CN118344391A - 一种新的用于硼中子捕获疗法的含硼化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于硼中子捕获疗法领域，具体地提供了一种新的用于硼中子捕获疗法的含硼化合物及其制备方法，该化合物是由10B化合物和靶向PSMA的支架结构共同组成，其除了具有PSMA定向治疗的高靶向性和中子束提供的空间定位的优点之外，更重要的是具有非常高的硼在肿瘤中的富集浓度，可以达到50ug/g，其不用经过高强度的中子照射就可以达到很好的治疗效果。这从侧面也反映出，减少了中子照射对于正常的健康组织造成的损害，显著提高了含硼化合物的药学作用，这在医学领域对肿瘤治疗具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于硼中子捕获疗法(BNCT)领域，具体地，本发明涉及一种用于硼中子捕获疗法的含10B化合物和靶向PSMA的支架结构结合的化合物、其制备方法以及利用其的癌症疗法。
背景技术
在全球范围内，癌症是仅次于冠心病的第二大死亡原因。每年有数百万人死于癌症，2018年世界新发癌症约有1710万人，其中中国的恶性肿瘤发病约380万人，发病率世界第一，已严重危害人们的生命健康。当前根据癌症的种类与分期，治疗癌症的手段主要分为手术治疗、化学治疗、靶向治疗和放射治疗等。早中期癌症患者通过手术切除辅助化学治疗，患者预后5年生存率普遍较高。然而，对于晚期癌症，由于肿瘤体积较大、肿瘤转移或病人体质等原因通常无法进行手术治疗，因此，推荐采用全身化学治疗或放射治疗。但大多数化疗药物和放射治疗不具备肿瘤组织靶向性，抑制肿瘤细胞生长的同时，对正常的健康组织也会造成杀伤作用，进而产生严重毒副作用。因此，亟需开发新型癌症治疗手段，提高晚期癌症患者生存质量和延长生存期。
近年来，硼中子捕获疗法(Boron neutron capture therapy,BNCT)在癌症治疗中成为了一种很有吸引力的疗法，特别是对于恶性肿瘤的治疗，其可以在保留正常细胞的同时，使用含硼药物选择性地杀死肿瘤细胞。具体来说，BNCT是一种基于中子捕获和硼裂变反应的新型放射疗法。该治疗方法由两个独立的步骤(含硼试剂的递送和中子照射)组成：首先，含硼药物经外部注射并富集于肿瘤细胞中，之后通过中子照射，硼元素捕获中子并发生核裂变，产生高能α离子和高能锂7，进而释放伽玛射线杀伤范围(5-9um)内的肿瘤细胞。相比于传统化疗及放射疗法，BNCT具有多种优势：1)伽玛射线范围小(5-9um)，仅杀伤含硼细胞，不会损伤周围组织；2)不存在乏氧细胞放射抵制效应；3)避免了化疗、靶向药的多药耐药现象。
尽管BNCT这一概念技术是熟知的，但是与此类治疗相关的技术限制却延缓了该项治疗方法的发展，其中主要的影响壁垒是缺乏理想的含硼试剂。理想的含硼试剂应该具备以下特点：高的肿瘤内富集浓度、高的选择性(在体内生物分布肿瘤组织/血液(T/B)浓度比≥3以及肿瘤组织/正常组织(T/N)浓度比≥3)以及低的系统毒性等等。从当前的含硼试剂的研发历程来看，主要存在三代硼试剂。第一代含硼试剂是硼酸及其衍生物，其在20世纪50年代和60年代首次用于临床试验，它们是基本化合物，但是对肿瘤无鉴别性，特异性低。而后进行开发第二代含硼试剂，主要包括低分子含硼化合物十一氢疏基十二硼化二钠(BSH)和对二羟苯基丙氨酸硼(BPA)，尽管与第一代含硼试剂相比性能有了很大的改进，且BPA已经批准上市而BSH也被批准用于临床试验，但是仍不能满足BNCT的要求，其在肿瘤细胞中的保留时间较短、选择性较低(T/B和T/N浓度比仅能达到>1)，因此治疗肿瘤的效果并不十分理想。
近几年，对于第三代含硼试剂的研究也在快速发展，其主要是将含硼化合物与肿瘤靶向成分连接结合形成新颖的含硼试剂。
US4959356A、CN1988848A、US5149801A、CN101605459A等专利申请中公示了不同的硼化卟啉化合物。卟啉是天然存在的四吡咯化合物，它可以在肿瘤中保留数天至数周并且对各种类型的癌症具有亲和力，因此硼化卟啉可以提高其在肿瘤细胞中的选择性，进一步提高癌症治疗的靶向性，但是研究表明由于注射该类药物会导致小鼠死亡率高。
