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CN118201501A - 用于改善婴儿微生物群的营养组合物 - Google Patents

用于改善婴儿微生物群的营养组合物 Download PDF

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CN118201501A
CN118201501A CN202280074199.5A CN202280074199A CN118201501A CN 118201501 A CN118201501 A CN 118201501A CN 202280074199 A CN202280074199 A CN 202280074199A CN 118201501 A CN118201501 A CN 118201501A
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C·J·P·凡林波特
J·W·格武
J·科诺尔
S·蒂姆森
K·本阿默
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Nutricia NV
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Abstract

本发明涉及用于在改善婴儿或儿童的肠道微生物群中使用的包含不可消化的寡糖和β‑酪蛋白的营养组合物，该β‑酪蛋白包含按重量计至少75％的在β‑酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β‑酪蛋白变体，其中肠道微生物群的改善涵盖增加乳杆菌属水平。有利地，该组合物进一步有利于双歧杆菌属水平的增加并且抑制机会致病菌和/或病原菌的生长。

Description

用于改善婴儿微生物群的营养组合物
技术领域
本发明属于婴儿营养领域，并且涉及特别是通过增加乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)水平来改善婴儿或儿童肠道微生物群的营养组合物，所述营养组合物含有果寡糖和/或半乳寡糖与β-酪蛋白的组合，其中按重量计至少75％的β-酪蛋白是在β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白。
背景技术
胃肠道微生物群与上皮细胞和免疫细胞密切并持续接触。这种持续的刺激对于免疫系统的发育和功能至关重要。另外，生命早期健康的肠道微生物群与婴儿的最佳认知发展有关，并减少以后患肥胖症等疾病的机会。因此，新生儿胃肠道的细菌定植是婴儿健康发育的决定因素。
微生物生态系统在生命的前三年建立，并与宿主形成共生关系。儿童消化道微生物特征的形成受到许多因素的影响，其中最重要的是分娩类型、喂养和环境因素。众所周知，剖宫产出生的儿童发展出更像成人的微生物群，并且在发展具有丰富有益物种的平衡微生物群方面出现延迟。同样，众所周知，母乳喂养的宝宝(baby)的微生物群典型地以双歧杆菌属为主，而配方乳粉喂养的宝宝的微生物群往往更加多样化，具有大量的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、肠球菌科(Enterococcaceae)、双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)和梭菌科(Clostridiaceae)。
鉴于双歧杆菌属和乳杆菌属具有促进健康的特性，应特别注意婴儿肠道中这些微生物的种群。婴儿期肠道微生物组的定植是塑造肠道健康的关键时期，从而优化积极的免疫作用和儿童的发育。
通常，人乳喂养的婴儿的肠道菌群主要由双歧杆菌属和乳杆菌属组成。相比之下，配方乳粉喂养的婴儿的肠道菌群更加多样化，并且通常含有更多的拟杆菌属(Bacteroides)、梭菌属(Clostridium)和肠杆菌科物种。配方乳粉喂养的婴儿的双歧杆菌属数量为人乳喂养的婴儿的双歧杆菌属数量的约十分之一到大约三分之二。双歧杆菌属和乳杆菌属被认为在维持良好平衡的肠道微生物群方面是重要的，并且已经推测乳杆菌属具有几种促进健康的作用，包括预防和/或治疗腹泻和肠道感染。此外，乳杆菌属已被证明在宿主的免疫系统中发挥作用。早期定植似乎对非致病性肠道微生物群的建立和维持也很重要。
最近的发现表明，乳杆菌属在婴儿胃肠道的早期定植对于婴儿的整体健康、免疫应答的改善和几种新生儿炎性病症的发生率降低至关重要。
