[go: up one dir, main page]

CN118284605A - 化合物、血管紧张素ii第1型受体拮抗剂及医药组合物 - Google Patents

化合物、血管紧张素ii第1型受体拮抗剂及医药组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118284605A
CN118284605A CN202280077676.3A CN202280077676A CN118284605A CN 118284605 A CN118284605 A CN 118284605A CN 202280077676 A CN202280077676 A CN 202280077676A CN 118284605 A CN118284605 A CN 118284605A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
chemical formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280077676.3A
Other languages
English (en)
Inventor
田中圭悟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yake Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yake Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yake Pharmaceutical Co ltd filed Critical Yake Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN118284605A publication Critical patent/CN118284605A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

下述式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐，式(1)中，Ar为下述式(Ar1)、或(Ar2)(式中，R1及R2各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、或卤代烷氧基，m为0～3的整数)。

Description

化合物、血管紧张素II第1型受体拮抗剂及医药组合物
技术领域
本发明涉及化合物、血管紧张素II第1型受体拮抗剂及医药组合物。
背景技术
作为针对血管紧张素II的受体，有血管紧张素II第1型受体(AT1受体)及血管紧张素II第2型受体(AT2受体)，作为AT1受体关联(介导)的疾病，报道了各种疾病。
作为AT1受体关联疾病，例如，报道了高血压(专利文献1)、心脏疾病(例如，心脏肥大、急性心力衰竭、包含充血性心力衰竭的慢性心力衰竭、舒张功能不全、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤颤、心律失常、心动过速、及心肌梗塞)(非专利文献1及2)、心肌梗塞后的心力衰竭进展(非专利文献3)、肾病(例如，肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓性微血管病、透析并发症、及包含由放射线照射引起的肾病变的器官障碍)(非专利文献4及5)、介入(例如，经皮冠状动脉成形术、支架留置、冠状动脉内窥镜、血管内超声、及冠状血栓溶解疗法)后的血管肥厚、阻塞及器官障碍(非专利文献6)、眼疾病(例如，青光眼、及高眼压症)(非专利文献7及8)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)(非专利文献9)、中枢神经障碍(例如，脑出血及脑梗塞等障碍、以及它们的后遗症及并发症)(非专利文献10)、痴呆症(例如，脑血管性痴呆症)(非专利文献11)、肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪性肝病)(非专利文献12及13)、嗜酸性细胞性食管炎(非专利文献14)、骨疾病(例如，变形性膝关节炎)(非专利文献15)、皮肤疾病(例如，大疱性表皮松解症)(非专利文献16)、全身疾病(例如，马方综合征)(非专利文献17)、以及癌症(非专利文献18)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/80384号公报
非专利文献
非专利文献1：Vascular Health and Risk Management 2008，4，67.
非专利文献2：Annals of Palliative Medicine 2021，10，8684.
非专利文献3：The Lancet 2002，360，752.
非专利文献4：The New England Journal of Medicine2001，345，861.
非专利文献5：Blood Pressure 2019，28，358.
非专利文献6：BMC Cardiovascular Disorders 2017，17，278.
非专利文献7：Experimental Eye Research 2005，80，629.
非专利文献8：Journal of Cardiovascular Pharmacology 2000，36，169.
非专利文献9：Journal of Clinical Investigation 2007，117，3393.
非专利文献10：International Journal of Molecular Sciences 2012，13，7739.
非专利文献11：Hypertension Research 2009，32，738.
非专利文献12：Oncotarget 2018，9，24155.
非专利文献13：Physiological Reports 2016，4，e13016.
非专利文献14：Expert Review of Clinical Immunology 2020，16，421.
非专利文献15：Journal of Orthopaedic Translation 2021，29，30.
非专利文献16：Dermatologic Therapy 2020，e14279.
非专利文献17：European Heart Journal 2020，41，4181.
非专利文献18：Biochemical Pharmacology 2018，151，96.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供具有AT1受体拮抗作用的化合物、或者包含前述化合物的AT1受体拮抗剂或医药组合物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人进行了深入研究，结果发现，具有规定结构的化合物具有AT1受体拮抗作用，从而完成了本发明。
本发明包含以下的实施方式。
[1]下述式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐，
[化学式1]
[式中，
Ar为下述式(Ar1)、或(Ar2)，
[化学式2]
(式中，
R1及R2各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、或卤代烷氧基，
m为0～3的整数)]。
[2]如[1]所述的化合物或其药学上可容许的盐，其中，Ar为式(Ar1)。