CN1124921A、US5328678A、US20150238622A1等专利申请中公示了不同的含硼化合物的脂质体。脂质体可将含硼化合物包埋在其双层结构中以提高其运载的10B的量和/或提高脂质体的肿瘤特异性，进而提高硼在肿瘤组织中的浓度而降低其在血液中的浓度。但是对于含有亲水性含硼化合物的脂质体，在高浓度封装了含硼化合物的情况下，由于亲水层的离子渗透压而引起双膜的不稳定性、电镀的崩溃，造成含硼化合物的泄漏，这样一来，造成了在正常组织中积累硼，进而降低治疗效果。除此之外，也开发了使脂质体和疏水性含硼化合物结合，在磷脂双层膜内封装硼化合物的技术，但是因为需要多阶段且复杂的合成，所以从效率和成本方面问题很多。
除此之外，还有很多其他新颖的含硼试剂，比如包括硼化叶酸受体、硼化表皮生长因子(EGF)或表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(单克隆抗体)、含硼纳米颗粒等等，虽然说这些含硼试剂取得了一定的疗效，提高了硼在肿瘤细胞中的浓度和选择性，但是肿瘤细胞的杀灭效率低，因此，为了在BNCT中取得充分的治疗效果，仍然需要开发新的含硼试剂。
前列腺癌是男性特有疾病，高居全球男性癌症发病率第二名。因此，对于前列腺癌的精准治疗就显得尤为重要，需要做到具备肿瘤组织靶向性，抑制肿瘤细胞生长的同时，对正常的健康组织不会造成杀伤作用。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)又称谷氨酸羧肽酶II(GCPII)和叶酸水解酶1(FOLH1)，是一种II型跨膜蛋白和锌依赖性金属肽酶，可以催化N-乙酰天冬氢酸(NAAG)或其他谷氨酸衍生物的水解。它仅限于在少数正常组织表达，如肾脏、近端小肠以及在较小程度上的唾液腺，而在大多数前列腺癌的上皮细胞和其他实体瘤的新生血管中的表达增强了1000倍，这些特性使它被认为是治疗应用最受欢迎的靶点。
PSMA靶向治疗药物的高靶向性，加上BNCT的高疗效，表明硼标记的PSMA靶向药物有可能成为有效的BNCT药物，这种方法可以用于治疗前列腺癌，潜在地减少非靶向性产生的副作用，包括口干和骨髓抑制等。目前关于靶向PSMA的含硼化合物已有相关报道，SinanWang等人的<<Synthesis and Initial Biological Evaluation of Boron-ContainingProstate-Specific Membrane Antigen Ligands for Treatment of Prostate CancerUsing Boron Neutron Capture Therapy>>，Molecular Pharmaceutics，vol.16，pages3831-3841(2019)中报道了八种靶向PSMA的含硼化合物，但是这些化合物中硼在肿瘤内的富集浓度只有约4μg B/g，而这个数值远低于BNCT中需要的20ug B/g肿瘤阈值。因此，寻求具备肿瘤组织靶向性、高的肿瘤内富集浓度的新的用于治疗前列腺癌的含硼化合物具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有技术中的不足，提供了一种新的含硼化合物，其含有靶向PSMA的支架结构，进一步提高硼元素在肿瘤组织中的靶向性以及富集浓度，增强BNCT的治疗效果。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述新的含硼化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供上述新的含硼化合物在用于BNCT疗法中的用途。
根据上述发明目的，本发明的发明人从提高硼在肿瘤细胞中的靶向性以及富集浓度，可以精准地抑制肿瘤细胞生长的同时对正常的健康组织不会造成杀伤的角度出发，对适合于BNCT的新的含硼化合物进行反复研究，最终完成了本发明。
本发明人尝试将硼10化合物(10B化合物)和靶向PSMA的支架部分结合起来形成新的化合物，用于硼中子捕获疗法。本发明人惊奇的发现该化合物具有非常好的靶向性和在肿瘤中的富集浓度。
为实现本发明的目的，提供了如下实施方案：
一种含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物，其结构通式如式I所示：
其中[10B]为提供10B原子来源的部分，L为连接键，A为靶向PSMA的支架部分。
优选的，所述靶向PSMA的支架部分的结构式如式II所示：
