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CN118221649A - 氟取代的吲唑化合物的晶型及其用途 - Google Patents

氟取代的吲唑化合物的晶型及其用途 Download PDF

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CN118221649A
CN118221649A CN202311766023.9A CN202311766023A CN118221649A CN 118221649 A CN118221649 A CN 118221649A CN 202311766023 A CN202311766023 A CN 202311766023A CN 118221649 A CN118221649 A CN 118221649A
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CN
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powder diffraction
crystalline form
compound
crystalline
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CN202311766023.9A
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陈亮
单岳峰
王晓军
左应林
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Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
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Abstract

本发明涉及氟取代的吲唑化合物的晶型及其用途。本发明还涉及包含所述晶型的药物组合物。具体地，所述晶型或所述药物组合物可用于治疗和预防心血管方面的疾病或病症。

Description

氟取代的吲唑化合物的晶型及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及氟取代的吲唑化合物的晶型及其用途，具体涉及(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯的晶型及其用途，进一步涉及包含所述的晶型的药物组合物及其用途。
背景技术
可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)广泛存在于哺乳动物的细胞溶质内，在肺部和脑部的含量相对较高，是一氧化氮(NO)-sGC-环磷酸鸟苷(cGMP)信号通路中关键的信号转导酶，sGC在体内被激活后会催化GTP转化为cGMP。cGMP是一种重要的二级信使分子，通过激活其下游的多种效应分子，如磷酸二酯酶(PDE)、环核苷酸门控离子通道(CNG)和蛋白激酶G(PKG)等，进而引发下游一系列级联反应，在胃肠系统、血液循环系统和神经系统中发挥重要的生理功能，如促进血管和平滑肌舒张，抑制血小板凝聚、血管重塑、细胞凋亡和炎症发生以及参与神经传递等。
sGC刺激剂在体内对sGC具有双重作用机制，当NO浓度较低时，可以直接激活sGC；当NO具有一定水平时，又可以与NO协同作用，从而激活sGC催化底物三磷酸鸟苷(GTP)转化为二级信使分子环磷酸鸟苷(cGMP)，进而参与调节许多重要的生理过程，例如促进血管和平滑肌舒张；抑制血小板凝集、血管重塑等。sGC刺激剂激活sGC还会介导TGF-β等其他信号通路，从而发挥抗纤维化、抗肿瘤等作用。因此，NO/sGC/cGMP通路成为治疗多种心血管疾病，如肺动脉高压、急性心衰、心绞痛和心肌梗死诱发血管重构等的有效靶标。
实验和临床证据显示，sGC刺激剂可用于治疗心血管疾病，包括例如全身性和肺高血压，心力衰竭，心绞痛，中风，血栓形成和其它血栓栓塞性疾病，外周动脉疾病，肝、肺或肾纤维化，以及动脉硬化症；还可用于治疗脂质相关病状，例如像血脂异常，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，谷固醇血症，脂肪肝病以及肝炎等。
专利申请WO2018188590A1公开了一类用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂(sGCsimulator)的氟取代的吲唑类化合物，具体公开了化合物(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(实施例10)、其制备方法以及其用途。
药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的多晶型问题。
发明内容
发明人通过大量研究，发现化合物(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(以下所述的式(I)所示化合物)的晶型，包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX和晶型X。进一步研究意外地发现，相较其他晶型，所述晶型II具有很好的药代动力学性质、高的稳定性、低的引湿性、且溶解性好，适合制药用途。
本发明提供了式(I)所示化合物的晶型及其用途，其中，所述晶型可以具有良好的稳定性和药代动力学、低的引湿性等性质，从而具有良好的成药性。
具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的晶型，尤其是晶型II，以及包含所述晶型的药物组合物，进一步涉及所述晶型或药物组合物用作sGC刺激剂的用途，和/或在制备用于治疗或预防与sGC相关的疾病的药物中的用途。本发明的晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型，
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型II。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：7.25°,11.92°,12.24°,15.32°,20.73°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ角的至少一处具有特征峰：6.10°,8.75°,14.67°,16.43°,29.63°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：6.10°,7.25°,8.75°,11.92°,12.24°,14.67°,15.32°,16.43°,20.73°,29.63°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ角的至少一处具有特征峰：18.37°,18.84°,20.06°,24.00°,25.79°,26.03°,27.44°,30.98°,33.41°,35.13°,37.26°,38.77°,40.98°,44.53°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：6.10°,7.25°,8.75°,11.92°,12.24°,14.67°,15.32°,16.43°,18.37°,18.84°,20.06°,20.73°,24.00°,25.79°,26.03°,27.44°,29.63°,30.98°,33.41°,35.13°,37.26°,38.77°,40.98°,44.53°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ角的至少一处具有特征峰：10.50°,21.03°,21.86°,23.49°,25.00°,26.49°,26.93°,28.68°,33.41°,35.56°,36.35°,39.62°,48.16°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