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CN118221556A - 一种可电离阳离子脂质材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可电离阳离子脂质材料及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118221556A
CN118221556A CN202311729475.XA CN202311729475A CN118221556A CN 118221556 A CN118221556 A CN 118221556A CN 202311729475 A CN202311729475 A CN 202311729475A CN 118221556 A CN118221556 A CN 118221556A
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CN
China
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lipid
peg
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compound
alkyl
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CN202311729475.XA
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邱实泓
程昕伟
刘宁
郑一飞
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Nanjing Luye Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Geneleap Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Luye Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Geneleap Biotechnology Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及可电离阳离子脂质纳米粒在药物递送方面的应用。通过本发明制备的脂质纳米粒具备稳定性好、生物兼容性好、可有效地将核酸转运至细胞质内等多种优点。

Description

一种可电离阳离子脂质材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药用新材料特别是可电离阳离子脂质纳米粒在药物递送方面的应用。
背景技术
药物递送一直是药物增效减毒的一种常用方式。以基因治疗为例，外源性基因通过内化进入病患细胞以纠正DNA或者RNA导致的异常。但是外源性的核酸在体外和体内环境中极不稳定，尤其在体内血液循环里极易被核酸降解酶识别导致切割降解。介于上述的使用缺陷，将核酸药物（包括RNA疫苗）加载在一种递送体系里保护起来避免降解，并同时递送系统准确地将核酸递送到患病细胞内是基因治疗的两个重要环节。
核酸药物通常是一段长短不一的核酸（如RNA或DNA）单链或者双链片段，核酸骨架主要为磷酸基团和糖残基聚合而成。磷酸根使得核酸片段主要呈电负性，与递送体系的呈正电部分有较大亲和性。由此大量带季铵盐的磷脂被开发出来递送核酸药物。
和普通的脂质体（Liposome）的双层（bilayer）脂质膜结构不同，脂质纳米粒（Lipid NanoParticle，LNP）由结构更为紧实的多层（multilayer）脂质结构。LNP主要由阳离子脂质材料、中性磷脂、PEG脂质和胆固醇通过一定比例配制而成。其中胆固醇和中性磷脂主要起到稳固脂质纳米粒结构的作用，PEG脂质主要在纳米粒外层，起到增加纳米粒体内循环时间以及增加稳定性的作用，而阳离子材料的主要作用是通过正负电吸附将核酸药物包裹在脂质纳米粒内部。最终结构是由上述四种组份组成的纳米级别球体结构，并将核酸药物包裹其中。
上一代阳离子脂质材料主要由带季铵盐的脂质组成，季铵盐所带的正电荷不仅可有效包载核酸类药物，还能和细胞膜表面相互作用，促进细胞内吞功能，将脂质纳米粒以内含体的形式进入细胞。但这一代脂质纳米粒也有比较大的弊端，首先是过强的正电荷在血液里带来毒性。其次是稳定的正电荷虽然能促进内吞，但并不能有效地将核酸药物递送进细胞质，现代理论推测这是因为内吞后形成了一种形式的囊泡，我们称之为内含体，而一旦药物不能从内含体逃逸到细胞质，那么载体连带药物就可能被转运到溶酶体中被降解，或者排出细胞体外，这就导致治疗效果受到影响。为解决上述问题，新一代脂质纳米粒载体亟待开发。
“可电离阳离子脂质材料”是指能在特定pH范围内，脂质材料（Lipid）所带的叔胺基团可在不同pH条件下，在电中性态和阳离子态之间来回切换。具体的说，在新一代脂质材料的开发中，为避开阳离子脂质纳米粒所带来的各种毒性，期望在pH=7.4的血液环境里，脂质纳米粒表面可以尽量接近中性电荷，也就是脂质纳米粒脱去质子处于电中性状态。而在细胞内吞过程中脂质纳米粒可以在pH=5.5左右的内含体环境里再与质子结合，脂质纳米粒由电中性态转变为带正电的阳离子态。因为该过程可以导致内含体不稳定，促进内含体与脂质纳米粒融合并进一步破裂，导致药物从载体内释放到细胞质里，完成内含体逃逸。
脂质纳米粒虽然在治疗方面存在诸多的优势，但纳米粒在全身或局部给药后，通常情况下药物会随着血液循环系统和淋巴系统向全身扩散，并在肝脏以及网状内皮系统造成一定的蓄积，导致毒副作用。这对LNP特定部位的靶向以及优化治疗窗造成了巨大的挑战，如能开发一种能在局部富集而全身分布较少的LNP新材料，将有效的提高疗效并在一定程度上减轻因全身分布导致的毒副作用，提升API药物潜能。
综上所述，我们期望新型的脂质纳米粒递送系统能尽量包括如下几个优点：第一，能有效规避在血液中的毒性；第二，能有效协助药物更好的避免降解；第三，能有效帮助药物跨过细胞膜，完成内含体逃逸，在细胞内发挥疗效；第四，能有效且在局部特定部位聚集，从而降低全身扩散导致的毒副作用。
发明内容
为了解决本领域目前遇到的各种不足，本发明提出一类新的可电离阳离子脂质材料及其制备方法，以及其在制备脂质纳米粒中的应用。通过本发明制备的脂质纳米粒具备稳定性好、生物兼容性好、可有效地将药物转运至细胞质内等多种优点。
本发明提供了一种式(I)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(I)
其中，
R1和R2各自独立地为C6-C20烷基或C6-C20烯基，或经取代的C2-C5烷基，所述取代基为经C16-C20烷基取代的-OC(=O)-、-C(=O)O-、-SC(=O)-或-C(=O)S-；
G1和G2各自独立地为C1-C4亚烷基；
L独立地为-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-或-C(=O)O-；
R3独立地为C1-C4烷基，其任选被-OH或者-SH取代；