[3]如[1]或[2]所述的化合物或其药学上可容许的盐，其中，R1及R2各自独立地为烷基。
[4]如[1]所述的化合物或其药学上可容许的盐，其选自由下述化合物组成的组，
[化学式3]
[5]血管紧张素II第1型受体拮抗剂，其包含[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
[6]医药组合物，其包含[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
[7]如[6]所述的医药组合物，其用于预防或治疗高血压、心脏疾病、心肌梗塞后的心力衰竭进展、肾病、介入后的血管肥厚、介入后的阻塞、介入后的器官障碍、青光眼、高眼压症、阿尔茨海默病、中枢神经障碍、痴呆症、肝脏疾病、嗜酸性细胞性食管炎、变形性膝关节炎、大疱性表皮松解症、马方综合征、或癌症。
[8]如[6]或[7]所述的医药组合物，其为注射剂、贴剂、或滴眼剂。
[9]下述式(2)表示的化合物或其盐，
[化学式4]
[式中，
R4为离去基团、硼酸、硼酸酯、或-BF3M1，
M1为碱金属]。
[10]下述式(3)表示的化合物或其盐，
[化学式5]
[式中，
Ar为下述式(Ar1)、或(Ar2)：
[化学式6]
(式中，
R1及R2各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、或卤代烷氧基，
m为0～3的整数)，
R5为离去基团、或-OR5A，
R5A为氢、或保护基团，
R6为氢、或保护基团]。
[11]下述式(4)表示的化合物或其盐，
[化学式7]
[式中，
R7为硼酸、硼酸酯、或-BF3M2，
M2为碱金属，
R8为-OR8A，
R8A为氢、或保护基团]。
另外，本发明还包括以下的实施方式。
[A1]抑制血管紧张素II第1型受体的方法，所述方法包括向需要其的患者施予有效量的[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
[A2]预防或治疗疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施予有效量的[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
[A3]如[A2]所述的方法，其中，前述疾病为高血压、心脏疾病、心肌梗塞后的心力衰竭进展、肾病、介入后的血管肥厚、介入后的阻塞、介入后的器官障碍、青光眼、高眼压症、阿尔茨海默病、中枢神经障碍、痴呆症、肝脏疾病、嗜酸性细胞性食管炎、变形性膝关节炎、大疱性表皮松解症、马方综合征、或癌症。
[B1][1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，其用于血管紧张素II第1型受体的抑制。
[B2][1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐，其用于疾病的预防或治疗。
[B3]如[B2]所述的化合物或其药学上可容许的盐，其中，前述疾病为高血压、心脏疾病、心肌梗塞后的心力衰竭进展、肾病、介入后的血管肥厚、介入后的阻塞、介入后的器官障碍、青光眼、高眼压症、阿尔茨海默病、中枢神经障碍、痴呆症、肝脏疾病、嗜酸性细胞性食管炎、变形性膝关节炎、大疱性表皮松解症、马方综合征、或癌症。
[C1][1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐用于抑制血管紧张素II第1型受体的用途。
[C2][1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐用于预防或治疗疾病的用途。
[C3]如[C2]所述的用途，其中，前述疾病为高血压、心脏疾病、心肌梗塞后的心力衰竭进展、肾病、介入后的血管肥厚、介入后的阻塞、介入后的器官障碍、青光眼、高眼压症、阿尔茨海默病、中枢神经障碍、痴呆症、肝脏疾病、嗜酸性细胞性食管炎、变形性膝关节炎、大疱性表皮松解症、马方综合征、或癌症。
[D1][1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐在血管紧张素II第1型受体拮抗剂的制造中的用途。
[D2][1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐在用于预防或治疗疾病的医药组合物的制造中的用途。
[D3]如[D2]所述的用途，其中，前述疾病为高血压、心脏疾病、心肌梗塞后的心力衰竭进展、肾病、介入后的血管肥厚、介入后的阻塞、介入后的器官障碍、青光眼、高眼压症、阿尔茨海默病、中枢神经障碍、痴呆症、肝脏疾病、嗜酸性细胞性食管炎、变形性膝关节炎、大疱性表皮松解症、马方综合征、或癌症。
发明的效果
根据本发明，能够提供具有AT1受体拮抗作用的化合物、或者包含前述化合物的AT1受体拮抗剂或医药组合物。
具体实施方式
以下，具体地对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限于这些，可以在不超出其主旨的范围内进行各种变形。
＜化合物＞
本发明的一实施方式涉及下述式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐，
[化学式8]
[式中，
Ar为下述式(Ar1)、或(Ar2)，
[化学式9]
(式中，
R1及R2各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、或卤代烷氧基，
m为0～3的整数)]。
本实施方式涉及的化合物或其药学上可容许的盐具有AT1受体拮抗作用。
本说明书中，烷基(包括卤代烷基中的烷基。)可以为直链状，也可以为支链状。
本说明书中，烷氧基(包括卤代烷氧基中的烷氧基。)中包含的烷基部分可以为直链状，也可以为支链状。
式(1)中，Ar为式(Ar1)或式(Ar2)，优选为式(Ar1)。
式(1)中，R1为烷基、卤代烷基或卤素，优选为烷基或卤素，更优选为烷基。
R1的烷基(包括卤代烷基中的烷基。)优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为碳原子数1或2的烷基，特别优选为甲基。
R1的卤素、及卤代烷基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氯。
式(1)中，R2为烷基、卤代烷基或卤素，优选为烷基或卤素，更优选为烷基。
R2的烷基(包括卤代烷基中的烷基。)优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为碳原子数1或2的烷基，特别优选为甲基。
R2的卤素、及卤代烷基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氯。
式(1)中，R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基或卤代烷氧基，优选为烷基或烷氧基。
R3的烷基(包括卤代烷基中的烷基。)优选为碳原子数1～6的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为碳原子数1或2的烷基，特别优选为甲基。
R3的卤素、以及卤代烷基及卤代烷氧基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氯。
R3的烷氧基(包括卤代烷氧基中的烷氧基。)优选为碳原子数1～6的烷氧基，更优选为碳原子数1～3的烷氧基，进一步优选为碳原子数1或2的烷氧基，特别优选为甲氧基。
式(1)中，m为0～3的整数，优选为1或2，更优选为2。