其中，R为CHR1、O、S、NR1、CO、NR1CO、CONR1或者S(CH2)p中的一种，其中p为1、2或者3，R1为H、C1-C6烷基或者芳香基中的一种；m为0、1、2、3、4、5或6；n为0、1或者2；Z各自独立地为CO2R2、SO2H、SO3H、SO4H、PO2H、PO3H或PO4H2中的至少一种，其中R2为氢或者保护基团，其中保护基团优选为S-t-Butyl-、甲基、乙基、叔丁基或苄基中的一种；X为CH2、NH或O中的一种；Q为羰基或者不存在；Y为NH或者O或者不存在；W为CO2R2、SO2H、SO3H、SO4H、PO2H、PO3H、PO4H2、四唑基或NHCOR3中的一种，其中R2的定义与上文相同，R3为含有羧基的取代基或者三唑基。
优选的，所述靶向PSMA的支架部分的结构式进一步的如式III所示：
其中R、m、R2、X、Y和W的定义与上文相同，且X进一步优选为NH或O中的一种，Y进一步优选为NH或O中的一种。
优选的，所述靶向PSMA的支架部分的结构式更进一步的如式IV所示：
其中R、m、R2和W的定义与上文相同。
优选的，所述靶向PSMA的支架部分的结构式更进一步的优选为：
其中R、R2、R3、和m的定义与上文相同。
优选的选自如下式所示的结构：
优选的，所述连接键L为含有肽键的碳链。
优选的，所述连接键L的结构式进一步的如式VII或VIII所示：
其中V1，V2各自独立的为被取代基取代或未被取代的直链或含支链的C1-C20烷基或者不存在，其中取代基的位置为在直链上进行取代或在支链上进行取代中的至少一种，其中在直链上进行取代包括在直链的中间位置或者端位取代中的至少一种，所述取代基为烯基、炔基、卤素、芳香基、硝基、氰基、羰基、酯基、氨基、酰胺键或醚键中的至少一种；E为萘基、苯基、联苯基、吲哚基(＝2，3-苯并吡咯基)或苯并噻唑基中的至少一种，优选为萘基或者苯基；F为芳香基、烷芳基、环戊基、环己基、环庚基或C1-C6烷基中的至少一种；i为0、1或者2，其中当i为2时，E所表示的基团可以相同或者不同；j为1、2、3或者4，其中当j为2、3或者4时，F所表示的基团可以相同或者不同。
优选的选自如下式所示的结构：
优选的，所述[10B]为含有碳硼烷的基因、含有十二硼烷的基团、或者具有如下式IX所示的结构：
其中R4和R5各自独立的为氢、C1-C6烷基或R4和R5与相连的B和O原子环合形成5-10元环，优选环合成5-6元环；R6为被取代基取代或未被取代的直链或含支链的C1-C20烷基、芳香基或者环烷基，其中取代基的位置为在直链上进行取代或在支链上进行取代中的至少一种，其中在直链上进行取代包括在直链的中间位置或者端位取代中的至少一种，所述取代基为烯基、炔基、卤素、芳香基、硝基、氰基、羰基、酯基、氨基、酰胺键或醚键中的至少一种。
优选的选自如下所示的结构：
优选的，所述含有碳硼烷的基团如下式XI所示：
其中R6的定义与上述相同。
优选的，所述碳硼烷为至少含有两个碳原子和至少三个硼原子，或者至少含有一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷中的一个，进一步优选为B9H11C2R’、B10H11C2R’或者B11H10CR’其中的至少一个或者任意一个的二聚体，其中R’为-H、-OH、-CH2OH、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br或-CH2I中的一种。
优选的选自如下式所示的结构：
优选的，所述含有碳硼烷的基团选自下式所示的结构：
优选的，所述含有十二硼烷的基团如下式XII所示：
其中R6的定义与上述相同。
优选的，所述十二硼烷为BSH或者B12H12 2-，结构式如下式所示：
优选的，所述含有十二硼烷的基团选自下式所示的结构：
优选的，所述含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物，其结构通式如式XIII或式XIV所示：
其中，Z、X、Q、Y、W、m、n、R、V1、E、i、F、j、V2和[10B]与上述定义相同。
优选的，所述含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物，其结构通式更进一步的如式XV或式XVI所示：
其中，R2、W、m、R、V1、E、i、F、j和[10B]与上述定义相同。
优选的，作为实例，所述含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物，其结构式如下式所示：
优选的，制备所述含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物的方法，包括由含有10B化合物的部分、连接键部分和靶向PSMA的支架部分，通过现有的酰胺化反应进行合成制备得到。
