CN118159534A - 抑制PI3K同工型α的化合物和用于治疗癌症的方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了抑制磷脂酰肌醇4,5‑二磷酸3‑激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。这些化学实体可用于例如治疗PI3Kα活化增加(例如过度)促成受试者(例如人)的病状、疾病或病症(例如，癌症)的病变和/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本公开还提供了含有所述化学实体的组合物及其使用和制备方法。

Description

抑制PI3K同工型α的化合物和用于治疗癌症的方法

技术领域

本公开提供了抑制磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。这些化学实体可用于例如治疗PI3Kα活化增加(例如过度)促成受试者(例如人)的病状、疾病或病症(例如，癌症)的病变和/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本公开还提供了含有所述化学实体的组合物及其使用和制备方法。

背景技术

由PIK3CA基因编码的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)是PI3K/AKT/TOR信号传导网络的一部分并且在若干人类癌症中发生改变。若干研究人员已证实PI3K/AKT信号传导的作用涉及驱动肿瘤进展的生理和病理生理功能，诸如代谢、细胞生长、增殖、血管生成和癌转移。(参见Fruman,D.A.The PI3K Pathway in HumanDisease.Cell 2017,170,605-635和Janku,F.等人,Targeting the PI3K pathway incancer:Are we making headway？Nat.Rev.Clin.Oncol.2018,15,273-291)。PI3K/AKT/TOR信号传导的抑制(例如，药理学或遗传学)可引起癌细胞死亡和肿瘤生长消退。

PI3K途径可经由例如PIK3CA基因的点突变或经由磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因的失活而活化。此途径的活化在大约30％-50％人类癌症中发生并且促成对各种抗癌疗法的抗性。(参见Martini,M.等人,PI3K/AKT signaling pathway and cancer:Anupdated review.Ann.Med.2014,46,372-383和Bauer,T.M.等人,Targeting PI3kinase incancer.Pharmacol.Ther.2015,146,53-60)。PI3K由三个亚基组成：p85调控亚基、p55调控亚基和p110催化亚基。根据其不同结构和特定底物，PI3K分成3类：I、II和III类。I类PI3K包括IA类和IB类PI3K。IA类PI3K是p85调控亚基和p110催化亚基的异二聚体，是最明确涉及人类癌症的类型。IA类PI3K包括由不同基因(分别为PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD)产生的p110α、p110β和p110δ催化亚基，而由PIK3CG产生的p110γ代表IB类PI3K中的唯一催化亚基。PIK3CA是编码p110α亚基的基因，在诸如乳腺癌、结肠癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌和肺癌的许多人类癌症中经常发生突变或扩增。(参见Samuels Y等人,High frequency ofmutations of the PIK3CA gene in human cancers.Science.2004；304:554)。

然而，出于若干原因，PI3K抑制剂的开发一直存在问题，原因包括(i)治疗性地抑制PI3K之后的适应性分子机制；(ii)不能特异性地抑制通过PIK3CA突变实现的信号传导同时避开内源性p110α；(iii)这些疗法在合理组合中的使用有限，包括有强大机制支持的疗法；以及(iv)剂量限制性毒性，其阻止持续的PI3K途径抑制。(参见Hanker等人,Challengesfor the Clinical Development of PI3K Inhibitors:strategies to Improve TheirImpact in solid Tumors,Cancer Discovery,2019年4月；9:482-491)。另外，存在源自临床和体外实验室研究的影响PI3K信号传导的其他因子和补偿途径，诸如HRAS和KRAS突变，其降低对PI3K抑制剂的敏感性(并且其敲低已显示出改善对PI3K抑制剂的敏感性)。(参见Misrha,R.；PI3K Inhibitors in Cancer:Clinical Implications and AdverseEffects.Int.J.Mol.Sci.2021,22,3464)。

PIK3CA中的结构域缺失可显著激活PI3K信号传导并且还增强对PI3K抑制剂的敏感性。(参见Croessmann,S.等人,Clin.Cancer Res.2018,24,1426-1435)。因此，靶向PI3Kα代表一种用于治疗诸如癌症的增生性病症的方法。

发明内容

一些实施方案提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z为O或NR^x；

R^x为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

各R¹为独立选择的卤素；

m为0、1、2或3；

R²为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

R³为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基，或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为N、CH或CR⁴，其中X¹、X²、X³和X⁴中不超过两个可为N；

各R⁴独立地选自由以下组成的组：卤素、任选地被-NR^AR^B取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO₂H、-NR^AR^B、-C(＝O)NR^CR^D、-SO₂(NR^ER^F)、-SO₂(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO₂(C1-C6烷基)、苯基、5-6元杂芳基以及各自任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基或3-6环烷基；

各R^A、R^A1、R^B、R^B1、R^C、R^C1、R^D、R^D1、R^E和R^F独立地为氢、任选地被R^G取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-SO₂(C1-C6烷基)；或

R^C和R^D连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；并且

各R^G独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR^A1R^B1、-C(＝O)NR^C1R^D1和-CO₂H。

本文还提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。

本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。

本文还提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关；以及(b)向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。

本文提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关疾病或病症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关疾病或病症的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。

本公开还提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关疾病或病症的方法，所述方法包括：确定受试者的癌症为PI3Kα相关疾病或病症；以及向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。

本文进一步提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。

本公开还提供了一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括：确定受试者的癌症为PI3Kα相关癌症；以及向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。

本文提供了一种治疗受试者的方法，所述方法包括向临床记录表明受试者的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或如本文所提供的药物组合物。

本公开还提供了一种用于抑制哺乳动物细胞中的PI3Kα的方法，所述方法包括使哺乳动物细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。

其他实施方案包括具体实施方式和/或权利要求书中所描述的那些实施方案。

另外的定义

为便于理解本文所阐述的公开内容，下文定义了许多另外的术语。一般来说，本文所使用的命名法和本文所描述的有机化学、医药化学和药理学中的实验室程序是本领域中熟知并且常用的那些命名法和实验室程序。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书通篇和附件中提到的专利、申请、公开的申请以及其他出版物各自以全文引用的方式并入本文中。

术语“约”在涉及数字或数字范围时意指所提及的数字或数字范围是例如在实验变化性内和/或统计实验误差内的近似值，因此数字或数字范围可与所述数字或数字范围有至多±10％的差异。

如本文所用，关于配制物、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的整体健康不具有持续有害作用。

术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibition of)”意指降低可测量的量或完全预防(例如，100％抑制)。

“API”是指活性药物成分。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的所施用的化学实体的足够量。结果包括减轻和/或缓解疾病的征象、症状或病因，或生物系统的任何其他所期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著减少所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下的适当“有效”量使用任何适合技术确定，诸如剂量递增研究。

术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、载剂、溶剂或囊封材料。在一个实施方案中，就以下来说，各组分是“药学上可接受的”：与药物配制物的其他成分相容并且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook ofPharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编辑；The Pharmaceutical Press and theAmerican Pharmaceutical Association:2009；Handbook of PharmaceuticalAdditives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。

术语“药学上可接受的盐”是指这样一种化合物的配制物，所述配制物不对施用其的生物体产生显著刺激并且不消除化合物的生物活性和特性。在某些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所述的化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的酸反应获得。在一些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐或通过预先确定的其他方法来获得，所述盐诸如铵盐；碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；有机碱的盐，诸如二环己胺；N-甲基-D-还原葡糖胺；三(羟基甲基)甲胺以及与诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸的盐。药理学上可接受的盐不受特定限制，只要其可用于药剂即可。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱，诸如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱，诸如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸，诸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。盐可为酸加成盐，其具体实例是与以下形成的酸加成盐：矿物酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，诸如天冬氨酸和谷氨酸。

术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：经直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部施用。

术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用，例如指哺乳动物受试者，诸如人。

术语“卤基”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“氧代基”是指二价双键氧原子(即，“＝O”)。如本文所用，氧代基附接至碳原子以形成羰基。

术语“羟基”是指-OH基团。

术语“氰基”是指-CN基团。

术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子的饱和脂族烃基团，其可以是直链或支链。例如，C_1-10指示基团可在其中具有1至10个(包括端点)碳原子。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。如在本文中使用的术语“饱和”意指在组成碳原子与氢和/或如本文所定义的其他取代基所占据的其他可用化合价之间仅存在单键。

术语“卤烷基”是指一个或多个氢原子被独立选择的卤基置换的烷基。

术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH₃)。

术语“芳基”是指6-20个碳的单环、双环、三环或多环基团，其中系统中的至少一个环是芳环(例如，6个碳的单环、10个碳的双环或14个碳的三环芳环系统)；并且其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基等。

如本文所用，术语“环烷基”是指具有例如3至20个环碳，优选地具有3至16个环碳，并且更优选地具有3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的环状饱和烃基，其中环烷基可任选地被取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可包括多个稠合和/或桥接环。稠合/桥接环烷基的非限制性实例包括：双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。如本文所用，术语“饱和”意指在组成碳原子之间仅存在单键。

如本文所用，术语“杂芳基”意指具有5至20个环原子，或具有5、6、9、10或14个环原子的单环、双环、三环或多环基团；其中系统中的至少一个环含有一个或多个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子并且系统中的至少一个环是芳环(但未必是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)。杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异吲哚啉等。在一些实施方案中，杂芳基选自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。出于阐明的目的，杂芳基还包括芳族内酰胺、芳族环状脲或其插烯类似物，其中与羰基相邻的各环氮是叔环氮(即，所有三个化合价均被非氢取代基占据)，诸如吡啶酮(例如，)、嘧啶酮(例如，)、哒嗪酮(例如，)、吡嗪酮(例如，)和咪唑酮(例如，)中的一个或多个，其中与羰基相邻的各环氮是叔环氮(即，本文中的氧代基(即，“＝O”)是杂芳基环的构成部分)。

术语“杂环基”是指具有3-16个环原子的单环、双环、三环或多环饱和或部分不饱和环系统(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统)，如果是单环，则其具有1-3个杂原子；如果是双环，则其具有1-6个杂原子，或如果是三环或多环，则其具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子，以及在单环、双环或三环情况下分别具有1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，其中在化合价允许时，一个或多个环原子可被1-3个氧代基(形成例如内酰胺)取代并且一个或多个N或S原子可被1-2个氧离子基(形成例如N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物)取代；并且其中各环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基等。杂环基可包括多个稠合和桥接环。稠合/桥接杂环基的非限制性实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊并[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。杂环基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环杂环基的非限制性实例包括2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷等。

如本文所用，芳环的实例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。

如本文所用，当将环描述为“部分不饱和”时，其意指所述环具有一个或多个额外不饱和度(除了归因于环本身的不饱和度之外；例如，组成环原子之间的一个或多个双键或三键)，条件是环不是芳环。此类环的实例包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。

为避免疑问，并且除非另有说明，否则对于含有足以形成双环或更高级环系统(例如，三环、多环系统)数量的环原子的环和环状基团(例如，本文所述的芳基、杂芳基、杂环基、环烷基等)，应理解，此类环和环状基团涵盖具有稠环的环和环状基团，包括其中稠合点位于以下各者上的环和环状基团：(i)相邻环原子(例如，[x.x.0]环系统，其中0代表零原子桥(例如，))；(ii)单环原子(螺-稠环系统)(例如，)，或(iii)环原子的连续阵列(所有桥长度均大于0的桥接环系统)(例如，)。

另外，构成本发明实施方案的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

此外，本文一般或特定公开的化合物旨在包括所有互变异构形式。因此，例如，含有以下部分的化合物：涵盖含有以下部分的互变异构形式：类似地，被描述为任选地被羟基取代的吡啶基或嘧啶基部分涵盖吡啶酮或嘧啶酮互变异构形式。

本文所提供的化合物可涵盖各种立体化学形式。化合物还涵盖对映异构体(例如，R和S异构体)、非对映异构体以及对映异构体(例如，R和S异构体)的混合物(包括外消旋混合物)和非对映异构体的混合物，以及由于某些化合物中的结构不对称性而产生的个别对映异构体和非对映异构体。除非另有指示，否则当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指定立体化学(例如，“平面”结构)并且具有一个或多个手性中心时，应理解为代表化合物的所有可能的立体异构体。

在附图和以下描述中阐述本公开的一个或多个实施方案的细节。本公开的其他特征和优势将由描述和附图以及权利要求书显而易见。

具体实施方式

本公开提供了抑制磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)同工型α(PI3Kα)的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。这些化学实体可用于例如治疗PI3Kα活化增加(例如过度)促成受试者(例如人)的病状、疾病或病症(例如，癌症)的病变和/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本公开还提供了含有所述化学实体的组合物及其使用和制备方法。

式(I)化合物

一些实施方案提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z为O或NR^x；

R^x为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

各R¹为独立选择的卤素；

m为0、1、2或3；

R²为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

R³为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基，或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为N、CH或CR⁴，其中X¹、X²、X³和X⁴中不超过两个可为N；

各R⁴独立地选自由以下组成的组：卤素、任选地被-NR^AR^B取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO₂H、-NR^AR^B、-C(＝O)NR^CR^D、-SO₂(NR^ER^F)、-SO₂(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO₂(C1-C6烷基)、苯基、5-6元杂芳基以及各自任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基或3-6环烷基；

各R^A、R^A1、R^B、R^B1、R^C、R^C1、R^D、R^D1、R^E和R^F独立地为氢、任选地被R^G取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-SO₂(C1-C6烷基)；或

R^C和R^D连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；并且

各R^G独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR^A1R^B1、-C(＝O)NR^C1R^D1和-CO₂H。

在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。

在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为。在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为

在一些实施方案中，各R¹为独立选择的卤素。在一些实施方案中，各R¹独立地选自氟基和氯基。在一些实施方案中，各R¹为氟基。

在一些实施方案中，R²为卤素。在一些实施方案中，R²为氟基。在一些实施方案中，R²为氯基。

在一些实施方案中，R²为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R²为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R²为甲基。

在一些实施方案中，R²为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R²为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R²为二氟甲基。在一些实施方案中，R²为三氟甲基。

在一些实施方案中，R²为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为被1个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为被2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为被1个氟基取代的C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R²为被2个氟基取代的C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R²为未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为环丙基。

在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为N或CH。在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为N或CH。在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为CH。在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为CH。在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为N。在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为N。

在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴连同与X¹和X⁴相邻的碳原子一起形成苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基环。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-a)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)；