R4独立地为C1-C4烷基；R5独立地为H或C1-C2烷基；或R4、G2和R5连同它们各自所连接的N原子一起形成6元饱和杂环。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R1和R2各自独立地为C10-C20烷基或C10-C20烯基，优选C15-C20烷基或C15-C20烯基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R1独立地为、、、或，且R2独立地为、或。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R1独立地为C6-C20烯基，或经取代的C2-C5烷基，优选经取代的C2烷基，且R2独立地为经取代的C2-C5烷基，优选经取代的C2烷基，上述取代基为经C16-C20烷基取代的-OC(=O)-、-C(=O)O-、-SC(=O)-或-C(=O)S-。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R1独立地为或，且R2独立地为。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，G1独立地为亚甲基或亚乙基，且G2独立地为亚乙基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R3独立地为、/>、/>或/>。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R4独立地为甲基、乙基或丙基，且R5独立地为H或甲基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R4、G2和R5连同它们各自所连接的N原子一起形成哌嗪环。
本发明提供了一种式(I)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(I)
其中，
R1和R2各自独立地为C6-C20烷基或C6-C20烯基；
G1和G2各自独立地为C1-C4亚烷基；
L独立地为-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-或-C(=O)O-；
R3独立地为C1-C4烷基，其任选被-OH或者-SH取代；
R4独立地为C1-C4烷基；R5独立地为H或C1-C2烷基；或R4、G2和R5连同它们各自所连接的N原子一起形成6元饱和杂环。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R1和R2各自独立地为C10-C20烷基或C10-C20烯基，优选C15-C20烷基或C15-C20烯基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R1独立地为、、、或，且R2独立地为、或。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，G1独立地为亚甲基或亚乙基，且G2独立地为亚乙基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R3独立地为、/>、/>或/>。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R4独立地为甲基、乙基或丙基，且R5独立地为H或甲基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)所示的脂质化合物中，R4、G2和R5连同它们各自所连接的N原子一起形成哌嗪环。
本发明提供了一种式(Ia)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(Ia)
其中，
R1和R2各自独立地为C6-C20烷基或C6-C20烯基，或经取代的C2-C5烷基，所述取代基为经C16-C20烷基取代的-OC(=O)-、-C(=O)O-、-SC(=O)-或-C(=O)S-；
G1独立地为C1-C4亚烷基；
L独立地为-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-或-C(=O)O-；
R3独立地为C1-C4烷基，其任选被-OH取代；
R4独立地为C1-C4烷基；
R5独立地为H或C1-C2烷基；且
m为1、2、3或4。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R1和R2各自独立地为C10-C20烷基或C10-C20烯基，优选C15-C20烷基或C15-C20烯基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R1独立地为、、、或，且R2独立地为、或。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R1独立地为C6-C20烯基，或经取代的C2-C5烷基，优选经取代的C2烷基，且R2独立地为经取代的C2-C5烷基，优选经取代的C2烷基，上述取代基为经C16-C20烷基取代的-OC(=O)-、-C(=O)O-、-SC(=O)-或-C(=O)S-。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R1独立地为或，且R2独立地为。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，G1独立地为亚甲基或亚乙基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R3独立地为、/>、/>或/>。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R4独立地为甲基、乙基或丙基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R5独立地为H或甲基。
本发明提供了一种式(Ia)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(Ia)
其中，
R1和R2各自独立地为C6-C20烷基或C6-C20烯基；
G1独立地为C1-C4亚烷基；
L独立地为-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-或-C(=O)O-；
R3独立地为C1-C4烷基，其任选被-OH取代；
R4独立地为C1-C4烷基；
R5独立地为H或C1-C2烷基；且