式(1)表示的化合物没有特别限定，优选为下述的化合物。
[化学式10]
式(1)表示的化合物的医药上可容许的盐只要能够作为医药使用即可，没有特别限定，例如，可举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、棕榈酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铵盐等无机碱盐；二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等有机碱盐。
式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐可以形成水合物等溶剂合物。本说明书中，溶剂合物包括在式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐中。
式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐中存在立体异构体(例如，对映异构体及非对映异构体)的情况下，各立体异构体及它们的混合物(例如，外消旋体)包括在式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐中。
＜血管紧张素II第1型受体拮抗剂＞
本发明的一实施方式涉及包含式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐的、AT1受体拮抗剂。本实施方式的AT1受体拮抗剂优选以内皮素A受体(ETA受体)为对照而能够选择性地抑制AT1受体。通过选择性地抑制AT1受体，从而能够降低由ETA受体的抑制带来的副作用(例如致畸性)的风险。
具体而言，ETA受体抑制浓度(IC50)/AT1受体抑制浓度(IC50)优选为100以上，更优选为200以上，进一步优选为500以上，特别优选为1,000以上。ETA受体抑制浓度(IC50)/AT1受体抑制浓度(IC50)的上限没有特别限定，例如，可以设为10,000、8,000、6,000、4,000等。ETA受体抑制浓度、及AT1受体抑制浓度可以利用实施例中记载的方法进行测定。
本实施方式的AT1受体拮抗剂的AT1受体抑制浓度(IC50)优选为1.0nM以下，更优选为0.5nM以下，进一步优选为0.2nM以下，特别优选为0.1nM以下。AT1受体抑制浓度(IC50)的下限没有特别限定，例如，可以设为0.0025nM、0.005nM、0.01nM、0.02nM等。
本实施方式的AT1受体拮抗剂的ETA受体抑制浓度(IC50)优选为10nM以上，更优选为20nM以上，进一步优选为50nM以上，特别优选为100nM以上。ETA受体抑制浓度(IC50)的上限没有特别限定，例如，可以设为1,000nM、800nM、600nM、400nM等。
通过使用本实施方式的AT1受体拮抗剂，能够治疗及/或预防AT1受体相关联(介导)的疾病。作为这样的疾病，可举出下述＜医药组合物＞一栏记载的疾病。
本实施方式的AT1受体拮抗剂及后述的医药组合物的施予对象优选为哺乳动物，更优选为人类、猴、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗及兔，进一步优选为人类。
＜医药组合物＞
本发明的一实施方式涉及包含式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐的医药组合物。
作为本实施方式的医药组合物视为预防对象或治疗对象的疾病，例如可举出以下的疾病。
高血压；
心脏疾病(例如，心脏肥大、急性心力衰竭、包含充血性心力衰竭的慢性心力衰竭、舒张功能不全、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房纤颤、心律失常、心动过速、及心肌梗塞)；
心肌梗塞后的心力衰竭进展；
肾病(例如，肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓性微血管病、透析并发症、及包含由放射线照射引起的肾病变的器官障碍)；
介入(例如，经皮冠状动脉成形术、支架留置、冠状动脉内窥镜、血管内超声、及冠状血栓溶解疗法)后的血管肥厚、阻塞及器官障碍；
眼疾病(例如，青光眼、及高眼压症)；
神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)；
中枢神经障碍(例如，脑出血及脑梗塞等障碍、以及它们的后遗症及并发症)；
痴呆症(例如，脑血管性痴呆症)；
肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪性肝病)；
嗜酸性细胞性食管炎；
骨疾病(例如，变形性膝关节炎)；
皮肤疾病(例如，大疱性表皮松解症)；
全身疾病(例如，马方综合征)；以及
癌症。
本实施方式的医药组合物能够经口或非经口地施予。作为经口施予用的剂型，例如，可举出片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、及悬浮剂。作为非经口施予用的剂型，例如，可举出注射剂、注入剂、滴注剂、滴眼剂、贴剂及栓剂。本实施方式的医药组合物优选为注射剂，但没有特别限定。通过制成注射剂，能够合适地用于紧急度高的疾病。作为紧急度高的疾病，例如，可举出伴有脑出血、心肌梗塞等器官障碍的急性高血压。
将本实施方式的医药组合物制成注射剂的情况下，注射剂除了包含式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐以外，还可以包含第2有效成分。作为第2有效成分，例如，可举出式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐以外的、具有AT1受体拮抗作用的化合物，具体而言，可举出氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦等。
本实施方式的医药组合物可以根据需要包含赋形剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、保存剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、粘稠剂等。
本实施方式的医药组合物的施予量根据患者的状态、体重、化合物的种类、疾病的种类、施予路径等而不同，医师能够确定适当的量。
＜中间体化合物＞
本发明的一实施方式涉及能够用于式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐的合成的中间体化合物。作为中间体化合物，例如，可举出下述式(2)ˉ式(4)表示的化合物或其盐。
式(2)～式(4)表示的化合物的盐没有特别限定，例如，可举出作为式(1)表示的化合物的医药上可容许的盐而示例的盐。
式(2)～式(4)表示的化合物或其盐可以形成水合物等溶剂合物。本说明书中，溶剂合物包括在式(2)～式(4)表示的化合物或其盐中。
(中间体化合物1)
本发明的一实施方式涉及下述式(2)表示的化合物或其盐，
[化学式11]
[式中，
R4为离去基团、硼酸(-B(OH)2)、硼酸酯、或-BF3M1，
M1为碱金属]。
作为R4的离去基团，例如，可举出卤素(例如，氟、氯、溴、或碘)、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、或三氟甲烷磺酰氧基。
R4的硼酸酯例如可以由-B(OR4A)2表示。作为R4A，例如，可举出烷基(例如，碳原子数1～6的烷基、或碳原子数1～3的烷基)。