优选的，所述含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物用于硼中子捕获疗法治疗肿瘤的用途，进一步地包括恶性肿瘤或转移性肿瘤。
优选的，所述肿瘤为前列腺癌或其他实体瘤。
进一步优选的，包括一种治疗肿瘤的方法，包括以下两个步骤：
(1)将含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物经外部注射给患者；
(2)上述步骤(1)的化合物富集于肿瘤细胞中，之后采用热能化中子进行照射时，该化合物具有治疗肿瘤的作用。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的含硼化合物，其是由10B化合物和靶向PSMA的支架部分共同组成，与现有技术公开的含硼化合物相比，本发明技术方案得到的含硼化合物，除了具有PSMA定向治疗的高靶向性和中子束提供的空间定位的优点之外，其具有非常高的硼在肿瘤中的富集浓度，可以达到50ug/g，不用经过高强度的中子照射就可以达到很好的治疗效果。这从侧面也可以反映出，减少了中子照射对于正常的健康组织造成的损害，明显提高了含硼化合物的药学作用，这在医学领域对肿瘤治疗具有非常重要的意义。
附图说明
图1-9分别示出了化合物PL0057、PL0221、PL0233、PL0249、PL0502、PL0519、PL0705、PL2061以及BPA的单次静脉输注急性毒性试验体重变化图。
图10-18分别示出了化合物PL0057、PL0221、PL0233、PL0249、PL0502、PL0519、PL0705、PL2061以及BPA的组织分布图。
具体实施方式
术语
本发明中，“烷基”是指饱和烃基，是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，优选为具有1-20个碳原子的取代基取代或未取代的直链或含支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、二苯甲基、苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、对甲苯磺酰乙基等，但不限定于此。
本说明书中，“芳香基”是指包括具有芳香性的基团，包括单环、双环以及多环芳烃基，例如苯、萘、蒽、以及芘等，包括杂芳基，所述“杂芳基”为环上含有选自N、O或S中至少一种杂原子的5-10元杂芳基；但不限定于此。芳环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如卤素、叠氨化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醛、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族部分或杂芳族部分、氟代烷基(如三氟甲基)、氧基等，但不限定于此。术语“芳香基”还包括具有两个或更多个环的多环系，其中两个或更多个碳是两个相邻的环共有的(所述环是“稠环”)，其中所述环中的至少一个是芳烃，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基等，但不限定于此。
本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中，“S-t-Butyl-”是指具有如下式所示的结构，
本说明书中，“肿瘤”是指因基因突变而不受控制的增长的细胞群，包括良性肿瘤和恶性肿瘤。本说明书中，术语“恶性肿瘤”与术语“癌”可互换使用。术语“癌”广义上包括作为上皮来源癌的癌、肉瘤、和白血病等血液系统恶性肿瘤。作为上皮来源癌的癌的例子，可举出：胃癌、大肠癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、十二指肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、皮肤癌、肝细胞癌、舌癌、食道癌、咽喉癌等，但不限定于此。作为肉瘤的例子，可举出：纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、皮肤纤维肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤等，但不限定于此。作为血液系统恶性肿瘤的例子，可举出：白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，但不限定于此。本说明书中，“肿瘤细胞”是指会形成肿瘤的细胞，典型地是指与周围正常组织无关地异常增殖的细胞(所谓的癌化细胞)。