m为1、2、3或4。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R1和R2各自独立地为C10-C20烷基或C10-C20烯基，优选C15-C20烷基或C15-C20烯基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R1独立地为、、、或，且R2独立地为、或。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，G1独立地为亚甲基或亚乙基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R3独立地为、/>、/>或/>。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R4独立地为甲基、乙基或丙基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ia)所示的脂质化合物中，R5独立地为H或甲基。
本发明提供了一种式(Ib)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(Ib)
其中，
R1和R2各自独立地为C6-C20烷基或C6-C20烯基；
G1独立地为C1-C4亚烷基；
L独立地为-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-或-C(=O)O-；且
n为1、2、3或4。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ib)所示的脂质化合物中，R1和R2各自独立地为C10-C20烷基或C10-C20烯基，优选C15-C20烷基或C15-C20烯基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ib)所示的脂质化合物中，R1独立地为、、、或，且R2独立地为、或。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(Ib)所示的脂质化合物中，G1独立地为亚甲基或亚乙基。
在本发明的一个实施方案中，在以上式(I)、式(Ia)或式(Ib)所示的脂质化合物中，所述化合物选自：
化合物1；
化合物2；
化合物3；
化合物4；
化合物5；
化合物6；
化合物7；
化合物8；
化合物9；
化合物10；
化合物11；和
化合物12。
本发明还提供了一种脂质纳米粒组合物，其包含本申请所述的以上式(I)、式(Ia)或式(Ib)所示的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，还包含中性脂质、胆固醇和PEG脂质。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，所述中性脂质选自DSPC、DOPC、DPPC、DOPG、DPPG、DOPE、POPC、POPE、DOPE-mal、DPPE、DMPE、DSPE、SOPE和1,2-二戊酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(反式DOPE)，且所述PEG脂质选自DMG-PEG、PEG-二棕榈酰甘油、PEG-DSPE、PEG-二月桂基甘油酰胺、PEG-二肉豆蔻基甘油酰胺、PEG-二棕榈酰甘油酰胺和PEG-二硬脂酰甘油酰胺、PEG-胆固醇(1-[8’-(胆甾-5-烯-3[β]-氧基)甲酰胺基-3’,6’-二氧杂辛基]氨基甲酰基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)、PEG-DMG、PEG2k-DMG、PEG2k-DSPE、PEG2k-DSG、PEG2k-DMA和PEG2k-DSA。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，所述中性脂质为DSPC，且所述PEG脂质为DMG-PEG。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，本申请所述的阳离子脂质化合物占所述组合物中的总体脂质成分的摩尔百分比为25-50%。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，本申请所述的阳离子脂质化合物占所述组合物中的总体脂质成分的摩尔百分比为40-50%。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，本申请所述的各脂质成分占所述组合物的总体脂质成分的摩尔百分比分别为：所述阳离子脂质化合物25-50%、所述中性脂质10-45%、所述胆固醇30-40%、所述PEG脂质1.5-2%，以上各组分摩尔百分比之和为100%。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，本申请所述的各脂质成分占所述组合物的总体脂质成分的摩尔百分比分别为：所述阳离子脂质化合物25%、所述中性脂质43.5%、所述胆固醇30%、所述PEG脂质1.5%。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，本申请所述的各脂质成分占所述组合物的总体脂质成分的摩尔百分比分别为：所述阳离子脂质化合物50%、所述中性脂质10%、所述胆固醇38.5%、所述PEG脂质1.5%。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，本申请所述的各脂质成分占所述组合物的总体脂质成分的摩尔百分比分别为：所述阳离子脂质化合物40%、所述中性脂质20%、所述胆固醇38.5%、所述PEG脂质1.5%。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，本申请所述的各脂质成分占所述组合物的总体脂质成分的摩尔百分比分别为：所述阳离子脂质化合物40%、所述中性脂质28.5%、所述胆固醇30%、所述PEG脂质1.5%。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，还包含核酸（如DNA或RNA）分子，所述核酸分子选自mRNA、siRNA、反义寡核苷酸(ASO)、saRNA、miRNA和作为活性成分的DNA。具体地，所述mRNA为FFluc mRNA（SEQ ID NO.1）。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物中，所述组合物的所有脂质成分总和与核酸分子的质量比为15:1-25:1，优选为20:1。
本发明还提供了以上脂质纳米粒组合物的制备方法，其包括：将所制备的本申请所述的阳离子脂质化合物、DSPC、胆固醇、DMG-PEG以一定的比例加入到乙醇溶液中，其中所述比例为本申请如上所述的各脂质成分占所述组合物的总体脂质成分的摩尔百分比的比例，脂质总浓度为23mg/ml，并充分混合；使用苹果酸或醋酸钠缓冲液（pH=3或4）将核酸药物分子（例如mRNA）稀释至0.2-0.4mg/ml；将上述的脂质乙醇溶液与mRNA水溶液以体积比1:3-1:5的比例在微流控设备上进行混合，流速为10-15ml/min，混合温度为50-60℃，所获得的脂质纳米粒以超滤和透析的方法进行纯化，即得最终的脂质纳米粒。
在本发明的一个实施方案中，在以上脂质纳米粒组合物的制备方法中，所述脂质乙醇溶液与mRNA水溶液的体积比为1:3，流速为10mL/min，混合温度为50℃。
本发明还提供了一种向细胞中递送核酸的方法，其包括向所述细胞中递送如本申请所述的以上脂质纳米粒。