X²和X⁴各自独立地为N或CH。

在一些实施方案中，式(I-a)化合物为

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；并且

X²和X⁴各自独立地为N或CH。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-b)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-b)化合物为

或其药学上可接受的盐，其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-c)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-c)化合物为

或其药学上可接受的盐，

其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-d)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-d)化合物为

或其药学上可接受的盐，

其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-e)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-e)化合物为

或其药学上可接受的盐，

其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-f)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)；

X²和X⁴各自独立地为N或CH。

在一些实施方案中，式(I-f)化合物为

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；并且

X²和X⁴各自独立地为N或CH。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-g)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-g)化合物为

或其药学上可接受的盐，其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-h)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-h)化合物为

或其药学上可接受的盐，

其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-i)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-i)化合物为

或其药学上可接受的盐，

其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-j)：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在(即，当R^1B不存在时，氢存在于R^1B位置处，以完成化合价)。

在一些实施方案中，式(I-j)化合物为

或其药学上可接受的盐，

其中R^1A为卤素。

在一些实施方案中，R^1A和R^1B各自为独立选择的卤素。在一些实施方案中，R^1A和R^1B各自为氟基。在一些实施方案中，R^1A为氟基并且R^1B为氯基。在一些实施方案中，R^1A为氟基并且R^1B为不存在(在此情况下，氢替代R^1B)。

在一些实施方案中，R²为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R²为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R²为甲基。

在一些实施方案中，R²为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R²为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R²为二氟甲基。在一些实施方案中，R²为三氟甲基。

在一些实施方案中，R²为卤素。在一些实施方案中，R²为氯基。

在一些实施方案中，R²为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为环丙基。在一些实施方案中，R²为环丁基。在一些实施方案中，R²为环戊基。在一些实施方案中，R²为环己基。

在一些实施方案中，R³为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R³为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R³为甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，R³为甲基。在一些实施方案中，R³为乙基。在一些实施方案中，R³为异丙基。

在一些实施方案中，R³为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R³为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R³为三氟甲基。在一些实施方案中，R³为二氟甲基。

在一些实施方案中，R³为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R³为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R³为未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R²为环丙基。在一些实施方案中，R²为环丁基。在一些实施方案中，R²为环戊基。在一些实施方案中，R²为环己基。

在一些实施方案中，R⁴为卤素。在一些实施方案中，R⁴为氟基。在一些实施方案中，R⁴为氯基。

在一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R⁴为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。在一些实施方案中，R⁴为乙基。在一些实施方案中，R⁴为丙基或异丙基。在一些实施方案中，R⁴为正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

在一些实施方案中，R⁴为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R⁴为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R⁴为甲氧基。在一些实施方案中，R⁴为乙氧基。在一些实施方案中，R⁴为乙氧基。在一些实施方案中，R⁴为异丙氧基。

在一些实施方案中，R⁴为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R⁴为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R⁴为三氟甲基。在一些实施方案中，R⁴为二氟甲基。

在一些实施方案中，R⁴为羟基。

在一些实施方案中，R⁴为氰基或-CO₂H。

在一些实施方案中，R⁴为-NR^AR^B。在一些实施方案中，R^A和R^B各自为氢。在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为任选地被R^G取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为被R^G取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为被选自由氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR^A1R^B1、-C(＝O)NR^C1R^D1和-CO₂H组成的组的R^G取代的C1-C3烷基。

在一些实施方案中，R⁴选自由以下组成的组：

并且各R^G选自由以下组成的组：氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR^A1R^B1、-C(＝O)NR^C1R^D1和-CO₂H。

在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为甲基。在一些实施方案中，R^A和R^B各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B各自为甲基。在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B各自为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^A和R^B中的一个为C1-C6烷基并且R^A和R^B中的另一个为C1-C6卤烷基。

在一些实施方案中，R⁴选自由以下组成的组

在一些实施方案中，R⁴为-C(＝O)NR^CR^D。在一些实施方案中，R^C和R^D各自为氢。在一些实施方案中，R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R^C和R^D各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D各自为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D各自为甲基、乙基、丙基或丁基。

在一些实施方案中，R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D各自为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^C和R^D中的一个为C1-C6烷基并且R^C和R^D中的另一个为C1-C6卤烷基。

在一些实施方案中，一个R⁴为-SO₂(NR^ER^F)。在一些实施方案中，R^E和R^F各自为氢。在一些实施方案中，R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为甲基。在一些实施方案中，R^E和R^F各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F各自为甲基。在一些实施方案中，R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F各自为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^E和R^F中的一个为C1-C6烷基并且R^E和R^F中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R⁴为-SO₂(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-SO₂(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-SO₂Me。在一些实施方案中，R⁴为-SO₂Et。

在一些实施方案中，R⁴为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-S(＝O)(＝NH)(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-S(＝O)(＝NH)Me。

在一些实施方案中，R⁴为-C(＝O)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-C(＝O)(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-C(＝O)Me。

在一些实施方案中，R⁴为-CO₂(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-CO₂(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R⁴为-CO₂Me。

在一些实施方案中，R⁴为任选地被1-2个独立选择的R^G取代的苯基。在一些实施方案中，R⁴为被1个R^G取代的苯基。在一些实施方案中，R⁴选自由组成的组。在一些实施方案中，R⁴为被2个独立选择的R^G取代的苯基。在一些实施方案中，R⁴选自由组成的组。在一些实施方案中，R⁴为未取代的苯基。

在一些实施方案中，R⁴为任选地被1-2个独立选择的R^G取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R⁴为5元杂芳基。在一些实施方案中，R⁴选自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、噁三唑基和噻三唑基组成的组。在一些实施方案中，R⁴为6元杂芳基。在一些实施方案中，R⁴选自由吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基组成的组。

在一些实施方案中，R⁴为任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R⁴为被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R⁴为被1个R^G取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R⁴为被2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。在一些实施方案中，R⁴为任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，R⁴为被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，R⁴为被1个R^G取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，R⁴为被2个独立选择的R^G取代的3-6元环烷基。在一些实施方案中，R⁴为未取代的3-6元环烷基。

在一些实施方案中，一个R^G为氟基。在一些实施方案中，一个R^G为氰基。在一些实施方案中，一个R^G为羟基。在一些实施方案中，一个R^G为C1-C6烷基。在一些实施方案中，一个R^G为C1-C3烷基。在一些实施方案中，一个R^G为甲基。

在一些实施方案中，一个R^G为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，一个R^G为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，一个R^G为甲氧基。

在一些实施方案中，一个R^G为-CO₂H。

在一些实施方案中，一个R^G为-NR^A1R^B1。在一些实施方案中，R^A1和R^B1各自为氢。在一些实施方案中，R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，R^A1和R^B1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^A1和R^B1各自为甲基。

在一些实施方案中，R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^A1和R^B1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^A1和R^B1中的一个为C1-C6烷基并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C6卤烷基。

在一些实施方案中，一个R^G为-C(＝O)NR^C1R^D1。在一些实施方案中，R^C1和R^D1各自为氢。在一些实施方案中，R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为甲基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1各自为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1各自为甲基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C3卤烷基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1各自为C1-C6卤烷基。在一些实施方案中，R^C1和R^D1中的一个为C1-C6烷基并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C6卤烷基。

在一些实施方案中，R⁴为未取代的3-6元杂环基。

在一些实施方案中，R⁴为任选地被1或2个独立选择的R^G取代的4-6元杂环基。在一些实施方案中，R⁴为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R⁴为1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或4-四氢吡喃基。在一些实施方案中，R⁴为1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基或1-哌啶基。

在一些实施方案中，R⁴为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1-2个独立地选自氟基、羟基、氰基、-C(＝O)NR^C1R^D1或-CO₂H的R^G取代。

在一些实施方案中，为氮杂环丁烷基。在一些实施方案中，为吡咯烷基。在一些实施方案中，为哌啶基。

在一些实施方案中，是未取代的。在一些实施方案中，被1个R^G取代。在一些实施方案中，被2个独立选择的R^G取代。

在一些实施方案中，一个R^G为氟基。在一些实施方案中，一个R^G为羟基。在一些实施方案中，一个R^G为氰基。在一些实施方案中，一个R^G为-C(＝O)NR^C1R^D1。在一些实施方案中，一个R^G为-CONH₂。在一些实施方案中，一个R^G为-CO₂H。

在一些实施方案中，1-2个独立选择的R^G附接于环B在氮远端的位置。在一些实施方案中，为其中1或2个独立选择的R^G附接在氮杂环丁烷的3位。在一些实施方案中，为其中1或2个独立选择的R^G附接在吡咯烷的3位。在一些实施方案中，为其中1或2个独立选择的R^G附接在哌啶的4位。

在一些实施方案中，Z为O。

在一些实施方案中，Z为NR^x。

在一些实施方案中，R^x为氢。

在一些实施方案中，R^x为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R^x为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R^x为甲基。

在一些实施方案中，R^x为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R^x为C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R^x为环丙基。在一些实施方案中，R^x为环丁基。

非限制性示例性化合物

在一些实施方案中，化合物选自由实施例1-5(例如，化合物1-7)中的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

在一些实施方案中，化合物选自由表A中描绘的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

表A

在一些实施方案中，化合物选自由表B中描绘的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

表B

在一些实施方案中，化合物选自由表C中描绘的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

表C

药物组合物和施用

通则

在一些实施方案中，化学实体(例如，抑制PI3Kα的化合物或其药学上可接受的盐)以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选地如本文所述的一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施方案中，化学实体可与一种或多种常规药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以药物剂型使用的表面活性剂，诸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他类似的聚合物递送基质；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；以及羊毛脂。环糊精诸如α-环糊精、β-环糊精和γ环糊精，或化学改性的衍生物诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精和3-羟丙基-β-环糊精，或其他增溶衍生物也可用于增强本文所述的化合物的递送。可制备含有在0.005％至100％范围内的如本文所述的化学实体并且其余部分由非毒性赋形剂组成的剂型或组合物。所涵盖的组合物可含有0.001％-100％的本文所提供的化学实体，在一个实施方案中，0.1％-95％，在另一个实施方案中，75％-85％，在另一个实施方案中，20％-80％。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将对其显而易见的；例如，参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第22版(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。

施用途径和组合物组分

在一些实施方案中，本文所述的化学实体或其药物组合物可通过任何可接受的施用途径施用于有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于经颊、皮肤、子宫颈内、鼻窦内(endosinusial)、气管内、经肠、硬膜外(epidural)、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、鼻胃管、经口、肠胃外、经皮、硬膜外(peridural)、经直肠、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在某些实施方案中，优选的施用途径是肠胃外(例如，肿瘤内)。

组合物可被配制用于肠胃外施用，例如，被配制用于经由静脉内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，此类组合物可制备为可注射剂形式，如液体溶液或悬浮液形式；还可制备为适用于在注射之前添加液体后制备溶液或悬浮液的固体形式；并且制剂还可乳化。根据本公开，本领域技术人员将已知此类配制物的制备。

适用于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液的配制物；以及用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且必须是流体，达到其可易于注射的程度。其还应在制造和储存条件下稳定并且必须防腐保存以防诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。

载剂还可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油的溶剂或分散介质。例如，可通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等预防微生物的作用。在许多情况下，将优选包括等张剂，例如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来延长可注射组合物的吸收。

无菌可注射溶液如下制备：将所需量的活性化合物根据需要与上文列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。一般来说，分散液通过将多种灭菌活性成分并入含有基本分散介质和来自上文所列的那些成分的所需其他成分的无菌媒介物中来制备。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其由先前无菌过滤溶液得到活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。

肿瘤内注射剂论述于例如Lammers等人,“Effect of Intratumoral Injectionon the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-BasedDrug Delivery Systems”Neoplasia.2006,10,788-795。

可作为凝胶、乳膏、灌肠剂或直肠栓剂用于直肠组合物中的药学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任何一个或多个：可可脂甘油酯、合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(如PEG软膏)、甘油、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧基乙醇中的对羟基苯甲酸酯、甲基对氧基苯甲酸钠、丙基对氧基苯甲酸钠、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波普(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、椰油酰基辛酰癸酸酯(cocoylcaprylocaprate)、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、依地酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚种子提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素(诸如维生素A和E)以及乙酸钾。

在某些实施方案中，可通过将本文所述的化学实体与适合的非刺激性赋形剂或载剂，诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备栓剂，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其他实施方案中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂形式。

在其他实施方案中，本文所述的化合物或其药物组合物适用于通过经口施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。

用于经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，化学实体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可用作使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

在一个实施方案中，组合物将呈诸如丸剂或片剂的单位剂型的形式，并且因此，组合物除含有本文所提供的化学实体以外，还可含有稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；以及粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸(marume)、溶液或悬浮液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)囊封于胶囊(明胶或纤维素类胶囊)中。还涵盖本文提供的一种或多种化学实体或另外的活性剂物理上分离的单位剂型；例如具有各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；二层片剂；双室凝胶帽等。还涵盖肠衣或延迟释放口服剂型。

其他生理学上可接受的化合物包括湿润剂、乳化剂、分散剂或特别适用于防止微生物生长或作用的防腐剂。各种防腐剂是熟知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。

在某些实施方案中，赋形剂是无菌的并且一般不含不合需要的物质。这些组合物可通过常规、熟知的灭菌技术灭菌。对于各种口服剂型，赋形剂，诸如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。

在某些实施方案中，固体口服剂型还可包含在化学上和/或结构上使组合物易于将化学实体递送至胃部或胃肠道下部，例如升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠的一种或多种组分。示例性配制技术描述于例如Filipski,K.J.等人,Current Topics inMedicinal Chemistry,2013,13,776-802中，其以全文引用的方式并入本文中。

实例包括胃肠道上部靶向技术，例如Accordion Pill(Intec Pharma)、浮动胶囊和能够粘附至粘膜壁的材料。

其他实例包括胃肠道下部靶向技术。为靶向肠道中的各个区域，若干种肠溶/pH反应性包衣和赋形剂是可用的。这些材料通常是被设计以在特定pH范围下溶解或腐蚀的聚合物，基于期望药物释放的胃肠道区域来选择。这些材料还用以在活性成分可能刺激胃肠道上部的情况下保护酸不稳定药物免遭胃液破坏或限制暴露(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯系列、Coateric(聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat)。其他技术包括对胃肠道中的局部菌群有反应的剂型、控压式结肠递送胶囊和脉冲塞囊(Pulsincap)。