本发明的含硼化合物是指包括符合结构通式I的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体，其中各原子(不包括硼原子)包括所有同位素的情况。当分子中存在一个或多个手性中心时，结构通式I的化合物可以是药学上可以接受的消旋体混合物形式或者单一立体异构体形式。
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1本发明的化合物可通过本领域已知的方法制备，示例性如下式显示的方案：
或者
其中R2选为保护基，w、E、i、F、j的定义与上文相同。
1)式1化合物或者式4化合物的合成：
取1.05eq式VII-1化合物或者式VIII-1化合物以及1.2eq 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐于反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(5V)溶解，随后加入1.2eq三乙胺，冰浴下滴加1.0eq式IV-1化合物的N，N-二甲基甲酰胺(1V)溶液。随后室温下反应12h。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，使用0.5N稀盐酸溶液以及饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂得到式1化合物或者式4化合物；
2)式2化合物或者式5化合物的合成：
取1.0eq式1化合物或者式4化合物，加入3V的二氯甲烷溶解，再加入3V的3.0NHCl/EA溶液，搅拌下反应6h，旋干反应液，使用甲基叔丁基醚打浆后过滤干燥得到中间体化合物，随后加入5V MeOH溶解，加入10.0eq的NaOH水溶液(5V)，室温下反应12h后旋干反应液，加入5V的水，随后加入6.0N盐酸溶液调节pH1.0，使用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干得到式2化合物或式5化合物。
3)式3化合物或者式6化合物的合成：
参考步骤1)中式1化合物或者式4化合物的制备方法，经过相似的酰胺化反应步骤，得到式3化合物或者式6化合物。
按照上述方案的合成方法进行合成，示例性的，可以得到下表1中所示的化合物：
以式PL-0221化合物为示例，具体的合成步骤如下：
1)式0221-c化合物的合成：取3.6g式0221-a化合物、2.1g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐以及1.3g N-羟基琥珀酰亚胺于反应瓶中，加入50mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入1.7mL三乙胺，冰浴下滴加5.8g式0221-b化合物的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。随后室温下反应12h。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，使用0.5N稀盐酸溶液以及饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂得到式0221-c化合物；
2)式0221-d化合物的合成：取4.0g式0221-c化合物于反应瓶中，加入15mL二氯甲烷溶解，随后加入15mL氯化氢乙酸乙酯溶液，室温下反应6h后旋干反应液，加入甲基叔丁基醚打浆，真空干燥得到淡黄色固体。随后加入100mL甲醇溶解固体，加入30.0g氢氧化钠固体，加入50mL水，室温下反应12h，旋干甲醇，随后加入6.0N盐酸溶液调节pH 1.0，使用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得到化合物式0221-d化合物。