：6.10°,7.25°,8.75°,10.50°,11.92°,12.24°,14.67°,15.32°,16.43°,18.37°,18.84°,20.06°,20.73°,21.03°,21.86°,23.49°,24.00°,25.00°,25.79°,26.03°,26.49°,26.93°,27.44°,28.68°,29.63°,30.98°,33.41°,35.13°,35.56°,36.35°,37.26°,38.77°,39.62°,40.98°,44.53°,48.16°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ角的至少一处具有特征峰：41.69°,51.26°,52.76°,57.61°,58.92°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：6.10°,7.25°,8.75°,10.50°,11.92°,12.24°,14.67°,15.32°,16.43°,18.37°,18.84°,20.06°,20.73°,21.03°,21.86°,23.49°,24.00°,25.00°,25.79°,26.03°,26.49°,26.93°,27.44°,28.68°,29.63°,30.98°,33.41°,35.13°,35.56°,36.35°,37.26°,38.77°,39.62°,40.98°,41.69°,44.53°,48.16°,51.26°,52.76°,57.61°,58.92°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。根据X射线粉末衍射检测可知，所述晶型II的结晶度高。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的差示扫描量热图包含269.71℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图12所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II在228℃左右失重约为0.12％。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图13所示的热重分析图谱。
在一些实施方案中，本发明所述的式(I)所示化合物的晶型为晶型I、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX或晶型X。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：6.73°,9.98°,10.93°,11.48°,12.24°,13.40°,13.67°,14.29°,15.31°,15.81°,16.34°,16.82°,17.10°,17.73°,18.13°,18.72°,19.96°,20.32°,20.95°,21.85°,22.32°,23.03°,23.62°,24.16°,24.53°,25.25°,25.63°,26.83°,27.30°,28.06°,29.09°,29.82°,30.10°,30.46°,30.79°,31.70°,32.68°,33.25°,33.82°,34.32°,35.39°,36.27°,36.65°,37.14°,37.93°,38.80°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热图包含159.14℃±3℃和268.85℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：5.72°,6.11°,6.88°,8.82°,9.49°,11.89°,12.20°,12.46°,13.05°,13.71°,14.82°,15.51°,16.91°,17.19°,17.67°,18.76°,19.63°,20.08°,20.50°,20.89°,22.03°,23.99°,25.21°,26.63°,27.72°,29.82°,31.44°,34.65°,35.87°,37.89°,40.89°,42.40°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的差示扫描量热图包含259.12℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：6.96°,7.63°,11.62°,12.85°,13.38°,13.76°,13.91°,14.89°,16.13°,16.59°,17.85°,19.00°,19.23°,19.69°,20.88°,21.59°,21.89°,23.10°,23.33°,24.06°,24.57°,25.16°,26.00°,26.50°,27.61°,28.01°,28.31°,29.94°,30.72°,31.53°,32.25°,32.75°,33.06°,34.99°,36.14°,36.99°,38.65°,40.19°,42.15°,45.98°,47.18°,47.69°,48.37°,49.42°,50.43°,51.62°,54.04°,54.63°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的差示扫描量热图包含211.51℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：7.24°,8.02°,11.95°,13.47°,14.19°,15.03°,17.35°,18.31°,19.38°,19.86°,20.30°,22.02°,22.98°,23.88°,24.05°,25.19°,25.61°,26.75°,28.03°,28.83°,30.22°,30.87°,31.46°,32.28°,33.40°,34.19°,35.66°,36.91°,37.47°,38.21°,39.28°,43.05°,48.83°,49.45°,51.38°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的差示扫描量热图包含214.12℃±3℃和268.62℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：4.25°,7.97°,8.29°,9.83°,12.71°,15.72°,16.95°,17.39°,18.39°,19.54°,20.19°,21.20°,22.84°,23.66°,24.11°,25.23°,26.18°,27.13°,27.79°,28.17°,31.40°,32.50°,34.83°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的差示扫描量热图包含184.88℃±3℃和247.61℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：6.78°,7.04°,8.53°,9.14°,9.80°,9.98°,10.75°,12.28°,13.14°,13.53°,14.21°,16.93°,17.35°,17.71°,18.05°,18.71°,19.58°,21.06°,21.51°,23.38°,23.85°,24.71°,25.17°,26.10°,26.38°,26.82°,28.15°,28.48°,30.48°,31.94°,33.99°,34.80°,35.92°,36.89°,40.06°,41.58°,47.64°,51.33°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的差示扫描量热图包含95.38℃±3℃、172.09℃±3℃和254.53℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：5.64°,7.47°,9.64°,10.03°,12.36°,14.65°,15.50°,16.66°,17.01°,