系列、羟丙基甲基纤维素钛酸酯和醋酸纤维素钛酸酯，三者质量比5:2:2。
左炔诺孕酮肠溶片的制备方法包括如下步骤：
（1）将左炔诺孕酮和崩解剂混合，得到预混物A；
（2）将预混物A与填充剂、粘合剂、50%润滑剂混合得到混合物B；
（3）将混合物B加入5倍量的纯化水进行制粒、干燥得到颗粒C；
（4）将颗粒C与剩余润滑剂混合，在10KN压力下压片得到片芯，将肠溶包衣材料加入10倍量的水制得包衣液，采用包衣液对片芯包衣后即得左炔诺孕酮肠溶片。
实施例3
一种左炔诺孕酮肠溶片，按照重量份数计，包括如下组分：左炔诺孕酮1份、填充剂18份、交联聚维酮20份、羟丙甲纤维素10份、硬脂酸镁4份和肠溶包衣材料7份；
所述填充剂包括甘露醇、淀粉和微晶纤维素，三者质量比为3:1:3；所述微晶纤维素的粒径为：D50=30μm；所述淀粉包括豌豆淀粉和玉米淀粉，两者质量比1:1.5；
所述肠溶包衣材料包括欧巴代肠溶型94系列、羟丙基甲基纤维素钛酸酯和醋酸纤维素钛酸酯，三者质量比5:2:2。
左炔诺孕酮肠溶片的制备方法包括如下步骤：
（1）将左炔诺孕酮和崩解剂混合，得到预混物A；
（2）将预混物A与填充剂、粘合剂、40%润滑剂混合得到混合物B；
（3）将混合物B加入4倍量的纯化水进行制粒、干燥得到颗粒C；
（4）将颗粒C与剩余润滑剂混合，在6KN压力下压片得到片芯，将肠溶包衣材料加入7倍量的水制得包衣液，采用包衣液对片芯包衣后即得左炔诺孕酮肠溶片。
对比例1
与实施例3的区别仅在于填充剂的总质量不变，组成不同，具体如下：
对比例2
与实施例3的区别仅在于淀粉的总质量不变，组成不同，仅为豌豆淀粉。
对比例3
与实施例3的区别仅在于淀粉的总质量不变，组成不同，仅为玉米淀粉。
对比例4
与实施例3的区别仅在于微晶纤维素的粒径不同，D50=10μm。
对比例5
与实施例3的区别仅在于微晶纤维素的粒径不同，D50=50μm。
对比例6
与实施例3的区别仅在于肠溶包衣材料的总质量不变，组成不同，具体如下：
对比例7
与实施例3的区别仅在于制备方法不同，润滑剂一次性加入，具体如下：
左炔诺孕酮肠溶片的制备方法包括如下步骤：
（1）将左炔诺孕酮和崩解剂混合，得到预混物A；
（2）将预混物A与填充剂、粘合剂、润滑剂混合得到混合物B；
（3）将混合物B加入4倍量的纯化水进行制粒、干燥得到颗粒C；
（4）将颗粒C在6KN压力下压片得到片芯，将肠溶包衣材料加入7倍量的水制得包衣液，采用包衣液对片芯包衣后即得左炔诺孕酮肠溶片。
测试例1崩解时限测试
测试方法参考《中国药典》2020年版通则0921崩解时限检查法中的肠溶片检查方法，具体如下：
取本品，分别置于升降式崩解仪的玻璃管中，在0.1mol/L盐酸溶液中检查，2小时后停止，取出本品，观察。然后将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入档板1块，再在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中进行检查。本发明实施例1-3的肠溶片在盐酸溶液中2小时后均无裂缝、崩解或软化现象。样品在磷酸盐缓冲液中的崩解时限检查结果如表1所示。
表1样品在磷酸盐缓冲液中的崩解时限检查结果
测试例2溶出度测试
测试方法参照现有技术（施捷,车宝泉,周立春,等.左炔诺孕酮片溶出度方法研究及制剂学评价[J].药物分析杂志, 2013, 33(4):7.），具体地：溶出介质为0.1%十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液（模拟胃液释药环境）、0.2mol/L磷酸钠溶液（用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8）（模拟小肠内部释药环境）；转速75r/min，温度37℃，测试结果见表2。
表2溶出度测定结果