3)式0221-e化合物的合成：取1.6g间羧基苯硼酸以及3.0g O-(N-琥珀酰亚胺)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯于反应瓶，加入50mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，室温下反应12h后减压浓缩至5mL左右，加入200mL乙酸乙酯，析出大量白色固体，过滤后干燥滤饼得到化合物式0221-e化合物。
4)式PL-0221化合物的合成：取3.3g式0221-d化合物于反应瓶，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入0.8mL三乙胺，随后滴加1.4g式0221-e化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，室温下反应12h后，旋干反应液。加入乙酸乙酯，使用0.5N稀盐酸溶液以及饱和食盐水各洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂得到式PL-0221化合物。
实施例2单次静脉输注急性毒性试验
本试验研究采用ICR小鼠114只，随机分为19组。通过静脉输注给药，于实验第1天给药1次，给药容量均为10mL/kg。第1组给予氯化钠注射液作为溶媒对照组，第2组给予B:5mg/kg的PL0057，第3组给予B:10mg/kg的PL0057，第4组给予B:5mg/kg的PL0221，第5组给予B:10mg/kg的PL0221，第6组给予B:5mg/kg的PL0233，第7组给予B:10mg/kg的PL0233，第8组给予B:5mg/kg的PL0249，第9组给予B:10mg/kg的PL0249，第10组给予B:5mg/kg的PL0502，第11组给予B:10mg/kg的PL0502，第12组给予B:5mg/kg的PL0519，第13组给予B:10mg/kg的PL0519，第14组给予B:5mg/kg的PL0705，第15组给予B:10mg/kg的PL0705，第16组给予B:5mg/kg的PL2061，第17组给予B:10mg/kg的PL2061，第18组给予B:5mg/kg的BPA，第19组给予B:10mg/kg的BPA。19组动物于第14天实施处死，解剖。试验期间对临床行为观察、体重等项目进行检查。试验结束对所有动物均进行大体解剖观察。
每组含有3只雌性小鼠和3只雄性小鼠，分别在第1、4、7、9、12、14天称量小鼠的体重，按照性别，分别计算雌性小鼠以及雄性小鼠的体重平均值，其结果如下表3所示。(注：表中“♀”表示雌性小鼠，“♂”表示雄性小鼠)
表3
从上表3的数据结果以及相对应的体重变化图1-9中可以看出，第一天给药后，无论是雌性小鼠还是雄性小鼠，所有注射使用的化合物(PL0057、PL0221、PL0233、PL0249、PL0502、PL0519、PL0705、PL2061和BPA)均未引起小鼠的体重出现明显变化，均与对照组体重和生长趋势相近，同时也未发现明显异常的临床症状。所以，综上所述，在B:5mg/kg至B:10mg/kg的给药剂量范围内，单次静脉注射化合物PL0057、PL0221、PL0233、PL0249、PL0502、PL0519、PL0705、PL2061或者BPA给予ICR小鼠，安全性好，无明显毒性。
实施例3组织分布试验
本研究采用108只Balb/c荷瘤鼠(雄性)，荷瘤细胞株为LNCaP(前列腺癌)，肿瘤体积达到150～200mm3，将其分为9组。第1-9组动物单次静脉注射给予B:10mg/kg的对应药物(PL0057、PL0221、PL0233、PL0249、PL0502、PL0519、PL0705、PL2061)以及阳性对照品BPA(4-硼10-L-苯丙氨酸)，于给药后第1、4、12和24小时四个时间点，分别采集全血和组织样品。每组12只雄性小鼠，采集完全血样品后，再采集心、肝、脾、肺、肾、胰腺、大脑、肿瘤、肌肉、脂肪、胃、大肠、小肠。采用ICP-MS方法对全血和组织中总B浓度进行分析，最后计算计算肿瘤、各组织及全血的硼浓度。
每组12只雄性小鼠，共有四个时间点，每个时间点3只雄性小鼠，计算每个时间点小鼠肿瘤、各组织及全血的硼浓度的平均值。化合物PL0057、PL0221、PL0233、PL0249、PL0502、PL0519、PL0705、PL2061以及BPA的数据平均值结果如下表4-12所示，其相对应的组织分布图如附图10-18所示。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