17.68°,18.27°,19.16°,20.13°,22.05°,22.64°,23.84°,24.15°,25.41°,26.50°,27.27°,27.96°,29.45°,29.98°,31.21°,32.19°,33.62°,34.31°,35.20°,36.76°,37.45°,38.74°,39.33°,39.95°,42.01°,44.55°,46.94°,48.39°,51.09°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的差示扫描量热图包含140.23℃±3℃、171.86℃±3℃和259.47℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IX，其特征在于，所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：9.32°,16.86°,23.21°,23.53°,24.46°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IX，其特征在于，所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：7.49°,9.32°,12.63°,13.45°,15.04°,16.86°,23.21°,23.53°,24.46°,26.65°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IX，其特征在于，所述晶型IX的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：7.49°,9.32°,9.84°,11.18°,11.39°,12.63°,13.45°,15.04°,15.94°,16.30°,16.86°,17.87°,18.54°,18.68°,18.84°,19.09°,19.74°,19.97°,20.09°,21.02°,22.19°,22.44°,22.88°,23.21°,23.53°,24.46°,25.35°,25.58°,25.93°,26.34°,26.65°,26.98°,27.56°,27.93°,28.15°,28.76°,29.00°,29.71°,30.19°,30.79°,31.20°,32.25°,32.86°,33.33°,33.63°,34.04°,34.64°,35.35°,35.98°,36.63°,37.73°,38.67°,39.54°,40.11°,41.28°,42.78°,43.54°,44.32°,44.95°,46.00°,48.05°,48.48°,49.24°,50.09°,58.19°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IX，其特征在于，所述晶型IX具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型IX，其特征在于，所述晶型IX的差示扫描量热图包含161.94℃±3℃和268.77℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：5.63°,7.04°,9.98°,10.37°,11.48°,13.12°,15.17°,16.00°,17.19°,17.73°,18.76°,19.91°,20.64°,21.65°,22.88°,25.04°,25.55°,26.35°,27.42°,28.67°,30.16°,32.02°,32.54°,33.87°,35.17°,36.15°,37.90°,40.31°,41.90°,42.65°,43.83°,45.72°,46.56°,51.62°,52.35°,53.12°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的差示扫描量热图包含175.16℃±3℃和252.36℃±3℃的吸热峰。
另一方面，本发明还提供了式(I)所示化合物的无定形，其具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。
一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的晶型II的制备方法，包括：将式(I)所示化合物的晶型I或晶型IX加入至溶剂中，打浆，过滤，得到目标晶型。
在一些实施方案中，所述晶型II的制备方法中的晶型I或晶型IX如本发明所述；例如，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述晶型IX具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的制备方法中，所述溶剂可以是丙酮；例如，将式(I)所示化合物的晶型I或晶型IX加入至丙酮中。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的制备方法中，所述打浆可以在一定温度下进行，例如，在约60℃下打浆。在另一些所述方案中，所述打浆持续一段时间，所述时间可以根据情况进行调整，例如包括但不限于8小时。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的制备方法中，所述过滤可以是抽滤。在另一些实施方案中，所述过滤得到的滤饼用相应的溶剂进行洗涤。
在一些实施方案中，所述过滤得到的固体(即滤饼)经干燥得到目的晶型。在一些实施方案中，所述干燥可以是真空干燥；在另一些实施方案中，所述干燥可以是高温真空干燥，任选地，所述高温是指加热至一定温度，例如加热至约45℃至60℃。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法，包括：将式(I)所示化合物溶于溶剂1或溶剂1与溶剂2的混合溶剂中，然后加入溶剂2，冷却，过滤，得到目标晶型。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法中，所述溶剂1可以是N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等。在另一些实施方案中，所述溶剂2可以是乙酸乙酯、仲丁醇或正丁醇等。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法中，式(I)所示化合物加入至溶剂1或溶剂1与溶剂2的混合溶剂中，加热溶解。在另一些实施方案中，所述加热是指加热至约70℃至约95℃，例如加热至约75℃、约77℃、约80℃、约85℃或约90℃。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法中，待式(I)所示化合物溶解后，所述溶液保温一段时间。在一些实施例中，所述保温是指保持溶液体系的温度。在一些实施例中，所述保温一段时间可以是保温约10分钟至约30分钟，例如，保温约10分钟至约20分钟。所述保温时间并没有限制，可根据投料量等因素进行调整。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法中，加入溶剂2后，所得溶液体系保温一段时间。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法中，所述冷却可以是自然冷却，例如，自然冷却至室温；也可以一定速率降温至室温，例如以5℃/20分钟的速率降温至室温。在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法中，所述溶液体系冷却至室温后可以继续搅拌，例如继续搅拌一段时间。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的晶型II的第二种制备方法中，所述过滤可以是抽滤。在一些实施方案中，所述过滤后，滤饼用溶剂2洗涤。
在一些实施方案中，所述过滤得到的固体(即滤饼)经干燥得到目的晶型。在一些实施方案中，所述干燥可以是真空干燥；在另一些实施方案中，所述干燥可以是高温真空干燥，任选地，所述高温是指加热至一定温度，例如加热至约45℃至60℃。