在本发明的一个实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞，优选地所述细胞为人细胞。
本发明还提供了如本申请所述的以上脂质纳米粒在制备用于治疗疾病的药物中的用途，优选地，所述疾病为癌症。
本发明还提供了如本申请所述的以上脂质纳米粒在制备用于制备RNA疫苗的药物中的用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本申请所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本申请所采用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐，还包括氨基酸（如精氨酸等）的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐（参见Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19（1977））。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，盐的制备方法为：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本申请所采用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的具有支链和直链的饱和脂肪族烃基。举例而言，“C1-C10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基(或亚烷基)。烷基可为未经取代或经取代的，其中至少一个氢由另一化学基团替换。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
具体而言，本申请所采用的术语“C6-C20烷基”包括C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19和C20烷基；优选地，本申请所采用的“C10-C20烷基”包括C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19和C20烷基；且更优选地，本申请所采用的“C15-C20烷基”包括C15、C16、C17、C18、C19和C20烷基。此外，本申请所采用的术语“C2-C5烷基”包括C2、C3、C4和C5烷基。此外，本申请所采用的术语“C16-C20烷基”包括C16、C17、C18、C19和C20烷基。
本申请所采用的术语“烯基”意欲包括具有直链或支链构型且具有一或多个可在沿链任一稳定点存在的碳-碳双键的烃链。举例而言，“C2-C6烯基”意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
具体而言，本申请所采用的术语“C6-C20烯基”包括C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19和C20烯基；优选地，本申请所采用的“C10-C20烯基”包括C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19和C20烯基；且更优选地，本申请所采用的“C15-C20烯基”包括C15、C16、C17、C18、C19和C20烯基。
本申请所采用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环或双环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的（芳族的），它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的。示例性的单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基，1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基基团包括奎宁环基。本发明所采用的“杂环”优选为5-6元饱和杂环，其包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，更优选地为哌嗪环。
本申请所采用的术语“中性脂质”是指在生理pH下以不带电或中性两性离子形式存在的多种脂质中的任何一种。代表性的中性脂质包括二酰基磷脂酰胆碱、二酰基磷脂酰乙醇胺、神经酰胺、鞘磷脂、二氢鞘磷脂、脑磷脂和脑苷。此外，本发明的中性脂质还可以选自二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰脂酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰脂酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰-磷脂酰乙醇胺(POPE)和油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1羧酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反式PE、1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺(SOPE)和1，2-二戊酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(反式DOPE)，优选地，中性脂质选自DSPC。
本申请所采用的术语“PEG脂质”可选自PEG-二月桂酰甘油、PEG-二肉豆蔻酰甘油(PEG-DMG)、PEG-二棕榈酰甘油、PEG-二硬脂酰甘油(PEG-DSPE)、PEG-二月桂基甘油酰胺、PEG-二肉豆蔻基甘油酰胺、PEG-二棕榈酰甘油酰胺和PEG-二硬脂酰甘油酰胺、PEG-胆固醇(1-[8’-(胆甾-5-烯-3[β]-氧基)甲酰胺基-3’,6’-二氧杂辛基]氨基甲酰基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)、PEG-DMB(3,4-二-十四氧基苯甲基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)醚)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](mPEG-DMG-2k)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](PEG2k-DSPE)(目录号880120C，获自Avanti Polar Lipids，Alabaster，Alabama，USA)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油，甲氧基聚乙二醇(PEG2k-DSG；GS-020，NOF Tokyo，Japan)、聚(乙二醇)-2000-二甲基丙烯酸酯(PEG2k-DMA)和1,2-二硬脂酰氧基丙基-3-胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](PEG2k-DSA)，优选地，PEG脂质选自mPEG-DMG-2k。