从上述表格4-12中所示的数据结果以及相对应的组织分布图10-18中可以看出：
对于单次静脉注射给予未禁食雄性荷瘤鼠化合物PL0249、PL0221、PL0705、PL2061、PL0519以及PL0502后，硼主要分布在肾脏和肿瘤之中，在脂肪中几乎检测不到，其中肿瘤组织在给药后1小时达到峰浓度(分别为41049.35ng/g、39128.89ng/g、49662.21ng/g、45123.67ng/g、21869.11ng/g以及19727.05ng/g)，并且经过计算，发现T/B值分别可以达到8.8、7.1、6.5、6.4、4.0以及3.6。随着时间的延长，硼在组织中分布和清除较快，不会造成组织积累的问题。
然而，当单次静脉注射给予未禁食雄性荷瘤鼠化合物PL0233后，硼主要分布在肾脏和肿瘤之中，在脂肪和脑组织中几乎检测不到，但是硼在组织中的分布量较少，给药1小时后达到峰浓度，峰浓度值为7365.67ng/g，经过计算，T/B值为6.0；对于单次静脉注射给予未禁食雄性荷瘤鼠化合物PL0057后，硼虽然也是主要分布在肾脏和肿瘤之中，在脂肪中几乎检测不到，但是硼在组织中的分布量很少，给药1小时后达到峰浓度，峰浓度值为1153.93ng/g，经过计算，T/B值仅为1.3。另外，选择BPA作为阳性对照品，单次静脉注射给予未禁食雄性荷瘤鼠，结果发现硼在各种组织中分布广泛，除了脂肪组织中检测不到，其他组织均有分布，浓度较高的组织集中在胰腺、肿瘤和肾脏，其中给药后4小时脑组织中仍能检测到较高的硼浓度，说明药物能够透过血脑屏障，经过计算，T/B值为1.7。
所以，综上所述，可以看出：化合物PL0249、PL0221、PL0705、PL2061、PL0519以及PL0502给药后，在肿瘤组织中，具有高的硼富集浓度以及高的靶向性，T/B值均大于3。尤其是前四种化合物，硼的富集浓度几乎都可以达到40000ng/g以上，T/B值也可以达到6.0以上。然而当使用阳性对照品BPA、化合物PL0233以及PL0057给药后，在肿瘤组织中硼的富集浓度非常低，BPA的硼富集浓度为8933.47ng/g，而化合物PL0233和化合物PL0057的硼富集浓度为7365.67ng/g和1153.93ng/g。另外，BPA和化合物PL0057的T/B值均小于3，分别为1.7和1.3。
Claims (20)
1.一种含有10B化合物和靶向PSMA的支架部分组成的新的化合物，其特征在于，其结构式如式(I)所示，
其中，[10B]为提供10B原子来源的部分，L为连接键，A为靶向PSMA的支架部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述靶向PSMA的支架部分的结构式如式(II)所示：
其中，R为CHR1、O、S、NR1、CO、NR1CO、CONR1或者S(CH2)p中的一种，其中p为1、2或者3，R1为H、C1-C6烷基或者芳香基中的一种；m为0、1、2、3、4、5或6；n为0、1或者2；Z各自独立地为CO2R2、SO2H、SO3H、SO4H、PO2H、PO3H或PO4H2中的至少一种，其中R2为氢或者保护基团，其中保护基团优选为S-t-Butyl-、甲基、乙基、叔丁基或苄基中的一种；X为CH2、NH或O中的一种；Q为羰基或者不存在；Y为NH或者O或者不存在；W为CO2R2、SO2H、SO3H、SO4H、PO2H、PO3H、PO4H2、四唑基或NHCOR3中的一种，其中R2的定义与上文相同，R3为含有羧基的取代基或者三唑基。
3.根据权利要求2所述的化合物，所述靶向PSMA的支架部分的结构式如式(III)所示：
其中，R、m、R2、X、Y和W的定义与权利要求2中的定义相同，且X进一步优选为NH或O中的一种，Y进一步优选为NH或O中的一种。
4.根据权利要求3所述的化合物，所述靶向PSMA的支架部分的结构如式(IV)所示：
其中，R、m、R2和W的定义与权利要求3中的定义相同。
5.根据权利要求4所述的化合物，所述靶向PSMA的支架部分的结构如式(V)或者(VI)所示：
其中，R、R2、R3、和m的定义与权利要求4中的定义相同。
6.根据权利要求5所述的化合物，所述靶向PSMA的支架部分选自下式所示结构中的其中一种：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述连接键L为含有肽键的碳链。
8.根据权利要求7所述的化合物，所述连接键L为如式(VII)或式(VIII)所示的结构：