本发明所述的式(I)所示化合物的晶型II的制备方法操作简单，产率高，且所得产品的纯度高。尤其是，使用本发明所述的晶型I或晶型IX制备晶型II的方法，操作更简单，能够以更高产率地得到高纯度的目标晶型。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的任一晶型或无定形，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
在一些实施方案中，所述晶型为晶型II，其具有本发明所述的含义，或由本发明所述晶型II的任意一种制备方法制备得到。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他活性成分。
另一方面，本发明涉及所述的任一晶型(如晶型II)或无定形或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾病、血栓栓塞疾病、男性性功能障碍、系统性硬化症、镰状细胞贫血、贲门弛缓不能、纤维化疾病和/或动脉硬化。
再一方面，本发明涉及所述的任一晶型(如晶型II)或无定形或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。
本发明一方面涉及治疗、减轻和/或预防患者疾病的方法，其中，所述疾病为心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾病、血栓栓塞疾病、男性性功能障碍、系统性硬化症、镰状细胞贫血、贲门弛缓不能、纤维化疾病和/或动脉硬化；所述方法包括使用本发明所述的任一晶型(如晶型II)或无定形或所述的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及刺激可溶性鸟苷酸环化酶的方法，包括使用本发明所述的任一晶型(如晶型II)或无定形或所述的药物组合物的有效剂量与受试对象接触。
一方面，本发明涉及所述的任一晶型(如晶型II)或无定形或所述的药物组合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾病、血栓栓塞疾病、男性性功能障碍、系统性硬化症、镰状细胞贫血、贲门弛缓不能、纤维化疾病和/或动脉硬化的用途。
再一方面，本发明涉及所述的任一晶型(如晶型II)或无定形或所述的药物组合物用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途。
本发明提供了所述晶型的活性测试实验(如药代动力学实验)、溶解度实验、稳定性实验和引湿性实验等。
经研究发现，本发明的式(I)所示化合物的一些晶型不稳定，包括但不限于会发生晶型变化，即转晶。例如，所述晶型V在高温条件下会发生转晶；又如，晶型I、晶型IV、晶型V、晶型IX在溶剂如乙醇中会转变为晶型II。而所述晶型II晶体结构稳定，不易转晶，可见，本发明所述晶型II更稳定。且经实验证明，本发明所述的晶型II具有很好的稳定性，能很好的避免药物储存以及开发过程中晶体结构、生物利用度以及药效的改变；该晶型也不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置；并且，所述晶型II还具有较好的溶解性，有利于提高药效，减少载药量。同时，所述晶型II还具有较好的生物活性。
综上所述，本发明所述的晶型II具有较好生物活性，且溶解性好，稳定性高，适合制药用途。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，特征峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本发明试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及式(I)所示化合物的新晶型，例如，晶型II，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有特征峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
组合物，制剂，给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的任一晶型或无定形和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者与sGC相关的疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接-受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物的晶型不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是胶囊，片剂，丸剂，粉剂，粒剂和水制悬浮液或溶液；可以通过如下途径给药：口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。
口服给药可以用如下形式给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、酏剂等；外用方式给药可以通过如下形式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等。
本发明的晶型或无定形优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明式(I)化合物的晶型或无定形或本发明的药物组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的晶型或无定形的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的晶型或无定形的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物的晶型或无定形联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物的晶型或无定形、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物的晶型或无定形每天以约0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。另外，由于治疗状况的不同，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例减少。
本发明所述化合物的晶型或无定形可以单独或者，如需要，与其它的活性化合物结合使用。本发明还提供了包括至少一种本发明所述化合物的晶型或无定形和一种或多种进一步的活性物质，特别是用于治疗和/或预防本发明所述的疾病的药物的联合使用。
本发明所述化合物的晶型或无定形可用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，并且与现有技术相比具有相同或者改善的治疗性能，例如，具有相同或改善的体内性能、药物代谢动力学和药效学行为和/或剂量-活性关系和/或安全性能。它们适用于治疗和/或预防人和动物的疾病。
本发明涉及的化合物的晶型或无定形、或本发明的药物组合物适用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化方面的疾病。