由对比例1可知，填充剂的组成对左炔诺孕酮肠溶片的溶出效果影响显著，单独采用甘露醇或者淀粉和微晶纤维素的混合物作为填充剂，胃液中溶出度提高，容易产生不良反应，同时小肠中的溶出效果显著降低，不利于实现紧急避孕效果。另外，将甘露醇替换为其他填充剂，比如常用的乳糖后，溶出效果也明显降低，说明本发明中必须甘露醇、淀粉和微晶纤维素配合使用，在溶出效果方面协同作用显著，既可以明显减少胃中的溶出，同时小肠中可以实现快速溶出。
由对比例2-3可知，填充剂中淀粉的组成对溶出效果影响显著，必须同时采用豌豆淀粉和玉米淀粉才可以实现优异的肠内快速溶出效果，同时减少了胃中的溶出。
由对比例4-5可知，填充剂中微晶纤维素的尺寸对溶出效果影响显著，只有本发明特定尺寸的微晶纤维素才可以实现优异的肠内快速溶出效果。
由对比例6可知，肠溶包衣材料的组成也会影响左炔诺孕酮肠溶片的溶出效果，仅采用欧巴代肠溶型94系列、羟丙基甲基纤维素钛酸酯和醋酸纤维素钛酸酯中的任意两种，无法达到理想的溶出效果，将三者配合使用后，协同作用显著，不仅实现了在胃中减少溶出，同时在小肠中实现了快速溶出，有利于提高紧急避孕效果，避免不良反应的发生。
以上说明本发明制备得到的左炔诺孕酮肠溶片不仅崩解速度快，而且降低了胃中的溶出，减少了不良反应的发生，同时实现了小肠中的快速溶出，有利于提高生物利用度，从而提高紧急避孕效果。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种左炔诺孕酮肠溶片，其特征在于，按照重量份数计，包括如下组分：左炔诺孕酮1份、填充剂5-30份、崩解剂5-40份、粘合剂5-20份、润滑剂1-10份和肠溶包衣材料5-10份；
所述填充剂包括甘露醇、淀粉和微晶纤维素，三者质量比为2-4:1:2-4；所述微晶纤维素的粒径为：D50=20-40μm；所述淀粉包括豌豆淀粉和玉米淀粉，两者质量比1:1-2；
所述肠溶包衣材料包括欧巴代肠溶型94系列、羟丙基甲基纤维素钛酸酯和醋酸纤维素钛酸酯，三者质量比10-20:5-8:5-8；
所述崩解剂为羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的左炔诺孕酮肠溶片，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮和羟丙甲纤维素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的左炔诺孕酮肠溶片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的左炔诺孕酮肠溶片，其特征在于，所述左炔诺孕酮肠溶片还包括矫味剂。
5.权利要求1-3任一所述的左炔诺孕酮肠溶片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将左炔诺孕酮和崩解剂混合，得到预混物A；
（2）将预混物A与填充剂、粘合剂、部分润滑剂混合得到混合物B；
（3）将混合物B加入纯化水进行制粒、干燥得到颗粒C；
（4）将颗粒C与剩余润滑剂混合，压片得到片芯，采用肠溶包衣材料的溶液包衣后即得左炔诺孕酮肠溶片。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中将预混物A与填充剂、粘合剂、30-50%润滑剂混合得到混合物B。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中纯化水的加入量为混合物B质量的3-5倍。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中压片的压力为3-20KN。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中肠溶包衣材料的溶液由肠溶包衣材料加入3-10倍量的水制备得到。
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