其中，V1、V2各自独立的为被取代基取代或未被取代的直链或含支链的C1-C20烷基或者不存在，其中取代基的位置为在直链上进行取代或在支链上进行取代中的至少一种，其中在直链上进行取代包括在直链的中间位置或者端位取代中的至少一种，所述取代基为烯基、炔基、卤素、芳香基、硝基、氰基、羰基、酯基、氨基、酰胺键或醚键中的至少一种；E为萘基、苯基、联苯基、吲哚基(＝2，3-苯并吡咯基)或苯并噻唑基中的至少一种，优选为萘基或者苯基；F为芳香基、烷芳基、环戊基、环己基、环庚基或C1-C6烷基中的至少一种；i为0、1或者2，其中当i为2时，E所表示的基团可以相同或者不同；j为1、2、3或者4，其中当j为2、3或者4时，F所表示的基团可以相同或者不同。
9.根据权利要求8所述的化合物，所述连接键L选自下式所示结构中的其中一种：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述[10B]为含有碳硼烷的基因、含有十二硼烷的基团、或者具有如下式(IX)所示结构中的其中一种：
其中，R4和R5各自独立的为氢、C1-C6烷基或R4和R5与相连的B和O原子环合形成5-10元环，优选环合成5-6元环；R6为被取代基取代或未被取代的直链或含支链的C1-C20烷基、芳香基或者环烷基，其中取代基的位置为在直链上进行取代或在支链上进行取代中的至少一种，其中在直链上进行取代包括在直链的中间位置或者端位取代中的至少一种，所述取代基为烯基、炔基、卤素、芳香基、硝基、氰基、羰基、酯基、氨基、酰胺键或醚键中的至少一种；
优选的，所述的式(IX)所示的结构选自下式所示结构中的其中一种：
11.根据权利要求10所述的化合物，所述含有碳硼烷的基团如下式(XI)所示：
其中，R6的定义与权利要求10中的定义相同；优选的，所述碳硼烷为至少含有两个碳原子和至少三个硼原子，或者至少含有一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷中的一个，进一步优选为B9H11C2R’、B10H11C2R’或者B11H10CR’其中的至少一个或者任意一个的二聚体，其中R’为-H、-OH、-CH2OH、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br或-CH2I中的一种；更优选的，所述碳硼烷选自下式所示结构中的其中一种：
12.根据权利要求11所述的化合物，所述含有碳硼烷的基团选自下式所示结构中的其中一种：
13.根据权利要求10所述的化合物，所述含有十二硼烷的基团如下式(XII)所示：
其中，R6的定义与权利要求10中的定义相同；优选的，所述十二硼烷为BSH或者B12H12 2-，其结构式如下式所示：
14.根据权利要求13所述的化合物，所述含有十二硼烷的基团选自下式所示结构中的其中一种：
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构式如式(XIII)或式(XIV)所示：
其中，Z、X、Q、Y、W、m、n、R、V1、E、i、F、j、V2和[10B]的定义与权利要求2、8以及10中的定义相同。
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于，其结构式如式(XV)或式(XVI)所示：
其中，R2、W、m、R、V1、E、i、F、j和[10B]的定义与权利要求15中的定义相同。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，其结构式选自下式所示结构中的其中一种：
18.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，包括由含有10B化合物的部分、连接键部分和靶向PSMA的支架部分，通过现有的酰胺化反应进行合成制备得到。
19.权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于硼中子捕获疗法治疗肿瘤的用途，所述肿瘤包括恶性肿瘤或转移性肿瘤；优选的，所述肿瘤为前列腺癌或其他实体瘤。
20.一种治疗肿瘤的方法，其特征在于，包括以下两个步骤：
(1)将权利要求1所述的化合物经外部注射给患者；
(2)上述步骤(1)的化合物富集于肿瘤细胞中，之后采用热能化中子进行照射。
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