具体地，本发明涉及的化合物的晶型或无定形、或所述的药物组合物可用于治疗或预防如下疾病：心血管疾病，例如高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周血管和心血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及受损传导(例如，I-III度房室性传导阻滞(AB阻滞I-III))、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速型心律失常、扭转型室性心动过速、房性和室性早搏、AV-结合性早搏、病窦综合征、晕厥、AV-结节复返心动过速、沃-帕-怀氏综合征；急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫心脏疾患(心包炎、心内膜炎、Valvolitis、主动脉炎、心肌病)、休克如心源性休克、感染性休克和过敏性休克、动脉瘤、拳击者心肌病(心室早发性收缩(PVC))；血栓栓塞疾病和缺血症，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥厚、暂时性和缺血性发作、先兆子痫、炎症性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿)、末梢循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮机能失常；预防例如在血栓溶解疗法、经皮的腔间血管成形术(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和分流手术之后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、纤维素蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平增高和血纤维蛋白溶酶原活性剂抑制剂1(PAI-1)的浓度增加；勃起机能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的范围内，术语心力衰竭也包括更特殊或相关的疾病类型，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚型心肌病、自发性心肌病、先天性心脏缺损、心瓣膜缺损、心瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏存储疾病和舒张与收缩性心力衰竭。
另外，本发明所述化合物的晶型或无定形或所述的药物组合物还适合于治疗和/或预防哮喘病、肺动脉压过高(PAH)和肺动脉高压(PH)的其它形式(包括左心疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、Sarkoidose、COPD或肺纤维化伴随的肺动脉高压)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如抽烟诱发的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为式(I)所示化合物的晶型III的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3为式(I)所示化合物的晶型IV的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为式(I)所示化合物的晶型V的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5为式(I)所示化合物的晶型VI的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6为式(I)所示化合物的晶型VII的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图7为式(I)所示化合物的晶型VIII的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8为式(I)所示化合物的晶型IX的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图9为式(I)所示化合物的晶型X的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图10为式(I)所示化合物的无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图11为式(I)所示化合物的晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图12为式(I)所示化合物的晶型II的差示扫描量热(DSC)图。
图13为式(I)所示化合物的晶型II的热重分析(TGA)图。
图14为式(I)所示化合物的晶型II的动态水分吸附(DVS)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-60°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。
本发明的溶解度采用Aglient 1200高效液相色谱仪DAD/VWD检测器测定，色谱柱型号为Agilent XDB-C18(4.6×50mm，5μm)。检测波长为266nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相A：乙腈-0.01M醋酸铵＝10：90(V：V)分析方法：乙腈-流动相A＝70：30(V：V)，运行时间：10分钟。
本发明引湿性采用英国Surface Measurement Systems公司DVS INT-Std型动态水分与气体吸附分析仪测定，湿度测试范围：0％-95％，气流：200mL/min，温度：25℃，测试点：每升5％湿度取一个测试点。
具体实施方法
本发明提供了式(I)化合物的晶型或无定形的制备实施例。本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例
除非另外说明，以下实施例中使用的“式(I)化合物”是指参照专利申请WO2018188590A1的实施例10的方法制备得到的固体化合物。
实施例1晶型I的制备及鉴定
1.晶型I的制备
方法一：称取式(I)化合物(51mg)加入到二甲基亚砜(0.15mL)和乙酸正丙酯(1.5mL)的混合溶剂中，加热至102℃溶解后，保温搅拌30分钟，关闭加热，将反应自然冷却至室温并继续搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼用乙酸正丙酯(1.0mL×2)洗涤，然后室温真空干燥4小时，得白色固体(56mg,109.80％)。
方法二：称取式(I)化合物(52mg)加入到二甲基亚砜(0.15mL)和乙酸异丁酯(1.5mL)的混合溶剂中，加热至116℃溶解，保温搅拌30分钟，将反应自然冷却至室温，继续搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼用乙酸异丁酯(1.0mL×2)洗涤，然后室温真空干燥5小时，得白色固体(39mg,75.00％)。
2.晶型I的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.73°,9.98°,10.93°,11.48°,12.24°,13.40°,13.67°,14.29°,15.31°,15.81°,16.34°,16.82°,17.10°,17.73°,18.13°,18.72°,19.96°,20.32°,20.95°,21.85°,22.32°,23.03°,23.62°,24.16°,24.53°,25.25°,25.63°,26.83°,27.30°,28.06°,29.09°,29.82°,30.10°,30.46°,30.79°,31.70°,32.68°,33.25°,33.82°,34.32°,35.39°,36.27°,36.65°,37.14°,37.93°,38.80°,40.83°,41.47°,42.42°,43.60°,45.00°,46.76°和47.63°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含159.14℃和268.85℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热重分析(TGA)鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为26.56％，存在±0.1％的误差容限。
实施例2晶型II的制备和鉴定
1.晶型II的制备