另外，-B(OR4A)2的2个R4A可以与它们所直接地或间接地键合的氧及硼一起形成5元或6元的杂环。杂环可以具有取代基。作为杂环的取代基，例如，可举出烷基(例如碳原子数1～3的烷基)、环烷基(例如，碳原子数5或6的环烷基)、或芳基(例如，苯基)。作为-B(OR4A)2，例如，可举出具有下述结构的基团，
[化学式12]
作为M1的烷基金属，例如，可举出锂、钠、或钾。
(中间体化合物2)
本发明的一实施方式涉及下述式(3)表示的化合物或其盐，
[化学式13]
[式中，
Ar为下述式(Ar1)、或(Ar2)，
[化学式14]
(式中，
R1及R2各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、或卤代烷氧基，
m为0～3的整数)，
R5为离去基团、或-OR5A，
R5A为氢、或保护基团，
R6为氢、或保护基团]。
式(3)中，Ar的优选方式如上述＜化合物＞一栏中所记载的那样。
作为R5的离去基团，例如，可举出卤素(例如，氟、氯、溴、或碘)、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、或三氟甲烷磺酰氧基。
R5A的保护基团只要为羟基的保护基团即可，没有特别限定，例如，可举出甲氧基甲基(MOM)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、三甲基甲硅烷基(TMS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
R6的保护基团只要为氨基的保护基团即可，没有特别限定，例如，可举出甲氧基甲基(MOM)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、或烯丙氧基羰基(Alloc)。
(中间体化合物3)
本发明的一实施方式涉及下述式(4)表示的化合物或其盐，
[化学式15]
[式中，
R7为硼酸(-B(OH)2)、硼酸酯、或-BF3M2，
M2为碱金属，
R8为-OR8A，
R8A为氢、或保护基团]。
R7的硼酸酯例如可以由-B(OR7A)2表示。作为R7A，例如，可举出烷基(例如，碳原子数1～6的烷基、或碳原子数1～3的烷基)。
另外，-B(OR7A)2的2个R7A可以与它们所直接地或间接地键合的氧及硼一起形成5元或6元的杂环。杂环可以具有取代基。作为杂环的取代基，例如，可举出烷基(例如碳原子数1～3的烷基)、环烷基(例如，碳原子数5或6的环烷基)、或芳基(例如，苯基)。作为-B(OR7A)2，例如，可举出具有下述结构的基团，
[化学式16]
作为M2的烷基金属，例如，可举出锂、钠、或钾。
R8A的保护基团只要为羟基的保护基团即可，没有特别限定，例如，可举出甲氧基甲基(MOM)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、三甲基甲硅烷基(TMS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
＜化合物的制造方法＞
式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐可适当利用已知的方法来合成。作为合成方法的一例，可举出下述的合成路径A。
[化学式17]
<合成路径A>
在合成路径A中，Ar如上所述，L1～L3为离去基团等，Pro为保护基团。
在合成路径A中，使化合物(A2)与金属氢化物(例如氢化钠)反应后，与化合物(A1)反应，得到化合物(A3)(工序A1)。利用保护基团(例如，甲氧基甲基)将化合物(A4)的氨基保护，得到化合物(A5)(工序A2)。使化合物(A3)与化合物(A5)反应，得到化合物(A6)(工序A3)，将化合物(A6)脱保护，得到化合物(A7)(工序A4)。
式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐的合成方法不限于上述合成路径A，本领域技术人员可以根据最终化合物的结构适当设定适当的合成合成路线及反应条件。
实施例
以下，使用实施例更详细地说明本发明，但本发明的技术范围不限于此。
[制造例1-1]
7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-胺盐酸盐
[化学式18]
于0℃，向(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(4.90g、15.6mmol)、二氯甲烷(50.0mL)的混合物中缓慢加入氯化氢·1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L、15.0mL)，于室温搅拌6小时。针对反应混合物，在减压下将溶剂蒸馏除去，用乙醚清洗残余物，得到标记化合物(2.90g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(bs,2H),4.89(bs,2H).
[制造例1-2]
4,7-二溴-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式19]
在氩气气氛下，于0℃，向7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-胺盐酸盐(2.90g、11.64mmol)、乙腈(40.0mL)的混合物中缓慢加入溴化铜(II)(3.03g、13.5mmol)、亚硝酸叔丁酯(1.54g、14.9mmol)、乙腈(20.0mL)的混合物，于80℃搅拌6小时。使反应混合物为室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(1.70g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7,45(bs,1H),5.09(s,4H).
[制造例1-3]
7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-甲醛
[化学式20]
在氩气气氛下，于-78℃，向4,7-二溴-1,3-二氢异苯并呋喃(1.70g、6.12mmol)、乙醚(20.0mL)的混合物中缓慢加入正丁基锂(2.3M己烷溶液、5.65mL、7.34mmol)，于该温度搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(0.95mL、12.2mmol)，于-78℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(0.80g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.87-7.79(m,2H),5.37(s,2H),5.01(s,2H).
[制造例1-4]
(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇
[化学式21]
于0℃，向7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-甲醛(800mg、3.52mmol)、甲醇(10mL)的混合物中加入硼氢化钠(379mg、10.6mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(0.75g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.96(s,2H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H).