眼部组合物可包括不限于以下中的任何一个或多个：粘稠元(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普朗尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化锌；Alcon Laboratories,Inc.)、Purite(稳定的氧氯复合物；Allergan,Inc.))。

局部组合物可包括软膏和乳膏。软膏是通常基于矿脂或其他石油衍生物的半固体制剂。含有所选活性剂的乳膏通常是粘稠液体或半固体乳液，常常是水包油或油包水的。乳膏基质通常是水可洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，有时也称为“内部”相，一般包括矿脂和脂肪醇，诸如十六醇或十八醇；尽管非必需，但水相的体积通常超过油相，并且一般含有保湿剂。乳膏配制物中的乳化剂一般是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。与其他载剂或媒介物相同，软膏基质应为惰性、稳定、无刺激性并且不致敏的。

在前述实施方案中的任一个中，本文所述的药物组合物可包括以下中的一个或多个：脂质、双层间交联多层囊泡、生物可降解的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]类或聚酐类纳米粒子或微粒，以及纳米多孔粒子负载型脂质双层。

剂量

剂量可取决于患者需求、所治疗病状的严重程度和所采用的特定化合物而变化。针对特定情况的适当剂量可由医学领域的技术人员确定。总每日剂量可分成多份并且在一天内按多份施用或通过提供连续递送的方式施用。

在一些实施方案中，本文所述的化合物施用的剂量为约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如，约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。

方案

前述剂量可每天(例如，以单次剂量或以两个或更多个分次剂量)或非每天(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。

在一些实施方案中，本文所述的化合物的施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一个实施方案中，停止施用的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一个实施方案中，将治疗性化合物施用于个体，持续一定的时间段，随后隔开一段时间。在另一个实施方案中，在第一时间段内施用治疗性化合物并且在第一时间段后为第二时间段，其中在第二时间段期间停止施用，随后开始第三时间段的治疗性化合物施用，并且接着在第三时间段后的第四时间段停止施用。在此实施方案的一个方面中，重复治疗性化合物施用时间段、随后停止施用时间段，持续确定或未确定的时间段。在另一个实施方案中，施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一个实施方案中，停止施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。

治疗方法

适应症

本文提供了用于抑制由PIK3CA基因编码的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶同工型α(PI3Kα)的方法。例如，本文提供了PI3Kα抑制剂，其可用于治疗或预防与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关的疾病或病症(即，PI3Kα相关疾病或病症)，诸如PIK3CA相关的过度生长综合征((PROS)，参见例如Venot等人,Nature,558,540-546(2018))、脑部病症(例如，畸形巨头-毛细血管畸形(MCAP)和半侧巨脑症)、先天性脂肪瘤(例如，血管畸形过度生长)、表皮痣和骨骼/脊柱异常(例如，CLOVES综合征)以及纤维脂肪增生(FH)或癌症(例如，PI3Kα相关癌症)。

如本文所用，“PI3Kα抑制剂”包括表现出PI3Kα失活活性(例如，抑制或降低)的任何化合物。在一些实施方案中，PI3Kα抑制剂可对具有一个或多个突变的PI3Kα具有选择性。

可通过本领域已知的测定来证实测试化合物充当PI3Kα抑制剂的能力。可在体外、体内或在细胞系中测定作为PI3Kα抑制剂的本文所提供的化合物和组合物的活性。体外测定包括确定激酶抑制的测定。替代性体外测定对抑制剂结合蛋白激酶的能力进行量化，并且可通过在结合之前对化合物进行放射性标记、分离化合物/激酶复合物并且确定所结合的放射性标记的量，或通过进行其中将新化合物与结合于已知放射性配体的激酶一起孵育的竞争实验来测量。

可通过EC₅₀值来确定如本文所提供的PI3Kα抑制剂的效力。如在基本上类似的条件下所确定的，相对于具有较高EC₅₀值的化合物，具有较低EC₅₀值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本上类似的条件包括在体外或体内(例如，在表达野生型PI3Kα、突变PI3Kα或其中任一者的片段的肿瘤细胞、A594细胞、U2OS细胞、A431细胞、Ba/F3细胞或3T3细胞中)确定PI3Kα依赖性磷酸化水平。

如本文所提供的PI3Kα抑制剂的效力还可通过IC₅₀值来确定。如在基本上类似的条件下所确定的，相对于具有较高IC₅₀值的化合物，具有较低IC₅₀值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施方案中，基本上类似的条件包括在体外或体内(例如，在表达野生型PI3Kα、突变PI3Kα或其中任一者的片段的肿瘤细胞、SKOV3、T47D、CAL33、BT20、HSC2、OAW42、NCI、HCC1954、NCIH1048、Detroit562、A594细胞、U2OS细胞、A431细胞、A594细胞、U2OS细胞、Ba/F3细胞或3T3细胞中)确定PI3Kα依赖性磷酸化水平。

野生型PI3Kα与含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα之间的选择性还可使用以下来测量：体外测定，诸如表面等离子共振和基于荧光的结合测定；以及细胞测定，诸如pAKT水平、PI3Kα活性的生物标志物或增殖测定，其中细胞增殖取决于突变PI3Kα激酶活性。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出有效和选择性的PI3Kα抑制。例如，本文所提供的化合物可结合至PI3Kα的螺旋磷脂酰肌醇激酶同源域催化域。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出针对包括一个或多个突变，例如表1和2中的突变的PI3Kα激酶的纳摩尔效力。

在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出有效和选择性的突变PI3Kα抑制。例如，本文所提供的化合物可结合至激酶结构域中的变构位点。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可表现出针对包括活化突变的PI3Kα蛋白的纳摩尔效力，对相关激酶(例如，野生型PI3Kα)具有最小活性。抑制野生型PI3Kα可能引起不良副作用(例如，高血糖症和皮疹)，其可能影响生活品质和顺应性。在一些情况下，抑制野生型PI3Kα可能引起剂量限制性毒性。参见例如Hanker等人,Cancer Disc.2019,9,4,482-491。

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可选择性地靶向PI3Kα。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可选择性地靶向PI3Kα而非另一种激酶或非激酶靶标。

在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变(例如，如表1或表2中所述的一个或多个突变)的PI3Kα表现出更大的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大最高至1000倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对具有本文所述的突变的组合的PI3Kα表现出大最高至10000倍的抑制。

在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约2倍至约10倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约10倍至约100倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约100倍至约1000倍的抑制。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα的抑制，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可对含有如本文所述的一个或多个突变的PI3Kα表现出大约1000倍至约10000倍的抑制。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗可用PI3Kα抑制剂治疗的疾病和病症，诸如PI3Kα相关疾病和病症，例如PIK3CA相关的过度生长综合征(PROS)和增生性病症，诸如癌症，包括血液癌和实体肿瘤(例如，晚期或转移性实体肿瘤)。

如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性或姑息性措施。有益或期望的临床结果包括但不限于与疾病或病症或病状相关的症状的完全或部分缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)改善或缓和，以及缓解(无论部分还是全部)，无论可检测还是不可检测。“治疗”还可意指与未接受治疗时的预计存活期相比延长存活期。

如本文所用，术语“受试者(subject)”、“个体(individual)”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。

在一些实施方案中，受试者已被鉴定或诊断为患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的癌症(PI3Kα相关癌症)(例如，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒确定)。在一些实施方案中，受试者患有对PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤(例如，使用监管机构批准的测定或试剂盒确定)。例如，受试者患有对如表1或表2中所描述的突变呈阳性的肿瘤。受试者可为患有对PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤的受试者(例如，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒鉴定)。受试者可为其肿瘤具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其表达或活性或水平失调的受试者(例如，其中使用监管机构批准(例如，FDA批准)的试剂盒或测定鉴定肿瘤如此)。在一些实施方案中，怀疑受试者患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，受试者的临床记录表明，受试者患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的肿瘤(并且任选地，临床记录表明受试者应该用本文所提供的任一种组合物进行治疗)。

在一些实施方案中，受试者为儿科受试者。

如本文所用的术语“儿科受试者”是指在诊断或治疗时年龄小于21岁的受试者。术语“儿科”可进一步分成各种亚群，包括：新生儿(从出生至生命第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(两岁直至12岁)；以及青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))。BerhmanRE、Kliegman R、Arvin AM、Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,第15版,Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM等人Rudolph’s Pediatrics,第21版,New York:McGraw-Hill,2002；以及Avery MD、First LR.Pediatric Medicine,第2版,Baltimore:Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科受试者为从出生至生命的前28天、从29日龄至小于两岁、从两岁至小于12岁，或12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日)。在一些实施方案中，儿科受试者为从出生至生命的前28天、从29日龄至小于1岁、从一月龄至小于四月龄、从三月龄至小于七月龄、从六月龄至小于1岁、从1岁至小于2岁、从2岁至小于3岁、从2岁至小于七岁、从3岁至小于5岁、从5岁至小于10岁、从6岁至小于13岁、从10岁至小于15岁，或从15岁至小于22岁。

在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于预防如本文中所定义的疾病和病症(例如，PIK3CA相关的过度生长综合征(PROS)和癌症)。如本文所用，术语“预防”意指延迟如本文所述的疾病或病状或其症状的全部或部分发作、复发或扩散。

如本文所用，术语“PI3Kα相关疾病或病症”是指与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者(例如，一个或多个)的表达或活性或水平失调(例如，本文所述的PIK3CA基因或PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的任一类型失调)相关或具有所述失调的疾病或病症。PI3Kα相关疾病或病症的非限制性实例包括例如PIK3CA相关的过度生长综合征(PROS)、脑部病症(例如，畸形巨头-毛细血管畸形(MCAP)和半侧巨脑症)、先天性脂肪瘤(例如，血管畸形过度生长)、表皮痣和骨骼/脊柱异常(例如，CLOVES综合征)以及纤维脂肪增生(FH)或癌症(例如，PI3Kα相关癌症)。

如本文所用，术语“PI3Kα相关癌症”是指与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调相关或具有所述失调的癌症。在本文中描述了PI3Kα相关癌症的非限制性实例。

短语“PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调”是指由异常的细胞信号传导和/或失调的自分泌/旁分泌信号传导(例如，与对照非癌性细胞相比)引起的基因突变(例如，引起与野生型PI3Kα相比包括至少一个氨基酸的缺失的PI3Kα的表达的PIK3CA基因突变；引起与野生型PI3Kα相比具有一个或多个点突变的PI3Kα的表达的PIK3CA基因突变；引起与野生型PI3Kα相比具有至少一个插入氨基酸的PI3Kα的表达的PIK3CA基因突变；引起细胞中的PI3Kα水平增加的基因复制；或引起细胞中的PI3Kα水平增加的调控序列(例如，启动子和/或增强子)突变)；PI3KαmRNA的替代剪接型式，其产生与野生型PI3Kα相比PI3Kα中的至少一个氨基酸缺失的PI3Kα)；或哺乳动物细胞中的野生型PI3Kα的表达增加(例如，水平增加)。作为另一个实例，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调可为编码PI3Kα的PIK3CA基因中的突变，所述PI3Kα是组成性活性的，或与由不包括该突变的PIK3CA基因编码的蛋白质相比活性增加。在表1和表2中描述了PI3Kα点突变/取代/插入/缺失的非限制性实例。

关于PI3Kα的术语“活化突变”描述PIK3CA基因中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα相比，激酶活性增加(例如在相同条件下测定时)的PI3Kα的表达。例如，活化突变可为PIK3CA基因中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα相比，激酶活性增加(例如，在相同条件下测定时)的具有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸取代(例如，本文所述的任何氨基酸取代的任何组合)的PI3Kα的表达。在另一个实例中，活化突变可为PIK3CA中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα相比，有一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸缺失的PI3Kα的表达(例如在相同条件下测定时)。在另一个实例中，活化突变可为PIK3CA基因中的一种突变，所述突变引起例如与野生型PI3Kα(例如，本文所述的示例性野生型PI3Kα)相比，有至少一个(例如，至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少14个、至少16个、至少18个或至少20个)氨基酸插入(例如，在相同条件下测定时)的PI3Kα的表达。活化突变的另外实例是本领域中已知的。

术语“野生型(wild type)”或“野生型(wild-type)”描述通常在未患与所提及核酸或蛋白质相关的疾病或病症的受试者中发现的核酸(例如，PIK3CA基因或PI3KαmRNA)或蛋白质(例如，PI3Kα)序列。

术语“野生型PI3Kα(wild type PI3Kα)”或“野生型PI3Kα(wild-type PI3Kα)”描述在未患PI3Kα相关疾病，例如PI3Kα相关癌症(并且任选地还没有增加的发展PI3Kα相关疾病的风险和/或未疑似患有PI3Kα相关疾病)的受试者中发现，或在来自未患PI3Kα相关疾病，例如PI3Kα相关癌症(并且任选地还没有增加的发展PI3Kα相关疾病的风险和/或未疑似患有PI3Kα相关疾病)的受试者的细胞或组织中发现的正常PI3Kα核酸(例如，PIK3CA或PI3KαmRNA)或蛋白质。

本文提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的癌症(例如，PI3Kα相关癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。例如，本文提供了用于治疗需要此类治疗的受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括a)检测来自受试者的样品中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调；以及b)施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括一个或多个PI3Kα蛋白取代/点突变/插入。在表1和表2中描述了PI3Kα蛋白取代/插入/缺失的非限制性实例。

在一些实施方案中，PI3Kα蛋白取代/插入/缺失选自由以下组成的组：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y、G1049R以及其组合。在一些实施方案中，PI3Kα蛋白取代/插入/缺失为H1047X，其中X为任何氨基酸。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自血液癌和实体肿瘤。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自乳腺癌(包括HER2⁺与HER2^-乳腺癌、ER⁺乳腺癌和三阴性乳腺癌)、子宫内膜癌、肺癌(包括肺腺癌和鳞状细胞肺癌)、食道鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道腺癌、膀胱癌、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌，诸如口咽鳞状细胞癌)、甲状腺癌、神经胶质瘤、宫颈癌、淋巴管瘤、脑膜瘤、黑色素瘤(包括葡萄膜黑色素瘤)、肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)、胃癌、食道癌、急性骨髓性白血病、复发性和难治性多发性骨髓瘤以及胰腺癌。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自乳腺癌(包括HER2⁺与HER2^-乳腺癌、ER⁺乳腺癌和三阴性乳腺癌)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴管瘤、脑膜瘤、头颈部鳞状细胞癌(包括口咽鳞状细胞癌)、黑色素瘤(包括葡萄膜黑色素瘤)、肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)、胃癌、食道癌、急性骨髓性白血病、复发性和难治性多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌(包括肺腺癌和鳞状细胞肺癌)以及子宫内膜癌。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，PI3Kα相关癌症)选自乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、食道鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道腺癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶质瘤和宫颈癌。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为乳腺癌。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为结肠直肠癌。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为子宫内膜癌。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症为肺癌。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，PI3Kα相关癌症选自表1和表2中描述的癌症。