方法一：称取晶型I或晶型IX(510mg)，加入到丙酮(30.0mL)中，60℃打浆8小时，停止加热，让反应自然冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮(2.0mL×2)洗涤，45℃真空干燥12小时，得白色固体(380mg,74.51％)。
方法二：将式(I)化合物(101mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中，加热至77℃固体溶解，保温10分钟，然后缓慢滴加乙酸乙酯(3.0mL)，有白色固体析出，继续保温30分钟，停止加热，让反应自然冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥过夜，得白色固体(59mg,58.42％)。
方法三：称取式(I)化合物(1.00g)加入到二甲基亚砜(2.5mL)和仲丁醇(2.0mL)的混合溶剂中，加热至90℃固体溶解，然后缓慢滴加仲丁醇(14.0mL)，滴毕继续保温30分钟，关闭加热，让反应自然冷却至室温，抽滤，滤饼用仲丁醇(1.0mL×3)洗涤，60℃真空干燥过夜，得白色固体(0.68g,68.00％)。
方法四：称取式(I)化合物(70.03g)加入到二甲基亚砜(175.0mL)和正丁醇(140.0mL)的混合溶剂中，加热至90℃固体溶解，缓慢滴加正丁醇(980.0mL)，滴毕保温搅拌30分钟，再以5℃/20分钟的速率将反应体系降至室温，并继续搅拌1小时，抽滤，滤饼用正丁醇(50.0mL×3)洗涤，60℃真空干燥过夜，得白色固体(45.48g，64.94％)。
2.晶型II的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.10°,7.25°,8.75°,10.50°,11.92°,12.24°,14.67°,15.32°,16.43°,18.37°,18.84°,20.06°,20.73°,21.03°,21.86°,23.49°,24.00°,25.00°,25.79°,26.03°,26.49°,26.93°,27.44°,28.68°,29.63°,30.98°,33.41°,35.13°,35.56°,36.35°,37.26°,38.77°,39.62°,40.98°,41.69°,44.53°,48.16°,51.26°,52.76°,57.61°和58.92°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图11所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含269.71℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限；其差示扫描量热图谱基本上如附图12所示。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为0.12％，存在±0.1％的误差容限；其热重分析图谱基本上如图13所述示。
实施例3晶型III的制备和鉴定
1.晶型III的制备
方法一：称取式(I)化合物(520mg)加入到二甲基亚砜(10.0mL)中，室温搅拌溶解，缓慢滴加水(10.0mL)，有固体析出，滴毕继续搅拌4小时，抽滤，滤饼用水(2.0mL×2)洗涤，55℃真空干燥15小时，得淡黄色固体(380mg,73.08％)。
方法二：称取式(I)化合物(50mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，室温搅拌溶解，缓慢滴加水(4.0mL)，有固体析出，滴毕继续搅拌3小时，抽滤，滤饼用水(0.5mL×2)洗涤，50℃真空干燥4小时，得淡黄色固体(35mg,70.00％)。
方法三：称取式(I)化合物(50mg)加入到N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)中，室温搅拌溶解，缓慢滴加水(4.0mL)，有固体析出，滴毕继续搅拌3小时，抽滤，滤饼用水(0.5mL×2)洗涤，室温真空干燥过夜，得淡黄色固体(13mg,26.00％)。
2.晶型III的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.72°,6.11°,6.88°,8.82°,9.49°,11.89°,12.20°,12.46°,13.05°,13.71°,14.82°,15.51°,16.91°,17.19°,17.67°,18.76°,19.63°,20.08°,20.50°,20.89°,22.03°,23.99°,25.21°,26.63°,27.72°,29.82°,31.44°,34.65°,35.87°,37.89°,40.89°和42.40°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含259.12℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为0.58％，存在±0.1％的误差容限。
实施例4晶型IV的制备和鉴定
1.晶型IV的制备
方法一：称取晶型I或晶型IX(50mg)加入到四氢呋喃(4.0mL)中，回流打浆4.5小时，然后停止加热，让反应自然冷却至室温，抽滤，滤饼用四氢呋喃(0.5mL×2)洗涤，60℃真空干燥36小时，得白色固体(32mg,64.00％)。
方法二：称取晶型I或晶型IX(50mg)加入到1,4-二氧六环(3.0mL)中，加热至85℃溶解，保温搅拌30分钟，停止加热，让反应自然冷却至室温并搅拌过夜，抽滤，滤饼用1,4-二氧六环(0.5mL×2)洗涤，室温真空干燥5小时，得淡黄色固体(27mg,54.00％)。
方法三：称取晶型I或晶型IX(49mg)加入到乙酸(0.1mL)和四氢呋喃(1.5mL)的混合溶液中，室温搅拌溶解，2小时后逐渐有白色固体析出，继续搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃(0.5mL×2)洗涤，室温真空干燥6小时，得白色固体(20mg,40.82％)。
2.晶型IV的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.96°,7.63°,11.62°,12.85°,13.38°,13.76°,13.91°,14.89°,16.13°,16.59°,17.85°,19.00°,19.23°,19.69°,20.88°,21.59°,21.89°,23.10°,23.33°,24.06°,24.57°,25.16°,26.00°,26.50°,27.61°,28.01°,28.31°,29.94°,30.72°,31.53°,32.25°,32.75°,33.06°,34.99°,36.14°,36.99°,38.65°,40.19°,42.15°,45.98°,47.18°,47.69°,48.37°,49.42°,50.43°,51.62°,54.04°和54.63°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图3所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含211.51℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为3.11％，存在±0.1％的误差容限。
实施例5晶型V的制备和鉴定
1.晶型V的制备
称取晶型I或晶型IX(0.51g)加入到二氯甲烷(50.0mL)中，加热至40℃打浆5小时，关闭加热，让反应自然冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(2.0mL×2)，55℃真空干燥12小时，得淡黄色固体(0.31g,60.78％)。