[制造例1-5]
4-溴-7-(氯甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式22]
于0℃，向(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇(750mg、3.27mmol)、二氯甲烷(15mL)的混合物中缓慢加入亚硫酰氯(584mg、4.91mmol)，于该温度搅拌30分钟。向反应混合物中加入少量的N,N-二甲基甲酰胺，于该温度搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(0.63g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H),5.00(s,2H),4.73(s,2H).
[制造例1-6]
3-((7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
[化学式23]
于0℃，向2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(494mg、2.55mmol)与DMF(10mL)的混合物中缓慢加入50％氢化钠(153mg、6.36mmol)，于该温度搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入4-溴-7-(氯甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(630mg、2.55mmol)、DMF(5mL)的混合物，于该温度搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(0.90g)。
ESI-MS：m/z 405.10[M+1]+,407.12[M+3]+
[制造例1-7]
2-丁基-3-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
[化学式24]
在氩气气氛下，向3-((7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(500mg、1.23mmol)、双(频哪醇合)二硼(471mg、1.85mmol)、乙酸钾(245mg、2.47mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)的混合物中，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(50.3mg、0.0617mmol)，将反应混合物于100℃搅拌16小时。使反应混合物为室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(0.35g)。
ESI-MS：m/z 453.26[M+1]+.
[制造例1-8]
2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺
[化学式25]
于0℃，向4,5-二甲基异噁唑-3-胺(500mg、4.46mmol)与吡啶(10.0mL)的混合物中缓慢加入4-二甲基氨基吡啶(54.5mg、0.446mmol)、2-溴苯磺酰氯(1.71g、6.69mmol)，将反应混合物于50℃搅拌16小时。使反应混合物为室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用2mol/L盐酸、及饱和食盐水对有机层进行清洗，用硫酸钠使其干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，作为粗品得到标记化合物(1.20g)。得到的粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一反应。
ESI-MS：m/z 330.91[M+1]+,332.93[M+3]+
[制造例1-9]
2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
[化学式26]
于0℃，向2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺的粗品(1.20g、3.62mmol)与DMF(20.0mL)的混合物中缓慢加入50％氢化钠(217mg、4.53mmol)，于该温度搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入氯甲基甲基醚(583mg、7.25mmol)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(0.90g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-8.00(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.40-7.38(m,2H),5.24(s,2H),3.54(s,3H),2.30(s,3H),1.99(s,3H).
[制造例1-10]
2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
[化学式27]
在氩气气氛下，向2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(347mg、0.92mmol)、2-丁基-3-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(350mg、0.77mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)、水(0.5mL)、碳酸钾(314mg、1.54mmol)的混合物中，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(63mg、0.07mmol)，将反应混合物于100℃搅拌16小时。使反应混合物为室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(0.25g)。
ESI-MS：m/z 621.31[M+1]+
[实施例1]
2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺
[化学式28]
于0℃，向2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(250mg、0.40mmol)、甲醇(3mL)的混合物中加入6mol/L盐酸(1.5mL)，将反应混合物于50℃搅拌16小时。使反应混合物为室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(55mg)。
ESI-MS：m/z 577.30[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.06(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.99-4.97(m,2H),4.73-4.67(m,3H),4.50-4.47(m,1H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),2.19(s,3H),1.89-1.84(m,6H),1.71-1.69(m,2H),1.63(s,3H),1.55-1.48(m,2H),1.33-1.23(m,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).
[制造例1-11]
4-溴-7-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃
[化学式29]
于0℃，向(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇(3.0g、13.1mmol)、二氯甲烷(30mL)的混合物中缓慢加入3,4-氢-2H-吡喃(2.1g、26.2mmol)及少量的对甲苯磺酸，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(2.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(d,J＝1.6Hz,2H),5.11(t,J＝4.0Hz,2H),4.69(t,J＝8.0Hz,2H),4.42(d,J＝12.4Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),3.59-3.54(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.79 -1.73(m,1H),1.68 -1.57(m,4H).
[制造例1-12]
4,4,5,5-四甲基-2-(7-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-1,3,2-二氧硼烷
[化学式30]
在氩气气氛下，向4-溴-7-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(1.0g、3.19mmol)、双(频哪醇合)二硼(969mg、3.38mmol)、乙酸钾(937mg、9.57mmol)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)的混合物中，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(130mg、0.159mmol)，将反应混合物于100℃搅拌16小时。使反应混合物为室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.07-5.02(m,4H),4.64(t,J＝8.0Hz,2H),4.42(d,J＝12.4Hz,1H),3.77-3.72(m,1H),3.49-3.45(m,1H),1.67-1.64(m,2H),1.52 -1.56(m,4H),1.28(s,12H).
[制造例1-13]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-(7-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)苯磺酰胺
[化学式31]
在氩气气氛下，向4,4,5,5-四甲基-2-(7-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-1,3,2-二氧硼烷(600mg、1.66mmol)、2-溴-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(749mg、1.99mmol)、1,4-二氧杂环己烷(7.0mL)、水(0.5mL)、碳酸钾(687mg、4.98mmol)的混合物中，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(135mg、0.166mmol)，将反应混合物于100℃搅拌16小时。使反应混合物为室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝14.8Hz,1H),7.58(t,J＝15.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.84-4.78(m,2H),4.75-4.67(m,2H),4.51-4.47(m,1H),4.31-4.23(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.19(s,3H),2.31(s,3H),1.81(s,3H),1.68-1.65(m,2H),1.51 -1.48(m,4H).