本申请所采用的术语“核酸”或“核酸分子”将被本领域普通技术人员认识和理解，例如旨在表示包括核酸组分，优选由核酸组分组成的分子。术语核酸分子优选是指DNA或RNA分子。优选与术语多核苷酸同义使用。优选地，核酸或核酸分子是包含核苷酸单体或由核苷酸单体组成的聚合物，所述核苷酸单体通过糖/磷酸酯骨架的磷酸二酯键彼此共价连接。优选地，核酸分子选自mRNA、siRNA、反义寡核苷酸(ASO)、saRNA、miRNA或者DNA活性分子。
本申请所采用的术语“RNA疫苗”是指一类用于预防和治疗疾病的制剂。根据本发明的术语RNA疫苗用于预防和治疗包括结核、幽门螺杆菌、人乳头瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、带状疱疹、系统性红斑狼疮、糖尿病和血脂异常等疾病。
本申请所采用的术语“癌症”是指一类这样的疾病，其中一组细胞显示出不受控制的生长(超出正常范围的分裂)、侵入(侵入和破坏邻近组织)并且有时转移(通过淋巴或血液扩散至身体中的其他位置)。大多数癌症形成肿瘤，即由细胞(称为赘生性细胞或肿瘤细胞)的异常生长形成的肿胀或病变，但一些(如白血病)则不会。根据本发明的术语癌症包括三阴性乳腺癌、白血病、精原细胞瘤、黑素瘤、畸胎瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾上腺癌、甲状腺癌、血癌、皮肤癌、脑癌、宫颈癌、肠癌、肝癌、结肠癌、胃癌、头颈癌、胃肠癌、淋巴结癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、耳鼻喉癌(ENT)、乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌及其转移。其实例是三阴性乳腺癌、肺癌、乳房癌、前列腺癌、结肠癌、肾细胞癌、宫颈癌或上述癌症类型或肿瘤的转移。根据本发明的术语癌症还包括癌症转移。
本发明所提供的可电离阳离子脂质化合物以天然氨基酸为连接部，连接如上所示结构式中的R1和R2两条脂肪链和一条带叔胺的亲水端。该设计实现了脂质材料设计中亲水端空间小且疏水尾链空间大的理想锥形结构，该结构有利于制备更加稳定和均一的脂质纳米粒，可通过控制粒子尺度来得到更好的胞内转运效率。
因此，通过本发明制备的脂质纳米粒能够有效规避在血液中的毒性，能有效协助药物更好的避免降解，并且能有效帮助药物跨过细胞膜，完成内含体逃逸，在细胞内发挥疗效。另外，由本发明合成的多种脂质制备的脂质纳米粒除了能够高效递送RNA药物（例如化合物2）还能够让RNA药物有效在注射部位滞留（化合物3），避免了普通纳米制剂扩散引起的其他正常脏器损伤，可有效降低全身扩散导致的毒副作用。
附图说明
图1：采用不同阳离子脂质化合物制备的不同的脂质纳米粒LNP的细胞转染结果图。
图2：采用不同阳离子脂质化合物制备的不同的脂质纳米粒的体内转染结果图，其中(A)脂质纳米粒在小鼠体内的转染效果；(B)脂质纳米粒在各部位的荧光值统计图。
图3：采用不同阳离子脂质化合物制备的不同的脂质纳米粒在各组织中的表达情况，其中(A)脂质纳米粒在心、肝、脾、肺、肾、近端淋巴结中的转染效果；(B)脂质纳米粒在各组织中荧光值统计图。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步地详细说明。应当理解的是，下述实施例仅为示例说明和阐释本发明，而不应被理解为对本发明的保护范围进行限制。任何基于本发明内容所实现的技术方案均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，下述实施例中所使用的原料和试剂均为市售商品，或者可通过已知方法进行制备。
实施例
不同阳离子脂质的合成
实施例1：化合物2的合成
2-己基癸酸(阿拉丁，2g，7.8mmol)先经由N,N’-羰基二咪唑(CDI) (麦克林，1.26g，7.8mmol)溶于四氢呋喃(沪试，30ml)，在室温下反应60分钟活化生成中间产物I，TLC(DCM/EtOH:95/5)紫外灯(240纳米)下显示生成中间产物I。再与DL-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐(HCTLC) (麦克林，1.2g，7.8mmol)在碱性条件下(三乙胺TEA，凌峰化学，2ml)反应3小时，TLC (DCM/EtOH:95/5)紫外灯(240纳米)下显示产物I完全消耗并生成粗中间产物II。将粗反应溶液在旋蒸仪内减压蒸馏去除溶剂，再复溶于二氯甲烷，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥过滤并减压旋干溶剂，得中间产物II。将产物II复溶于四氢呋喃(40ml)，并在加热回流下与N,N-二甲基乙二胺(麦克林，0.69g，7.8mmol)反应15分钟生成中间产物III，TLC显示产物II消耗完(DCM/EtOH:95/5)。再加入三乙胺(2ml)和另外合成的产物I (由2-己基癸酸(2g，7.8mmol)和N,N’-羰基二咪唑(CDI) (1.26g，7.8mmol)反应制得)，在室温下反应3小时即可得最终产物。最终产物减压旋干溶剂后，复溶于于二氯甲烷，用等体积的饱和食盐水洗涤三次，二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥过滤并减压旋干溶剂，层析柱分离(硅胶柱，洗脱液为DCM:EtOH＝95:5(体积比))可得3g纯度为95%以上的化合物2。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 12H); 1.27 (s, 40H); 1.44(m, 4H); 1.61 (m, 4H); 1.92 (s, 4H); 2.13 (m, 2H); 2.24 (s, 6H); 2.43 (m,2H); 2.53 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.34 (q, 2H); 4.46 (q, 1H);6.39 (s, 1H); 6.76 (s, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 683.3913 [M+H]+。
实施例2：化合物1的合成
采用实施例1的方法，使用两份亚油酸(江苏艾康，2.19g，7.8mmol)和(2.19g，7.8mmol)分别替代实施例1中两次出现的反应原料2-己基癸酸，得到化合物1。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 6H); 1.32 (s, 28H); 1.66(m, 4H); 1.92 (s, 2H); 2.06 (m, 8H); 2.25 (s+t, 8H); 2.44 (t, 2H); 2.56 (t,2H); 2.79 (t, 4H); 2.96 (m, 1H); 3.34 (q, 2H); 4.46 (q, 1H); 5.35 (m, 4H);6.39 (s, 1H); 6.76 (s, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 730.6238 [M+H]+。