2.晶型V的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.24°,8.02°,11.95°,13.47°,14.19°,15.03°,17.35°,18.31°,19.38°,19.86°,20.30°,22.02°,22.98°,23.88°,24.05°,25.19°,25.61°,26.75°,28.03°,28.83°,30.22°,30.87°,31.46°,32.28°,33.40°,34.19°,35.66°,36.91°,37.47°,38.21°,39.28°,43.05°,48.83°,49.45°和51.38°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图4所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含214.12℃的放热峰和268.62℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为0.28％，存在±0.1％的误差容限。
实施例6晶型VI的制备和鉴定
1.晶型VI的制备
称取式(I)化合物(0.41g)加入到甲酸(4.0mL)中，室温搅拌溶解，缓慢滴加甲基叔丁基醚(16.0mL)，析出白色固体，继续搅拌析晶3小时，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚(3.0mL×2)洗涤，50℃真空干燥20小时，得白色固体(0.35g,85.37％)。
2.晶型VI的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.25°,7.97°,8.29°,9.83°,12.71°,15.72°,16.95°,17.39°,18.39°,19.54°,20.19°,21.20°,22.84°,23.66°,24.11°,25.23°,26.18°,27.13°,27.79°,28.17°,31.40°,32.50°和34.83°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含184.88℃和247.61℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为9.67％，存在±0.1％的误差容限。
实施例7晶型VII的制备和鉴定
1.晶型VII的制备
称取式(I)化合物(51mg)加入到乙二醇(5.0mL)中，加热至90℃溶解，保温搅拌30分钟，关闭加热，让反应自然冷却，室温搅拌60小时有固体析出，抽滤，滤饼用乙二醇(0.5mL×2)洗涤，室温真空干燥8小时，得黄色固体(16mg,31.37％)。
2.晶型VII的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.78°,7.04°,8.53°,9.14°,9.80°,9.98°,10.75°,12.28°,13.14°,13.53°,14.21°,16.93°,17.35°,17.71°,18.05°,18.71°,19.58°,21.06°,21.51°,23.38°,23.85°,24.71°,25.17°,26.10°,26.38°,26.82°,28.15°,28.48°,30.48°,31.94°,33.99°,34.80°,35.92°,36.89°,40.06°,41.58°,47.64°和51.33°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图6所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含95.38℃、172.09℃和254.53℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为19.65％，存在±0.1％的误差容限。
实施例8晶型VIII的制备和鉴定
1.晶型VIII的制备
方法一：称取式(I)化合物(200mg)加入到甲酰胺(2.0mL)和丙酮(2.0mL)的混合溶剂中，加热至55℃溶解，保温搅拌30分钟，关闭加热，让反应自然冷却至室温，析出白色固体，继续搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼用丙酮(1.0mL×2)洗涤，室温真空干燥17小时，得白色固体(82mg,41.00％)。
方法二：称取式(I)化合物(503mg)加入到甲酰胺(5.0mL)和乙酸乙酯(5.0mL)的混合溶剂中，加热至77℃固体溶解，关闭加热，让反应自然冷却至室温并搅拌过夜，有白色固体析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1.0mL×3)洗涤，60℃真空干燥8小时，得白色固体(312mg,62.03％)。
方法三：称取式(I)化合物(502mg)加入到甲酰胺(10.0mL)中，加热至110℃固体溶解，关闭加热，让反应自然冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(3.0mL×3)洗涤，60℃真空干燥过夜，得白色固体(313mg,62.35％)。
2.晶型VIII的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.64°,7.47°,9.64°,10.03°,12.36°,14.65°,15.50°,16.66°,17.01°,17.68°,18.27°,19.16°,20.13°,22.05°,22.64°,23.84°,24.15°,25.41°,26.50°,27.27°,27.96°,29.45°,29.98°,31.21°,32.19°,33.62°,34.31°,35.20°,36.76°,37.45°,38.74°,39.33°,39.95°,42.01°,44.55°,46.94°,48.39°和51.09°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图7所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含140.23℃、171.86℃和259.47℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为18.24％，存在±0.1％的误差容限。
实施例9晶型IX的制备和鉴定
1.晶型IX的制备
称取式(I)化合物(50mg)加入到二甲基亚砜(0.2mL)和乙酸乙酯(4.0mL)的混合溶剂中，加热至80℃固体溶解，保温搅拌30分钟，关闭加热，让反应自然冷至室温并搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(0.5mL×2)洗涤，室温真空干燥6小时，得白色固体(40mg,80.00％)。
2.晶型IX的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.49°,9.32°,9.84°,11.18°,11.39°,12.63°,13.45°,15.04°,15.94°,16.30°,16.86°,17.87°,18.54°,18.68°,18.84°,19.09°,19.74°,19.97°,20.09°,21.02°,22.19°,22.44°,22.88°,23.21°,23.53°,24.46°,25.35°,25.58°,25.93°,26.34°,26.65°,26.98°,27.56°,27.93°,28.15°,28.76°,29.00°,29.71°,30.19°,30.79°,31.20°,32.25°,32.86°,33.33°,33.63°,34.04°,34.64°,35.35°,35.98°,36.63°,37.73°,38.67°,39.54°,40.11°,41.28°,42.78°,43.54°,44.32°,44.95°,46.00°,48.05°,48.48°,49.24°,50.09°和58.19°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图8所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含161.94℃和268.77℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为26.81％，存在±0.1％的误差容限。
实施例10晶型X的制备和鉴定