[制造例1-14]
N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-(7-(羟基甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
[化学式32]
于0℃，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2-(7-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)苯磺酰胺(500mg、0.946mmol)、甲醇(8.0mL)的混合物中加入对甲苯磺酸(35.2mg、0.189mmol)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对有机层进行清洗，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝14.8Hz,1H),7.58(t,J＝15.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.28-5.25(m,1H),5.13-5.06(m,2H),4.82-4.72(m,2H),4.53-4.51(m,2H),4.33-4.23(m,2H),3.19(s,3H),2.31(s,3H),1.81(s,3H).
[制造例1-15]
2-(7-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
[化学式33]
于0℃，向N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-2-(7-(羟基甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(300mg、0.675mmol)、二氯甲烷(7.0mL)溶液中加入四溴甲烷(290mg、0.877mmol)，10分钟后于该温度加入三苯基膦(176mg、0.675mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝14.8Hz,1H),7.58(t,J＝15.6Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.19-5.14(m,2H),4.81-4.74(m,4H),4.33-4.21(m,2H),3.19(s,3H),2.31(s,3H),1.81(s,3H).
[制造例1-16]
2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
[化学式34]
于0℃，向2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(108mg、0.473mmol)的DMF(2.0mL)溶液中缓慢加入60％氢化钠(31.5mg、0.788mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入2-(7-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(200mg、0.394mmol)、DMF(1.0mL)的混合物，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝14.8Hz,1H),7.58(t,J＝15.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),5.02(s,2H),4.80-4.69(m,4H),4.30-4.21(m,2H),3.18(s,3H),2.30(s,4H),1.85-1.80(m,9H),1.70-1.68(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.31-1.23(m,3H),0.84-0.81(m,3H).
[制造例2-1]
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)苯磺酰胺
[化学式35]
于室温，向3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺(500mg、3.5mmol)与吡啶(5.0mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(128mg、1.05mmol)、2-溴苯磺酰氯(1.1g、4.3mmol)，将反应混合物于50℃搅拌12小时。使反应混合物为室温，加入2mol/L盐酸(5.0mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，作为粗品得到标记化合物(1.20g)。得到的粗品利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标记化合物(1.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.99(s,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(dd,J＝0.8Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),3.86(s,3H),2.26(s,3H).
[制造例2-2]
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺
[化学式36]
于0℃，向2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(500mg、1.39mmol)与DMF(5.0mL)的混合物中加入碳酸钾(380mg、2.79mmol)，于该温度搅拌30分钟。于0℃，向反应混合物中缓慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(350mg、2.08mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(500mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.09-8.07(m,1H),7.99(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.57-7.54(m,2H),5.14(s,2H),3.78(s,3H),3.62-3.58(m,2H),2.42(s,3H),0.76-0.72(m,2H),0.065(s,9H).
[制造例2-3]
2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺
[化学式37]
在氩气气氛下，向2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(400mg、0.78mmol)、2-丁基-3-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(445mg、0.98mmol)、1,4-二氧杂环己烷(4.5mL)、水(0.5mL)、碳酸钾(340mg、2.71mmol)的混合物中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(67mg、0.09mmol)，将反应混合物于100℃搅拌12小时。使反应混合物为室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(170mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.796(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,,J＝8Hz,1H),6.91(d,,J＝7.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.74-4.67(m,6H),3.76(s,3H),3.45(t,J＝8Hz,2H),2.42(s,3H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.86-183(m,6H),1.69(s,2H),1.49-1.47(m,2H),1.28-1.23(m,4H),0.81(m,3H),0.095(s,9H).
[实施例2]
2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)苯磺酰胺
[化学式38]
于0℃，向2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(170mg、0.231mmol)、甲醇(2mL)的混合物中加入50％硫酸(2.0mL)，将反应混合物于0℃搅拌10分钟。将反应混合物在减压下浓缩，向得到的残余物中加入冰水、饱和碳酸氢钠水溶液，使pH为中性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(38mg)。
ESI-MS：m/z 604.67[M+1]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.67(s,1H),10.04(s,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.26-6.90(m,2H),6.78-6.78(m,1H),4.96(s,1H),4.77-4.68(m,2H),4.58-4.44(m,2H),3.82-3.79(m,3H),2.32-2.26(m,5H),1.86(s,6H),1.69(s,2H),1.49-1.47(m,2H),1.26-1.25(m,2H),0.79(s,3H).
[制造例3-1]
2-溴-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺
[化学式39]
于室温向4-氯-5-甲基异噁唑-3-胺(1.0g、7.6mmol)与吡啶(5.0mL)的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(91mg、0.75mmol)、2-溴苯磺酰氯(2.3g、9.1mmol)，将反应混合物于80℃搅拌6小时。使反应混合物为室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。得到的粗品利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标记化合物(850mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.68(s,1H),8.00(dd,J＝2Hz,1H),7.92(dd,J＝1.6Hz 1H),7.63-7.59(m,2H),3.34(s,3H).
[制造例3-2]
2-溴-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
[化学式40]
于0℃，向2-溴-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺(850mg、2.42mmol)与DMF(5.0mL)的混合物中缓慢加入60％氢化钠(194mg、4.87mmol)，于该温度搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入氯甲基甲基醚(292mg、3.63mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(800mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.01(dd,J＝2Hz,1H),7.92(dd,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),5.19(s,2H),3.38(s,3H),2.42(s,3H).