实施例3：化合物3的合成
采用实施例1的方法，使用亚油酸(2.19g，7.8mmol)和2-己基癸酸(2g，7.8mmol)分别替代实施例1中两次出现的反应原料2-己基癸酸，得到化合物3。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 9H); 1.28 (m, 36H); 1.65(s, 4H); 2.05 (t, 5H); 2.24 (s, 8H); 2.43 (m, 5H); 2.78 (t, 2H); 2.92 (s,1H); 3.34 (t, 2H); 4.46 (m, 1H); 5.35 (m, 4H); 6.42 (s, 1H); 6.76 (s, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 706.8854 [M+H]+。
实施例4：化合物4的合成
采用实施例1的方法，使用两份油酸(江苏艾康，2.21g，7.8mmol)和(2.21g，7.8mmol)分别替代实施例1中两次出现的反应原料2-己基癸酸，得到化合物4。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 6H); 1.28 (m, 40H); 1.66(m, 4H); 1.90 (m, 1H); 2.01 (m, 8H); 2.09 (m, 1H); 2.28 (m, 8H); 2.44 (t,2H); 2.56 (t, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 4.48 (q, 1H);5.35 (m, 4H); 6.48 (s, 1H); 7.07 (s, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 735.5601 [M+H]+。
实施例5：化合物5的合成
采用实施例1的方法，使用正十六酸(安耐吉化学，2g，7.8mmol)和2-己基癸酸(2g，7.8mmol)分别替代实施例1中两次出现的反应原料2-己基癸酸，得到化合物5。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 9H); 1.28 (m, 44H); 1.44(m, 2H); 1.65 (m, 4H); 1.90 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.24 (m, 8H); 2.44 (t,2H); 2.52 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 4.48 (q, 1H);6.48 (d, 1H); 7.07 (s, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 683.8661 [M+H]+。
实施例6：化合物6的合成
采用实施例1的方法，使用月桂酸(安耐吉化学，1.56g，7.8mmol)和2-己基癸酸(2g，7.8mmol)分别替代实施例1中两次出现的反应原料2-己基癸酸，得到化合物6。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 9H); 1.28 (m, 36H); 1.44(m, 2H); 1.65 (m, 4H); 1.90 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.24 (m, 8H); 2.44 (m,3H); 2.81 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 4.48 (q, 1H); 6.48 (d, 1H);7.07 (s, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 627.5538 [M+H]+。
实施例7：化合物7的合成
采用实施例1的方法，使用N-(2-羟乙基)哌嗪（阿拉丁，1.014g，7.8mmol）替代实施例1中出现的N,N-二甲基乙二胺，得到化合物7。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 12H); 1.26 (m, 41H); 1.44(m, 4H); 1.62 (m, 4H); 1.82 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.61 (m,7H); 2.78 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.58 (m, 6H); 5.03 (q, 1H); 6.53 (d, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 724.8997 [M+H]+。
实施例8：化合物11的合成
首先，将2-辛基-1-十二烷醇（2.4g，7.8mmol）和丁二酸酐（0.78，7.8mmol）在四氢呋喃溶液里反应制备反应中间体，准备两份。
然后采用实施例1的方法，用以上制备的反应中间体代替同样摩尔数的2-己基癸酸，得到化合物11。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.9 (t, 12H); 1.28 (m, 62H); 1.63(s, 2H); 2.32 (s, 6H); 2. 54(m, 4H); 2.68 (m, 4H); 2.90 (m, 3H); 3.02-3.46(m, 3H); 2.78 (m, 1H); 3.99 (m, 4H); 4.5 (m, 2H); 5.32 (s, 1H)。HRMS m/z (ESI)= 966.9690 [M+H]+。
实施例9：化合物12的合成
首先，将2-辛基-1-十二烷醇（2.4g，7.8mmol）和丁二酸酐（0.78，7.8mmol）在四氢呋喃溶液里反应制备反应中间体一份。
然后采用实施例3的方法，使用以上制备的反应中间体替代实施例1中出现的2-己基癸酸，得到化合物12。
1H NMR (400MHz, 氯仿-d)：δ (ppm)= 0.89 (t, 9H); 1.26 (m, 42H); 1.64(s, 10H); 2.08 (m, 4H); 2.26 (s, 7H); 2.45 (m, 2H); 2.68-3.00 (m, 9H); 3.34(m, 2H); 4.00 (d, 2H); 4.49 (m, 2H); 5.38 (m, 4H)。HRMS m/z (ESI)= 848.9413 [M+H]+。
由以上制备的阳离子脂质制备不同的脂质纳米粒（LNP）
制剂实施例1：含25 mol%化合物1的脂质纳米粒（LNP 1）的制备
称取一定量的化合物1、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC，德国Lipoid GmbH）、胆固醇(南京绿叶制药有限公司)、mPEG-DMG-2k（厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司），以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23mg/mL的脂质溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQ ID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备（迈安纳，INano L）上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 1制剂。
制剂实施例2：含25 mol%化合物2的脂质纳米粒（LNP 2）的制备
称取一定量的化合物2、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 2制剂。
制剂实施例3：含50 mol%化合物2的脂质纳米粒（LNP 3）的制备
称取一定量的化合物2、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 3制剂。
制剂实施例4：含25 mol%化合物3的脂质纳米粒（LNP 4）的制备
称取一定量的化合物3、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 4制剂。
制剂实施例5：含40 mol%化合物3的脂质纳米粒（LNP 5）的制备
称取一定量的化合物3、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以40:20:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 5制剂。
制剂实施例6：含50 mol%化合物3的脂质纳米粒（LNP 6）的制备
称取一定量的化合物3、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 6制剂。
制剂实施例7：含25 mol%化合物4的脂质纳米粒（LNP 7）的制备
称取一定量的化合物4、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇缓溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 7制剂。
制剂实施例8：含50 mol%化合物4的脂质纳米粒（LNP 8）的制备
称取一定量的化合物4、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 8制剂。
制剂实施例9：含25 mol%化合物5的脂质纳米粒（LNP 9）的制备
称取一定量的化合物5、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 9制剂。
制剂实施例10：含40 mol%化合物5的脂质纳米粒（LNP 10）的制备
称取一定量的化合物5、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以40:28.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 10制剂。
制剂实施例11：含50 mol%化合物5的脂质纳米粒（LNP 11）的制备
称取一定量的化合物5、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 11制剂。
制剂实施例12：含25 mol%化合物6的脂质纳米粒（LNP 12）的制备
称取一定量的化合物6、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 12 制剂。
制剂实施例13：含50 mol%化合物6的脂质纳米粒（LNP 13）的制备
称取一定量的化合物6、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 13制剂。
制剂实施例14：含25 mol%化合物7的脂质纳米粒（LNP 14）的制备
称取一定量的化合物7、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 14制剂。
制剂实施例15：含40 mol%化合物7的脂质纳米粒（LNP 15）的制备
称取一定量的化合物7、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以40:28.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 15制剂。
制剂实施例16：含50 mol%化合物7的脂质纳米粒（LNP 16）的制备
称取一定量的化合物7、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 16制剂。
制剂对照例17：含MC3的脂质纳米粒（MC3）的制备
称取一定量的MC3（DLin-MC3-DMA，上海朗旭生物科技有限公司）、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQ ID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的含MC3的脂质纳米粒制剂（MC3）。
制剂实施例18：含25 mol%化合物11的脂质纳米粒（LNP 19）的制备
称取一定量的化合物11、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 19制剂。
制剂实施例19：含50 mol%化合物11的脂质纳米粒（LNP 20）的制备
称取一定量的化合物11、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 20制剂。
制剂实施例20：含25 mol%化合物12的脂质纳米粒（LNP 21）的制备
称取一定量的化合物12、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以25:43.5:30:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 21制剂。
制剂实施例21：含50 mol%化合物12的脂质纳米粒（LNP 22）的制备
称取一定量的化合物12、DSPC、胆固醇、mPEG-DMG-2k，以50:10:38.5:1.5的摩尔比配制脂质总浓度为23 mg/mL的乙醇溶液；使用pH=4.0的苹果酸缓冲液稀释FFluc mRNA（SEQID NO.1）溶液。脂质与FFluc mRNA的质量比为20:1；脂质乙醇溶液与FFluc mRNA水溶液体积比为1:3。在50℃、流速为10 mL/min的条件下，在微流控设备上进行混合，所获得的纳米粒以pH=7.4的PBS透析进行纯化，即得最终的LNP 22制剂。
试验例
试验例1：采用不同阳离子脂质化合物制备的不同的脂质纳米粒mRNA-LNP的制剂学表征
使用粒径仪（Malvern Zetasizer Nano-ZS），通过动态光散射法表征mRNA-LNP的粒径和PDI。FFluc mRNA（SEQ ID NO.1）的包封率使用Ribogreen RNA定量测定试剂盒(Thermo Fisher)，通过酶标仪(Molecular adevices，SpectraMax i3x)进行测定，其中激发波长为480 nm，发射波长为525 nm。脂质纳米粒的pKa使用2-(对甲苯胺基)-6-萘磺酸(TNS)染料结合法，通过酶标仪(Molecular adevices，SpectraMax i3x)测定，激发波长为325 nm，发射波长为435 nm。制剂学表征如下表1所示。
表1. 采用不同阳离子脂质制备的mRNA LNP的粒径、PDI、Zeta电位、包封率和pKa结果
由表1结果可知，通过调整处方，本发明所合成的化合物1-7和11-12均可制成粒径适宜的纳米粒，且其包封率均大于85%，表明LNP对RNA的包载良好。其中以化合物2所制备得到的LNP2的粒径和分布最佳。。
试验例2：采用不同阳离子脂质化合物制备的不同的脂质纳米粒的细胞转染效率的测定
将生长状态良好的、处于对数生长期的Hela细胞（北京北纳创联生物技术研究院）消化重悬后，将其均匀接种于96孔细胞培养板中，细胞密度为2×104个细胞/孔，置于37 °C、5% CO2的细胞培养箱（Thermo Fisher，1379）中过夜孵育。向96孔细胞培养板中分别加入不同浓度的样品稀释液10 μL，使每孔含有100 ng的FFluc mRNA（SEQ ID NO.1），每个样品设置4个复孔。在细胞培养箱中孵育24 h后，每孔加入60 µL含D-荧光素钾盐的裂解液（Vazyme，DD1201-02），以裂解细胞并释放荧光酶，吹打混匀，于室温孵育6 min后转移至白色不透底板中，使用酶标仪检测578 nm处荧光强度。结果如附图1所示。
由附图1的结构可知，本发明中化合物1、化合物3、化合物5、化合物11和化合物12体外转染效率均优于MC3。特别是对于含高比例化合物3或化合物5的LNP（LNP 5、LNP 6、LNP10和LNP 11），其细胞转染显著高于MC3所制备的LNP，其中LNP 10的细胞转染效率为MC3的120倍。
试验例3：采用不同阳离子脂质化合物制备的不同的脂质纳米粒的动物体内转染实验
将Balb/c小鼠（动物来源江维通利华实验动物技术有限公司，雄性，6-8周龄，20-24 g）随机分组，每组5只。腿部肌肉注射制备的脂质纳米粒，其给药剂量为0.1 mg/kg（按FFluc mRNA（SEQ ID NO.1）计算），24 h后进行活体成像观察。将Balb/c小鼠腹部和腿部注射部位备毛，动物麻醉后，腹腔注射D-荧光素钾盐，于IVIS活体成像仪（PerkinElmer，Series Ⅲ）中观察并拍摄图片，活体影像观察时间为注射底物后的15 min以内。活体成像观察后，将动物行安乐死并解剖取脏器，进行成像观察并拍摄图片，脏器影像观察时间为注射底物后的25 min以内。结果如附图2-3所示。
体内转染结果如附图2与3所示，采用本发明化合物2的LNP 2与LNP 3的体内转染效率与MC3相当，其在注射部位与脏器中的转染效率也接近MC3；但LNP 2在近端淋巴结的转染效率优于MC3，这表明化合物2作为FFluc mRNA疫苗载体的潜力优于MC3。采用本发明化合物3的LNP 4与LNP 6体内总体表达量虽弱于MC3，但其在脏器中几乎不表达，仅在注射部位表达，这表明化合物3可作为理想的局部用药载体，避免药物扩散引起全身毒副作用。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(I)
其中，
R1和R2各自独立地为C6-C20烷基或C6-C20烯基，或经取代的C2-C5烷基，所述取代基为经C16-C20烷基取代的-OC(=O)-、-C(=O)O-、-SC(=O)-或-C(=O)S-；
G1和G2各自独立地为C1-C4亚烷基；
L独立地为-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-或-C(=O)O-；
R3独立地为C1-C4烷基，其任选被-OH或者-SH取代；
R4独立地为C1-C4烷基；R5独立地为H或C1-C2烷基；或R4、G2和R5连同它们各自所连接的N原子一起形成6元饱和杂环。
2.根据权利要求1的脂质化合物，其为如下式(Ia)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(Ia) 。
3.根据权利要求1的脂质化合物，其为如下式(Ib)所示的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
(Ib) 。
4.根据权利要求1至3中任一项的脂质化合物，其为选自以下任一项的可电离阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
5.一种脂质纳米粒组合物，其包含权利要求1至4中任一项的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的脂质纳米粒组合物，其还包含中性脂质、胆固醇和PEG脂质，其中所述中性脂质选自DSPC、DOPC、DPPC、DOPG、DPPG、DOPE、POPC、POPE、DOPE-mal、DPPE、DMPE、DSPE、SOPE和1,2-二戊酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(反式DOPE)，且所述PEG脂质选自DMG-PEG、PEG-二棕榈酰甘油、PEG-DSPE、PEG-二月桂基甘油酰胺、PEG-二肉豆蔻基甘油酰胺、PEG-二棕榈酰甘油酰胺和PEG-二硬脂酰甘油酰胺、PEG-胆固醇(1-[8’-(胆甾-5-烯-3[β]-氧基)甲酰胺基-3’,6’-二氧杂辛基]氨基甲酰基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)、PEG-DMG、PEG2k-DMG、PEG2k-DSPE、PEG2k-DSG、PEG2k-DMA和PEG2k-DSA。
7.根据权利要求5或6的脂质纳米粒组合物，其中所述阳离子脂质化合物占所述组合物中的总体脂质成分的摩尔百分比为25-50%。
8.根据权利要求5至7中任一项的脂质纳米粒组合物，其还包含核酸分子，所述核酸分子选自mRNA、siRNA、反义寡核苷酸(ASO)、saRNA、miRNA和DNA。
9.一种向细胞中递送核酸的方法，其包括向所述细胞中递送权利要求5至8中任一项的脂质纳米粒组合物，其中所述细胞为哺乳动物细胞，优选地所述细胞为人细胞。
10.权利要求5至8中任一项的脂质纳米粒组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
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