1.晶型X的制备
方法一：称取式(I)化合物(501mg)加入到甲酸(5.0mL)中，室温搅拌固体溶解，缓慢滴加甲酸乙酯(200.0mL)逐渐有白色固体析出，继续搅拌4小时，抽滤，滤饼用甲酸乙酯(5.0mL×2)洗涤，室温真空干燥过夜，得白色固体(333mg,66.47％)。
方法二：称取式(I)化合物(1.00g)加入到甲酸(2.0mL)和丙酮(10.0mL)的混合溶剂中，加热至55℃固体溶解，缓慢滴加丙酮(20.0mL)逐渐有固体析出，保温搅拌30分钟，关闭加热，让反应自然冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮(1.0mL×3)洗涤，室温真空干燥过夜，得白色固体(542mg,54.20％)。
2.晶型X的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.63°,7.04°,9.98°,10.37°,11.48°,13.12°,15.17°,16.00°,17.19°,17.73°,18.76°,19.91°,20.64°,21.65°,22.88°,25.04°,25.55°,26.35°,27.42°,28.67°,30.16°,32.02°,32.54°,33.87°,35.17°,36.15°,37.90°,40.31°,41.90°,42.65°,43.83°,45.72°,46.56°,51.62°,52.35°和53.12°，存在±0.2°的误差容限；其X射线粉末衍射图谱基本上如图9所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含175.16℃和252.36℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。
(3)通过TA Q500进行热失重(TGA)分析鉴定：升温速率为10℃/分钟，失重范围为17.14％，存在±0.1％的误差容限。
实施例11无定形的制备和鉴定
1.无定形的制备
称取式(I)化合物(60mg)，加入到研钵中研磨1.5小时，收集得白色粉末(15mg,25.00％)。
2.无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱基本上如图10所示。
实施例12稳定性实验
(1)高温实验：取供试样品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃±2℃温度下放置30天，于第0、5、10、30天取样按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(2)高湿实验：取一批供试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃、RH 90％±5％条件下放置30天，于第0、5、10、30天取样按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(3)光照试验：可见光照度4500lx±500lx，紫外光能量不低于0.7W·h/m2条件下放置30天，于0、5、10、15、30天取样按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
(4)加速实验：取一批供试品适量用单层PE包装加铝箔包装，在40±2℃/75％±5％RH条件下放置3个月，于0天、1个月、2个月、3个月、6个月取样按稳定性重点考察项目进行检测，观察样品颜色变化，HPLC检测样品纯度。
实验结果如表1和表2所示。
表1本发明所述晶型的高温、高湿和光照实验结果
表2本发明所述晶型II的加速实验结果
时间 0天 1个月 2个月 3个月 6个月
外观 类白色 类白色 类白色 类白色 类白色
纯度/％ 99.96 99.96 99.95 99.98 99.93
实验结论：
由实验结果可知，本发明所述晶型II在各放样条件下的稳定性好，适合制药用途。
实施例13引湿性实验
取供试品适量，采用动态水分吸附仪测试其引湿性，实验结果如表4所示。其中，关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版附录9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2％相对湿度)如下表3所述：
表3引湿性特征描述与引湿性增重的界定
引湿性特征 引湿增重
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 不小于15％
有引湿性 小于15％但不小于2％
略有引湿性 小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 小于0.2％
本发明所述晶型II的引湿性实验结果如表4所示，相应的DVS图基本上如图14所示。由实验结果可知，本发明所述晶型II无或几乎无引湿性，不易受高湿度影响而潮解。
表4引湿性实验结果
供试样品 60％相对湿度的增重/％ 80％相对湿度的增重/％ 95％相对湿度的增重/％
晶型II 0.02 0.05 0.18
实施例14药代动力学实验
取8-12kg雄性Beagle犬分为3组，每组3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为5mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。实验表明，本发明所述晶型具有很好的药代动力学性质。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的晶型，其为晶型II：
其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征峰：7.25°,11.92°,12.24°,15.32°,20.73°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ角的至少一处具有特征峰：6.10°,8.75°,14.67°,16.43°,29.63°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ角的至少一处具有特征峰：18.37°,18.84°,20.06°,24.00°,25.79°,26.03°,27.44°,30.98°,33.41°,35.13°,37.26°,38.77°,40.98°,44.53°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在下列2θ角的至少一处具有特征峰：10.50°,21.03°,21.86°,23.49°,25.00°,26.49°,26.93°,28.68°,33.41°,35.56°,36.35°,39.62°,48.16°，其中每个峰的误差范围为±0.2°。
5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1-5任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型II的差示扫描量热图包含269.71℃±3℃的吸热峰。
7.根据权利要求1-6任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图12所示的差示扫描量热图。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任意一项所述的晶型，和药学上可接受的辅剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的辅剂为载体、赋形剂、稀释剂、媒介物的至少一种。
10.权利要求1-7任意一项所述的晶型或权利要求8或9所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾病、血栓栓塞疾病、男性性功能障碍、系统性硬化症、镰状细胞贫血、贲门弛缓不能、纤维化疾病和/或动脉硬化。
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