[制造例3-3]
2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺
[化学式41]
在氩气气氛下，向2-溴-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(400mg、1.01mmol)、2-丁基-3-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(549mg、1.21mmol)、1,4-二氧杂环己烷(4.5mL)、水(0.5mL)、碳酸钾(419mg、3.03mmol)的混合物中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(82.5mg、0.10mmol)，将反应混合物于100℃搅拌12小时。使反应混合物为室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.00(d,J＝8Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8Hz,1H),5.02(s,2H),4.76-4.70(m,4H),4.45-4.34(m,2H),3.22(s,3H),2.41(s,3H),2.32-2.28(m,2H),1.85-1.83(m,6H),1.70-1.68(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.31-1.23(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H).
[实施例3]
2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺
[化学式42]
于0℃，向2-(7-((2-丁基-4-氧代基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-N-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(150mg、0.23mmol)、甲醇(2mL)的混合物中缓慢加入50％硫酸(2.0mL)，将反应混合物于50℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，向得到的残余物中加入冰水、饱和碳酸氢钠水溶液，使pH为中性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标记化合物(48mg)。
ESI-MS：m/z 597.67[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.17(s,1H),7.97(t,J＝3.6Hz,1H),7.39(bs,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.81(d,J＝8Hz,1H),4.91(s,2H),4.63(s,2H),4.52(s,2H),2.36-2.32(m,2H),2.12(s,3H),1.88-1.83(m,6H),1.70-1.68(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.33-1.23(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H).
[试验例1：血管紧张素II第1型受体抑制作用]
利用以下的方法研究血管紧张素II第1型受体的抑制作用。
将强制表达了人Angiotensin II第1型受体(Accession Number NP＿000676.1)的CHO-K1-mt aequorin-Gα16细胞在未添加抗生素的培养基中培养18小时，然后用PBS-EDTA(5mM EDTA)进行处理，离心分离后(2分钟，405×g，室温)，使其悬浮于分析缓冲液(DMEM/HAM’s F12 with HEPES+0.1％ BSA protease free)中。
在终浓度5μM的Coelenterazin h(Molecular Probes)存在下，将1×106个/mL的细胞于室温孵育4小时以上，确认基于Angiotensin II的激动反应，求出相当于EC80的Angiotensin II浓度。
接着，在96孔板中添加10000个/孔的经Coelenterazin h处置的细胞悬浮液50μL和包含受试物质(终浓度0.5％DMSO)的分析缓冲液50μL，在15分钟后以终浓度成为EC80浓度的方式添加100μL的Angiotensin II溶液，用FDSS6000(Hamamatsu Photonics)以发光量测定受体活性。IC50值使用XLfit(IDBS)算出。
将IC50值为1.0nM以下、或在1.0nM时表现出50％以上的抑制作用的情况评价为“A”，将IC50值大于100nM、或在100nM时表现出小于50％的抑制作用的情况评价为“C”，将“A”与“C”之间的情况评价为“B”。结果示于表1。
[表1]
表1：AT1受体抑制作用
实施例1 A
实施例2 B
实施例3 B
[试验例2：内皮素A受体抑制作用]
利用以下的方法研究内皮素A受体的抑制作用。
将强制表达了人Endothelin A受体(Accession Number NP-001948.1)的CHO-K1-mt aequorin细胞在未添加抗生素的培养基中培养18小时，然后用PBS-EDTA(5mM EDTA)进行处理，在离心分离后(2分钟、405×g、室温)，使其悬浮于分析缓冲液(DMEM/HAM’sF12with HEPES+0.1％BSA protease free)中。
将1×106个/mL的细胞在终浓度5μM的Coelenterazin h(Molecular Probes)存在下于室温孵育4小时，确认基于Endothelin的激动反应，求出相当于EC80的Endothelin浓度。
接着，在96孔板中添加10000个/孔的经Coelenterazin h处置的细胞悬浮液50μL和包含受试物质(终浓度0.5％DMSO)的分析缓冲液50μL，在15分钟后以终浓度成为EC80浓度的方式添加Endothelin，用FDSS6000(Hamamatsu Photonics)以发光量测定受体活性。IC50值使用XLfit(IDBS)算出。
将IC50值为1.0nM以下、或在1.0nM时表现出50％以上的抑制作用的情况评价为“A”，将IC50值大于100nM、或在100nM时表现出小于50％的抑制作用的情况评价为“C”，将“A”与“C”之间的情况评价为“B”。结果示于表2。
[表2]
表2：ETA受体抑制作用
实施例1 C
实施例2 B
实施例3 B
[试验例3：对血管紧张素II诱发升压作用的抑制作用]
针对8～12周的雄性Wistar大鼠，在镇痛剂处置和乌拉坦麻醉下，对气管进行用于确保气道的导管处置，对颈动脉进行用于测定血压的导管处置，对大腿静脉进行用于施予血管紧张素II(ATII)的导管处置。在确认血压及心率稳定后，将溶剂(PBS)或经溶剂调节的受试物质(实施例1的化合物)1mg/kg(15mL/kg)经10分钟向静脉内施予。接着，将ATII(300ng/kg)向静脉内施予，监测血压直至施予10分钟后。各组以n＝3进行实施，分析是将ATII施予2分钟前作为预置值，求出预置值和血压成为最大的刚施予ATII后的20秒的收缩压、舒张压，算出与预置值的差值(Δ值(delta value))。在溶剂施予组与受试物质施予组的Δ值的比较中，使用Student的t检验。
[表3]
表3：对血管紧张素II诱发升压作用的抑制作用
溶剂 实施例1
收缩压 73±13 8±3*
舒张压 56±7 9±5*

Claims (11)

1.下述式(1)表示的化合物或其药学上可容许的盐，
[化学式1]
式(1)中，
Ar为下述式(Ar1)、或(Ar2)，
[化学式2]
式中，
R1及R2各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、或卤代烷氧基，
m为0～3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可容许的盐，其中，Ar为式(Ar1)。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可容许的盐，其中，R1及R2各自独立地为烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可容许的盐，其选自由下述化合物组成的组，
[化学式3]
5.血管紧张素II第1型受体拮抗剂，其包含权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
6.医药组合物，其包含权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可容许的盐。
7.如权利要求6所述的医药组合物，其用于预防或治疗高血压、心脏疾病、心肌梗塞后的心力衰竭进展、肾病、介入后的血管肥厚、介入后的阻塞、介入后的器官障碍、青光眼、高眼压症、阿尔茨海默病、中枢神经障碍、痴呆症、肝脏疾病、嗜酸性细胞性食管炎、变形性膝关节炎、大疱性表皮松解症、马方综合征或癌症。