表1.PI3Kα蛋白氨基酸取代/插入/缺失^A

^A除非另外提及，否则表1的突变可见于源自以下的cBioPortal数据库：Cerami等人The cBio Cancer Genomics Portal:An Open Platform for ExploringMultidimensional Cancer Genomics Data.Cancer Discovery.2012年5月2；401；以及Gao等人Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profilesusing the cBioPortal.Sci.Signal.6,pl1(2013)。

Velho S、Oliveira C、Ferreira A、Ferreira AC、Suriano G、Schwartz S Jr、Duval A、Carneiro F、Machado JC、Hamelin R、Seruca R.The prevalence of PIK3CAmutations in gastric and colon cancer.Eur JCancer.2005年7月；41(11):1649-54.doi:10.1016/j.ejca.2005.04.022。PMID:15994075。

表2.另外的PI3Kα蛋白氨基酸取代/插入/缺失^A

^A除非另外提及，否则表2的突变可见于源自以下的cBioPortal数据库：Cerami等人The cBio Cancer Genomics Portal:An Open Platform for ExploringMultidimensional Cancer Genomics Data.Cancer Discovery.2012年5月2；401；以及Gao等人Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profilesusing the cBioPortal.Sci.Signal.6,pl1(2013)。

Velho S、Oliveira C、Ferreira A、Ferreira AC、Suriano G、Schwartz S Jr、Duval A、Carneiro F、Machado JC、Hamelin R、Seruca R.The prevalence of PIK3CAmutations in gastric and colon cancer.Eur JCancer.2005年7月；41(11):1649-54.doi:10.1016/j.ejca.2005.04.022。PMID:15994075。

在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括PI3KαmRNA的剪接变异，使得所表达的蛋白质为至少一个残基缺失(与野生型PI3Kα蛋白相比)的PI3Kα的替代性剪接变体，从而引起PI3Kα蛋白结构域的组成性活性。

在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括PIK3CA基因中的至少一个点突变，导致产生在PIK3CA基因中具有一个或多个氨基酸取代或插入或缺失的PI3Kα蛋白，导致产生与野生型PI3Kα蛋白相比，一个或多个氨基酸插入或移除的PI3Kα蛋白。在一些情况下，与野生型PI3Kα蛋白或不包括相同突变的PI3Kα蛋白相比，所得的突变PI3Kα蛋白具有增加的活性。在一些实施方案中，相对于野生型PI3Kα蛋白或不包括相同突变的PI3Kα蛋白，本文所述的化合物选择性地抑制所得的突变PI3Kα蛋白。

人磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶同工型α的示例性序列(UniProtKB条目P42336)(SEQ ID NO:1)

在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受可用于治疗已鉴定为具有一个或多个PI3Kα突变的癌症。因此，本文提供了用于治疗经诊断患有(或鉴定为患有)癌症的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供了用于治疗经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测试或测定鉴定受试者或来自受试者的活检样品中的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，或者通过进行本文所述的测定的非限制性实例中的任一个，将受试者鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定以试剂盒的形式提供。在一些实施方案中，癌症为PI3Kα相关癌症。

术语“监管机构”是指批准药剂在国内的医疗用途的国家机构。例如，监管机构的非限制性实例为美国食品和药物管理局(FDA)。

还提供了用于治疗有需要受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)检测受试者的PI3Kα相关癌症；以及(b)向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括向受试者施用另一种抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，受试者先前用另一种抗癌治疗，例如至少部分切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测试或测定鉴定受试者或来自受试者的活检样品中的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，或者通过进行本文所述的测定的非限制性实例中的任一个，确定受试者患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定以试剂盒的形式提供。在一些实施方案中，癌症为PI3Kα相关癌症。

还提供了治疗受试者的方法，其包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，并且向经确定具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的受试者施用(例如，特异性地或选择性地施用)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。这些方法的一些实施方案还包括向受试者施用另一种抗癌剂(例如，免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，受试者先前用另一种抗癌治疗，例如至少部分切除肿瘤或放射疗法治疗。在一些实施方案中，受试者是疑似患有PI3Kα相关癌症的受试者、呈现PI3Kα相关癌症的一种或多种症状的受试者，或发展PI3Kα相关癌症的风险升高的受试者。在一些实施方案中，测定使用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是监管机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。在本文中描述了在这些方法中可使用的另外的非限制性测定。本领域中还已知另外的测定。

还提供了一种用于治疗受试者的PI3Kα相关癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，所述受试者通过以下步骤鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症：对从受试者获得的样品进行测定(例如，体外测定)以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的存在鉴定受试者患有PI3Kα相关癌症。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗受试者的PI3Kα相关癌症的药剂的用途，所述受试者通过以下步骤鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症：对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的存在鉴定受试者患有PI3Kα相关癌症。本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案还包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录，通过进行测定，确定受试者具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调，应施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，测定使用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分离FISH分析。在一些实施方案中，测定是监管机构批准的测定，例如FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。

还提供了一种用于治疗有需要的受试者或经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者的癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者的癌症的药剂的用途。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准(例如，FDA批准)的试剂盒鉴定受试者或来自受试者的活检样品中的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调将受试者鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症。如本文中所提供，PI3Kα相关癌症包括本文中所描述和本领域中已知的癌症。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者被鉴定或诊断为患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的癌症。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者患有对于PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者可为患有对于PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调呈阳性的肿瘤的受试者。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者可为肿瘤具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调的受试者。在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者疑似患有PI3Kα相关癌症。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗需要此类治疗的受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括a)检测来自受试者的样品中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调；以及b)施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调包括一个或多个PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失。在表1和表2中描述了PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失的非限制性实例。在一些实施方案中，PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失为H1047X，其中X为任何氨基酸。在一些实施方案中，PI3Kα蛋白点突变/插入/缺失选自由以下组成的组：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y和G1049R。在一些实施方案中，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒确定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的癌症。在一些实施方案中，使用监管机构批准(例如，FDA批准)的测定或试剂盒确定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的肿瘤。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，受试者的临床记录表明，受试者患有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的肿瘤。还提供了治疗受试者的方法，其包括向临床记录表明受试者的PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文所提供的方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或水平的失调。在一些此类实施方案中，所述方法还包括向经确定具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括通过对从受试者获得的样品进行的测定，确定受试者具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。在此类实施方案中，所述方法还包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为PIK3CA基因中的一个或多个点突变(例如，本文所述的PI3Kα点突变中的任何一个或多个)。PIK3CA基因中的一个或多个点突变可引起例如具有以下氨基酸取代、缺失和插入中的一个或多个的PI3Kα蛋白的翻译：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y和G1049R。PIK3CA基因中的一个或多个突变可引起例如具有以下氨基酸中的一个或多个的PI3Kα蛋白的翻译：542、545、1043和1047和1049。在一些实施方案中，PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为一个或多个PI3Kα氨基酸取代(例如，本文所述的PI3Kα氨基酸取代中的任一个)。这些方法的一些实施方案还包括向受试者施用另一种抗癌剂(例如，免疫疗法)。

在本文所述的任一种方法或用途的一些实施方案中，用于使用来自受试者的样品确定受试者是否具有PIK3CA基因或PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的测定可包括，例如，下一代测序、免疫组织化学、荧光显微法、分离FISH分析、南方印迹法(Southern blotting)、西方印迹法(Western blotting)、FACS分析、北方印迹法(Northernblotting)和基于PCR的扩增(例如，RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域中所熟知的，测定通常例如用至少一种经标记的核酸探针或至少一种经标记的抗体或其抗原结合片段进行。测定可利用本领域中已知的其他检测方法来检测PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调(参见，例如，本文中引用的参考文献)。在一些实施方案中，样品是来自受试者的生物样品或活检样品(例如，石蜡包埋的活检样品)。在一些实施方案中，受试者是疑似患有PI3Kα相关癌症的受试者、具有PI3Kα相关癌症的一种或多种症状的受试者和/或具有增加的发展PI3Kα相关癌症的风险的受试者)。

在一些实施方案中，可使用液体活检(以不同方式称为流体活检或流体相活检)鉴定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。参见，例如，Karachialiou等人,“Real-time liquid biopsies become a reality in cancertreatment”,Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016。液体活检方法可用于检测总肿瘤负荷和/或PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。液体活检可对相对更易于从受试者获得(例如，通过简单的抽血)的生物样品进行，并且与用于检测肿瘤负荷和/或PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的传统方法相比通常侵入性更低。在一些实施方案中，液体活检可用于在比传统方法更早的阶段检测PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的存在。在一些实施方案中，用于液体活检的生物样品可包括血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊液、粪便、腹水以及其组合。在一些实施方案中，液体活检可用于检测循环肿瘤细胞(CTC)。在一些实施方案中，液体活检可用于检测游离DNA。在一些实施方案中，使用液体活检检测到的游离DNA是来源于肿瘤细胞的循环肿瘤DNA(ctDNA)。ctDNA分析(例如，使用灵敏检测技术，诸如但不限于下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR或微阵列分析)可用于鉴定PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。

还提供了一种用于抑制细胞中的PI3Kα活性的方法，其包括使细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，接触是体外的。在一些实施方案中，接触是体内的。在一些实施方案中，接触是体内的，其中所述方法包括向有具有异常PI3Kα活性的细胞的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是如本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，癌细胞是PI3Kα相关癌症细胞。如本文所用，术语“接触”是指将所指示的部分汇集于体外系统或体内系统中。例如，使PI3Kα蛋白与本文所提供的化合物“接触”包括将本文所提供的化合物施用于具有PI3Kα蛋白的受试者，诸如人，以及例如将本文所提供的化合物引入含有含PI3Kα蛋白的细胞制剂或纯化制剂的样品中。

本文还提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。

本文还提供了一种在体外或体内增加细胞死亡的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。本文还提供了一种增加受试者的肿瘤细胞死亡的方法。所述方法包括向受试者施用有效增加肿瘤细胞死亡的量的有效的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

短语“治疗有效量”意指当向需要此类治疗的受试者施用时足以(i)治疗PI3Kα蛋白相关疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状发作的化合物的量。将对应于此量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量将根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者的身份(例如，体重)的因素而变化，但仍可由本领域技术人员常规地确定。

当用作药品时，式(I)化合物(包括其药学上可接受的盐)可以如本文所述的药物组合物的形式施用。

组合

在医学肿瘤学领域中，常规实践是使用不同治疗形式的组合来治疗每个患有癌症的受试者。在医学肿瘤学中，此类联合治疗或疗法中的除本文所提供的组合物之外的其他组成部分可以是，例如，外科手术、放射疗法和化学治疗剂，诸如其他激酶抑制剂、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。例如，手术可以是开放手术或微创手术。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可适用作癌症治疗的佐剂，即，其可与一种或多种另外的疗法或治疗剂，例如通过相同或不同作用机制起作用的化学治疗剂组合使用。在一些实施方案中，可在施用另外的治疗剂或另外的疗法之前使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。例如，可在一段时间内向有需要的受试者施用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐，并且接着进行肿瘤的至少部分切除。在一些实施方案中，在肿瘤的至少部分切除之前，用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗减小肿瘤大小(例如，肿瘤负荷)。在一些实施方案中，可在一段时间内并且在一轮或多轮放射疗法下向有需要的受试者施用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在一轮或多轮放射疗法之前，用一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗减小肿瘤大小(例如，肿瘤负荷)。

在一些实施方案中，受试者患有癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)，所述癌症难以用标准疗法(例如，施用化学治疗剂，诸如多重激酶抑制剂、免疫疗法或放射(例如，放射性碘))治疗或对所述标准疗法不耐受。在一些实施方案中，受试者患有癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)，所述癌症难以用先前疗法(例如，施用化学治疗剂，诸如多重激酶抑制剂、免疫疗法或放射(例如，放射性碘))治疗或对所述先前疗法不耐受。在一些实施方案中，受试者患有尚无标准疗法的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，受试者未接受过PI3Kα抑制剂治疗。例如，受试者未接受过选择性PI3Kα抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者并非未接受过PI3Kα抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者未接受过激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者并非未接受过激酶抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者已经历先前疗法。例如，用多重激酶抑制剂(MKI)或另一种PI3K抑制剂进行的治疗，诸如布帕西布(buparlisib)(BKM120)、阿培利司(BYL719)、WX-037、考班昔布(copanlisib)(ALIQOPATM、BAY80-6946)、达克利司(dactolisib)(NVP-BEZ235、BEZ-235)、塔西利司(GDC-0032、RG7604)、索诺利塞(sonolisib)(PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、匹替利司(pictilisib)(GDC-0941)、匹拉利塞(pilaralisib)(XL147、SAR245408)、吉托利司(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-587)、色雷利塞(serabelisib)(TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226(NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托利司(apitolisib)(GDC-0980)、奥米利塞(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、伏他昔布(voxtalisib)(XL756、SAR245409)、AM G 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084(RG7666)、VS-5584(SB2343)、PKI-402、渥曼青霉素(wortmannin)、LY294002、PI-103、利戈色替(rigosertib)、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193(AZD-6428)、GS-9820、AMG319或GSK2636771。

在本文所述的任一方法的一些实施方案中，式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的至少一种选自一种或多种另外的疗法或治疗(例如化学治疗)剂的另外的治疗剂组合施用。

另外的治疗剂的非限制性实例包括：其他靶向PI3Kα的治疗剂(即，其他PI3Kα抑制剂)、EGFR抑制剂、HER2抑制剂、靶向RAS途径的治疗剂(包括如本文所述的mTOR抑制剂)、PARP抑制剂、其他激酶抑制剂(例如，靶向受体酪氨酸激酶的治疗剂(例如，Trk抑制剂或多重激酶抑制剂))、法呢基转移酶抑制剂、信号转导途径抑制剂、芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂或降解剂(SERM/SERD)、检查点抑制剂、细胞凋亡途径调节剂(例如，奥巴塔拉(obataclax))；细胞毒性化学治疗剂、血管生成靶向疗法、免疫靶向剂(包括免疫疗法)以及放射疗法。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是奥希替尼(osimertinib)(AZD9291、默来替尼(merelectinib)、TAGRISSOTM)、埃罗替尼(erlotinib)(T)、吉非替尼(gefitinib)()、西妥昔单抗(cetuximab)()、耐昔妥珠单抗(necitumumab)(PORTRAZZATM、IMC-11F8)、来那替尼(neratinib)(HKI-272、)、拉帕替尼(lapat inib)()、帕尼单抗(panitumumab)(ABX-EGF、)、凡德他尼(vandetanib)()、罗西替尼(rociletinib)(CO-1686)、奥莫替尼(olmutinib)(OLITATM、HM61713、BI-1482694)、那考替尼(naquotinib)(ASP8273)、那扎替尼(nazartinib)(EGF816、NVS-816)、PF-06747775、埃克替尼(icotinib)(BPI-2009H)、阿法替尼(afatinib)(BI BW 2992、)、达可替尼(dacomitinib)(PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804)、阿维替尼(avitinib)(AC0010)、AC0010MA EAI045、马妥珠单抗(matuzumab)(EMD-7200)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(h-R3、BIOMAb)、扎鲁木单抗(zalutumab)、MDX447、迪妥昔珠单抗(depatuxizumab)(人源化的mAb 806、ABT-806)、玛汀-迪妥昔珠单抗(depatuxizumabmafodotin)(ABT-414)、ABT-806、mAb806、卡奈替尼(canertinib)(CI-1033)、紫草素(shikonin)、紫草素衍生物(例如，脱氧紫草素、异丁酰基紫草素、乙酰基紫草素、β,β-二甲基丙烯酰基紫草素和乙酰基紫草红)、波齐替尼(poziotinib)(NOV120101、HM781-36B)、AV-412、依鲁替尼(ibrutinib)、WZ4002、布加替尼(bri gatinib)(AP26113、)、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、他索替尼(tarloxotinib)(TH-4000、PR610)、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、特伐替尼(tesevatinib)(KD019、XL647)、YH25448、依吡替尼(epi tinib)(HMPL-813)、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、瓦利替尼(varlintinib)(ASLAN001、ARRY-334543)、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、阿维替尼(avitinib)、GW572016、吡咯替尼(pyrotinib)(SHR1258)、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、莫多妥昔单抗(Modotuximab)(TAB-H49)、弗妥昔单抗(fut uximab)(992DS)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG595、BDT X-189、阿瓦替尼(avatinib)、迪鲁普汀(Disruptin)、CL-387785、EGF RBi武装的自体T细胞以及EGFR CAR-T疗法。在一些实施方案中，靶向EGFR的治疗剂选自奥希替尼、吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。

示例性HER2抑制剂包括曲妥珠单抗(trastuzumab)(例如，TRAZIMERA^TM、)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(例如，)、曲妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)(T-DM1或曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)，例如)、拉帕替尼、KU004、来那替尼(例如)、达可替尼(例如)、阿法替尼()、图卡替尼(tucatinib)(例如TUKYSA^TM)、埃罗替尼(例如)、吡咯替尼、波齐替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib)(AZD8931)、坦螺旋霉素(tanespimycin)(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-22261 1和AEE-788。

如本文所用，“靶向RAS途径的治疗剂”包括表现出RAS途径中的任何蛋白质的失活活性(例如，激酶抑制、变构抑制、二聚化抑制和降解诱导)的任何化合物。RAS途径中的蛋白质的非限制性实例包括RAS-RAF-MAPK途径或PI3K/AKT途径中的蛋白质中的任一种，诸如RAS(例如，KRAS、HRAS和NRAS)、RAF(ARAF、BRAF、CRAF)、MEK、ERK、PI3K、AKT和mTOR。在一些实施方案中，RAS途径调节剂可对RAS途径中的蛋白质具有选择性，例如，RAS途径调节剂可对RAS具有选择性(也称为RAS调节剂)。在一些实施方案中，RAS调节剂是共价抑制剂。在一些实施方案中，靶向RAS途径的治疗剂为“KRAS途径调节剂”。KRAS途径调节剂包括表现出KRAS途径中的任何蛋白质的失活活性(例如，激酶抑制、变构抑制、二聚化抑制和降解诱导)的任何化合物。KRAS途径中的蛋白质的非限制性实例包括KRAS-RAF-MAPK途径或PI3K/AKT途径中的蛋白质中的任一种，诸如KRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K(即，如本文所述的其他PI3K抑制剂)、AKT和mTOR。在一些实施方案中，KRAS途径调节剂可对RAS途径中的蛋白质具有选择性，例如，KRAS途径调节剂可对KRAS具有选择性(也称为KRAS调节剂)。在一些实施方案中，KRAS调节剂是共价抑制剂。

靶向KRAS的治疗剂(例如，KRAS抑制剂)的非限制性实例包括BI 1701963、AMG510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12和MRTX-849。

靶向RAS的治疗剂的其他非限制性实例包括BRAF抑制剂、ME K抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。在一些实施方案中，BRAF抑制剂为维罗非尼(vemurafenib)( )、达拉非尼(dabrafenib)()和恩拉非尼(encorafenib)(B)、BMS-908662(XL281)、索拉非尼(sorafenib)、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254或其组合。

在一些实施方案中，MEK抑制剂为曲美替尼(trametinib)( GSK1120212)、考比替尼(cobimetinib)()、贝美替尼(binimetinib)(MEK162)、司美替尼(selumetinib)(AZ D6244)、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040(PD184352)、寄端霉素(hypothemycin)或其组合。

在一些实施方案中，ERK抑制剂为FRI-20(ON-01060)、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE(B3CD、溴乙酰氧基钙二醇)、FR-180204、AEZ-131(AEZS-131)、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353(SCH900353)、SCH772984、优立替尼(ulixertinib)(BVD-523)、CC-90003、GDC-0994(RG-7482)、ASN007、FR148083、5-7-氧杂烯醇(5-7-Oxozeaenol)、5-碘代杀结核菌素、GDC0994、ONC201或其组合。

在一些实施方案中，其他PI3K抑制剂为另一PI3Kα抑制剂。在一些实施方案中，其他PI3K抑制剂为泛PI3K抑制剂。在一些实施方案中，其他PI3K抑制剂选自布帕西布(BKM120)、阿培利司(BYL719)、WX-037、考班昔布(ALIQOPATM、BAY80-6946)、达克利司(NVP-BEZ235、BEZ-235)、塔西利司(GDC-0032、RG7604)、索诺利塞(PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、匹替利司(GDC-0941)、匹拉利塞(XL147、SAR245408)、吉托利司(PF-05212384、PKI-587)、色雷利塞(TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226(NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托利司(GDC-0980)、奥米利塞(GSK2126458、GSK458)、伏他昔布(XL756、SAR245409)、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084(RG7666)、VS-5584(SB2343)、PKI-402、渥曼青霉素、LY294002、PI-103、利戈色替、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193(AZD-6428)、GS-9820、AMG319、GSK2636771或其组合。

在一些实施方案中，AKT抑制剂选自米替福新(miltefosine)( )、渥曼青霉素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、帕他色替(ipatasertib)(GDC-0068、RG7440)、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、阿瑟替布(uprosertib)、阿弗替布(afuresertib)、DC120、2-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹喔啉、MK-2206、依地福新(edelfosine)、米替福新、哌立福新(perifosine)、瓢儿菜基磷酸胆碱、依罗福新(erufosine)、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西立滨(triciribine)(曲西立滨磷酸盐单水合物)、API-1、N-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲基)-3-氟苯甲酰胺、ARQ092、BAY1125976、3-氧代基-甘遂酸(3-oxo-tirucallic acid)、乳醌霉素(lactoquino mycin)、boc-Phe-乙烯基酮、哌立福新(D-21266)、TCN、TCN-P、GS K2141795、ONC201或其组合。

在一些实施方案中，mTOR抑制剂选自MLN0128、维塞替布(vistusertib)(AZD-2014)、昂那替布(onatasertib)(CC-223)、CC-115、依维莫司(everolimus)(RAD001)、坦罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、地磷莫司(ridaforolimus)(AP-23573)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、地磷莫司(ridaforolimus)(MK-8669)或其组合。

法呢基转移酶抑制剂的非限制性实例包括洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib)、BMS-214662、L778123、L744832和FTI-277。

在一些实施方案中，化学治疗剂包括蒽环霉素(anthracycline)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、紫杉烷(taxane)、基于铂的剂、丝裂霉素(mitomycin)、吉西他滨(gemcitabine)、艾瑞布林(eribulin)(HALAVEN^TM)或其组合。

紫杉烷的非限制性实例包括紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、阿布拉生(abraxane)和泰索帝(taxotere)。

在一些实施方案中，蒽环霉素选自道诺霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)以及其组合。

在一些实施方案中，基于铂的剂选自卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedplatin)、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)以及其组合。

PARP抑制剂的非限制性实例包括奥拉帕尼(olaparib)( )、拉唑帕尼(talazoparib)、卢卡帕尼((rucaparib)、尼拉帕尼(nirapar ib)、维利帕尼(veliparib)、BGB-290(帕米帕利(pamiparib))、CEP 9722、E7016、依尼帕瑞(iniparib)、IMP4297、NOV1401、2X-121、AB T-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436(AZD2281)、BSI-201、PF-01367338、INO-1001和JPI-289。

芳香酶抑制剂的非限制性实例包括氨鲁米特(aminoglutethimid e)、睾内酯、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exe mestane)、伏罗唑(vorozole)、福美司坦(formestane)和法屈唑(fadrozol e)。

选择性雌激素受体调节剂或降解剂(SERM/SERD)的非限制性实例包括他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、布莱恩司群(brilanestrant)、艾拉司群(elacestrant)、基瑞司群(giredestrant)、安赛司群(amcenestrant)(SAR439859)、AZD9833、瑞托司群(rintodestrant)、LSZ102、LY3484356、ZN-c5、D-0502和SHR9549。

免疫疗法的非限制性实例包括免疫检查点疗法、阿特珠单抗(ate zolizumab)()、白蛋白结合型紫杉醇。免疫检查点疗法的非限制性实例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDO以及其组合的抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂为伊匹单抗(ipilimumab)()。在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自派姆单抗(pembrolizumab)(KEY)、纳武单抗(nivolumab)()、西米普利单抗(cemipl imab)()或其组合。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂选自阿特珠单抗()、阿维单抗(avelumab)()、德瓦鲁单抗(durvalumab)()或其组合。在一些实施方案中，LA G-3抑制剂为IMP701(LAG525)。在一些实施方案中，A2AR抑制剂为CPI-444。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂为MBG453。在一些实施方案中，B7-H3抑制剂为依布妥组单抗(enoblituzumab)。在一些实施方案中，VISTA抑制剂为JNJ-61610588。在一些实施方案中，IDO抑制剂为吲哚莫德(indoximod)。参见，例如，Marin-Acevedo等人,J HematolOncol.11:39(2018)。

在一些实施方案中，另外的疗法或治疗剂选自氟维司群、卡培他滨、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、帕妥珠单抗、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、恩杂鲁胺(enzalutamide)、奥拉帕尼、聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)、曲美替尼、瑞博西尼(ribociclib)、帕博西尼(palbociclib)、布帕西布、AEB071、依维莫司、依西美坦、顺铂、来曲唑、AMG 479、LSZ102、LEE011、西妥昔单抗、AUY922、BGJ398、MEK162、LJM716、LGH447、伊马替尼、吉西他滨、LGX818、安赛司群以及其组合。

在一些实施方案中，还可施用另外的治疗剂以治疗特定抗癌疗法的可能副作用和/或作为姑息疗法，例如阿片类药物和皮质类固醇。在一些实施方案中，本文所述的另外的疗法或治疗剂选自由以下组成的组：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、二甲双胍以及其组合。

GLP-1受体激动剂的非限制性实例包括利拉鲁肽(liraglutide)( NN2211)、度拉糖肽(dulaglutide)(LY2189265、 )、艾塞那肽(exenatide)(肠促胰岛素类似物-4(Exendin-4))、他司鲁肽(taspoglutide)、利司那肽(lixisenatide)(L)、阿比鲁肽(albiglutide)()、司美鲁肽(semagl utide)()、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016和TT401。

SGLT-2抑制剂的非限制性实例包括贝沙格列净(bexagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)()、达格列净(dapagliflozin)( )、恩格列净(empagliflozin)()、埃格列净(ertugli flozin)(STEGLATRO^TM)、伊格列净(ipragliflozin)()、鲁格列净(luseogliflozin)()、瑞格列净(remogliflozin)、萨芬列净(ser fliflozin)、利格列净(licofliglozin)、索格列净(sotagliflozin)(ZYNQUIS TA^TM)和托格列净(tofogliflozin)。

DPP-4抑制剂的非限制性实例包括西格列汀(sitagliptin)( )、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)()、利格列汀(linagliptin)()、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)()、奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)和度格列汀(dutogliptin)。

在一些实施方案中，还指示受试者维持特定饮食和/或锻炼方案来控制血糖水平。

因此，本文还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用用于治疗癌症的药物组合，其包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、(b)另外的治疗剂和(c)任选地至少一种药学上可接受的载剂，以同时、分开或依次用于治疗癌症，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起有效地治疗癌症。

在一些实施方案中，另外的治疗剂包括作为癌症护理标准的任一上列疗法或治疗剂，其中癌症具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。

这些另外的治疗剂可联合一剂或多剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，作为相同或独立剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径，和/或按相同或不同施用方案，根据本领域技术人员已知的标准药物实践施用。

本文还提供了(i)一种用于治疗有需要的受试者的癌症的药物组合，其包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、(b)至少一种另外的治疗剂(例如，本文所述或本领域中已知的任一种示例性的另外治疗剂)和(c)任选地至少一种药学上可接受的载剂，以同时、分开或依次用于治疗癌症，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起有效地治疗癌症；(ii)一种药物组合物，其包含此类组合；(iii)此类组合用于制备用于治疗癌症的药剂的用途；以及(iv)一种商业包装或产品，其包括此类组合作为组合制剂以同时、分开或依次使用；以及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法。在一些实施方案中，癌症为PI3Kα相关癌症。

如本文所用，术语“药物组合”是指通过混合或组合多于一种活性成分所产生的药物疗法并且包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)以单一组合物或剂型的形式同时施用于受试者。术语“非固定组合”意指式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)被配制为分开的组合物或剂型，使得其可在不同介入时间限制下同时、并行或依次施用于有需要的受试者，其中此类施用在受试者体内提供两种或更多种化合物的有效水平。这些组合还适用于混合疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。

因此，本文还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用用于治疗癌症的药物组合，所述药物组合包括(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂，其中式(I)化合物和另外的治疗剂同时、分开或依次施用，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起有效地治疗癌症。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以分开剂型同时施用。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂以联合治疗有效量作为分开剂量，例如以每天或间歇剂量，以任何顺序依次施用。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂作为组合剂量同时施用。

实施方案

实施方案1：一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z为O或NR^x；

R^x为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

各R¹为独立选择的卤素；

m为0、1、2或3；

R²为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

R³为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基，或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为N、CH或CR⁴，其中X¹、X²、X³和X⁴中不超过两个可为N；

各R⁴独立地选自由以下组成的组：卤素、任选地被-NR^AR^B取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO₂H、-NR^AR^B、-C(＝O)NR^CR^D、-SO₂(NR^ER^F)、-SO₂(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO₂(C1-C6烷基)、苯基、5-6元杂芳基以及各自任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基或3-6环烷基；

各R^A、R^A1、R^B、R^B1、R^C、R^C1、R^D、R^D1、R^E和R^F独立地为氢、任选地被R^G取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-SO₂(C1-C6烷基)；或

R^C和R^D连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；并且

各R^G独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR^A1R^B1、-C(＝O)NR^C1R^D1和-CO₂H。

实施方案2：如实施方案1所述的化合物，其中m为1。

实施方案3：如实施方案1所述的化合物，其中m为2。

实施方案4：如实施方案1或2所述的化合物，其中为

实施方案5：如实施方案1或2所述的化合物，其中为

实施方案6：如实施方案1或3所述的化合物，其中为

实施方案7：如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中各R¹独立地选自氟基和氯基。

实施方案8：如实施方案1-7中任一项所述的化合物，其中各R¹为氟基。

实施方案9：如实施方案1所述的化合物，其中m为0。

实施方案10：如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为N或CH。

实施方案11：如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为N或CH。

实施方案12：如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为CH。

实施方案13：如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为CH。

实施方案14：如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为N。

实施方案15：如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为N。

实施方案16：如实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴连同与X¹和X⁴相邻的碳原子一起形成苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基环。

实施方案17：如实施方案1所述的化合物，其具有式(I-a)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在；

X²和X⁴各自独立地为N或CH。

实施方案18：如实施方案17所述的化合物，其具有式(I-b)的结构：

或其药学上可接受的盐。

实施方案19：如实施方案17所述的化合物，其具有式(I-c)的结构：

或其药学上可接受的盐。

实施方案20：如实施方案17所述的化合物，其具有式(I-d)的结构：

或其药学上可接受的盐。

实施方案21：如实施方案17所述的化合物，其具有式(I-e)的结构：

或其药学上可接受的盐。

实施方案22：如实施方案17-21中任一项所述的化合物，其中R^1A和R^1B各自为独立选择的卤素。

实施方案23：如实施方案17-21中任一项所述的化合物，其中R^1A和R^1B各自为氟基。

实施方案24：如实施方案17-21中任一项所述的化合物，其中R^1A为氟基并且R^1B为不存在。

实施方案25：如实施方案17-21中任一项所述的化合物，其中R^1A为氟基并且R^1B为氯基。

实施方案26：如实施方案1-25中任一项所述的化合物，其中R²为C1-C6烷基。

实施方案27：如实施方案1-26中任一项所述的化合物，其中R²为甲基。

实施方案28：如实施方案1-25中任一项所述的化合物，其中R²为C1-C6卤烷基。

实施方案29：如实施方案1-25和28中任一项所述的化合物，其中R²为二氟甲基或三氟甲基。

实施方案30：如实施方案1-25中任一项所述的化合物，其中R²为卤素。

实施方案31：如实施方案1-25和30中任一项所述的化合物，其中R²为氯基。

实施方案32：如实施方案1-25中任一项所述的化合物，其中R²为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

实施方案33：如实施方案1-25和32中任一项所述的化合物，其中R²为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

实施方案34：如实施方案1-25和32中任一项所述的化合物，其中R²为未取代的C3-C6环烷基。

实施方案35：如实施方案34所述的化合物，其中R²为环丙基。

实施方案36：如实施方案1-35中任一项所述的化合物，其中R³为C1-C6烷基。

实施方案37：如实施方案1-36中任一项所述的化合物，其中R³为C1-C3烷基。

实施方案38：如实施方案1-37中任一项所述的化合物，其中R³为甲基、乙基或异丙基。

实施方案39：如实施方案1-38中任一项所述的化合物，其中R³为甲基。

实施方案40：如实施方案1-38中任一项所述的化合物，其中R³为乙基。

实施方案41：如实施方案1-38中任一项所述的化合物，其中R³为异丙基。

实施方案42：如实施方案1-35中任一项所述的化合物，其中R³为C1-C6卤烷基。

实施方案43：如实施方案1-35和42中任一项所述的化合物，其中R³为三氟甲基。

实施方案44：如实施方案1-35中任一项所述的化合物，其中R³为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

实施方案45：如实施方案1-35和44中任一项所述的化合物，其中R³为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

实施方案46：如实施方案1-35和44中任一项所述的化合物，其中R³为未取代的C3-C6环烷基。

实施方案47：如实施方案1-35和44-46中任一项所述的化合物，其中R³为环丙基。

实施方案48：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为卤素。

实施方案49：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为C1-C6烷基。

实施方案50：如实施方案1-47和49中任一项所述的化合物，其中R⁴为甲基。

实施方案51：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为C1-C6烷氧基。

实施方案52：如实施方案1-47和51中任一项所述的化合物，其中R⁴为甲氧基。

实施方案53：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为C1-C6卤烷基。

实施方案54：如实施方案1-47和53中任一项所述的化合物，其中R⁴为三氟甲基。

实施方案55：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为羟基。

实施方案56：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为氰基或-CO₂H。

实施方案57：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为-NR^AR^B。

实施方案58：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B各自为氢。

实施方案59：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为任选地被R^G取代的C1-C6烷基。

实施方案60：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为被R^G取代的C1-C3烷基。

实施方案61：如实施方案1-47和60中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为被选自由氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR^A1R^B1、-C(＝O)NR^C1R^D1和-CO₂H组成的组的R^G取代的C1-C3烷基。

实施方案62：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为甲基。

实施方案63：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B各自为C1-C6烷基。

实施方案64：如实施方案1-47、57和63中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B各自为甲基。

实施方案65：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B中的一个为氢并且R^A和R^B中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案66：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B各自为C1-C6卤烷基。

实施方案67：如实施方案1-47和57中任一项所述的化合物，其中R^A和R^B中的一个为C1-C6烷基并且R^A和R^B中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案68：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中一个R⁴为-C(＝O)NR^CR^D。

实施方案69：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D各自为氢。

实施方案70：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为C1-C6烷基。

实施方案71：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为甲基。

实施方案72：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D各自为C1-C6烷基。

实施方案73：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D各自为甲基。

实施方案74：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D中的一个为氢并且R^C和R^D中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案75：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D各自为C1-C6卤烷基。

实施方案76：如实施方案1-47和68中任一项所述的化合物，其中R^C和R^D中的一个为C1-C6烷基并且R^C和R^D中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案77：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中一个R⁴为-SO₂(NR^ER^F)。

实施方案78：如实施方案1-47和77中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F各自为氢。

实施方案79：如实施方案1-47和77中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为C1-C6烷基。

实施方案80：如实施方案1-47、77和79中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为甲基。

实施方案81：如实施方案1-47和77中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F各自为C1-C6烷基。

实施方案82：如实施方案1-47和77中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F各自为甲基。

实施方案83：如实施方案1-47和77中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F中的一个为氢并且R^E和R^F中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案84：如实施方案1-47和77中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F各自为C1-C6卤烷基。

实施方案85：如实施方案1-47和77中任一项所述的化合物，其中R^E和R^F中的一个为C1-C6烷基并且R^E和R^F中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案86：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为-SO₂(C1-C6烷基)。

实施方案87：如实施方案1-47和86中任一项所述的化合物，其中R⁴为-SO₂Me。

实施方案88：如实施方案1-47和86中任一项所述的化合物，其中R⁴为-SO₂Et。

实施方案89：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。

实施方案90：如实施方案1-47和89中任一项所述的化合物，其中R⁴为-S(＝O)(＝NH)Me。

实施方案91：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为-C(＝O)(C1-C6烷基)。

实施方案92：如实施方案1-47和91中任一项所述的化合物，其中R⁴为-C(＝O)Me。

实施方案93：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为-CO₂(C1-C6烷基)。

实施方案94：如实施方案1-47和93中任一项所述的化合物，其中R⁴为-CO₂Me。

实施方案95：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1-2个独立选择的R^G取代的苯基。

实施方案96：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1-2个独立选择的R^G取代的5-6元杂芳基。

实施方案97：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。

实施方案98：如实施方案1-47和97中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。

实施方案99：如实施方案1-47和97-98中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1个R^G取代的3-6元杂环基。

实施方案100：如实施方案1-47和97-98中任一项所述的化合物，其中R⁴为被2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。

实施方案101：如实施方案1-47中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元环烷基。

实施方案102：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为氟基。

实施方案103：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为羟基。

实施方案104：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为氰基。

实施方案105：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为C1-C6烷基。

实施方案106：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为甲基。

实施方案107：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为C1-C6烷氧基。

实施方案108：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为甲氧基。

实施方案109：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为-CO₂H。

实施方案110：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为-NR^A1R^B1。

实施方案111：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1各自为氢。

实施方案112：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C6烷基。

实施方案113：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为甲基。

实施方案114：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1各自为C1-C6烷基。

实施方案115：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1各自为甲基。

实施方案116：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1中的一个为氢并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案117：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1各自为C1-C6卤烷基。

实施方案118：如实施方案1-47、97-101和110中任一项所述的化合物，其中R^A1和R^B1中的一个为C1-C6烷基并且R^A1和R^B1中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案119：如实施方案1-47和97-101中任一项所述的化合物，其中一个R^G为-C(＝O)NR^C1R^D1。

实施方案120：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1各自为氢。

实施方案121：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C6烷基。

实施方案122：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为甲基。

实施方案123：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1各自为C1-C6烷基。

实施方案124：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1各自为甲基。

实施方案125：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1中的一个为氢并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案126：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1各自为C1-C6卤烷基。

实施方案127：如实施方案1-47、97-101和119中任一项所述的化合物，其中R^C1和R^D1中的一个为C1-C6烷基并且R^C1和R^D1中的另一个为C1-C6卤烷基。

实施方案128：如实施方案1-47和97中任一项所述的化合物，其中R⁴为未取代的3-6元杂环基。

实施方案129：如实施方案1-47和98中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1或2个独立选择的R^G取代的4-6元杂环基。

实施方案130：如实施方案1-47和129中任一项所述的化合物，其中R⁴为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或四氢吡喃基。

实施方案131：如实施方案1-47和129-130中任一项所述的化合物，其中R⁴为1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或4-四氢吡喃基。

实施方案132：如实施方案129所述的化合物，其中R⁴为其中环B为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1-2个独立地选自氟基、羟基、氰基、-CONH₂或-CO₂H的R^G取代。

实施方案133：如实施方案132所述的化合物，其中环B为氮杂环丁烷基。

实施方案134：如实施方案132所述的化合物，其中环B为吡咯烷基。

实施方案135：如实施方案132所述的化合物，其中环B为哌啶基。

实施方案136：如实施方案132所述的化合物，其中环B是未取代的。

实施方案137：如实施方案132所述的化合物，其中环B被1个R^G取代。

实施方案138：如实施方案137所述的化合物，其中R^G为氟基。

实施方案139：如实施方案137所述的化合物，其中R^G为羟基。

实施方案140：如实施方案137所述的化合物，其中R^G为氰基。

实施方案141：如实施方案137所述的化合物，其中R^G为-CONH₂。

实施方案142：如实施方案137所述的化合物，其中R^G为-CO₂H。

实施方案143：如实施方案132所述的化合物，其中环B被2个独立选择的R^G取代。

实施方案144：如实施方案143所述的化合物，其中一个R^G为氟基。

实施方案145：如实施方案143所述的化合物，其中一个R^G为羟基。

实施方案146：如实施方案143所述的化合物，其中一个R^G为氰基。

实施方案147：如实施方案143所述的化合物，其中一个R^G为-CONH₂。

实施方案148：如实施方案143所述的化合物，其中一个R^G为-CO₂H。

实施方案149：如实施方案132-148中任一项所述的化合物，其中各R^G键合于环B在氮远端的位置。

实施方案150：如实施方案1-149中任一项所述的化合物，其中Z为O。

实施方案151：如实施方案1-149中任一项所述的化合物，其中Z为NR^x。

实施方案152：如实施方案1所述的化合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自表A、表B或表C中的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案153：一种药物组合物，其包含如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。

实施方案154：一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方案153所述的药物组合物。

实施方案155：一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定所述癌症与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关；以及(b)向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方案153所述的药物组合物。

实施方案156：一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方案153所述的药物组合物。

实施方案157：一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括：

(a)确定所述受试者的所述癌症是PI3Kα相关癌症；以及

(b)向所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方案153所述的药物组合物。

实施方案158：一种治疗受试者的方法，所述方法包括向临床记录表明受试者具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的所述受试者施用治疗有效量的如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方案153所述的药物组合物。

实施方案159：如实施方案155和157中任一项所述的方法，其中确定所述受试者的所述癌症为PI3Kα相关癌症的所述步骤包括进行测定以检测来自所述受试者的样品中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。

实施方案160：如实施方案159所述的方法，其进一步包括从所述受试者获得样品。

实施方案161：如实施方案160所述的方法，其中所述样品为活检样品。

实施方案162：如实施方案159-161中任一项所述的方法，其中所述测定选自由以下组成的组：测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。

实施方案163：如实施方案162所述的方法，其中所述FISH为分离FISH分析。

实施方案164：如实施方案162所述的方法，其中所述测序为焦磷酸测序或下一代测序。

实施方案165：如实施方案155、158和159中任一项所述的方法，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为所述PIK3CA基因中的一个或多个点突变。

实施方案166：如实施方案165所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变导致在表1中例示的以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的PI3Kα蛋白的翻译。

实施方案167：如实施方案166所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变选自表2中的突变。

实施方案168：如实施方案166所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变在人PI3Kα蛋白的氨基酸位置1047处包括取代。

实施方案169：如实施方案168所述的方法，其中所述取代为H1047R。

实施方案170：如实施方案156、157和159-169中任一项所述的方法，其中所述PI3Kα相关癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、食道鳞状细胞癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食道腺癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、神经胶质瘤和宫颈癌。

实施方案171：如实施方案156、157和159-170中任一项所述的方法，其中所述PI3Kα相关癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌或子宫内膜癌。

实施方案172：如实施方案154-171中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用另外的疗法或治疗剂。

实施方案173：如实施方案172所述的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自放射疗法、细胞毒性化学治疗剂、靶向激酶的治疗剂、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、靶向免疫的疗法和靶向血管生成的疗法。

实施方案174：如实施方案173所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自一种或多种靶向激酶的治疗剂。

实施方案175：如实施方案174所述的方法，其中所述另外的治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。

实施方案176：如实施方案174所述的方法，其中所述另外的治疗剂为mTOR抑制剂。

实施方案177：如实施方案173所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自氟维司群、卡培他滨、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、帕妥珠单抗、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、恩杂鲁胺、奥拉帕尼、聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)、曲美替尼、瑞博西尼、帕博西尼、布帕西布、AEB071、依维莫司、依西美坦、顺铂、来曲唑、AMG 479、LSZ102、LEE011、西妥昔单抗、AUY922、BGJ398、MEK162、LJM716、LGH447、伊马替尼、吉西他滨、LGX818、安赛司群以及其组合。

实施方案178：如实施方案173所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、二甲双胍以及其组合。

实施方案179：如实施方案172-178中任一项所述的方法，其中如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案153所述的药物组合物和所述另外的治疗剂作为分开剂量同时施用。

实施方案180：如实施方案172-178中任一项所述的方法，其中如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案153所述的药物组合物和所述另外的治疗剂作为分开剂量以任何顺序依次施用。

实施方案181：一种用于调节哺乳动物细胞中的PI3Kα的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与有效量的如实施方案1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

实施方案182.如实施方案181所述的方法，其中所述接触在体内进行。

实施方案183.如实施方案181所述的方法，其中所述接触在体外进行。

实施方案184：如实施方案181-183中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物细胞为哺乳动物癌细胞。

实施方案185：如实施方案184所述的方法，其中所述哺乳动物癌细胞为哺乳动物PI3Kα相关癌细胞。

实施方案186：如实施方案181-185中任一项所述的方法，其中所述细胞具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调。

实施方案187：如实施方案186所述的方法，其中PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调为所述PIK3CA基因中的一个或多个点突变。

实施方案188：如实施方案187所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变导致在表1中例示的以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的PI3Kα蛋白的翻译。

实施方案189：如实施方案188所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变选自表2中的突变。

实施方案190：如实施方案189所述的方法，其中PIK3CA基因中的所述一个或多个点突变在人PI3Kα蛋白的氨基酸位置1047处包括取代。

实施方案191：如实施方案190所述的方法，其中所述取代为H1047R。

实施例

化合物制备

本文所公开的化合物可以多种方式，通过采用本领域技术人员已知的标准合成方法和程序，或按照本文的教导，使用可商购获得的起始物质、文献中已知的化合物或由容易制备的中间体制备。本文所公开的化合物的合成可通过大体上遵循本文所提供的方案来实现，其中对特定的期望取代基进行修饰。

用于制备有机分子和官能团转化和操纵的标准合成方法和程序可从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。尽管不限于任一或若干来源，但诸如以下的经典文献是本领域技术人员已知的适用且公认的有机合成的参考教科书：R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；Smith,M.B.、March,J.,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第5版,John Wiley&Sons:New York,2001；以及Greene,T.W.、Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons:New York,1999。以下合成方法的描述被设计来说明但不限制用于制备本公开的化合物的通用程序。

本文公开的合成工艺可容许广泛多种官能团；因此，可使用各种取代的起始物质。所述工艺通常在整个过程结束或接近结束时提供期望的最终化合物，但在某些情况下可能需要将化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。

实施例1：化合物1和2的合成

步骤1

在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺(1.0g，4.52mmol)和NaHCO₃(饱和水溶液，4mL)在DCM(10mL)中的混合物中添加硫光气(1.04g，9.05mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4h。完成后，将所得混合物用水(40mL)稀释，用DCM(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到为黄色油状物的(S)-5-氟-2-(1-异硫氰基(isothiocyanato)-2-甲基丙基)-3-甲基苯并呋喃(1.1g，93％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.62(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),5.24(d,J＝7.9Hz,1H),2.38–2.29(m,1H),2.23(s,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H)。

步骤2

将(S)-5-氟-2-(1-异硫氰基-2-甲基丙基)-3-甲基苯并呋喃(200mg，0.76mmol)和3,4-二氨基苯甲腈(112mg，0.84mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在70℃下搅拌8h。冷却至室温后，将所得混合物减压浓缩。残余物通过快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化，得到为黄色固体的(S)-1-(2-氨基-5-氰基苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)硫脲(260mg，86％)。MS(ESI):C₂₁H₂₁FN₄OS的质量计算值,396.14,m/z实测值397.1[M+H]⁺。

步骤3

将(S)-1-(2-氨基-5-氰基苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)硫脲(260mg，0.66mmol)、二乙酸苯基-λ³-碘烷二基酯(318.8mg，0.99mmol)和DIPEA(425.7mg，3.3mmol)在MeCN(5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。完成后，将所得混合物用水(30mL)稀释，用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并通过快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化残余物，得到为橙色固体的(S)-2-((1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(1，144mg，58.9％)。MS(ESI):C₂₁H₁₉FN₄O的质量计算值,362.15,m/z实测值363.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.87(d,J＝37.8Hz,1H),7.76(m,1H),7.59–7.42(m,2H),7.39–7.19(m,3H),7.08(m,1H),4.94(q,J＝8.9Hz,1H),2.35–2.28(m,1H),2.27(s,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。

步骤4

将(S)-2-((1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(50mg 0.14mmol)、K₂CO₃(38.6mg，0.28mmol)和H₂O₂(0.2mL，30％(水溶液))在DMSO(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将所得混合物用水(10mL)稀释，用DCM(10mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并通过快速色谱法(DCM/MeOH从1％至8％)纯化残余物，得到为白色固体的(S)-2-((1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(2，30mg，56％)。MS(ESI):C₂₁H₂₁FN₄O₂的质量计算值,380.16,m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.62(s,1H),7.68(d,J＝13.1Hz,2H),7.51–7.33(m,4H),7.14–6.97(m,3H),4.93(q,J＝8.7Hz,1H),2.34–2.31(m,1H),2.28(s,3H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例2：化合物3的合成

步骤1

将(S)-5-氟-2-(1-异硫氰基-2-甲基丙基)-3-甲基苯并呋喃(200mg，0.76mmol)和3,4-二氨基苯磺酰胺(157mg，0.84mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在70℃下搅拌8h。完成后，将所得混合物减压浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化残余物，得到为白色固体的(S)-4-氨基-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)硫脲基)苯磺酰胺(270mg，79％)。MS(ESI):C₂₀H₂₃FN₄O₃S₂的质量计算值,450.12,m/z实测值451.0[M+H]⁺。

步骤2

将(S)-4-氨基-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)硫脲基)苯磺酰胺(170mg，0.38mmol)、二乙酸苯基-λ³-碘烷二基酯(183.5mg，0.57mmol)和DIPEA(245mg，1.9mmol)在MeCN(3mL)中的溶液在室温下搅拌3h。完成后，将所得混合物用水(30mL)稀释，用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化残余物，得到为黄色固体的(S)-2-((1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-磺酰胺(3，50mg，32％)。MS(ESI):C₂₀H₂₁FN₄O₃S的质量计算值,416.13,m/z实测值417.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(d,J＝21.0Hz,1H),7.68–7.59(m,1H),7.58–7.48(m,2H),7.41–7.32(m,2H),7.22–7.19(m,1H),7.10–7.03(m,3H),4.93(q,J＝9.1Hz,1H),2.34–2.30(m,1H),2.28(d,J＝4.9Hz,3H),1.10–1.07(m,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例3：化合物4的合成

步骤1

将(S)-5-氟-2-(1-异硫氰基-2-甲基丙基)-3-甲基苯并呋喃(220mg，0.84mmol)和4-(甲基磺酰基)苯-1,2-二胺(171.9mg，0.92mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在70℃下搅拌8h。将所得混合物减压浓缩并通过快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化残余物，得到为白色固体的(S)-1-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)硫脲(240mg，64％)。MS(ESI):C₂₁H₂₄FN₃O₃S₂的质量计算值,449.12,m/z实测值450.1[M+H]⁺。

步骤2

将(S)-1-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)硫脲(120mg，0.27mmol)、二乙酸苯基-λ³-碘烷二基酯(128.8mg，0.4mmol)和DIPEA(172.9mg，1.34mmol)在MeCN(3mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将所得混合物用水(20mL)稀释并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化残余物，得到为黄色固体的(S)-N-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-6-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(4，60mg，54％)。MS(ESI):C₂₁H₂₂FN₃O₃S的质量计算值,415.14,m/z实测值416.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95–10.81(m,1H),7.85–7.58(m,2H),7.50(m,1H),7.46–7.23(m,3H),7.08(m,1H),5.01–4.88(m,1H),3.09(d,J＝5.4Hz,3H),2.36–2.31(m,1H),2.28(d,J＝4.6Hz,3H),1.13–1.03(m,3H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)。

实施例3：化合物5a和5b的合成

步骤1

向5-溴吡啶-2,3-二胺(1.6g，8.38mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加(1S,2S)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(596mg，4.19mmol)、甲烷亚磺酸钠(1.71g，16.7mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(2g)，将反应物在130℃下搅拌13h。将反应物用水稀释并用EA萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(EA)纯化，得到5-(甲基磺酰基)吡啶-2,3-二胺(200mg，13％)。MS(ESI):C₆H₉N₃O₂S的质量计算值,187.04,m/z实测值188.0[M+H]⁺。

步骤2

在0℃下向2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(260mg，1.05mmol)在DCM和饱和NaHCO₃中的溶液中添加硫光气(240mg，2.1mmol)。将反应物搅拌10min，收集DCM并干燥，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(PE)纯化，得到为油状物的5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-异硫氰基乙基)苯并呋喃(200mg，69％)。

步骤3

向5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-异硫氰基乙基)苯并呋喃(200mg，0.69mmol)在ACN(5mL)中的溶液中添加5-(甲基磺酰基)吡啶-2,3-二胺(200mg，1.06mmol)，将混合物在20℃下搅拌3h。去除溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)，得到1-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)硫脲(100mg，30％)。MS(ESI):C₁₈H₁₆F₄N₄O₃S₂的质量计算值,476.06,m/z实测值477.0[M+H]⁺。

步骤4

向1-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)硫脲(100mg，0.20mmol)在ACN(5mL)中的溶液中添加DIEA(200mg，1.55mmol)和二乙酸苯基-l3-碘烷二基酯(674mg，2.1mmol)，将反应物在20℃下搅拌16h。将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到6-(甲基磺酰基)-N-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(25mg，26％)。MS(ESI):C₁₈H₁₄F₄N₄O₃S的质量计算值,442.07,m/z实测值443.1[M+H]⁺。

HPLC条件：

柱：WELCH Xtimate C18 21.2*250mm 10um

条件：A水(0.1％ FA)B(乙腈)

9min内45-75％B，保持在100％ B 1min，1.5min内回至45％ B，15min时停止。

流速：25mL/min

检测器：214

步骤5

对25mg的6-(甲基磺酰基)-N-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺进行SFC，得到(R)-6-(甲基磺酰基)-N-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(5a，7.1mg)和(S)-6-(甲基磺酰基)-N-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(5b，6.5mg)。

分离条件：

设备：SFC 150

柱：Daicel CHIRALCEL IF，250mm x 30mm I.D.，10μm

流动相：CO₂/MeOH[0.2％NH₃(7M在MeOH中的溶液)]＝75/25流速：80g/min

波长：UV 214nm

温度：35℃

化合物5a

MS(ESI):C₁₈H₁₄F₄N₄O₃S的质量计算值,442.07,m/z实测值443.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.14(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.35–6.29(m,1H),3.18(s,3H),2.40(s,3H)。

化合物5b

MS(ESI):C₁₈H₁₄F₄N₄O₃S的质量计算值,442.07,m/z实测值443.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.99(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.23–6.17(m,1H),3.03(s,3H),2.28(s,3H)。

实施例4：化合物6a和6b的合成

步骤1

向2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺(250mg，1.01mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加NaHCO₃(水溶液)和氯甲烷硫代甲酰氯(chloromethanecarbothioylchloride)(232mg，2.02mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(EA/PE 0～10％)纯化残余物，得到为浅黄色油状物的5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-异硫氰基乙基)苯并呋喃(240mg，82％)。MS(ESI):C₁₂H₇F₄NOS的质量计算值,289.0。

步骤2

向5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-异硫氰基乙基)苯并呋喃(240mg，083mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加4-甲烷磺酰基苯-1,2-二胺(154mg，083mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h；然后添加TEA(419mg，4.15mmol)和((二乙酰氧基碘)苯(1.1g，3.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA从5/1至2/1)纯化残余物，得到为白色固体的5-(甲基磺酰基)-N-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(260mg，71％)。MS(ESI):C₁₉H₁₅F₄N₃O₃S的质量计算值,441.1,m/z实测值442.1[M+H]⁺。

步骤3

通过SFC分离260mg外消旋体，得到为白色固体的(6a，81.9mg)和为白色固体的(6b，87.0mg)。

手性分离条件：

设备：SFC 80

柱：Daicel CHIRALCEL OD，250mm×30mm I.D.，10μm

流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]＝80/20流速：70g/min

波长：UV 214nm

温度：35℃

化合物6a

MS(ESI):C₁₉H₁₅F₄N₃O₃S的质量计算值,441.1,m/z实测值442.1[M+H]+。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.13(s,1H),8.80–8.67(m,1H),7.81–7.68(m,1H),7.63(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.32(s,1H),3.12(s,3H),2.34(s,3H)。

化合物6b

MS(ESI):C₁₉H₁₅F₄N₃O₃S的质量计算值,441.1,m/z实测值442.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.17(s,0.47H),11.05(s,0.53H),8.74(d,J＝9.2Hz,0.54H),8.66(d,J＝9.6Hz,0.46H),7.77(d,J＝1.6Hz,0.54H),7.73(d,J＝1.2Hz,0.46H),7.68–7.59(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.43(d,J＝0.4Hz,0.60H),7.41(d,J＝0.8Hz,0.36H),7.30–7.18(m,1H),6.40–6.24(m,1H),3.13(s,1.45H),3.12(s,1.53H),2.35(s,1.41H),2.34(s,1.62H)。

实施例5：化合物7a和7b的合成

步骤1

在0℃下向2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺(320mg，1.3mmol)和NaHCO₃(饱和水溶液，1.2mL)在DCM(5mL)中的混合物中添加硫光气(299mg，2.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4h并且将所得混合物用水(40mL)稀释并用DCM(40mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到为无色油状物的5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-异硫氰基乙基)苯并呋喃(300mg，80％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.68–7.45(m,2H),7.29–7.18(m,1H),6.82–6.76(m,1H),2.34–2.25(m,3H)。

步骤2

将5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-异硫氰基乙基)苯并呋喃(200mg，0.69mmol)和嘧啶-2,4,5-三胺(95mg，0.76mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在70℃下搅拌8h。冷却至室温后，将所得混合物减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化残余物，得到为白色固体的1-(2,5-二氨基嘧啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)硫脲(180mg，63％)。MS(ESI):C₁₆H₁₄F₄N₆OS的质量计算值,414.09,m/z实测值415.1[M+H]⁺。

步骤3

将1-(2,5-二氨基嘧啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)硫脲(180mg，0.43mmol)、二乙酸苯基-λ³-碘烷二基酯(209mg，0.65mmol)和DIPEA(277mg，2.15mmol)在MeCN(5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。完成后，将所得混合物用水(30mL)稀释，用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH从1％至5％)纯化残余物，得到为黄色固体的N⁸-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-7H-嘌呤-2,8-二胺(106mg，65％)。MS(ESI):C₁₆H₁₂F₄N₆O的质量计算值,380.1,m/z实测值381.1[M+H]⁺。

步骤4

通过SFC 80(Daicel CHIRALCEL OX，250x30 mm I.D.，10μm75/25CO₂/MeOH[0.2％NH3(7M在MeOH中的溶液)]，70g/min，120巴，35℃)分离化合物7(106mg)，得到两种对映异构体：分别为浅黄色固体的(R)-N⁸-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-7H-嘌呤-2,8-二胺(7a，30mg，28％)和为浅黄色固体的(S)-N⁸-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)-7H-嘌呤-2,8-二胺(7b，35.2mg，33％)。

化合物7a：

MS(ESI):C₁₆H₁₂F₄N₆O的质量计算值,380.1,m/z实测值381.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.15–10.46(m,1H),8.81(d,J＝9.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.64–7.61(m,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(t,J＝9.2Hz,1H),6.34–6.13(m,1H),5.94–5.71(m,2H),2.32(s,3H)。

化合物7b：

MS(ESI):C₁₆H₁₂F₄N₆O的质量计算值,380.1,m/z实测值381.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.16–10.47(m,1H),8.82–8.11(m,1H),8.12–7.82(m,1H),7.64–7.61(m,1H),7.51–7.49(m,1H),7.25–7.20(m,1H),6.27(s,1H),5.94–5.74(m,2H),2.32(s,3H)。

均相时间分辨荧光(HTRF)测定-pAKT-T47D

使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定化合物。参见表3。

材料、试剂和设备

Gibco RPMI 1640培养基，无酚红；Gibco RPMI 1640培养基；Gibco胰蛋白酶-EDTA(0.5％)，无酚红；Gibco DPBS；台盼蓝溶液0.4％(Corning)；Avantor Seradigm特级胎牛血清(FBS)；Greiner 784080-384孔TC处理的白板；pAKT(Ser473)HTRF；Gibco胰岛素人重组锌溶液；Gibco Recovery细胞培养冷冻培养基；Countess II FL自动化细胞计数器(ThermoFisher)；Countess II载玻片(ThermoFisher)；显微镜；以及PHERAstar FSX微板读取器(BMG LABTECH,Inc.)。

程序

Scinamic细胞系ID为T47D.1，HTRF检测为pAKT(S473)，存在PI3KαH1047R突变，接种密度为5000，时间点为1小时，并且所用培养基为RPMI+10％ FBS(无酚红)+0.2单位/毫升牛胰岛素。

细胞培养维护：

●不允许细胞密度达到100％汇合。当细胞达到～80％汇合时，将其1:5分开。

○细胞一周分开两次(周一和周五)。

○不使用超过18代的细胞(维护～2个月)。

○抗生素不用于组织培养维护或测定。

对于冷冻细胞：

1.收集胰蛋白酶化的细胞并计数。将细胞以1000rpm沉淀5分钟并抽吸上清液。

2.将沉淀的细胞以3e6个细胞/1mL冷冻培养基(Gibco冷冻培养基)轻缓地重悬。例如，如果存在9e6个总细胞，则将细胞沉淀重悬于3mL冷冻培养基中。

3.测量1mL重悬细胞/冷冻小瓶的等分试样。将细胞在适当的细胞冷冻容器(即，Mr.Frosty或Corning CoolCell冷冻系统)中冷冻于-80℃下。

4.将细胞转移至液氮低温罐中进行长期储存。

对于解冻细胞：

1.从液氮罐中移出细胞。将冷冻小瓶在37℃水浴中解冻，直到留下小的“冰粒”。接着用70％乙醇向其中进行喷洒，随后移至TC/BSC罩。

2.将9ml新鲜培养基添加到15mL锥形管中。将10mL新鲜培养基添加到T75 TC处理的烧瓶中。

3.将1mL含细胞的冷冻培养基从冷冻小瓶轻缓地转移到15mL含有培养基的锥形管中。

4.在1000rpm下离心5min，以将细胞沉淀。

5.抽吸培养基/冷冻培养基。

6.将细胞沉淀轻缓地重悬于5mL新鲜培养基中并且转移到具有10mL新鲜培养基的T75烧瓶中。将烧瓶置放于37℃5％ CO₂孵育箱中。

方案

第1天

程序如下：

1.制备ARP：

a.使用Echo从10mM源板中取12.5nL到目标板中。如果当天不使用，则立即将板密封并且冷冻在-20℃下。

b.如果使用冷冻的ARP，则将板解冻并且以1000rpm×1min旋转。

2.制备细胞(附着)：

a.从细胞中抽吸培养基。用无菌1XPBS洗涤细胞。抽吸PBS并且添加适量的胰蛋白酶。

b.细胞一旦完全胰蛋白酶化，则添加适当的培养基以重悬细胞。将细胞转移到15mL或50mL锥形管中。

c.在Countess II细胞计数器上对细胞计数。

3.涂铺细胞：

a.以适当的涂铺密度制备细胞。使用Multidrop Combi将Greiner784080-384孔TC处理的白板的每孔12μL经稀释的细胞分配到第1-23列中。仅向第24列添加12uL适当的无苯酚培养基。

b.将板置放于37℃组织培养孵育箱中，持续适当的处理时间(参照“测定”表)。

4.制备HTRF裂解缓冲液

a.计算进行期望实验所需要的HTRF裂解缓冲液主混合物的量+分配所需的任何额外死体积(每孔需要4μL)。以1:25的比率将阻断试剂稀释到4X裂解缓冲液中(即0.1mL阻断试剂溶液+2.4mL 4X裂解缓冲液)。

b.将4uL裂解缓冲液主混合物添加到具有样品或DMSO的所有孔中。将板以1000rpm离心1分钟。

c.在室温下孵育30分钟。

5.制备HTRF抗体

a.计算进行期望实验所需要的HTRF抗体主混合物的量+分配所需的任何额外死体积(每孔需要4mL)。将Eu Cryptate抗体和d2抗体添加到检测缓冲液中，各自比率为1:40(即，100μL Eu Cryptate+100μL d2 Cryptate+3800μL检测缓冲液)。

b.将4μL抗体主混合物添加到每个孔中，包括仅含培养基的第24列。

c.将板以1000rpm离心1分钟。盖上盖子，并且通过将板置放到具有湿纸巾或类似物的自封袋(ziplock bag)中建立“潮湿箱”，并且在室温下孵育过夜，避光。

第2天

6.使用HTRF方案在PHERAstar/Envision上测量。当读取板时，读取所有孔。

使用上述测定的某些化合物的生物活性在表2中示出。T47DpAKT IC₅₀(nM)的K_D范围如下：A表示<200nM；B表示200nM≤IC₅₀<500nM；C表示≥500nM。ND表示未用所述测定确定的指定化合物的值。

表3：HTRF数据

Claims (50)

1.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Z为O或NR^x；

R^x为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

各R¹为独立选择的卤素；

m为0、1、2或3；

R²为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

R³为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基，或任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为N、CH或CR⁴，其中X¹、X²、X³和X⁴中不超过两个可为N；

各R⁴独立地选自由以下组成的组：卤素、任选地被-NR^AR^B取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、羟基、氰基、-CO₂H、-NR^AR^B、-C(＝O)NR^CR^D、-SO₂(NR^ER^F)、-SO₂(C1-C6烷基)、-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-CO₂(C1-C6烷基)、苯基、5-6元杂芳基以及各自任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基或3-6环烷基；

各R^A、R^A1、R^B、R^B1、R^C、R^C1、R^D、R^D1、R^E和R^F独立地为氢、任选地被R^G取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-SO₂(C1-C6烷基)；或

R^C和R^D连同其所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；并且

各R^G独立地选自由以下组成的组：氟基、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR^A1R^B1、-C(＝O)NR^C1R^D1和-CO₂H。

2.如权利要求1所述的化合物，其中m为1。

3.如权利要求1所述的化合物，其中m为2。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中各R¹独立地选自氟基和氯基。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中各R¹为氟基。

6.如权利要求1所述的化合物，其中m为0。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为N或CH；或

其中X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为N或CH；或

其中X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为CH；或

其中X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为CH；或

其中X¹、X²、X³和X⁴中的一个为CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外三个为N；或

其中X¹、X²、X³和X⁴中的两个为独立选择的CR⁴并且X¹、X²、X³和X⁴中的另外两个为N；或

其中X¹、X²、X³和X⁴连同与X¹和X⁴相邻的碳原子一起形成苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基环。

8.如权利要求1所述的化合物，其具有式(I-a)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中：

R^1A为卤素；

R^1B为卤素或不存在；

X²和X⁴各自独立地为N或CH。

9.如权利要求8所述的化合物，其中R^1A和R^1B各自为独立选择的卤素。

10.如权利要求8所述的化合物，其中R^1A和R^1B各自为氟基；或

其中R^1A为氟基并且R^1B为不存在；或

其中R^1A为氟基并且R^1B为氯基。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R²为C1-C6烷基。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R²为甲基。

13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R²为C1-C6卤烷基。

14.如权利要求1-10和13中任一项所述的化合物，其中R²为二氟甲基或三氟甲基。

15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R²为卤素。

16.如权利要求1-10和15中任一项所述的化合物，其中R²为氯基。

17.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R²为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

18.如权利要求1-10和17中任一项所述的化合物，其中R²为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

19.如权利要求1-10和17中任一项所述的化合物，其中R²为未取代的C3-C6环烷基。

20.如权利要求19所述的化合物，其中R²为环丙基。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R³为C1-C6烷基。

22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R³为甲基。

23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R³为C1-C6卤烷基。

24.如权利要求1-20和23中任一项所述的化合物，其中R³为三氟甲基。

25.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R³为任选地被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

26.如权利要求1-20和25中任一项所述的化合物，其中R³为被1或2个氟基取代的C3-C6环烷基。

27.如权利要求1-20和25中任一项所述的化合物，其中R³为未取代的C3-C6环烷基。

28.如权利要求1-20和27中任一项所述的化合物，其中R³为环丙基。

29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为卤素。

30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为C1-C6烷基。

31.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为C1-C6烷氧基。

32.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为C1-C6卤烷基。

33.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为羟基、氰基或-CO₂H。

34.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为-NR^AR^B、-C(＝O)NR^CR^D、-C(＝O)(C1-C6烷基)或-CO₂(C1-C6烷基)。

35.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中一个R⁴为-SO₂(NR^ER^F)、-SO₂(C1-C6烷基)或-S(＝O)(＝NH)(C1-C6烷基)。

36.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1-2个独立选择的R^G取代的苯基。

37.如权利要求1-28和36中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1-2个独立选择的R^G取代的苯基。

38.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1-2个独立选择的R^G取代的5-6元杂芳基。

39.如权利要求1-28和38中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1-2个独立选择的R^G取代的5-6元杂芳基。

40.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R⁴为任选地被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。

41.如权利要求1-28和40中任一项所述的化合物，其中R⁴为被1或2个独立选择的R^G取代的3-6元杂环基。

42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中Z为O。

43.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中Z为NR^x。

44.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自表A、表B或表C中的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐。

45.一种药物组合物，其包含如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。

46.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求45所述的药物组合物。

47.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定所述癌症与PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平的失调相关；以及(b)向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求45所述的药物组合物。

48.一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括向经鉴定或诊断为患有PI3Kα相关癌症的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求45所述的药物组合物。

49.一种治疗受试者的PI3Kα相关癌症的方法，所述方法包括：

(a)确定所述受试者的所述癌症是PI3Kα相关癌症；以及

(b)向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求45所述的药物组合物。

50.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向临床记录表明受试者具有PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者的表达或活性或水平失调的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求45所述的药物组合物。