特别地，乳杆菌属的存在与婴儿期特应性相关趋化因子水平较低以及之后儿童期干扰素(IFN)-γ水平较高和FeNO较低有关，这表明婴儿肠道中的乳杆菌属物种可能影响外周免疫系统中的过敏性反应相关参数，从而有助于过敏性反应保护(S等人“Childhood allergy is preceded by an absence of gut lactobacilli species andhigher levels of atopy-related plasma chemokines[儿童期过敏性反应之前，不存在肠道乳杆菌属物种并且特应性相关血浆趋化因子水平较高].”Clinical andexperimental immunology[临床与实验免疫学]第202卷,3(2020):288-299.doi:10.1111/cei.13494)。
US 8349386涉及含有脯氨酸的血清蛋白产品，其适合作为食物和治疗组合物、特别是婴儿和宝宝食物的成分。本发明还提供了基于乳的微过滤来制备血清蛋白产品的方法。
WO 2019/104390涉及乳替代组合物，其包含：牛乳；另外的蛋白质，其中该另外的蛋白质包含乳清和α-乳清蛋白；另外的脂肪，其中这些另外的脂肪包含sn-2棕榈酸酯(以OPO甘油三酯和/或sn-2棕榈酸单甘油酯)；益生元纤维；益生菌；其中该牛乳基本上不含A1β-酪蛋白，其中该乳替代组合物适合于向0-36个月大的人施用。
WO 2018/063008涉及具有主要包含A2β-酪蛋白或相关β-酪蛋白变体的β-酪蛋白组合物的乳和乳衍生食品。组合物与成人粪便中短链脂肪酸水平的改变有关。
WO 2021/003741 A1涉及用于成人的富含A2β酪蛋白的乳，其中该乳已被证明能够促进成人中双歧杆菌属的增殖。
发明内容
诸位发明人惊讶地发现，包含果寡糖和/或半乳寡糖与β-酪蛋白的组合的组合物(其中按重量计至少75％的β-酪蛋白是在β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白)协同增加乳杆菌属水平，呈现出促双歧杆菌生长作用(bifidogenic effect)，并减少病原菌的相对量，从而显示出对改善和调节婴儿或儿童微生物群的有利影响。
诸位发明人发现，根据本发明的营养组合物的组分协同作用以促进乳杆菌属相对量的增加。这对于肠道微生物群易受次优发育影响或处于易受次优发育影响的风险中的婴儿和儿童(例如经由剖宫产出生的儿童、早产儿、仅或部分配方乳粉喂养的婴儿、接受抗生素疗法的婴儿等)特别有益。
进一步假设本发明的营养组合物有助于婴儿和儿童微生物群的整体健康发育，并且可用于预防和/或治疗与受损的肠道微生物群相关的障碍，例如急性腹泻、特应性疾病、抗生素相关性腹泻、坏死性小肠结肠炎、精细运动缺陷(fine motor deficit)、运动障碍、过敏或其组合。
附图说明
图1A-1C示出了实例1中实验1的结果，分别针对乳杆菌属、双歧杆菌属和埃希氏菌属(Escherichia)-志贺氏菌属(Shigella)。
图2示出了实例1中实验2的乳杆菌属生长的结果。
具体实施方式
因此，本发明涉及用于在改善婴儿或儿童的肠道微生物群中使用的营养组合物，该营养组合物包含：
-半乳寡糖、果寡糖、或其组合以及
-β-酪蛋白，其中按重量计至少75％的该β-酪蛋白是在该β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体；
其中肠道微生物群的改善涵盖增加乳杆菌属水平。
本发明的这方面还可以表述为用于改善婴儿或儿童的肠道微生物群的方法，其中所述肠道微生物群的改善涵盖增加乳杆菌属水平，所述方法包括施用营养组合物，该营养组合物包含：
-半乳寡糖、果寡糖、或其组合以及
-β-酪蛋白，其中按重量计至少75％的该β-酪蛋白是在该β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体。
对于一些司法管辖区，本发明的这方面还可以表述为包含以下的组合物在制造用于改善婴儿或儿童的肠道微生物群的营养组合物中的用途：
-半乳寡糖、果寡糖、或其组合以及
-β-酪蛋白，其中按重量计至少75％的该β-酪蛋白是在该β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体；
其中肠道微生物群的改善涵盖增加乳杆菌属水平。
在又另外的方面，本发明涉及用于在治疗和/或预防与婴儿或儿童的受损的肠道微生物群相关的病症或障碍中使用的营养组合物，该营养组合物包含：
-半乳寡糖、果寡糖、或其组合以及
-β-酪蛋白，其中按重量计至少75％的该β-酪蛋白是在该β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体；
其中肠道微生物群的损害涵盖乳杆菌属水平降低，并且这些病症或障碍选自由以下组成的组：肠道炎症、源自肠道的感染和食物过敏。
在肠道微生物群的改善被认为是非治疗性的情况下，本发明可以表述为改善肠道微生物群的非治疗性方法，其中改善肠道微生物群涵盖增加乳杆菌属水平，该方法包括向婴儿或儿童施用包含以下的组合物：
-半乳寡糖、果寡糖、或其组合以及
-β-酪蛋白，其中按重量计至少75％的该β-酪蛋白是在该β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体。
在本发明的上下文中，术语“预防”意指“降低风险”或“降低严重程度”。术语“预防某种病症”还包括“治疗处于所述病症风险中的人”。根据本发明的方法或用途(包括向有需要的受试者施用本发明的营养组合物)也指向受试者施用有效量的营养组合物。
β-酪蛋白
本发明的营养组合物的β-酪蛋白是总蛋白质含量的一部分。
本发明的营养组合物的基于总干重的蛋白质wt.％根据凯氏定氮法，通过测量总氮并使用6.38的换算系数(在酪蛋白的情况下)或6.25的换算系数(对于酪蛋白以外的其他蛋白质)来计算。如本发明中使用的，术语‘蛋白质'或‘蛋白质组分’是指蛋白质、肽和游离氨基酸的总和。
典型地，营养组合物包含5-20wt.％的蛋白质(基于组合物的总干重)、更优选地8-15wt.％的蛋白质、甚至更优选地9-12wt.％的蛋白质(基于组合物的总干重)。以不同的方式表达，蛋白质优选地占本发明的组合物总热量的6.5％至20％，优选地本发明的组合物总热量的9％至16％。在计算蛋白质的总热量的％时，需要考虑蛋白质、肽和氨基酸提供的能量总量。优选地，蛋白质提供1.6至4g/100kcal、更优选地1.7至2.3g/100kcal营养组合物。
基于即饮液体产品，蛋白质优选地提供1至3g/100ml、更优选地1.1至2g/100ml、甚至更优选地1.2与1.5g/100ml之间、最优选地1.25与1.35g/100ml之间。
营养组合物中使用的蛋白质优选地选自由以下组成的组：非人动物蛋白，优选地乳蛋白、植物蛋白及其混合物。在一个优选的实施例中，组合物包括0-5wt.％的来自植物来源的蛋白质(基于总蛋白质含量)，优选地0-1wt.％的来自植物来源的蛋白质，更优选地0wt.％的来自植物来源的蛋白质。
本发明的营养组合物优选地含有乳清蛋白，更优选地牛乳清蛋白。因此，在一个优选的实施例中，本发明的营养组合物中的蛋白质包含选自由以下组成的组的蛋白质：乳清蛋白和酪蛋白，优选地来自牛乳的乳清蛋白和酪蛋白。在使用乳清蛋白的情况下，蛋白质源优选地基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物。本发明的营养组合物优选地包含酪蛋白和乳清蛋白，酪蛋白:乳清蛋白的重量比为10:90至90:10、更优选地20:80至80:20、甚至更优选地35:65至55:45。
β-酪蛋白可分为A1β-酪蛋白和A2β-酪蛋白。这两种蛋白质是大多数人类群体食用的牛乳中的主要β-酪蛋白。A1β-酪蛋白与A2β-酪蛋白只有一个氨基酸不同。组氨酸氨基酸位于A1β-酪蛋白的209个氨基酸序列的位置67处，而脯氨酸位于A2β-酪蛋白的相同位置处。然而，这一个氨基酸的差异对于肠道中β-酪蛋白的酶消化至关重要。A1β-酪蛋白类型是欧洲和美国牛乳中最常见的类型。
如本文所用，在β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体优选地是指A2β-酪蛋白。然而，本领域技术人员将理解，它可以是任何A2型β-酪蛋白变体，即包括但不限于在β-酪蛋白氨基酸序列的同源位置处具有脯氨酸的任何A2、A3、D和Eβ-酪蛋白。
根据本发明的在β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白优选地从非人动物、更优选地牛、山羊或绵羊的乳的β-酪蛋白中分离。最优选地，所述β-酪蛋白是牛β-酪蛋白。
优选地，根据本发明的营养组合物中的酪蛋白是完整的和/或非水解的酪蛋白。在优选的实施例中，包含至少75wt％的在β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白的β-酪蛋白是完整的和/或非水解的。
营养组合物优选地包含0.3-7wt.％的β-酪蛋白(基于组合物的干重)、优选地0.5-6wt.％的β-酪蛋白(基于组合物的干重)、更优选地0.7-5wt.％的β-酪蛋白(基于组合物的干重)、最优选地1-4wt.％的β-酪蛋白(基于组合物的干重)。
优选地，营养组合物中存在的β-酪蛋白的量对应于所述营养组合物基于干重的总蛋白含量的8-30wt.％、更优选地10-20wt.％、最优选地12-17wt.％。
优选地，至少80wt.％、更优选地至少90wt.％、甚至更优选地至少98wt.％的β-酪蛋白是在β-酪蛋白氨基酸序列营养组合物的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体。最优选地，100wt.％的β-酪蛋白是在β-酪蛋白氨基酸序列营养组合物的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体。
根据一个实施例，营养组合物基本上不含其他类型的β-酪蛋白，优选地基本上不含A1β-酪蛋白。本文中，术语“基本上不含A1β-酪蛋白”意指营养组合物的A1β-酪蛋白含量为至少小于5％w/w(例如小于4％、小于3％、小于2％、小于1％或甚至小于0.5％w/w)的A1β-酪蛋白。A1β-酪蛋白可以通过蛋白质检测领域中的任何技术标准(如像质谱法、色谱法和电泳)来测量。
不可消化的寡糖
营养组合物包含半乳寡糖(GOS)、果寡糖(FOS)或其组合。半乳寡糖和果寡糖是不可消化的寡糖，并且由肠道微生物群发酵。
本发明的营养组合物优选地包含1.75至17.5wt.％的总不可消化的寡糖、更优选地2.8至10.5wt.％、最优选地4.2至7wt.％(基于营养组合物的总干重)。按100ml计，本发明的营养组合物优选地包含0.25至2.5g总不可消化的寡糖、更优选地0.4至1.5g、最优选地0.6至1g(基于100ml的营养组合物)。不可消化的寡糖的总量包括半乳寡糖、果寡糖和可能进一步存在于组合物中的任何另外的不可消化的寡糖。
优选地，营养组合物包含80-2000mg/100ml的果寡糖、半乳寡糖或其组合，更优选地100-1500mg/100ml果寡糖、半乳寡糖或其组合，最优选地150-1000mg/100ml果寡糖、半乳寡糖或其组合，甚至更优选地200-800mg/100ml果寡糖、半乳寡糖或其组合。
根据本发明的营养组合物典型地包含0.25-20wt.％的GOS和/或FOS(基于组合物的总干重)，更优选地0.5-10wt.％的GOS和/或FOS(基于组合物的总干重)，最优选地1.5-7.5wt.％的GOS和/或FOS(基于组合物的总干重)。
优选地，根据本发明的营养组合物包含至少0.3g GOS和/或FOS/100kcal，更优选地至少0.5g、甚至更优选地至少0.6g/100kcal。优选地，组合物包含不超过2.3g GOS和/或FOS/100kcal、优选地不超过1.5g/100kcal、更优选地不超过1.2g/100kcal。更优选地，根据本发明的营养组合物包含0.3至2.3g/100kcal的量、甚至更优选地0.5至1.5g/100kcal的量、甚至更优选地0.6至1.2g/100kcal的量的GOS和/或FOS。
根据本发明的优选的半乳寡糖是反式半乳寡糖(transgalactooligosaccharide)。合适的半乳寡糖是例如GOS(菲仕兰坎皮纳多莫公司(FrieslandCampina DOMO))。
根据本发明的优选的果寡糖(FOS)是长链FOS。如本发明中使用的，术语“果寡糖”是指由超过50％(优选地超过65％)果糖单元(基于单体亚单元)组成的碳水化合物，其中至少50％、更优选地至少75％、甚至更优选地至少90％的果糖单元通过β-糖苷键、优选地β-2,1糖苷键连接在一起。葡萄糖单元可以存在于果糖单元链的还原端。优选地，果寡糖的DP或平均DP的范围为2至250、更优选地2至100、甚至更优选地10至60。术语“果寡糖”包含左聚糖(levan)、水解的左聚糖、菊糖、水解的菊糖和合成果寡糖。优选地，制剂包含平均DP大于20的长链果寡糖。适合在本发明的组合物中使用的果寡糖也容易商购获得，例如RaftilineHP(Orafti公司)。
优选地，根据本发明的营养组合物包含至少25mg FOS/100ml，更优选地至少40mg、甚至更优选地至少60mg/100ml。优选地，营养组合物包含不超过250mg FOS/100ml、更优选地不超过150mg/100ml、并且最优选地不超过100mg FOS/100ml。FOS的量为优选地25至250mg果寡糖/100ml、更优选地40至150mg/100ml、甚至更优选地60至100mg/100ml。优选地，根据本发明的营养组合物包含至少0.15wt.％的FOS(基于总干重)、更优选地至少0.25wt.％、甚至更优选地至少0.4wt.％。优选地，组合物包含不超过1.5wt.％的FOS(基于组合物的总干重)、更优选地不超过1.0wt.％。当与半乳寡糖组合时，FOS的存在显示出对微生物群及其SCFA产生的进一步改善的影响。
优选地，半乳寡糖和果寡糖的混合物以1/99至99/1、更优选地1/19至19/1、更优选地1/1至19/1、更优选地2/1至15/1、更优选地5/1至12/1、甚至更优选地8/1至10/1的重量比、甚至更优选地约9/1的比率存在。当半乳寡糖具有较低的平均DP且果寡糖具有相对高的DP时，此重量比特别有利。最优选的是平均DP低于10、优选地低于6的半乳寡糖和平均DP高于7、优选地高于11、甚至更优选地高于20的果寡糖的混合物。在优选的实施例中，营养组合物包含反式半乳寡糖和长链果寡糖的混合物。
应用
根据本发明的营养组合物有利地改善婴儿和/或儿童、优选地0-36个月大的婴儿的肠道微生物群，其中肠道微生物群的改善涵盖增加乳杆菌属水平。
增加乳杆菌属水平在本文中定义为与当给婴儿或儿童喂食包含β-酪蛋白(其中按重量计至少75％的β-酪蛋白是在β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有组氨酸氨基酸的β-酪蛋白变体(即，A1β-酪蛋白))的营养组合物时所观察到的水平相比，在物种水平上增加婴儿或儿童粪便中的相对乳杆菌属计数和/或调节婴儿或儿童肠道中的乳杆菌属种群。
营养组合物优选地用于改善肠道微生物群，其中所述改善涵盖增加大肠中的乳杆菌属水平。如本文所用，术语“乳杆菌属(Lactobacillus和lactobacilli)”可互换使用，并且具有相同的含义。
优选地，肠道微生物群的改善进一步涵盖增加双歧杆菌属的量，和/或减少病原菌的量。如本文所用，术语“双歧杆菌属(Bifidobacterium和bifidobacteria)”可互换使用，并且具有相同的含义。
更优选地，肠道微生物群的改善进一步涵盖以下中的至少一种：与当给婴儿或儿童喂食包含β-酪蛋白(其中按重量计至少75％的β-酪蛋白是在β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有组氨酸氨基酸的β-酪蛋白变体(即，A1β-酪蛋白))的营养组合物时所观察到的水平相比，在物种水平上增加婴儿或儿童粪便中和/或婴儿或儿童肠道中的双歧杆菌属水平和/或降低婴儿或儿童粪便中和/或婴儿或儿童肠道中的病原菌水平。
优选地，病原菌选自以下的科：肠杆菌科、韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)、梭菌科、肠球菌科或其组合。韦荣氏球菌科可能与儿童和剖宫产所生的婴儿的克罗恩病有关。更优选地，病原菌是肠杆菌科，并且最优选地病原菌是埃希氏菌属、志贺氏菌属或其组合。
如本文所用，‘婴儿’在广义上是指0-36个月的婴儿和幼儿。优选地，组合物用于0-24个月、更优选地0-12个月、最优选地0-6个月大的婴儿。
如本文所用，‘儿童’在广义上是指年龄从3岁到12岁的儿童。
优选地，根据本发明的方法或用途用于婴儿和幼儿。
在优选的实施例中，根据本发明的方法或用途用于健康婴儿，优选地用于健康足月婴儿。在新生儿中，肠道尚未完全发育，婴儿需要支持来发展健康、平衡的肠道微生物群，从而发展对病原体和/或过敏原的抗性。
在优选的实施例中，将营养组合物施用于具有受损的微生物群(即不健康和/或次优微生物群谱)或处于具有受损的微生物群的风险中的婴儿或儿童。不健康和/或次优微生物群谱意指病原菌的存在增加和/或有益细菌的存在减少。在婴儿中，这是与健康婴儿(优选地自然出生和母乳喂养的)的微生物群相比的。
在婴儿中，无需侵入性技术即可很容易地确定受损、不平衡(生态失调)或次优的肠道微生物群，即使用现有的微生物学技术来分析粪便样本。
优选地，婴儿选自下组：经由剖宫产出生的婴儿、早产儿、接受产时抗生素的母亲所生的婴儿、正在接受或已经接受抗生素疗法的婴儿或儿童、配方乳粉喂养的婴儿(包括仅配方乳粉喂养的婴儿)或其组合。
可以将上述营养组合物施用于婴儿或儿童，以预防和/或治疗有需要的婴儿的急性腹泻、特应性疾病、抗生素相关性腹泻、坏死性小肠结肠炎、精细运动缺陷、运动障碍、过敏或其组合。
在本发明的实施例中，根据本发明用于使用的营养组合物或根据本发明的方法和用途中的营养组合物每周施用两天或更多天，例如每周施用三天或四天或五天或六天或者每天施用。
营养组合物
本发明的营养组合物不是人乳、天然牛乳或来自另一种哺乳动物的天然乳。
在优选的实施例中，根据本发明的营养组合物是婴儿配方乳粉、较大婴儿配方乳粉、幼儿配方乳粉、儿童补充剂，更优选地婴儿配方乳粉。如本文所用，术语“婴儿配方乳粉”或“较大婴儿配方乳粉”或“幼儿配方乳粉”或“儿童补充剂”意指组合物是人工制造的，或者换句话说，它是合成的。本发明的上下文中，婴儿配方乳粉和较大婴儿配方乳粉被定义用于年龄为0至12个月的人，并且幼儿配方乳粉被定义用于年龄为13至36个月的人。儿童补充剂在本文被定义为用于3岁以上、优选地3至12岁儿童的组合物。
根据本发明的营养组合物可以包含益生菌。营养组合物的益生菌含量优选地在104-1011cfu/100g、更优选地107 -1010cfu/100g的范围内。
在优选的实施例中，所述益生菌选自双歧杆菌属和/或乳杆菌属，更优选地益生菌选自婴儿类型双歧杆菌属菌株，甚至更优选地益生菌选自短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)、长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)、两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)及其组合。优选地，营养组合物包含短双歧杆菌，更优选地短双歧杆菌M-16V。根据本发明的另一实施例，营养组合物不含益生菌。
在优选的实施例中，营养组合物是粉末。优选地，将粉末用水性液体(例如水或乳)重构，以制备液体组合物。优选地，水性液体是水。优选地，重构的液体组合物的pH在6与8之间、更优选地6.5与7.5之间。将营养组合物优选地口服施用于婴儿或儿童。
本发明的营养组合物优选地包含提供5至20g/100kcal、优选地8至15g/100kcal的可消化的碳水化合物。优选地，本发明的营养组合物中的可消化的碳水化合物的量为25至90wt.％(基于组合物的总干重)。优选的可消化的碳水化合物是乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要可消化的碳水化合物。本发明的营养组合物优选地包含乳糖。优选地，本发明的营养组合物不包含大量除乳糖之外的碳水化合物。与具有高血糖指数的可消化的碳水化合物(如麦芽糖糊精、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖和其他可消化的碳水化合物)相比，乳糖的血糖指数较低，因此是优选的。本发明的营养组合物优选地包含可消化的碳水化合物，其中至少35 40wt.％、更优选地至少50wt.％、更优选地至少60wt.％、更优选地至少75wt.％、甚至更优选地至少90wt.％、最优选地至少95wt.％的可消化的碳水化合物是乳糖。基于总干重，本发明的营养组合物优选地包含至少25wt.％的乳糖、优选地至少40wt.％、更优选地至少50wt.％的乳糖。
营养组合物可以包含脂质。本发明中的脂质包含选自由以下组成的组的一种或多种：甘油三酯、极性脂质(例如磷脂、胆固醇、糖脂、鞘磷脂)、游离脂肪酸、甘油单酯和甘油二酯。脂质优选地占营养组合物总热量的30％至60％。更优选地，营养组合物包含提供总热量的35％至55％的脂质，甚至更优选地营养组合物包含提供总热量的40％至50％的脂质。脂质优选地以3至7g/100kcal的量、更优选地以4至6g脂质/100kcal的量、并且最优选地以4.5至5.5g脂质/100kcal的量存在。当呈液体形式(例如作为即食液体)时，营养组合物优选地包含2.1至6.5g脂质/100ml，更优选地3.0至4.0g/100ml。基于干重，营养组合物优选地包含10至50wt.％、更优选地12.5至40wt.％脂质、甚至更优选地19至30wt.％脂质。
脂质优选地包含植物脂质。植物脂质的存在有利地实现了高多不饱和脂肪酸和/或更类似于人乳脂肪的最佳脂肪酸谱。仅来自非人哺乳动物乳(例如牛乳)的脂质不能提供最佳的脂肪酸谱。非人哺乳动物乳中必需脂肪酸的量太低。
优选地，营养组合物包含选自由以下组成的组的至少一种、优选地至少两种植物脂质来源：亚麻籽油(linseed oil或flaxseed oil)、菜籽油(rape seed oil)(如菜籽油(colza oil)、低芥酸菜籽油和油菜籽油)、葵花油、高油酸葵花油、红花油、高油酸红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油和棕榈仁油。
在优选的实施例中，营养组合物包含5至100wt.％植物脂质(基于总脂质)，更优选地10至95wt.％、更优选地20至80wt.％、甚至更优选地25至75wt.％、最优选地40至70wt.％植物脂质(基于总脂质)。因此应注意，营养组合物还可以包含非植物脂质。非植物脂质可以包括哺乳动物乳脂肪，作为磷脂优选来源的哺乳动物乳衍生脂质，以及作为长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)来源的鱼油、海洋生物油(marine oil)和/或微生物油。
营养组合物优选地是婴儿配方乳粉或较大婴儿配方乳粉，并且优选地包含3至7g脂质/100kcal、更优选地4至6g脂质/100kcal、甚至更优选地4.5至5.5g脂质/100kcal，优选地包含1.7至3.5g蛋白质/100kcal、更优选地1.8至2.1g蛋白质/100kcal、甚至更优选地1.8至2.0g蛋白质/100kcal，并且优选地包含5至20g可消化的碳水化合物/100kcal、更优选地6至16g可消化的碳水化合物/100kcal、甚至更优选地10至15g可消化的碳水化合物/100kcal。优选地，营养组合物是婴儿配方乳粉或较大婴儿配方乳粉，并且当呈即饮形式时，其能量密度为60kcal至75kcal/100ml、更优选地60至70kcal/100ml。这种密度确保了水合和热量摄入之间的最佳平衡。
根据本发明的营养组合物不具有过高的热量密度，但仍提供足够的热量来喂养受试者。因此，液体食物的热量密度优选地在0.1与2.5kcal/ml之间、更优选地热量密度在0.5与1.5kcal/ml之间、甚至更优选地在0.6与0.8kcal/ml之间、并且最优选地在0.65与0.7kcal/ml之间。
本发明进一步通过以下非限制性实例进行说明。
实例
实例1–肠道微生物群调节
使用含有A2β-酪蛋白水解物(‘A2消化物’)与寡糖的组合的模拟消化组合物研究了A2β-酪蛋白与寡糖组合对肠道微生物群的影响。
方法
通过在4℃和5000rpm下离心20分钟使40mL的A2乳(可从超市商购)脱脂来制备‘A2消化物’。将上面的脂肪层丢弃，并且将乳再次脱脂。通过将pH调节至4.6，随后以2000x g离心15分钟来沉淀酪蛋白。将沉淀物上方的液体层丢弃，并且将10mL的50mM碳酸氢铵添加到沉淀物中。使用食品级胰蛋白酶(1:50)在37℃下消化蛋白质过夜。使用甲酸和加热(在95℃下10分钟)淬灭剩余的胰蛋白酶活性。将消化的蛋白质冷冻干燥大约24小时。
在厌氧条件下，在含有或不含2.5g/L粘液的2x浓缩的婴儿适应性结肠微生物群培养基(CMM)中以10％w/v稀释度制备配方乳粉喂养的婴儿(Nutrilon 2，含有A1-β-酪蛋白和GOS/FOS)的粪便样品。(CMM组成：酵母提取物1g.L，硫酸铵2g.L，K2HPO4 2g.L，NaHCO33.2g.L，NaCl 4,5g.L，MgSO4.7H2O 0.5g.L，半胱氨酸HCl 0.5g.L，CaCl2.2H2O 0.4g.L，胆汁盐25mg.L，甲萘醌、金属和维生素溶液，血红素(10mg/L)，粘液2.5g.L.，培养基的pH调节至pH5.8)。
将样本通过茶筛过滤，随后进行100μm过滤(steriflip)。将1ml粪便浆液添加到带有进料模块和pH控制的48孔微流体圆孔板(MTP-RMF32-BOH2，M2P实验室(M2P Labs)，贝斯韦勒(Baeseweiler)，德国)的所有32个发酵器孔中。根据实验模板，将200μl的10x浓缩的碳水化合物溶液或水(参见表A)、200μl的10x A2酪蛋白消化物、200μl的无菌10x粘液(猪胃)溶液或水以及360μl的水+40μl短双歧杆菌M-16V或400μl的无菌水添加到相应的细胞中。根据模板，将进料孔用10x碳水化合物溶液填充，用于在夜间自动进料(白天手动进料)。向pH控制孔中添加3M NaOH。在整个实验过程中，pH控制在pH 5.8。然后将MTP板用带有过滤排气孔的聚硅氧烷箔密封，并且放入BioLector Pro(M2P实验室，贝斯韦勒，德国)中。开始发酵(厌氧，4小时，800RPM，37℃，85％湿度，pH控制在5.8)后4小时，收获孔中的内容物并以16.400x g离心1分钟。将生物质(沉淀物)再次重悬于2xCMM，并返回到相同的发酵器中。将上清液冷冻并用于进一步分析。
如前所述，向发酵器孔中添加碳水化合物、A2消化物、粘液和水，并再次开始运行。将该程序重复3天。56小时内总共进行了八次进料，以观察干预对代谢活性和微生物群组成的影响。所有条件均进行了四次。将粪便发酵的粪便上清液解冻并等分，通过气相色谱法定量测定SCFA乙酸、丙酸、正丁酸、异戊酸和正戊酸，通过快速氨试剂盒(麦格酶公司(Megazyme))定量测定氨浓度，并且热灭活后通过D-乳酸和L-乳酸试剂盒(R-Biopharm公司(R-Biopharm AG))定量测定D-乳酸和L-乳酸。
使用统计程序GraphPad Prism版本8.5进行统计。使用用于多重比较的单向ANOVA，这取决于数据是正态分布的参数数据还是非参数数据。然后分别通过Tuckey或Dunn方法进行事后检验。事后检验后，小于0.05的P值被认为是显著的。将发酵开始和结束时的粪便沉淀物送去进行16S rRNA测序。
表A中描述了测试组。
实验1的结果显示在图1A(乳杆菌属)、1B(双歧杆菌属)和1C(埃希氏菌属-志贺氏菌属)中。实验2的乳杆菌属生长结果显示在图2中。
A2β-酪蛋白与寡糖的组合协同增加样品中的乳杆菌属计数。有利地，双歧杆菌属的量是有利的，而机会致病性埃希氏菌属-志贺氏菌属物种的生长受到了根据本发明的组合物的抑制。
表A–发酵器中最终浓度的测试组
*结肠微生物群培养基(CMM)
**短链半乳寡糖(Vivinal)：果寡糖HP 9:1
***益生菌菌株：短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)M-16V短双歧杆菌(B.breve)M-16V

Claims (15)

1.一种用于在改善婴儿或儿童的肠道微生物群中使用的营养组合物，该营养组合物包含：
-半乳寡糖、果寡糖、或其组合以及
-β-酪蛋白，其中按重量计至少75％的该β-酪蛋白是在该β-酪蛋白氨基酸序列的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体；
其中肠道微生物群的改善涵盖增加乳杆菌属水平。
2.根据权利要求1所述用于使用的营养组合物，其中肠道微生物群的改善进一步涵盖增加双歧杆菌属的量，和/或减少病原菌的量。
3.根据权利要求1或2所述用于使用的营养组合物，其中该营养组合物包含基于该组合物的干重0.25-20wt.％的半乳寡糖、果寡糖、或其组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中该营养组合物包含基于该组合物的干重0.3-7wt.％的β-酪蛋白。
5.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中至少80wt.％的该β-酪蛋白是在该β-酪蛋白氨基酸序列营养组合物的位置67处具有脯氨酸的β-酪蛋白变体。
6.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中该营养组合物基本上不含A1β-酪蛋白。
7.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中该营养组合物进一步包含短双歧杆菌，优选地短双歧杆菌M16V。
8.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中该婴儿或儿童具有受损的微生物群或处于具有受损的微生物群的风险中。
9.根据权利要求8所述用于使用的营养组合物，其中该婴儿或儿童选自下组：经由剖宫产出生的婴儿、早产儿、接受产时抗生素的母亲所生的婴儿、正在接受或已经接受抗生素疗法的婴儿或儿童、配方乳粉喂养的婴儿或其组合。
10.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中该婴儿的年龄在0-24个月之间。
11.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物，其中将该组合物口服施用于该婴儿或儿童。
12.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中该组合物是粉末。
13.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中该组合物是婴儿配方乳粉、较大婴儿配方乳粉、幼儿配方乳粉或儿童补充剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述用于使用的营养组合物，其中肠道微生物群的改善包括减少病原菌的量，其中该病原菌选自以下的科：肠杆菌科、韦荣氏球菌科、梭菌科、肠球菌科或其组合。
15.根据权利要求14所述用于使用的营养组合物，其中该病原菌是肠杆菌科，优选地该病原菌是埃希氏菌属、志贺氏菌属或其组合。
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