8.如权利要求6或7所述的医药组合物，其为注射剂、贴剂或滴眼剂。
9.下述式(2)表示的化合物或其盐，
[化学式4]
式(2)中，
R4为离去基团、硼酸、硼酸酯、或-BF3M1，
M1为碱金属。
10.下述式(3)表示的化合物或其盐，
[化学式5]
式(3)中，
Ar为下述式(Ar1)、或(Ar2)，
R5为离去基团、或-OR5A，
R5A为氢、或保护基团，
R6为氢、或保护基团，
[化学式6]
式中，
R1及R2各自独立地为烷基、卤代烷基或卤素，
R3各自独立地为烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、或卤代烷氧基，
m为0～3的整数。
11.下述式(4)表示的化合物或其盐，
[化学式7]
式(4)中，
R7为硼酸、硼酸酯、或-BF3M2，M2为碱金属，
R8为-OR8A，R8A为氢、或保护基团。
CN202280077676.3A 2021-12-28 2022-12-27 化合物、血管紧张素ii第1型受体拮抗剂及医药组合物 Pending CN118284605A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021213587 2021-12-28
JP2021-213587 2021-12-28
PCT/JP2022/048117 WO2023127853A1 (ja) 2021-12-28 2022-12-27 化合物、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118284605A true CN118284605A (zh) 2024-07-02

Family

ID=86999006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280077676.3A Pending CN118284605A (zh) 2021-12-28 2022-12-27 化合物、血管紧张素ii第1型受体拮抗剂及医药组合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20250051315A1 (zh)
EP (1) EP4458826A1 (zh)
JP (1) JPWO2023127853A1 (zh)
KR (1) KR20240130685A (zh)
CN (1) CN118284605A (zh)
AR (1) AR128112A1 (zh)
AU (1) AU2022428746A1 (zh)
CA (1) CA3231724A1 (zh)
IL (1) IL312723A (zh)
MX (1) MX2024007184A (zh)
TW (1) TW202340183A (zh)
WO (1) WO2023127853A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR131023A1 (es) * 2022-11-11 2025-02-12 Alchemedicine Inc Compuesto, antagonista del receptor de endotelina a, antagonista del receptor de angiotensina ii de tipo 1 y composición farmacéutica

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520785A (ja) * 1999-12-15 2003-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類
JP2005080384A (ja) 2003-08-29 2005-03-24 Calsonic Kansei Corp 電動ファン制御装置
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
SMT201700416T1 (it) * 2009-03-31 2017-11-15 Ligand Pharm Inc Antagonista di bifenilsolfonammide del recettore di endotelina ed angiotensina ii per il trattamento della glomerulosclerosi
KR102652797B1 (ko) * 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
AR128112A1 (es) 2024-03-27
US20250051315A1 (en) 2025-02-13
AU2022428746A1 (en) 2024-04-04
JPWO2023127853A1 (zh) 2023-07-06
MX2024007184A (es) 2024-06-26
CA3231724A1 (en) 2023-07-06
EP4458826A1 (en) 2024-11-06
WO2023127853A1 (ja) 2023-07-06
TW202340183A (zh) 2023-10-16
AU2022428746A2 (en) 2024-04-04
KR20240130685A (ko) 2024-08-29
IL312723A (en) 2024-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103958500B (zh) 蛋白激酶抑制剂
TWI476190B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP6630671B2 (ja) Ｎｒｆ２レギュレーター
TWI436986B (zh) 新穎之２環性雜環化合物
CN106795118B (zh) 杂环化合物和它们作为类视黄醇相关的孤儿受体(ror)gamma-t抑制剂的用途
JP6308504B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害薬
CN110869017B (zh) 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂及其使用方法
JP5498396B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体アンタゴニストとしての４−アミノピリミジン誘導体
JP7187575B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール系化合物
US11332459B2 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
PT2721016E (pt) Antagonistas de trpv4
CA3047002A1 (en) Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN113490668B (zh) 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
JP2016540811A (ja) Ｎ−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
CN111511720A (zh) 用于治疗缺血性中风的芳族磺酰胺衍生物
CN112055713A (zh) 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
WO2016184312A1 (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN118284605A (zh) 化合物、血管紧张素ii第1型受体拮抗剂及医药组合物
WO2023085415A1 (ja) 化合物、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物
CA3233410A1 (en) Benzimidazoles as modulators of il-17
WO2023052783A1 (en) Novel compounds
WO2022117062A1 (zh) 含有稠合三环的化合物及其医药用途
WO2016184313A1 (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用
WO2025076632A1 (en) Compounds and uses thereof
RU2783647C2 (ru) Ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 и способы их получения

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination