[go: up one dir, main page]

CN118126046A - 一种取代的大环化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种取代的大环化合物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN118126046A
CN118126046A CN202311627122.9A CN202311627122A CN118126046A CN 118126046 A CN118126046 A CN 118126046A CN 202311627122 A CN202311627122 A CN 202311627122A CN 118126046 A CN118126046 A CN 118126046A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
mmol
methyl
fluoro
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311627122.9A
Other languages
English (en)
Inventor
吴俊军
陆银锁
王刘林
黄奕强
邢伟
肖瑛
滕耀辉
陈度伸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN118126046A publication Critical patent/CN118126046A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于化学药物技术领域，涉及一种通式(I)所示的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。

Description

一种取代的大环化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，提供了一种取代的大环化合物及其制备方法与应用，作为选择性因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
背景技术
由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(Annu.Rev.Med.2011.62：41-57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(FIIa)，最终形成纤维蛋白。
内源性途径是指由XII因子被激活形XIa-VIIIa-Ca2+-P L复合物、并激活X因子的过程，外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF-VIIa-Ca2+复合物形成并激活因子X的过程。共同通路是指因子Xa形成后，两条途径合二为一，激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，FXI的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。
传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(N Engl J Med1991；325：153-8、Blood.2003；101：4783-4788)。
研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19)：3981-3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114∶2878-2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(Thromb Haemost 2011；105：269-273)。
FXIa作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有FXIa抑制活性的化合物的专利申请有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。
发明内容
本发明提供了一系列的大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
具体而言，第一方面，本申请提供一种通式(I)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐。
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗病况的药物中的用途作为，选择性因子XIa(FactorXIa，简称FXIa)的抑制剂，治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，
其中，Y选自C或者N，当Y＝N时，R1不存在；
A环选自取代或未取代的苯环、吡唑环，其中取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧烷基；
B环选自R2取代或未取代的X选自卤素、氰基；
R1选自卤素、卤代烷基、氰基；
R2为氢、卤素、烷氧基；
R3选自烷基、卤代烷基、烷氧基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环烷基，n＝0或1；
R4为氢、卤素。
作为本发明的一种优选技术方案，其中，B环选自R2取代或未取代的R2为氢、卤素、烷氧基。
作为本发明的一种优选技术方案，选自式(Ia)、或者式(Ib)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷氧基选自C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基。
作为本发明的一种优选技术方案，卤素选自氟、氯、溴、碘。
作为本发明的一种优选技术方案，卤代烷基是指烷基上的一个氢被卤素所取代，卤素选自氟、氯、溴、碘。
作为本发明的一种优选技术方案，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；杂环烷基是指环烷基一个或者多个的碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个。
作为本发明的一种优选技术方案，
X选自氟、氰基；
当Y＝N时，R1不存在；当Y＝C时，R1选自氯、三氟甲基、氰基；
R2为氢、甲氧基、氟、氯；
R3选自甲基；
R4选自氢、氟；
R5选自甲基、二氟甲基、甲氧乙基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物选自：
作为本发明的一种优选技术方案，提供了所述化合物的可药用的盐，所述化合物的可药用的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选技术方案，所述化合物的一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代。
作为本发明的一种优选技术方案，提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的前述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
作为本发明的一种优选技术方案，提供了所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，优选血栓相关疾病的药物用途。
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32p、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述，但本申请的实施方式不限于此。
实施例1
合成(3s，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(3-溴-5-氟苯甲酰基)环戊烷-1-酮
室温下，将环戊酮(30.2毫克，0.36摩尔)、3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(75克，0.32摩尔)溶于四氢呋喃(750.0毫升)中，控制内温不超过-35℃滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1mol/L，416毫升)，N2保护下，-35℃反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，加2N盐酸水溶液(200毫升)淬灭，混合液先旋走大部分溶剂再用乙酸乙酯(150毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后浓缩得到73.2克黄色固体2-(3-溴-5-氟苯甲酰基)环戊烷-1-酮(收率：80.8％)。LCMS：RT＝2.12min，[M-H]-＝283.01。
步骤B：合成6-(3-溴-5-氟苯基)-6-氧代已酸
室温下，将2-(3-溴-5-氟苯甲酰基)环戊烷-1-酮(73.2克，0.26摩尔)加入到含有氢氧化钾(19.0，0.34摩尔)的纯化水(750毫升)中，N2保护下，100℃反应1小时。
TLC监测显示反应结束，待反应体系冷却至室温后向反应液中滴加2N硫酸水溶液，PH调至4左右时有大量固体析出，过滤后滤饼为目标产物。烘干得到73.0克棕色固体6-(3-溴-5-氟苯基)-6-氧代己酸(收率：92.9％)直接用于下步反应。LCMS：RT＝1.83min，[M-H]-＝301.12。
步骤C：(R)-1-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-6-(3-溴-5-氟苯基)已烷-1，6-二酮
0℃下，将6-(3-溴-5-氟苯基)-6-氧代己酸(73.0克，0.24摩尔)溶于四氢呋喃(1000毫升)中，加入三乙胺(84.0毫升，0.60摩尔)，搅拌20分钟，再加入三甲基乙酰氯(34.0毫升，0.29摩尔)，搅拌1.0小时。保持0℃下，先加入氯化锂(12.2克，0.29摩尔)搅拌20分钟，再分批次加入4-苄基恶唑烷-2-酮(51.0克，0.29摩尔)，室温反应16小时。
LC-MS监测显示原料反应完全，加水淬灭，混合液旋走大部分溶剂，再用乙酸乙酯(60毫升×2次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1)得到75.3克黄色油状物(R)-1-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-6-(3-溴-5-氟苯基)己烷-1，6-二酮(收率：68.0％)。LCMS：RT＝1.93min，[M+H]+＝462.07。
步骤D：合成(R)-4-苄基-3-(6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基己酰基)恶唑烷-2-酮
室温下，将(R)-1-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-6-(3-溴-5-氟苯基)己烷-1，6-二酮(75.3克，0.16摩尔)加入到甲醇(750.0毫升)中，再依次加入原甲酸三甲酯(51.9克，0.49摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(3.0克，16毫摩尔)，氮气保护，70℃下反应4.0小时。
LC-MS监测显示反应结束，反应液冷却至室温后加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，混合液用二氯甲烷(70毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和氯化钠水溶液(70毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1)得到68.6克黄色油状物(R)-4-苄基-3-(6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基己酰基)恶唑烷-2-酮(收率：84.6％)。LCMS：RT＝1.95min，[M+H]+-CH3O-＝476.07。
步骤E：合成(R)-4-苄基-3-(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酰基)恶唑烷-2-酮
室温下，将(R)-4-苄基-3-(6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基己酰基)恶唑烷-2-酮(68.6克，0.14摩尔)加入到四氢呋喃(700.0毫升)中，在内温-45℃下加入碘甲烷(18.5毫升，0.30摩尔)并搅拌30分钟，保持内温不超过-45℃缓慢滴加二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(1mol/L，202毫升)，氮气保护，内温-45℃下反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，迅速将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(200毫升)中，混合液先旋走大部分溶剂再用二氯甲烷(80毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用氯化铵水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到33.0克淡黄色油状物(R)-4-苄基-3-(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酰基)恶唑烷-2-酮(收率：47.1％)。
步骤F：合成(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基已酸
室温下，将4-苄基-3-(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酰基)恶唑烷-2-酮(33.0克，66.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(330.0毫升)中，冰浴下加入过氧化氢水溶液(W＝30％，7.2克)并搅拌30分钟，最后加入氢氧化锂(5.6克，132.6毫摩尔)，室温下反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，冰浴下加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(100毫升)淬灭反应，混合液先旋走大部分溶剂再用柠檬酸水溶液调PH至5左右，最后二氯甲烷(60毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(60毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝2：1)得到18.0克淡黄色油状物(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：75.1％)。LCMS∶RT＝1.78min，[M+H]+-CH3O-＝331.07。
步骤G：合成(R)-6-(3-(1-二氟甲基)-4-硝基吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸
室温下，将(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(30.0克，83.0毫摩尔)、1-二氟甲基-4-硝基吡唑(10.8克，83毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(300.0毫升)中，再加入三甲基乙酸(1.7克，16.6毫摩尔)、醋酸钯(1.9克，8.3毫摩尔)、碳酸钾(29.0克，207.5毫摩尔)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(3.0克，8.3毫摩尔)，氮气保护下110℃反应3.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，再加入二氯甲烷溶解并用柠檬酸水溶液调PH至6左右。最后二氯甲烷(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝10：1)得到13.5克淡黄色油状物(R)-6-(3-(1-二氟甲基)-4-硝基吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：39.7％)。LCMS：RT＝1.82min，[M+H]+-CH3O-＝414.14。
步骤H：合成(R)-6-(3-(4-氨基-1-二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸
室温下，将(R)-6-(3-(1-二氟甲基)-4-硝基吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(13.5克，32.7毫摩尔)溶于甲醇(135.0毫升)中，再加入钯/炭(10％钯含50％水，1.35克)、甲酸铵(8.2克，130.8毫摩尔)，50℃反应5.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液旋走大部分溶剂后加水稀释，二氯甲烷(100毫升×5次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到11.0克黄色油状物(R)-6-(3-(4-氨基-1-二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：81.4％)。LCMS：RT＝1.82min，[M+H]+-CH3O-＝384.23。
步骤I：合成(R)-11-二氟甲基-25-氟-3，3-二甲氧基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮
室温下，将含有(R)-6-(3-(4-氨基-1-二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(11.0克，27.7毫摩尔)的四氢呋喃(110.0毫升)溶液缓慢滴加至有N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(12.2克，43.5毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(10.6毫升，60.9毫摩尔)的四氢呋喃(500毫升)中，滴加完毕室温反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液旋走大部分溶剂后加水稀释，二氯甲烷(100毫升×5次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到11.0克黄色油状物(R)-11-二氟甲基-25-氟-3，3-二甲氧基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮(收率：＞99％)。
步骤J：合成(R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬烷-3，8-二酮
室温下，(R)-11-二氟甲基-25-氟-3，3-二甲氧基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮(11.0克，27.7毫摩尔)溶于乙腈(110.0毫升)中，加入2N盐酸水溶液(2N，10毫升)，50℃反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，旋走大部分溶剂后用二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到7.4克黄色固体(R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬烷-3，8-二酮(收率：76.2％)。LCMS：RT＝1.72min，[M+H]+＝352.11。
步骤K：合成(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-3-羟基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
室温下，(R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬烷-3，8-二酮(7.4克，23.2毫摩尔)溶于甲醇中，-70℃下分批次加入硼氢化钠(1.8克，46.6毫摩尔)，保持-70℃反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，先加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再浓缩混合液，所得残留物加入二氯甲烷/异丙醇＝10/1清洗，抽滤。滤液浓缩重结晶得到4.3克淡黄色固体(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-3-羟基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：58.1％)。LCMS：RT＝1.61min，[M+H]+＝354.23。
步骤L：合成(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯
室温下，((3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-3-羟基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(1.0克，3.1毫摩尔)加入到二氯甲烷(10毫升)中，再依次加入三乙胺(1.5毫升，9.3毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(313毫克，3.1毫摩尔)搅拌10分钟，最后分批次加入对硝基苯磺酰氯(1.5克，6.8毫摩尔)，50℃反应1.0小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(10毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到1.1克淡黄色固体(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(收率：64.7％)。
步骤M：合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
冰浴下，向含有4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)酮(150毫克，0.45毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.52毫升)，搅拌30分钟，再加入(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(242毫克，0.45毫摩尔)，氮气保护70℃反应48.0小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到21.2毫克白色固体(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(收率：7.0％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝672.23。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.61(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝9.4Hz，1H)，7.75(d，J＝5.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(s，2H)，6.43(s，1H)，5.77(d，J＝12.7Hz，1H)，2.41(m，2H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)，1.45(m，1H)，1.28-1.21(m，2H)，1.03(m，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例2
合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成1-氘代甲基-4-硝基吡唑
冰浴下，将4-硝基吡唑(30克，0.26摩尔)溶于四氢呋喃(500.0毫升)中，分批次加入氢化钠(W＝60％，15.6克，0.39摩尔)，搅拌30分钟，再加入氘代碘甲烷(17.7毫升，0.29摩尔)氮气保护下室温反应12.0小时。
TLC监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(300毫升)淬灭反应，二氯甲烷(100毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1)得到32.3克淡黄色固体1-氘代甲基-4-硝基吡唑(收率：95.6％)。
步骤B：合成(R)-6-(3-(1-氘代甲基)-4-硝基吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸
室温下，将(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(30克，83毫摩尔)、1-氘代甲基-4-硝基吡唑(10.8克，83毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(300.0毫升)中，再加入三甲基乙酸(1.7克，16.6毫摩尔)、醋酸钯(1.9克，8.3毫摩尔)、碳酸钾(29克，207.5毫摩尔)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(3.0克，8.3毫摩尔)，氮气保护下110℃反应3.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，再加入二氯甲烷(300)溶解并用柠檬酸水溶液调PH至6左右。最后二氯甲烷(100毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到13.5克淡黄色油状物(R)-6-(3-(1-氘代甲基)-4-硝基吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：39.7％)。LCMS：RT＝1.85min，[M+H]+-CH3O-＝381.23。。
步骤C：合成(R)-6-(3-(4-氨基-1-氘代甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基已酸
室温下，将(R)-6-(3-(1-氘代甲基)-4-硝基吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(13.5克，32.8毫摩尔)溶于甲醇(150.0毫升)中，再加入钯炭(10％钯，50％水，1.3克)、甲酸铵(8.3克，131.2毫摩尔)，50℃反应5.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液旋走大部分溶剂后加水稀释，二氯甲烷(50毫升×5次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到11克淡黄色油状物(R)-6-(3-(4-氨基-1-氘代甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：88.1％)。LCMS：RT＝1.73min，[M+H]+＝383.15。
步骤D：合成(R)-11-氘代甲基-25-氟-3，3-二甲氧基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮
室温下，将含有(R)-6-(3-(4-氨基-1-氘代甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(11.0克，28.8毫摩尔)的四氢呋喃(50.0毫升)溶液缓慢滴加至有N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(12.2克，43.5毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(10.6毫升，60.9毫摩尔)的四氢呋喃(400毫升)中，滴加完毕室温反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液旋走大部分溶剂后加水稀释，二氯甲烷(50毫升×5次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30：1)得到9.3克黄色油状物(R)-11-氘代甲基-25-氟-3，3-二甲氧基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮(收率：88.5％)。LCMS：RT＝1.83min，[M+H]+＝365.15。
步骤E：合成(R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-3，8-二酮
室温下，(R)-11-氘代甲基-25-氟-3，3-二甲氧基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮(9.3克，25.5毫摩尔)溶于乙腈(80毫升)中，加入2N盐酸水溶液(2N，10毫升)，50℃反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，旋走大部分溶剂后用二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到7.4淡黄色固体(R)-11-氘代甲基-24-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-3，8-二酮(收率：91.0％)。LCMS：RT＝1.80min，[M+H]+＝319.23。
步骤F：合成(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-3-羟基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
室温下，(R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-3，8-二酮(7.4克，23.2毫摩尔)溶于甲醇(75毫升)中，-70℃下分批次加入硼氢化钠(1.8克，46.4毫摩尔)，保持-70℃反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，先加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再浓缩混合液，所得残留物加入二氯甲烷/异丙醇＝10/1清洗，抽滤。滤液重结晶得到4.4克淡黄色固体(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-3-羟基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：59.4％)。LCMS：RT＝1.63min，[M+H]+＝321.18。
步骤G：合成(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯
室温下，(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-3-羟基-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(1.0克，3.1毫摩尔)加入到二氯甲烷(10毫升)中，再依次加入三乙胺(1.5毫升，9.3毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(313毫克，3.1毫摩尔)搅拌10分钟，最后分批次加入对硝基苯磺酰氯(1.5克，6.8毫摩尔)，50℃反应1.0小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(10毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到1.1克淡黄色固体(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(收率：70.5％)。
步骤H：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(5克，17.24毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(40毫升)和水(20毫升)中，然后将2-甲氧基吡啶-4-硼酸(2.9克，19.0毫摩尔)、碳酸钾(5.9克，43.1毫摩尔)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.26克，1.72毫摩尔)依次加入反应瓶中，氮气保护后,80℃下搅拌12小时。
将反应液垫硅藻土过滤，滤液缓慢滴加到饱和氯化铵水水溶液(50.0毫升)中，混合液用乙酸乙酯(100.0毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25.0毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到3.50克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶(收率：63.4％)。LCMS：RT＝2.14min，[M+H]+＝321.05。
步骤I：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶(3.5克，10.9毫摩尔)溶于异丙醇(60毫升)中，然后加入氯化锂(2.76克，65.6毫摩尔)和对甲苯磺酸·一水合物(4.14克，21.8毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌过夜。待TLC检测无原料剩余，加入三乙胺(5毫升)中和反应，然后将混合物减压浓缩，混合物溶于乙酸乙酯(100毫升)并用饱和食盐水(50毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/1)得2.84克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(收率：85.1％)。LCMS：RT＝1.73min，[M+H]+＝307.08。
步骤J：合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(700毫克，2.3毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(10毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，2.76毫升，2.76毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸盐(1.2克，2.3毫摩尔)。将反应升温至70℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到280毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.67(s，1H)，7.78(m，2H)，7.74(d，J＝9.3Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.43(s，1H)，6.99(d，J＝9.5Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，1H)，5.80(dd，J＝7.3，2.3Hz，2H)，2.24-2.12(m，1H)，1.80(m，2H)，1.48-1.36(m，1H)，1.13(brs，2H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H).LCMS∶RT＝1.93min，[M+H]+＝609.25。
实施例3
合成(3s，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
冰浴下，向含有4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(130毫克，0.42毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.51毫摩尔)，搅拌30分钟，再加入(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(226毫克，00.42毫摩尔)，氮气保护70℃反应48.0小时。LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到19.3毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：7.0％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝642.17。
实施例4
合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氟杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成(3s，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(64.0毫克，0.19毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(5毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.22毫升，0.22毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸盐(100毫克，0.19毫摩尔)。将反应升温至100℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到14毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：11.5％)。LC-MS：RT＝2.07min，[M+H]+＝639.24。
实施例5
合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
室温下，向含有4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-苯基)吡啶-2(1H)酮(130毫克，0.38毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.57毫摩尔)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(204毫克，0.38毫摩尔)，氮气保护70℃反应48.0小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到25.3毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：10.0％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝676.16。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.14(d，J＝1.0Hz，1H)，8.10-7.77(m，5H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.27(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝9.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87-5.74(m，2H)，2.39-2.12(m，2H)，1.95-1.59(m，2H)，1.54-1.28(m，1H)，1.20-1.03(m，2H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例6
合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氟杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
室温下，将4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-苯基)吡啶-2(1H)酮(130毫克，0.38毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(10毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.58毫升，0.58毫摩尔)，搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(192毫克，0.38毫摩尔)。将反应升温至70℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到27.2毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：11.0％)。LCMS：RT＝1.98min，[M+H]+＝643.29。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.21(s，1H)，9.13(s，1H)，7.897.78(m，3H)，7.65-7.39(m，4H)，6.93(d，J＝9.5Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)，5.88-5.70(m，2H)，2.36-2.12(m，2H)，1.91-1.64(m，2H)，1.48-1.31(m，1H)，1.22-1.05(m，2H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例7
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺
将4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(4.20克，16.6毫摩尔)、4-溴-2-甲氧基吡啶(3.10克，16.6毫摩尔)和碳酸钠(3.52克，33.2毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(40毫升)和水(8毫升)中，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(606毫克，0.830毫摩尔)，氮气保护后，100摄氏度下搅拌反应3小时。
反应完全，将反应液加水、乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到2.80克淡黄色固体4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(收率：71.8％)。LCMS：RT＝2.00min，[M+H]+＝235.12。
步骤B：合成4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶
将4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(2.80克，11.9毫摩尔)、原甲酸三甲酯(12.9毫升，12.6毫摩尔)和叠氮基三甲基硅烷(27.2毫升，23.9毫摩尔)溶于醋酸(30毫升)中，85摄氏度下搅拌反应4小时。
反应完全，将反应液慢慢倒入冰水中，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥得2.20克4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶(收率：64.7％)。LCMS：RT＝1.95min，[M+H]+＝288.13。
步骤C：合成4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-醇
将4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶(2.20克，7.66毫摩尔)溶于异丙醇(60毫升)中，然后加入氯化锂(3.86克，91.9毫摩尔)和对甲苯磺酸·一水合物(8.73克，46.1毫摩尔)于85℃下反应5小时。
TLC监测反应完全，反应液加水、乙酸乙酯分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得残留物经(乙酸乙酯/正己烷＝1/10)打浆得1.90克白色固体4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-醇(收率：85.1％)。LCMS：RT＝1.66min，[M+H]+＝274.06。
步骤D：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮
将4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-醇(120毫克，0.439毫摩尔)、碳酸钾(121毫克，878毫摩尔)溶于干燥乙腈(5毫升)中，然后加入(JS，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-3-基-4-硝基苯磺酸盐(222毫克，0.439毫摩尔)于80摄氏度下反应4小时。
监测显示反应完后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到10.7毫克白色固体(3S,7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮(收率：4.2％)。LC-MS：RT＝1.85min，[M+H]+＝576.28。
实施例8
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-二氟甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-二氟甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮
将4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-醇(150毫克，0.549毫摩尔)、碳酸钾(151毫克，1.09毫摩尔)溶于干燥乙腈(5毫升)中，然后加入(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-3-基-4-硝基苯磺酸盐(295毫克，0.549毫摩尔)于80摄氏度下反应3小时。
监测显示反应完后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到80.0毫克白色固体(3S,7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-二氟甲基-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮(收率：23.9％)。LC-MS∶RT＝1.93min，[M+H]+＝609.22。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.70(s，1H)，9.39(s，1H)，7.94(t，J＝54Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.81(d，J＝1.5Hz，3H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.30-7.247(m，1H)，7.13(dt，J＝9.6,2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，5.89-5.77(m，2H)，2.26-2.15(m，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.49-1.35(m，1H)，1.18-1.03(m，2H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例9
合成1-(4-氯-2-(3s，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1,2，3-三氮唑-4-甲腈，具体合成路线如下：
步骤A：合成1-叠氮基-2-溴-4-氯苯
将2-溴-4-氯苯胺(30.0克，145.30毫摩尔)溶于乙腈(600毫升)中，并于冰浴下依次滴加亚硝酸叔丁酯(22.5克，217.95毫摩尔)和叠氮基三甲基硅烷(25.1克，217.95毫摩尔)，加毕自然升至室温反应3小时。反应完全，旋干反应液得33.0克棕色固体1-叠氮基-2-溴-4-氯苯待用(收率：98.5％)。
步骤B：合成1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯
将1-叠氮基-2-溴-4-氯苯(12.0克，51.97毫摩尔)和叔丁基丙炔酸酯(69.8克，77.95毫摩尔)溶于甲苯(120毫升)中，于120℃反应过夜。反应结束后减压蒸除溶剂，粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到13.4克棕色固体1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯(收率：73.6％)。
步骤C：合成1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸
室温下，将1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯(13.4克，37.54毫摩尔)溶于三氟乙酸(70毫升)和二氯甲烷(70毫升)中，2小时后反应完全，旋干得11.0克棕色固体1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸粗品。LCMS：RT＝2.11min，[M+H]+＝301.97。
步骤D：合成1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2，3-三氮唑-4-甲酰胺
将1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸(11.0克，36.67毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(80毫升)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(16.7克，44.00毫摩尔)和三乙胺(9.3克，91.67毫摩尔)，室温搅拌。2小时后加入氨水(24毫升)，有固体析出，继续反应1小时。反应完全后，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得10.0克灰白色固体1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺(收率：90.1％)。LCMS：RT＝1.81min，[M+H]+＝300.99。
步骤E：合成1-(4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酰胺
将1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺(5.0克，16.67毫摩尔)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(3.0克，20.00毫摩尔)、碳酸钾(5.8克，41.75毫摩尔)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.2克，1.67毫摩尔)加入到溶于二氧六环/水(100毫升/10毫升)中，氮气置换三次后，于100℃反应过夜。反应结束后加入水用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减蒸后粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2.5克白色固体1-(4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2，3-三氮唑-4-甲酰胺(收率：45.6％)。LCMS：RT＝1.84min，[M+H]+＝330.15。
步骤F：合成1-(4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
将1-(4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酰胺(1.8克，5.47毫摩尔)和伯吉斯试剂(2.6克，10.94毫摩尔)溶于甲苯(25毫升)中，100℃加热8小时。反应结束后，反应液用水洗涤，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减蒸后粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.2克1-(4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(收率：70.6％)。LCMS：RT＝2.14min，[M+H]+＝312.10。
步骤G：合成1-(4-氯-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2，3-三氮唑-4-甲腈
将1-(4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲腈(530毫克，1.70毫摩尔)和吡啶氢溴酸盐(5.4克，34.08毫摩尔)加入二甲基甲酰胺(6毫升)中，100℃加热2小时。反应结束后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减蒸后粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到450毫克黄色固体1-(4-氯-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲腈(收率：88.7％)。LCMS：RT＝1.74min，[M-H]-＝296.05。
步骤H：合成1-(4-氯-2-(3S,7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1，2,3-三氮唑-4-甲腈
冰浴下，向1-(4-氯-2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲腈(100毫克，0.34毫摩尔)的无水四氢呋喃(4毫升)溶液中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(0.4毫升，1.0摩尔每升)，室温搅拌30分钟后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(170毫克，0.34毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液，升至70℃反应过夜。反应结束后，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品用制备型高效液相色谱纯化得16.0毫克白色固体1-(4-氯-2-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲腈(收率：7.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.35(s，1H)，9.20(s，1H)，7.94-7.72(m，4H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.5，2.1Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，5.91-5.67(m，2H)，2.28-2.08(m，1H)，1.96-1.70(m，2H)，1.54-1.34(m，1H)，1.22-1.06(m，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H).LCMS：RT＝1.91min，[M+H]+＝600.30。
实施例10
合成1-(4-氯-2-(3s，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈，具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(4-氯-2-(3s，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
冰浴下，向1-(4-氯-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(200毫克，0.67毫摩尔)的无水四氢呋喃(4毫升)溶液中加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(0.8毫升，1.0摩尔每升)，室温搅拌30分钟后加入(3R，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(360毫克，0.67毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液，升至70℃反应过夜。反应结束后，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品用制备型高效液相色谱纯化得26.2毫克白色固体1-(4-氯-2-(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲腈(收率：6.2％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝633.25，HPLC：97.20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.39(s，1H)，9.36(s，1H)，8.02-7.76(m，5H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.28(d，J＝9.6Hz，1H)，7.13(d，J＝9.6Hz，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，5.90-5.73(m，2H)，2.31-2.15(m，1H)，1.94-1.73(m，2H)，1.51-1.36(m，1H)，1.18-1.04(m，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例11
合成(3S，7R)-3-(4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1,3)-苯并环壬酸-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-氯-3-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺
将(6-氨基3-氯-2-氟苯基)硼酸(2.10克，11.1毫摩尔，合成见专利WO2017023992A1)、4-溴-2-甲氧基吡啶(2.08克，11.1毫摩尔)和碳酸钾(3.06克，22.2毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(20毫升)和水(4毫升)中，然后加入四(三苯基膦)钯(638毫克，0.550毫摩尔)，氮气保护后于100摄氏度下搅拌反应5小时。
反应完全，将反应液加水、乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)得到2.10克白色固体4-氯-3-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(收率：71.8％)。LCMS：RT＝2.29min，[M+H]+＝253.08。
步骤B：合成4-(6-叠氮基-3-氯-2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶
将4-氯-3-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(560毫克，2.22毫摩尔)溶解于乙腈(10毫升)中，零摄氏度下加入亚硝酸叔丁酯(0.390毫升，3.25毫摩尔)，慢慢滴入叠氮基三甲基硅烷(0.450毫升，3.43毫摩尔)，室温下搅拌反应1小时。
TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯分液，有机相干燥，旋干得590毫克淡黄色泡沫固体4-(6-叠氮基-3-氯-2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶(收率：95.6％)直接用于下一步。LCMS∶RT＝2.17min，[M+H]+＝279.03。
步骤C：合成4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶
将4-(6-叠氮基-3-氯-2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶(590毫克，2.12毫摩尔)溶解于乙腈(10毫升)中，加入氧化亚铜(93.0毫克，0.636毫摩尔)。室温下慢慢鼓入三氟丙炔气体至反应完全。
将反应液用水、乙酸乙酯分液，有机相干燥，旋干得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到545毫克淡黄色固体4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶(收率：69.1％)。LCMS：RT＝2.10min，[M+H]+＝373.10。
步骤D：合成4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2-醇
将4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基吡啶(545毫克，1.46毫摩尔)溶于异丙醇(10毫升)中，然后加入氯化锂(858毫克，20.4毫摩尔)和对甲苯磺酸·一水合物(1.67克，8.79毫摩尔)于85摄氏度下反应5小时。TLC监测反应完全，，反应液加水、乙酸乙酯分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得残留物经(乙酸乙酯/正己烷＝1/10)打浆得510毫克苍白色固体4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2-醇(收率：97.7％)。LCMS：RT＝1.82,min，[M+H]+＝359.04。
步骤E：合成(3S,7R)-3-(4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮
将4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2-醇(160毫克，0.446毫摩尔)溶于干燥的1,4-二氧六环(8毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.446毫升，0.446毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-3-基-4-硝基苯磺酸盐(225毫克，0.446毫摩尔)于70摄氏度下反应24小时。
监测显示反应完后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)分液，所得有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到39.0毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮(收率：13.3％)。LC-MS：RT＝1.97min，[M+H]+＝661.22。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.20(s，1H)，9.09(d，J＝1.1Hz，1H)，8.01(t，J＝8.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.44(s，1H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，6.36(d，J＝2.0Hz，1H)，5.94(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，5.81(d，J＝11.6Hz，1H)，2.24-2.10(m，1H)，1.88-1.72(m，2H)，1.46-1.35(m，1H)，1.20-1.10(m，2H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例12
合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
室温下，向含有4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)酮(200毫克，0.617毫摩尔)的1，4-二氧六环溶液(8毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.65毫升)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(332毫克，0.617毫摩尔)，氮气保护70℃反应24小时。LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，最后制备分离得到32.8毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：8.0％)。LCMS：RT＝2.11min，[M+H]+＝660.17。
实施例13
合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(3.67克，12.64毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(30毫升)和水(15毫升)中，然后将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(2.6克，15.2毫摩尔)、碳酸钾(4.4克，31.6毫摩尔)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.8克，2.52毫摩尔)依次加入反应瓶中，氮气保护后,80℃下搅拌12小时。
将反应液垫硅藻土过滤，滤液缓慢滴加到饱和氯化铵水水溶液(50.0毫升)中，混合液用乙酸乙酯(100.0毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25.0毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到2.1克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(收率：49.1％)。LCMS：RT＝2.07min，[M+H]+＝339.03。
步骤B：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(2.0克，5.9毫摩尔)溶于异丙醇(50毫升)中，然后加入氯化锂(2.5克，59毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(4.48克，23.6毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌过夜。
待TLC检测无原料剩余，加入三乙胺(6毫升)中和反应，然后将混合物减压浓缩，混合物溶于乙酸乙酯(100毫升)并用饱和食盐水(50毫升×3)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/正甲醇＝5/1)得1.84克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)酮(收率：96.3％)。LCMS：RT＝1.79min，[M+H]+＝325.04。
步骤C：合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)酮(745毫克，2.3毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(10毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，2.76毫升，2.76毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-l1-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸盐(1.2克，2.3毫摩尔)。将反应升温至80℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到16毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：1.1％)，LCMS：RT＝1.93min，[M+H]+＝627.23。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.78(s，1H)，7.92(d，J＝6.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，2.1Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.07-6.98(m，1H)，6.49(d，J＝7.2Hz，1H)，5.76(d，J＝12.5Hz，1H)，2.22(d，J＝9.5Hz，1H)，1.89(s，1H)，1.85-1.71(m，1H)，1.47-1.42(m，1H)，1.21(m，2H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例14
合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1， 3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑(5克，17.24毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(30毫升)和水(15毫升)中，然后将5-氯-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(3.55克，18.96毫摩尔)、碳酸钾(5.94克，43.1毫摩尔)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.26克，1.72毫摩尔)依次加入反应瓶中，氮气保护后，80℃下搅拌12小时。
将反应液垫硅藻土过滤，滤液缓慢滴加到饱和氯化铵水水溶液(50.0毫升)中，混合液用乙酸乙酯(100.0毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(25.0毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到1.2克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(收率：19.6％)。LCMS：RT＝2.13min，[M+H]+＝355.03。
步骤B：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3三唑-1-基)苯基)-5-氯吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(1.0克，2.82毫摩尔)溶于异丙醇(10毫升)中，然后加入氯化锂(1.42克，33.8毫摩尔)和对甲苯磺酸·一水合物(2.14克，11.28毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌过夜。
待TLC检测无原料剩余，加入三乙胺(3毫升)中和反应，然后将混合物减压浓缩，混合物溶于乙酸乙酯(100毫升)并用饱和食盐水(50毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/正甲醇＝5/1)得0.46克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氯吡啶-2(1H)酮(收率：47.9％)。LCMS：RT＝1.83min，[M+H]+＝341.03。
步骤C：合成(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氯吡啶-2(1H)酮(135毫克，0.4毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(10毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.48毫升，0.48毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸盐(202毫克，0.4毫摩尔)。将反应升温至70℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到27毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：10.5％)，LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝643.24。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.72(d，J＝33.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.857.71(m，3H)，7.547.40(m，3H)，7.04(dd，J＝38.6，9.8Hz，1H)，6.51(d，J＝5.9Hz，1H)，5.75(d，J＝12.8Hz，1H)，2.33-2.24(m，1H)，1.971.72(m，2H)，1.43(s，1H)，1.21(m，J＝17.3Hz，2H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例15
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(600毫克，1.96毫摩尔)溶于甲醇(9毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)的混合液中，加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(694毫克，1.96毫摩尔)于60摄氏度下反应16小时。
TLC监测待反应完全，反应液加水、乙酸乙酯分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1)得到160毫克淡黄色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮(收率：25.2％)。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟吡啶-2(1H)-酮(150毫克，0.460毫摩尔)溶于干燥的1，4-二氧六环(8毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.460毫升，0.460毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-3-基-4-硝基苯磺酸盐(232毫克，0.460毫摩尔)于70摄氏度下反应24小时。
监测显示反应完后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)分液，所得有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到64毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮(收率：22.2％)。LC-MS：RT＝1.96min，[M+H]+＝627.20。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.21(s，1H)，8.76(s，1H)，7.86-7.79(m，3H)，7.597.50(m，3H)，7.44(s，1H)，7.04(dd，J＝9.5，2.1Hz，1H)，6.02(t，J＝6.8Hz，1H)，5.84(dd，J＝12.7，3.6Hz，1H)，2.30-2.17(m，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.46-1.38(m，1H)，1.18-1.12(m，2H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例16
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2(1H)酮(500毫克，1.47毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，然后加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸(521毫克，1.47毫摩尔)，将反应在80℃下搅拌12小时。
待TLC检测无原料剩余，加入水(20毫升)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得150毫克淡黄色固体4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-吡啶-2(1H)酮(收率：26％)。LCMS：RT＝1.82min，[M+H]+＝389.02。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
向含有4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-吡啶-2(1H)酮(150毫克，0.42毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.42毫升)，搅拌30分钟，再加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(213毫克，0.42毫摩尔)，氮气保护80℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到40毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：14％)。LCMS：RT＝2.03min，[M+H]+＝661.23。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.23(d，J＝14.5Hz，2H)，7.95-7.85(m，3H)，7.62-7.42(m，4H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，5.97(t，J＝6.8Hz，1H)，5.90-5.75(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，2.22(s，1H)，1.82(d，J＝12.5Hz，2H)，1.50-1.34(m，1H)，1.20(d，J＝31.3Hz，2H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例17
合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2(1H)酮(1克，2.94毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(471毫克，3.53毫摩尔)，将反应在90℃下搅拌1小时。
待TLC检测无原料剩余，加入水(20毫升)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得600毫克淡黄色油状物5-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(收率：57％)。LCMS：RT＝1.83min，[M+H]+＝375.02。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
向含有5-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(200毫克，0.53毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.42毫升)，搅拌30分钟，再加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(269毫克，0.53毫摩尔)，氮气保护80摄氏度反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到50毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：14％)。LCMS：RT＝2.05min，[M+H]+＝677.21。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.19-9.15(m，2H)，7.91(dd，J＝22.2，8.5Hz，3H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.43(s，1H)，7.08(d，J＝9.5Hz，0.5H)，6.90(d，J＝9.5Hz，0.5H)，6.56(d，J＝10.1Hz，1H)，5.76(s，1H)，2.35-2.28(m，1H)，1.83(d，J＝43.9Hz，3H)，1.43(s，1H)，1.25-1.04(m，2H)，0.96(t，J＝6.2Hz，3H).
实施例18
合成(3s,7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑(6.46克，20.0毫摩尔)、4-溴-2-甲氧基吡啶(3.76克，22.0毫摩尔)和碳酸钠(4.24克，40.0毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(50毫升)和水(10毫升)中，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(731毫克，1.00毫摩尔)，氮气保护后,85摄氏度下搅拌反应16小时。
反应完全，将反应液加水、乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/2)得到1.40克淡黄色固体4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(收率：18.8％)。LCMS：RT＝2.13min，[M+H]+＝373.08。
步骤B：合成4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2-醇
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(1.40克，3.75毫摩尔)溶于异丙醇(15毫升)中，然后加入氯化锂(2.21克，52.5毫摩尔)和对甲苯磺酸·一水合物(4.27克，22.5毫摩尔)于80摄氏度下反应6小时。
TLC监测反应完全，反应液加水、乙酸乙酯分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得残留物经(乙酸乙酯/正己烷＝1/10)打浆得1.20克白色固体4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2-醇(收率：89.5％)。
步骤C：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2-醇(150毫克，0.418毫摩尔)溶于干燥的1,4-二氧六环(8毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.418毫升，0.418毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-3-基-4-硝基苯磺酸盐(211毫克，0.418毫摩尔)于70摄氏度下反应24小时。
监测显示反应完后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)分液，所得有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到52毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮(收率：18.9％)。LC-MS：RT＝2.05min，[M+H]+＝661.24。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.27(s，1H)，9.18(s，1H)，7.94-7.88(m，4H)，7.51-7.41(m，3H)，6.97(d，1H)，6.53(d，1H)，5.77(d，1H)，2.278-2.20(m，1H)，1.91-1.74(m，2H)，1.461.38(m，2H)，1.24-1.08(m，1H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例19
合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(3-氯-5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2(1H)酮(1克，2.94毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(471毫克，3.53毫摩尔)，将反应在90℃下搅拌1小时。
待TLC检测无原料剩余，加入水(20毫升)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得600毫克淡黄色油状物3-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(收率：57％)。LCMS：RT＝1.83min，[M+H]+＝375.02。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-(三三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
向含有3-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(200毫克，0.53毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.42毫升)，搅拌30分钟，再加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(269毫克，0.53毫摩尔)，氮气保护80℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到73毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：20％)。LCMS：RT＝2.05min，[M+H]+＝677.21。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.31-9.07(m，2H)，7.94-7.80(m，2H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.2，3.4Hz，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.44(s，1H)，7.07(d，J＝9.5Hz，0.5H)，6.89(d，J＝9.5Hz，0.5H)，6.18(dd，J＝12.2，7.1Hz，1H)，5.93-5.77(m，1H)，2.33(s，0.5H)，2.22(s，0.5H)，1.96-1.74(m，2H)，1.41(d，J＝13.6Hz，1H)，1.29-1.07(m，2H)，0.97(t，J＝6.1Hz，3H).
实施例20
合成1-(4-氯-2-(5-氯-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈，具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
将1-(4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(1.22克，3.92毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，然后加入NCS(654毫克，4.90毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌过夜。
TLC检测有少量原料剩余。向混合物加入乙酸乙酯(200毫升)并用饱和食盐水(80毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/9)得510毫克黄色胶状物1-(4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(收率：40.1％)。LCMS：RT＝2.45min，[M+H]+＝346.05。
步骤B：合成1-(4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
将1-(4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(440毫克，1.28毫摩尔)溶于异丙醇(20毫升)中，然后加入氯化锂(321毫克，7.65毫摩尔)和对甲苯磺酸·一水合物(484毫克，2.56毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌过夜。
TLC检测有少量原料剩余。将混合物减压浓缩，然后向混合物加入乙酸乙酯(80毫升)并用饱和食盐水(20毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝4/1)得300毫克白色固体1-(4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(收率：67.9％)。LCMS：RT＝1.82min，[M+H]+＝332.05。
步骤C：合成1-(4-氯-2-(5-氯-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
室温下，向含有1-(4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(200毫克，0.60毫摩尔)的二氧六环(8毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.63毫升)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(325毫克，0.60毫摩尔)，氮气保护70℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，最后制备分离得到15.2毫克白色固体1-(4-氯-2-(5-氯-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(收率：4.0％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝634.22。
实施例21
合成1-(4-氯-2-(5-氟-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1， 3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈，具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(4-氯-2-(3-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈、1-(4-氯-2-(5-氟-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
室温下，将1-(4-氯-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(2克，6.74毫摩尔)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中，然后加入选择性氟试剂(2.4克，6.74毫摩尔)，将反应升温至60℃，并在此温度下搅拌16小时。
LC-MS监测显示有部分原料剩余，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)和二氯甲烷(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：丙酮/二氯甲烷＝1/15)，得到200毫克黄色固体1-(4-氯-2-(3-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈、400毫克黄色固体1-(4-氯-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(总收率：28.6％)。LCMS：RT＝1.73min，[M+H]+＝316.19。
步骤B：合成1-(4-氯-2-(5-氟-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
室温下，将1-(4-氯-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(200毫克，0.63毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(15毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.63毫升，0.63毫摩尔)，搅拌30分钟后再加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(318.15毫克，0.63毫摩尔)。将反应升温至70℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到13.5毫克白色固体1-(4-氯-2-(5-氟-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(收率：3.5％)。LCMS∶RT＝1.93min，[M+H]+＝618.19。
实施例22
合成1-(4-氯-2-(3-氯-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈，具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(4-氯-2-(3-氯-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈&1-(4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
将1-(4-氯-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(0.5克，1.68毫摩尔)溶于DMF(7毫升)中，然后加入NCS(231毫克，1.73毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌4小时。
TLC检测有少量原料剩余。向混合物加入乙酸乙酯(70毫升)并用饱和食盐水(30毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/9)得黄色固体混合物1-(4-氯-2-(3-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈和1-(4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈共500毫克(收率：90％)。LCMS：RT＝1.81min，[M+H]+＝332.02。
步骤B：合成1-(4-氯-2-(3-氯-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
室温下，将混合物1-(4-氯-2-(3-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈和1-(4-氯-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(200毫克，0.60毫摩尔)溶解于二氧六环(10毫升)，滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.63毫升)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(325毫克，0.60毫摩尔)，氮气保护80℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，最后制备分离得到31.8毫克白色固体1-(4-氯-2-(3-氯-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(收率：8.0％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝634.17。
实施例23
合成1-(4-氯-2-(3-氟-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈，具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(4-氯-2-(3-氟-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1， 2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈
室温下，将1-(4-氯-2-(3-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(200毫克，0.63毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(15毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.63毫升，0.63毫摩尔)，搅拌30分钟后再加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(318.15毫克，0.63毫摩尔)。将反应升温至70℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到64.5毫克白色固体1-(4-氯-2-(3-氟-1-(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲腈(收率：16.5％)。LCMS：RT＝1.93min，[M+H]+＝618.19。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.44(s，1H)，9.21(s，1H)，7.947.83(m，3H)，7.637.49(m，3H)，7.44(s，1H)，7.086.98(m，1H)，6.03(t，J＝6.8Hz，1H)，5.935.79(m，1H)，2.742.64(m，1H)，2.292.13(m，1H)，1.931.78(m，2H)，1.501.35(m，1H)，1.21-1.08(m，2H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例24
合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(336毫克，1.23毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(164毫克，1.23毫摩尔)，将反应在90℃下搅拌1小时。
待TLC检测无原料剩余，加入水(20毫升)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得283毫克淡黄色油状物5-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(收率：75％)。LCMS：RT＝1.78min，[M+H]+＝308.11。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
向含有5-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(150毫克，0.51毫摩尔)的乙腈溶液(10毫升)中加碳酸钾(141毫克，1.02毫摩尔)，再加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(257毫克，0.51毫摩尔)，氮气保护80℃反应2小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入水淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到13.7毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：4.5％)。LCMS：RT＝1.92min，[M+H]+＝610.18。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.75(d，J＝4.2Hz，1H)，9.19(s，1H)，8.01-7.73(m，4H)，7.46(d，J＝22.0Hz，3H)，7.05(dd,J＝34.2，9.7Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.74(d，J＝10.2Hz，1H)，2.40-2.21(m，1H)，1.99-1.73(m，2H)，1.43(s，1H)，1.31-1.09(m，2H)，1.05(q，J＝6.2，5.4Hz，1H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例25
合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成3-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(336毫克，1.23毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(164毫克，1.23毫摩尔)，将反应在90℃下搅拌1小时。
待TLC检测无原料剩余，加入水(20毫升)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得283毫克淡黄色油状物3-氯-4-(3-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(收率：75％)。LCMS：RT＝1.78min，[M+H]+＝308.11。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
向含有3-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-吡啶-2(1H)酮(150毫克，0.51毫摩尔)的乙腈溶液(10毫升)中加碳酸钾(141毫克，1.02毫摩尔)，再加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(257毫克，0.51毫摩尔)，氮气保护80℃反应2小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入水淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到12.6毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：4％)。LCMS：RT＝1.92min，[M+H]+＝610.18。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.72(s，1H)，9.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(d，J＝3.0Hz，2H)，7.837.66(m，2H)，7.54(d，J＝12.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.05(dd，J＝24.7，9.5Hz，1H)，6.23(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，2.46(s，1H)，2.22(s，1H)，1.93-1.77(m，2H)，1.43(s，1H)，1.16(s，2H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例26
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1， 3)-苯并氮杂环-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺
室温下，将2-溴-4-氯苯胺(1.0克，4.8毫摩尔)、5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(0.91克，5.3毫摩尔)、碳酸钾(1.3克，9.7毫摩尔)溶解于1，4-二氧六环(20.0毫升)和水(5.0毫升)中，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.18克，0.24毫摩尔)后，体系置换N2三次并在85℃反应16小时。
TLC监测显示反应结束，反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，再加入二氯甲烷(20.0毫升)溶解并用柠檬酸水溶液调PH至6左右。最后二氯甲烷(20.0毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20.0毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝10：1)得到965.3毫克淡粉色固体4-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(收率：79.1％)。LCMS：RT＝2.02min，[M+H]+＝253.05。
步骤B：合成4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶
室温下，将4-氯-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(0.20克，0.79毫摩尔)、原甲酸三甲酯(0.86毫升，7.9毫摩尔)、叠氮三甲基硅(0.21毫升，1.6毫摩尔)溶解于乙酸(4.0毫升)中，在N2保护下，85℃反应4小时。
TLC监测显示反应结束，待反应体系冷却至室温后，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(10.0毫升×2次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10.0毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝3∶1)得到237.7毫克无色油状物4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(收率：98.7％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝306.03。
步骤C：合成4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮
室温下，将4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(0.29克，0.95毫摩尔)溶解于异丙醇(4.0毫升)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.90克，4.7毫摩尔)、氯化锂(0.47克，11.1毫摩尔)，在N2保护下，75℃反应16小时。
LC-MS监测显示原料反应完全，反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，再用乙酸乙酯(5.0毫升×2次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5.0毫升×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：纯乙酸乙酯)得到144.8毫克白色固体4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮(收率：52.4％)。LCMS：RT＝1.70min，[M+H]+＝292.02。
步骤D：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1， 3)-苯并氮杂环-8-酮
室温下，向含有4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮(0.50克，1.7毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶液中加入碳酸钾(0.47克，3.4毫摩尔)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并氮杂-3-基-4-硝基苯磺酸盐(1.2克，0.17毫摩尔)，在N2保护下，室温反应48小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到56.5毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并氮杂环-8-酮(收率：5.6％)。LCMS：RT＝2.00min，[M+H]+＝594.20。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.17(s，1H)，7.89(d，J＝11.1Hz，4H)，7.58-7.34(m，3H)，7.03(d，J＝9.6Hz，1H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，5.825.66(m，1H)，2.53(br，1H)，2.21(s，1H)，1.88(s，1H)，1.78(d，J＝10.9Hz，1H)，1.42(d，J＝8.6Hz，1H)，1.271.10(m，1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，4H).
实施例27
合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1， 3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基嘧啶
将4-氯-2-甲氧基嘧啶(5.0克，34.6毫摩尔)，碳酸钾(9.95克，72毫摩尔)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(2.1克,2.88毫摩尔)依次加入1，4-二氧六环(60毫升)和水(30毫升)中，氮气保护后,95℃下搅拌10分钟。将(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯硼酸(7.4克，28.8毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(40毫升)和水(20毫升)，并将此溶液缓慢滴加至反应中。反应1小时后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液缓慢滴加到饱和氯化铵水水溶液(50.0毫升)中，混合液用乙酸乙酯(200.0毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100.0毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3)得到8.4克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基嘧啶(收率：90.8％)。LCMS：RT＝1.95min，[M+H]+＝322.04。
步骤B：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-甲氧基嘧啶(4克，12.46毫摩尔)溶于乙酸(30毫升)，加入氢溴酸醋酸溶液(33％，15毫升)后，将反应液加热至95℃并搅拌过夜。将反应冷却至0℃后，加入乙酸乙酯(200毫升)以及水(300毫升)后，使用碳酸氢钠(约20克)中和并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(100毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到3.3克白色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-2(1H)酮(收率：85.2％)。LCMS：RT＝1.66min，[M+H]+＝308.07。
步骤C：合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-2(1H)酮(160毫克，0.52毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(5毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.63毫升，0.63毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸盐(263毫克，0.52毫摩尔)。将反应升温至70℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到30毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：9.47％)，LCMS：RT＝1.84min，[M+H]+＝610.23。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.18(s，1H)，8.83(s，1H)，8.21(d，J＝6.9Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.43(s，1H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.11(d，J＝6.9Hz，1H)，5.58(dd，J＝12.7，3.6Hz，1H)，2.18(d，J＝10.3Hz，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.47-1.37(m，1H)，1.20-1.02(m，2H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例28
合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1， 3)-苯环壬萘-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1， 3)-苯环壬萘-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-2(1H)酮(200毫克，0.65毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(5毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.72毫升，0.72毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(349毫克，0.65毫摩尔)。将反应升温至100℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到45.6毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：10.9％)，LCMS：RT＝1.95min，[M+H]+＝643.20。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.83(s，1H)，8.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.19(d，J＝9.5Hz，1H)，6.13(d，J＝6.9Hz，1H)，5.66-5.55(m，1H)，2.22(d，J＝13.7Hz，1H)，1.97-1.78(m，2H)，1.41(dt，J＝14.0，7.2Hz，1H)，1.21-1.01(m，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例29
合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-三氮唑-1-基)苯基)-2-氧代嘧啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-三氮唑-1-基)苯基)-嘧啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-三氮唑-1-基)苯基)-嘧密啶-2(1H)酮(1克，3.26毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(652毫克，4.89毫摩尔)，将反应在90℃下搅拌1小时。
待TLC检测无原料剩余，加入水(40毫升)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(10毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得283毫克无色油状物5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-三氮唑-l-基)苯基)-嘧密啶-2(1H)酮(收率：75％)。LCMS：RT＝1.76min，[M+H]+＝342.02。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-三氮唑-1-基)苯基)-2-氧代嘧啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
向含有5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-三氮唑-1-基)苯基)-嘧密啶-2(1H)酮(200毫克，0.59毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.58毫升)，搅拌30分钟，再加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(296毫克，0.59毫摩尔)，氮气保护80℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到24毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-三氮唑-l-基)苯基)-2-氧代嘧啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：6％)。LCMS：RT＝1.89min，[M+H]+＝644.17。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.96(s，1H)，8.58(s，1H)，8.02-7.79(m，3H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.15(d，J＝9.7Hz，1H)，5.63-5.49(m，1H)，2.50(s，1H)，2.33(s，1H)，1.90(d，J＝9.3Hz，2H)，1.54-1.39(m，1H)，1.23(d，J＝13.2Hz，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，4H).
实施例30
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬烷-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮
-5℃下，向Pb(OAc)4(1.77克，4毫摩尔)的三氟乙酸(4毫升)溶液中缓慢滴加4-氯-1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-1H-1,2,3-三唑(960毫克，4毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液。滴加过程中，维持反应体系温度低于2℃。滴加完成后，移除冰盐浴，自然升温至室温搅拌反应2h。再次将反应体系冷却至-5℃后，加入Pb(OAc)4(0.89克，2毫摩尔)的三氟乙酸(2毫升)溶液，自然升温至室温搅拌反应2h。加水(5毫升)淬灭反应，所得棕色悬浮液使用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，所得滤液分层，水相使用二氯甲烷萃取(5毫升×3)。合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得中间体2-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙醛为黄色泡沫状固体，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
室温下，向吗啉(0.38毫升，4.2毫摩尔)的1，4-二氧六环(5毫升)溶液中依次加入盐酸(0.68毫升，4.1毫摩尔)，乙醛酸(281毫克，3.8毫摩尔)和上述所得2-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙醛的1，4-二氧六环(5毫升)溶液。加热回流反应5h。停止反应，体系冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，静置分层，水相使用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。粗产物使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1)得208毫克棕黄色固体4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮(收率：17％)。LCMS：RT＝1.81min，[M+H]+＝312.05。
步骤B：合成5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，向4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)-5-羟基呋喃-2(5H)-酮(0.58克，1.86毫摩尔)的醋酸(30毫升)溶液中滴加80％的水合肼(0.6毫升)。加热至回流反应3h后，冷却至室温，减压浓缩出去体系中的醋酸。向剩余物中加入水和乙酸乙酯，静置分层，水相使用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。粗产物使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：4)得425毫克淡黄色固体4-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：74％)。LCMS：RT＝1.75min，[M+H]+＝30808。
步骤C：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬烷-8-酮
冰浴下，向氮气保护的4-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(123毫克，0.4毫摩尔)的四氢呋喃溶液(5毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.44毫升)。搅拌反应30分钟后，加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并氮杂-3-基-4-硝基苯磺酸酯(222毫克，0.4毫摩尔)。加热至70℃反应48h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，静置分层，水相使用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。粗产物使用制备高效液相色谱纯化得到30毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬烷-8-酮(收率：12.3％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝610.24。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.14(s，1H)，8.78(s，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.63(s，1H)，7.51 7.32(m，3H)，7.00(d，J＝9.6Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，6.06-5.94(m，1H)，2.33(s，1H)，1.92(s，1H)，1.75(s，1H)，1.43(d，J＝7.9Hz，1H)，1.31-1.05(m，2H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)，0.88-0.80(m，1H).
实施例31
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-11-(二氟甲基)-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并氮杂环-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-11-(二氟甲基)-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并氮杂环-8-酮
冰浴下，向氮气保护的4-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(64毫克，0.21毫摩尔)的四氢呋喃溶液(2毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.21毫升)。搅拌反应30分钟后，加入(3S，7R)-11-二氟甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(135毫克，0.25毫摩尔)。加热至70℃反应48h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，静置分层，水相使用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。粗产物使用制备高效液相色谱纯化得到21毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-11-(二氟甲基)-25-氟-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并氮杂环-8-酮(收率：15.6％)。LCMS：RT＝2.04min，[M+H]+＝643.25。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.32(s，1H)，8.78(s，1H)，7.92(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(d，J＝9.7Hz，1H)，6.86(d，J＝2.2Hz，1H)，6.00(dd，J＝12.5，4.2Hz，1H)，2.57-2.54(s，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.92-1.83(s，1H)，1.83-1.68(m，1H)，1.45-1.40(m，1H)，1.20-1.12(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89-0.78(m1，1H).
实施例32
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2,3-三唑
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(6.46克，20.0毫摩尔)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3，2-二氧杂硼烷(3.70克，24.0毫摩尔)和碳酸铯(13.1克，40.0毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(60毫升)和水(10毫升)中，然后加入[1，l′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(731毫克，1.00毫摩尔)，氮气保护后,85摄氏度下搅拌反应16小时。
监测反应显示反应70％左右，停止反应。将反应液加水、乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)得到3.05克白色固体1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2，3-三唑(收率：55.6％)。LCMS：RT＝2.09min，[M+H]+＝274.11。
步骤B：合成2-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)乙醛
零下5摄氏度下向醋酸铅(10.0克,22.5毫摩尔)的三氟乙酸(13毫升)溶液中慢慢滴入1-(4-氯-2-乙烯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑(4.10克,15.1毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液，温度始终维持在20摄氏度以下。加完升至室温反应2小时。
TLC监测反应完全，停止反应。将反应液加水、二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得3.20克2-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙醛粗品直接用于下一步。
步骤C：合成4-(5-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)-5-吗啉并呋喃-2(5H)-酮
将2-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)乙醛(3.20克，11.1毫摩尔)、乙醛酸(904毫克，12.2毫摩尔，50％)溶于乙醇(30毫升)中，然后加入吗啉(1.93克，22.2毫摩尔)于40摄氏度下搅拌反应1.5小时。
监测反应完全。将反应液加水、二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)得到440毫克白色固体4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-吗啉并呋喃-2(5H)-酮(收率：9.56％)。LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝415.13。
步骤D：合成5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2，3-三唑-1-基)苯基)-5-吗啉并呋喃-2(5H)-酮(440毫克，1.06毫摩尔)、水合肼(199毫升，3.19毫摩尔，80％)溶于醋酸(10毫升)中于85摄氏度下搅拌反应3小时。
反应完全后，减压浓缩除去大部分醋酸，再用碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到315毫克白色固体5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪3(2H)-酮(收率：9.56％)。LCMS：RT＝1.83min，[M+H]+＝342.08。
步骤E：合成(3S,7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮
将5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2,3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮(160毫克，0.469毫摩尔)溶于干燥的1,4-二氧六环(8毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.469毫升，0.469毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-3-基-4-硝基苯磺酸盐(236毫克，0.469毫摩尔)于70摄氏度下反应24小时。
监测显示反应完后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)分液，所得有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝10/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到35.0毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5,4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬酸-8-酮(收率：18.9％)。LC-MS：RT＝2.00min，[M+H]+＝644.22。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.25(s，1H)，9.13(s，1H)，7.89(t，J＝8.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.477.42(m，3H)，6.95(d，J＝9.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，5.98(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，2.36-2.28(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.46-1.36(m，1H)，1.22-1.14(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例33
合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代吡嗪-1(6H)基)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
具体合成路线如下：
步骤A：合成2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)酮
将4，5-二氯哒嗪-3(2H)酮(20克，120毫摩尔)溶于DMF(60毫升)中，然后加入溴化苄(22克，132毫摩尔)和碳酸钾(18.8克，136毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜。
TLC检测反应完毕。向混合物加入水(300毫升)并搅拌20分钟，过滤，滤饼再用正己烷(150毫升)搅拌20分钟，过滤，滤饼减压蒸馏去除溶剂得31克灰绿色固体2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)酮(收率：99％)。LCMS：RT＝2.00min，[M+H]+＝255.02。
步骤B：合成2-苄基-4-氯-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)酮
将2-苄基-4，5-二氯哒嗪-3(2H)酮(3.3克，13.0毫摩尔)溶于二氧六环(66毫升)中，然后依次加入5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基硼酸(2.88克，13.0毫摩尔)、碳酸钾(3.59克，26.0毫摩尔)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(950毫克，1.3毫摩尔)和水(6毫升)。N2置换三次，将反应在90℃℃下搅拌1小时。
LC-MS检测有产物。将混合物减压浓缩，然后向混合物加入乙酸乙酯(80毫升)并用饱和食盐水(20毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝15/85)得180毫克黄色固体2-苄基-4-氯-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)酮(收率：3％)。LCMS：RT＝3.49min，[M+H]+＝432.04。
步骤C：合成4-氯-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)酮
将2-苄基-4-氯-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)酮(180毫克，0.42毫摩尔)溶于甲苯(10毫升)中，然后加入无水三氯化铝(166毫克，1.26毫摩尔)，N2置换三次，将反应在80℃℃下搅拌3小时。
TLC检测反应完毕。将混合物减压浓缩，然后向混合物加入乙酸乙酯(40毫升)并用饱和食盐水(10毫升×1)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得110毫克黄色油状物4-氯-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)酮(收率：77％)。LCMS：RT＝1.82min，[M+H]+＝343.01
步骤D：合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代吡嗪-1(6H)基)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1， 3)-苯环壬萘-8-酮
室温下，向含有4-氯-5-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)哒嗪-3(2H)酮(20毫克，58微摩尔)的二氧六环(1毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.058毫升)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(30毫克，58微摩尔)，氮气保护80℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，最后制备分离得到4.3毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代吡嗪-1(6H)基)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：11.5％)。LCMS：RT＝2.00min，[M+H]+＝644.17。
实施例34
合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬烷-25-甲腈，具体合成路线如下：
步骤A：合成2-(3-溴-5-碘苯甲酰基)环戊烷-1-酮
室温下，将环戊酮(29.6克，0.35摩尔)、3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(100克，0.29摩尔)溶于四氢呋喃(1000.0毫升)中，控制内温不超过-35℃滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1mol/L，381毫升)，N2保护下，-35℃反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，缓慢加1N盐酸水溶液(350毫升)淬灭，混合液先旋走大部分溶剂再用乙酸乙酯(300毫升×3次)萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后浓缩得到115克黄色固体2-(3-溴-5-碘苯甲酰基)环戊烷-1-酮(收率：100％)。LCMS：RT＝2.17min，[M-H]-390.94。
步骤B：合成6-(3-溴-5-碘苯基)-6-氧代己酸
室温下，将2-(3-溴-5-碘苯甲酰基)环戊烷-1-酮(115克，0.29摩尔)加入到含有氢氧化钾(26克，0.46摩尔)的纯化水(1000毫升)中，100℃反应1小时。
TLC监测显示反应结束，待反应体系冷却至室温后向反应液中滴加2N盐酸水溶液，PH调至2左右时有大量固体析出，过滤后滤饼为目标产物。将滤饼上的固体用200毫升混合溶液打浆(正己烷：乙酸乙酯＝8：1)，烘干得到102.0克白色固体6-(3-溴-5-碘苯基)-6-氧代己酸(收率：85％)直接用于下步反应。LCMS∶RT＝2.06min，[M-H]-408.92。
步骤C：合成(R)-1-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-6-(3-溴-5-碘苯基)己烷-1，6-二酮
0℃下，将6-(3-溴-5-碘苯基)-6-氧代己酸(102克，0.25摩尔)溶于四氢呋喃(1000毫升)中，加入三乙胺(82毫升，0.62摩尔)，搅拌20分钟，再滴加入三甲基乙酰氯(36.0毫升，0.30摩尔)，搅拌0.5小时。保持0℃下，先加入氯化锂(12.4克，0.30摩尔)搅拌15分钟，再加入(R)-4-苄基恶唑烷-2-酮(52.0克，0.30摩尔)，室温反应5小时。
LC-MS监测显示原料反应完全，加饱和氯化铵水溶液淬灭，分液，有机相旋走大部分溶剂，再加乙酸乙酯(600毫升)，用饱和碳酸氢钠溶液(200毫升×1次洗涤，饱和食盐水(200毫升×1次)洗涤。有机相先用无水硫酸钠干燥，过滤，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)得到76克黄色油状物(R)-1-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-6-(3-溴-5-碘苯基)己烷-1，6-二酮(收率：53.0％)。LCMS：RT＝2.29min，[M+H]+＝570.16。
步骤D：合成(R)-4-苄基-3-(6-(3-溴-5-碘苯基)-6，6-二甲氧基己酰基)恶唑烷-2-酮
室温下，将(R)-1-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-6-(3-溴-5-碘苯基)己烷-1，6-二酮(76克，0.13摩尔)加入到甲醇(760.0毫升)中，再依次加入原甲酸三甲酯(41克，0.39摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(7.6克，0.04摩尔)，氮气保护，70℃下反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液冷却至室温后加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，混合液减压蒸馏去除甲醇，然后用乙酸乙酯(300毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和氯化钠水溶液(100毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1)得到62克黄色油状物(R)-4-苄基-3-(6-(3-溴-5-碘苯基)-6，6-二甲氧基己酰基)恶唑烷-2-酮(收率：75％)。LCMS：RT＝2.41min，[M-CH3O]+＝584.05。
步骤E：合成(R)-4-苄基-3-(R)-6-(3-溴-5-碘苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酰基)恶唑烷-2-酮
室温下，将(R)-4-苄基-3-(6-(3-溴-5-碘苯基)-6，6-二甲氧基己酰基)恶唑烷-2-酮(67.7克，0.11摩尔)加入到四氢呋喃(750.0毫升)中，加入碘甲烷(15毫升，0.24摩尔)，N2置换三次，降内温在-45℃以下，保持内温不超过-45℃缓慢滴加二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(1mol/L，164毫升)，滴完之后在内温-45℃下反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，将反应液倒入冰的饱和氯化铵水溶液(400毫升)中，分液，有机相旋走溶剂，水相旋走溶剂，然后水相用乙酸乙酯(300毫升×2次)萃取，合并三次有机相，用饱和氯化钠水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝9：1)得到42.6克淡黄色油状物(R)-4-苄基-3-(R)-6-(3-溴-5-碘苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酰基)恶唑烷-2-酮(收率：61％)。LCMS：RT＝2.48min，[M-CH3O]+＝598.06。
步骤F：合成3-(R)-6-(R)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-1， 1-二甲氧基-5-甲基-6-氧代己基)-5-溴苯腈
室温下，将(R)-4-苄基-3-(R)-6-(3-溴-5-碘苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酰基)恶唑烷-2-酮(42.6克，67.6毫摩尔)溶于吡啶(426.0毫升)中，加入氰化亚铜(13.2克，148.8毫摩尔)，N2置换三次，然后100℃反应16小时。
TLC监测显示有部分原料剩余。将反应液过滤，母液减压蒸馏去除吡啶，然后加入400毫升乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液(60毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1)得到25.0克淡黄色油状物3-(R)-6-(R)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-1，1-二甲氧基-5-甲基-6-氧代己基)-5-溴苯腈(收率：70％)。
步骤G：合成(R)-6-(3-溴-5-氰基苯基)-6，6：甲氧基-2-甲基已酸
室温下，将3-(R)-6-(R)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-1，1-二甲氧基-5-甲基-6-氧代己基)-5-溴苯腈(25克，47.3毫摩尔)溶于四氢呋喃(480.0毫升)中并降外温到-10℃；室温下，将过氧化氢水溶液(W＝30％，6.7克)加入到氢氧化锂一水合物(2.48克，59.2毫摩尔)的水溶液中(67毫升)并搅拌10分钟，然后将该水溶液滴加到反应液中，滴完之后保持外温为-10℃反应10小时。
TLC监测显示反应结束，冰浴下加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(100毫升)淬灭反应并剧烈搅拌2小时。混合液先旋走大部分溶剂再用柠檬酸水溶液调PH至5左右，最后用乙酸乙酯(400毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(60毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1)得到13.4克淡黄色油状物(R)-6-(3-溴-5-氰基苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：76％)。LCMS∶RT＝2.06min，[M-H]-＝368.07。
步骤H：合成(R)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-d3)-4-硝基吡唑-5-苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸
室温下，将(R)-6-(3-溴-5-氰基苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(13.9克，37.66毫摩尔)、1-甲基-d3-4-硝基吡唑(4.9克，37.66毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(150.0毫升)中，再加入三甲基乙酸(769毫克，7.54毫摩尔)、醋酸钯(844毫克，3.77毫摩尔)、碳酸钾(13克，94.15毫摩尔)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(3.0克，3.77毫摩尔)，氮气保护下110℃反应5.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，再加入二氯甲烷溶解并用柠檬酸水溶液调PH至5左右，分液。最后二氯甲烷(100毫升×3次)萃取水相，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝0：1)得到8.9克淡黄色泡沐物(R)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-d3)-4-硝基吡唑-5-苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：56％)。LCMS：RT＝1.96min，[M-H]-＝418.22。
步骤I：合成(R)-6-(3-(4-氨基-1-甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)-5-氰基苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基已酸
室温下，将(R)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-d3)-4-硝基吡唑-5-苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(8.9克，21.23毫摩尔)溶于乙醇(360.0毫升)中，再加入钯/炭(10％钯含50％水，2.7克)，H2置换三次，然后50℃反应5.0小时。
TLC监测显示反应结束，垫硅藻土将反应液过滤，用乙酸乙酯淋洗硅藻土，母液浓缩后，加乙酸乙酯溶解，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到7.45克黄色泡沐物(R)-6-(3-(4-氨基-1-甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)-5-氰基苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：91％)。LCMS：RT＝1.75min，[M+H]+＝390.26。
步骤J：合成(R)-3，3-二甲氧基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑醇-2(1， 3)-苯环壬腈-25-甲腈
室温下，将含有(R)-6-(3-(4-氨基-1-甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)-5-氰基苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(7.45克，19.1毫摩尔)的四氢呋喃(75.0毫升)溶液缓慢滴加至含有N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(12.2克，43.5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(10.6毫升，60.9毫摩尔)的四氢呋喃(500毫升)混合液中，滴加完毕后室温反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，将反应液旋走溶剂后加水稀释，二氯甲烷(100毫升×5次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝9：1)得到9.5克黄色油状物粗品(R)-3，3-二甲氧基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈(收率：＞99％)。
步骤K：合成(R)-7-甲基-11-甲基-d3-3，8-二氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈
室温下，(R)-3，3-二甲氧基-7-甲基-l1-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈(9.5克，25.59毫摩尔)溶于乙腈(95.0毫升)中，加入2N盐酸水溶液(2N，51毫升)，50℃反应4小时。
TLC监测显示反应结束，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，旋走大部分溶剂后用二氯甲烷(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：4)得到3.3克黄白色固体(R)-7-甲基-11-甲基-d3-3，8-二氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈(收率：40％)。LCMS：RT＝1.72min，[M+H]+＝326.22。
步骤L：合成(3S，7R)-3-羟基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈
室温下，(R)-7-甲基-11-甲基-d3-3，8-二氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈(3.3克，10.14毫摩尔)溶于甲醇：四氢呋喃＝1：1共100毫升混合液中，-80℃下分批次加入硼氢化钠(386毫克，10.14毫摩尔)，保持-80℃反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，先加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再浓缩混合液，所得残留物二氯甲烷(200毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷：四氢呋喃＝1：1)得到900毫克淡白色固体(3S，7R)-3-羟基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈(收率：27％)。LCMS：RT＝1.59min，[M+H]+＝328.22。
步骤M：：合成(3R，7R)-25-氰基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯
室温下，(3S，7R)-3-羟基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈(0.9克，2.75毫摩尔)加入到二氯甲烷(30毫升)中，再依次加入三乙胺(841毫克，8.25毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(333毫克，2.75毫摩尔)搅拌10分钟，最后分批次加入对硝基苯磺酰氯(1.34克，6.05毫摩尔)，50℃反应0.5小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：7)得到1.1克灰绿色固体(3R，7R)-25-氰基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(收率：71％)。LCMS：RT＝1.91min，[M+H]+＝513.19。
步骤N：合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬烷-25-甲腈
室温下，向含有4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-苯基)吡啶-2(1H)酮(180毫克，0.53毫摩尔)的1，4-二氧六环溶液(5毫升)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.53毫升)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氰基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(271毫克，0.53毫摩尔)，氮气保护80℃反应24.0小时。
LC-MS监测显示有部分原料剩余，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：4)，最后制备分离得到149.4毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬烷-25-甲腈(收率：43％)。LCMS：RT＝1.96min，[M+H]+＝650.26。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，9.13(s，1H)，8.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.86-7.80(m，3H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.47(s，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87-5.78(m，1H)，5.75(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.92-1.71(m，2H)，1.47-1.37(m，1H)，1.15-0.97(m，2H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例35&36
合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈&(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈－25-甲腈
具体合成路线如下：
步骤A：合成5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)吡啶-2(1H)酮&3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-苯基)吡啶-2(1H)酮(1.0克，2.94毫摩尔)溶于DMF(8毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(432毫克，3.24毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌3小时。
TLC检测反应完毕。向混合物加入乙酸乙酯(70毫升)并用饱和食盐水(30毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得黄色固体混合物5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)吡啶-2(1H)酮和3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮共1.0克(收率：87％)。LCMS：RT＝1.88min，[M+H]+＝375.03。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈&(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈
室温下，将混合物5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)吡啶-2(1H)酮和3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(200毫克，0.56毫摩尔)溶解于1，4-二氧六环(15毫升)，滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.56毫升)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氰基-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(287毫克，0.56毫摩尔)，氮气保护80℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，最后制备分离得到(化合物35)87.5mg白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈和(化合物36)89.6mg白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬腈-25-甲腈。
实施例37
合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成6-(3-氟-5-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡唑-5-苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸
室温下，将(R)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(15.0克，41.4毫摩尔)、1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡唑(5.7克，33.1毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(300.0毫升)中，再加入三甲基乙酸(847毫克，8.3毫摩尔)、醋酸钯(464毫克，2.1毫摩尔)、碳酸钾(14.2克，103.5毫摩尔)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(1.5克，4.1毫摩尔)，氮气保护下90℃反应16.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，再加入二氯甲烷溶解并用柠檬酸水溶液调pH至6左右。最后二氯甲烷(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(50毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝8：1)得到7.8克淡黄色油状物6-(3-氟-5-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡唑-5-苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：41.7％)。LCMS：RT＝2.01min，[M-H]-452.30。
步骤B：合成(R)-6-(3-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸
室温下，将6-(3-氟-5-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡唑-5-苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(7.8克，17.3毫摩尔)溶于乙醇(240.0毫升)中，再加入钯/炭(10％钯含50％水，780毫克)，氢气氛围下50℃反应16.0小时。
TLC监测显示反应结束，过滤出钯/炭，直接浓缩滤液，得到7.0克黄色油状物(R)-6-(3-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(收率：96.0％)。LCMS：RT＝1.70min，[M+H]+＝424.26。
步骤C：合成(R)-25-氟-3，3-二甲氧基-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
室温下，将含有(R)-6-(3-(4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基)-6，6-二甲氧基-2-甲基己酸(7.0克，16.5毫摩尔)的四氢呋喃(140.0毫升)溶液缓慢滴加至有N,N,N′，JN′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(6.9克，24.8毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(5.6毫升，34.7毫摩尔)的四氢呋喃(350毫升)中，滴加完毕室温反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，反应液旋走大部分溶剂后加水稀释，二氯甲烷(100毫升×5次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(100毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到8.0克黄色油状物(R)-25-氟-3，3-二甲氧基-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：＞99％)。LCMS：RT＝2.576min，[M-H]-404.2。
步骤D：合成(R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3，8-二酮
室温下，(R)-25-氟-3，3-二甲氧基-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(8.0克，19.8毫摩尔)溶于乙腈(40.0毫升)中，加入2N盐酸水溶液(2N，40毫升)，50℃反应2.0小时。
TLC监测显示反应结束，加入2N氢氧化钠水溶液淬灭反应，旋走大部分溶剂后用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到6.1克黄色固体(R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-l1H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3，8-二酮(收率：85.9％)。LCMS：RT＝2.454min，[M+H]+＝360.2。
步骤E：合成(3R，7R)-25-氟-3-羟基-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮
室温下，(R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-3，8-二酮(2.0克，5.6毫摩尔)溶于乙醇中，-70℃下分批次加入硼氢化钠(319.2毫克，8.4毫摩尔)，保持-70℃反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，先加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再浓缩混合液，所得残留物加入二氯甲烷/异丙醇＝10/1清洗，抽滤。最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝0：1)得到550毫克淡黄色固体(3R，7R)-25-氟-3-羟基-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮(收率：27.5％)。LCMS：RT＝2.325min，[M+H]+＝362.2。
步骤F：合成(3R，7R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯
室温下，(3R，7R)-25-氟-3-羟基-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)吡唑环壬烷-8-酮(550.0毫克，1.5毫摩尔)加入到二氯甲烷(10毫升)中，再依次加入三乙胺(0.7毫升，4.6毫摩尔)、4二甲氨基吡啶(183.2毫克，1.5毫摩尔)搅拌10分钟，最后分批次加入对硝基苯磺酰氯(696.2毫克，3.2毫摩尔)，室温反应1.0小时。
TLC监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(10毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到0.5克淡黄色固体(3R，7R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(收率：61.0％)。
步骤G：合成(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
冰浴下，向含有4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(130毫克，0.42毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.42毫升，0.42毫摩尔)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(229.3毫克，0.42毫摩尔)，氮气保护70℃反应48.0小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后制备分离得到33.3毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：12.2％)。LCMS：RT＝2.730min，[M+H]+＝650.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.16(s，1H)，8.67(s，1H)，7.84-7.71(m，3H)，7.63-7.46(m，4H)，7.03(d，J＝9.6Hz，1H)，6.30(d，J＝2.1Hz，1H)，5.81(dd，J＝7.2，2.2Hz，2H)，4.42-4.29(m，2H)，3.87-3.77(m，2H)，3.21(s，3H)，2.492.39(m，1H)，2.25-2.13(m，1H)，1.86-1.75(m，2H)，1.47-1.37(m，1H)，1.18-1.05(m，2H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例38
合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成3-氯-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基吡啶-2(1H)酮
将4-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)吡啶-2(1H)酮(1.08克，3.02毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(431毫克，3.23毫摩尔)。将反应在80℃下搅拌2小时。
TLC检测反应完毕。向混合物加入乙酸乙酯(80毫升)并用饱和食盐水(30毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮＝15/1)得230毫克黄色固体3-氯-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基吡啶-2(1H)酮(收率：19％)。LCMS：RT＝1.88min，[M+H]+＝393.01。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
室温下，将3-氯-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基吡啶-2(1H)酮(90毫克，0.23毫摩尔)溶解于二氧六环(10毫升)，滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L，0.23毫升)，搅拌30分钟，再加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(116毫克，0.23毫摩尔)，氮气保护80℃反应24小时。
LC-MS监测显示反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷＝1/4)，最后制备分离得到15.8毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-25-氟-7-甲基-11-甲基-d3-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：9.9％)。LCMS：RT＝2.02min，[M+H]+＝695.15。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.21(s，1H)，9.15(s，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.44(s，1H)，6.896.79(m，1H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，5.82(d，J＝11.5Hz，1H)，2.26-2.19(m，1H)，1.42-1.35(m，1H)，1.25-1.20(m，1H)，1.12-1.00(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例39
合成(3S，7R)-3-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟吡啶-2(1H)酮
将4-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基苯基)吡啶-2(1H)酮(500.0毫克，1.40毫摩尔)溶于干燥DMF(10毫升)中，，然后加入seletfluor(495.6毫克，1.4毫摩尔)，所得反应液在60℃下搅拌过夜。LC-MS监控监测显示反应完毕后将其降至室温，反应液冷却至室温后加水，混合液用乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和氯化钠水溶液(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：1)得到150毫克黄色固体4-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟吡啶-2(1H)酮(收率：28.5％)。LCMS：RT＝1.84min，[M+H]+＝377.01。
步骤B：合成(3S，7R)-3-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮
将4-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟吡啶-2(1H)酮(140.0毫克，0.37毫摩尔)溶于干燥1,4-二氧六环(5毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.37毫升，0.37毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸盐(210毫克，0.37毫摩尔)。将反应升温至80℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到8.9毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-2-氟-6-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-(甲基-d3)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-8-酮(收率：3.5％)。LC-MS：RT＝2.00min，[M+H]+＝679.22。
实施例40
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶
将1-(4-(三氟甲基)-2-溴苯基)-4-氯-1H-1，2，3-三唑(5.7克，17.55毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(120毫升)和水(24毫升)中，然后将5-氟-2-甲氧基吡啶-4-硼酸(5克，17.55毫摩尔)、碳酸钾(4.8克，35.10毫摩尔)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.3克，1.76毫摩尔)依次加入反应瓶中，氮气保护后，80℃下搅拌6小时。
将反应液垫硅藻土过滤，滤液缓慢滴加到饱和氯化铵水水溶液(100毫升)中，混合液用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(25毫升×3次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得到2克白色固体4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(收率：34％)。LCMS∶RT＝2.10min，[M+H]+＝339.05。
步骤B：合成4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基吡啶(2克，5.38毫摩尔)溶于异丙醇(40毫升)中，然后加入氯化锂(1.8克，43.04毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(4.1克，21.51毫摩尔)。将反应在80摄氏度下搅拌过夜。
待TLC检测无原料剩余，加入三乙胺中和反应，然后将混合物减压浓缩，混合物溶于乙酸乙酯(100毫升)并用饱和食盐水(50毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/1)得1.3克白色固体4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)酮(收率：67％)。LCMS：RT＝1.79min，[M+H]+＝359.04。
步骤C：4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟吡啶-2(1H)酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-5-氟吡啶-2(1H)酮(1.3克，3.63毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(485毫克，3.63毫摩尔)，将反应在90℃下搅拌1小时。
待TLC检测无原料剩余，加入水(80毫升)淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(20毫升×3)洗，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1)得800毫克淡黄色油状物4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟吡啶-2(1H)酮(收率：57％)。LCMS：RT＝1.83min，[M+H]′＝393.05。
步骤D：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
将4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟吡啶-2(1H)酮(150毫克，0.38毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(10毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.38毫升，0.38毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(193毫克，0.42毫摩尔)。将反应升温至80℃，并在此温度下搅拌24小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化得到30毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：11％)。LCMS：RT＝2.04min，[M+H]+＝695.18。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，9.21(s，1H)，8.13(d，J＝5.7Hz，1H)，7.96(td，J＝7.9，7.2，3.0Hz，3H)，7.56-7.44(m，3H)，6.94(d，J＝9.6Hz，1H)，5.82-5.78(m，1H)，2.31(d，J＝20.4Hz，1H)，1.90-1.76(m，2H)，1.49(dd，J＝51.7，8.0Hz，2H)，1.24(s，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，4H).
实施例41
合成(3S，7S)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-11-(二氟甲基)-25-氟-7-(甲氧基甲基)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑2(1，3)-苯并环壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7S)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-11-(二氟甲基)-25-氟-7-(甲氧基甲基)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬烷-8-酮
室温下，将4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(135毫克，0.44毫摩尔)溶于四氢呋喃(8毫升)中，加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.48毫升，0.48毫摩尔)，室温搅拌30分钟，加入(3R，7S)-11-(二氟甲基)-25-氟-7-(甲氧基甲基)-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬基萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(250毫克，0.44毫摩尔)，加热至70℃反应72小时。
反应结束后，浓缩干后加入水(15毫升)，用二氯甲烷(30毫升×2次)萃取，有机相合并干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，使用制备型高效液相色谱纯化得到39.9毫克白色固体(3S，7S)-3-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-11-(二氟甲基)-25-氟-7-(甲氧基甲基)-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯并环壬烷-8-酮(收率：13.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.69-8.68(m，1H)，8.11-7.92(m，1H)，7.85(s，1H)，7.82-7.71(m，4H)，7.47(s，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(d，J＝9.5Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，1H)，5.87-5.77(m，2H)，3.42(t，J＝9.0Hz，1H)，3.26-3.20(m，1H)，3.21(s，3H)，2.71-2.62(m，1H)，2.28-2.15(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.46-1.35(m，1H)，1.20-1.08(m，2H).LCMS：RT＝1.97min，[M+H]+＝672.23.
实施例42
合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-6-氟-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-6-氟-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
将3-氯-4-(5-氯-6-氟-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(150毫克，0.42毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(10毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.42毫升，0.42毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(211毫克，0.42毫摩尔)。将反应升温至80℃，并在此温度下搅拌24小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化得到10.3毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-6-氟-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：4％)。LCMS：RT＝1.98min，[M+H]+＝661.10。
实施例43
合成(3s，7R)-3-(5-氯-4-.(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
将5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟吡啶-2(1H)酮(190.0毫克，0.49毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(5毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.54毫升，0.54毫摩尔)，所得反应液在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(248毫克，0.49毫摩尔)。将反应升温至100℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到7.8毫克白色固体(3S，7R)-3-(5-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：2.2％)。LC-MS：RT＝2.05min，[M+H]+＝695.01。
实施例44
合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-6-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(4-(5-氯-6-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟-2-氧代吡啶-1(2帅基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮
将4-(5-氯-6-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟吡啶-2(1H)酮(150毫克，0.38毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(10毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.38毫升，0.38毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3S，7R)-11-氘代甲基-25-氟-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑环壬烷-3-基4-硝基苯磺酸酯(193毫克，0.42毫摩尔)。将反应升温至80℃，并在此温度下搅拌24小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(20毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化得到10毫克白色固体(3S，7R)-3-(4-(5-氯-6-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-3-氯-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-7-甲基-11-氘代甲基-1 0H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑壬烷-8-酮(收率：4％)。LCMS：RT＝2.01min，[M+H]+＝713.00。
实施例45
合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
将3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(100毫克，0.27毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(8毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.27毫升，0.27毫摩尔)，所得反应液在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(146毫克，0.27毫摩尔)。将反应升温至65℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到35.6毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：18.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30-9.10(m，2H)，7.94-7.46(m，7H)，7.18-6.89(m，1H)，6.19(dd，J＝20.6，7.1Hz，1H)，5.82(d，J＝12.5Hz，1H)，4.42-4.27(m，2H)，3.91-3.78(m，2H)，3.22(d，J＝3.2Hz，3H)，2.49-2.41(m，1H)，2.29-2.15(m，1H)，1.93-1.73(m，2H)，1.48-1.33(m，1H)，1.20-1.07(m，2H)，0.97(dd，J＝6.9，2.9Hz，3H).LC-MS：RT＝2.04min，[M+H]+＝718.03。
实施例46
合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
将3-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(92毫克，0.27毫摩尔)溶于干燥1，4-二氧六环(5毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.27毫升，0.27毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(146毫克，0.27毫摩尔)。将反应升温至65℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用污水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到37.5毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮(收率：20.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J＝2.7Hz，1H)，8.69(d，J＝30.7Hz，1H)，7.90-7.46(m，7H)，7.07(dd，J＝31.3，9.6Hz，1H)，6.19(t，J＝7.7Hz，1H)，5.90-5.74(m，1H)，4.47-4.24(m，2H)，3.90-3.75(m，2H)，3.23(d，J＝4.8Hz，3H)，2.48-2.41(m，1H)，2.32-2.12(m，1H)，1.96-1.77(m，2H)，1.53-1.33(m，1H)，1.22-1.06(m，2H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H).LC-MS：RT＝2.02min，[M+H]+＝686.01。
实施例47
合成(3S，7R)-3-(3-氯-4-.(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基-d3)乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮，具体合成路线如下：
步骤A：合成(3s，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基-d3)乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮
将3-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2(1H)酮(120毫克，0.35毫摩尔)溶于干燥四氢呋喃(5毫升)中，然后缓慢加入二(三甲基硅基)氨基锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.35毫升，0.35毫摩尔)，所得反应夜在室温下搅拌30分钟。然后加入(3R，7R)-25-氟-11-(2-甲氧基-d3)乙基)-7-甲基-8-氧代-11H-9-氮杂-l(5，4)-吡唑醇-2(1，3)-苯环壬萘-3-基4-硝基苯磺酸酯(200毫克，0.35毫摩尔)。将反应升温至80℃，并在此温度下搅拌48小时。
TLC监测显示反应完毕后将其降至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4毫升)和乙酸乙酯(50毫升)并萃取，所得有机相用饱和食盐水洗(10毫升×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，然后再用制备型高效液相色谱纯化，得到53毫克白色固体(3S，7R)-3-(3-氯-4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基)-25-氟-11-(2-甲氧基-d3)乙基)-7-甲基-11H-9-氮杂-1(5，4)-吡唑-2(1，3)-苯环壬萘-8-酮。LC-MS：RT＝2.00min，[M+H]+＝686.99。
实施例48：吸收光法检测本发明化合物对人凝血因子XIa抑制的生物活性
41.1实验材料
酶：Human FactorXIa(ENZYME RESEARCH，货号HFXIa 1111a)
底物：S-2366TM：(CHROMOGENIX，货号82109039)
缓冲液：145mM NaCl，5mM KCl，1mg/mL PEG 8000，，30mM HEPES，PH7.4。
41.2实验步骤
将溶于100％DMSO的10mM受试化合物用100％DMSO稀释至1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.00128μM；在96孔板中每孔加入98μL(77.7ng/mL)的FXIa酶溶液，空白孔加入98μL缓冲液代替，再加入2μL不同浓度的化合物，空白和对照孔用DMSO代替，用振荡器混匀，37℃孵育20min。
最后每孔加入800μM的底物100μL，在405nm处测其吸光度。
41.3数据处理
用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，计算IC50值，见表一。
表一：本发明化合物对人FXIa抑制的IC50
实施例 hFXIa IC50(nM) 实施例 hFXIa IC50(nM)
1 0.51 21 0.35
2 0.44 22 0.25
3 0.12 23 0.25
4 0.41 24 0.17
5 0.20 25 0.19
6 0.18 26 0.32
7 0.16 27 0.82
8 0.20 28 0.99
9 0.25 29 0.31
10 0.18 30 0.50
11 ＜0.0457 31 0.32
12 0.22 32 0.28
13 0.27 33 0.45
14 0.13 34 0.31
15 0.22 35 0.48
16 0.29 36 0.51
17 0.34 38 0.34
18 0.30 39 0.21
19 0.21 40 0.31
20 ＜0.0457
结论：本发明化合物对人FXIa具有明显的抑制活性。
实施例49：本发明化合物对人血浆aPTT活性
49.1实验材料
aPTT批号220106600、氯化钙批号210305600、洗针液批号211101300：深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产。
人混合血浆，健康人群，一次性使用静脉采血管采血，使用浏阳市三力医用科技发展有限公司一次性使用人体静脉血样采集容器批号211108，柠檬酸钠9:1，收集人血，室温，3000rpm离心10min，取上清液，备用，批号20220606。
49.2实验步骤
将溶于100％DMSO的10mM受试化合物用100％DMSO稀释至0.29、0.59、1.17、2.34、4.69、9.38、18.75、37.50μM；在1.5ml离心管中每管加入99μL人混合血浆，再加入1μL不同溶度的化合物，空白孔加入1μL DMSO，用手反复颠倒混匀，采用掌上离心机离心汇集样品后，在电热恒温水浴锅37℃水浴中孵育10min混匀，采用全自动凝血分析仪按已设定好的程序检测aPTT。
49.3数据处理
用Graphad Prism软件进行曲线拟合，计算EC1.5×、EC2×和EC3.0×，见表二。
表二：本发明化合物对人血浆aPTT活性
结论：本发明化合物对人血浆具有明显的抗凝活性。
实施例50：药代动力学实验
50.1、试剂与仪器
聚乙二醇400(批号GORKREUT，萨恩化学技术(上海)有限公司)，DMSO(批号20200319，广东光华科技有限公司)，生理盐水(批号C20052604，江西科伦药业有限公司)。LC-MS仪器(赛默飞Ultimate 3000UPLC，TSQ QUANTUM ULTRA三重四极杆质谱、AB SCIEX5500QTARP)。
50.2、实验动物
SD大鼠：雄性，180-250g，购于广东维通利华实验动物技术有限公司。
50.3、制剂配制
精密称取供试品粉末，以DMSO完全溶解后，加入PEG-400，涡旋超声混匀后加入生理盐水涡旋超声混匀使成0.5mg/mL(DMSO：PEG-400：NS＝5：60：35，V/V/V)，灌胃给药10mL/kg，静脉给药0.5mL/kg。
50.4、血样采集
大鼠静脉或灌胃给药后，于5min(灌胃不采)、15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h采集静脉血200μL于肝素化EP管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。
50.5、生物分析
精密称取一定量供试品用DMSO溶解至1mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为1、3、10、30、100、300、1000、3000和5000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取20μL血浆，加入内标普萘洛尔(5ng/mL)的乙腈溶液200μL，涡旋混匀后4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：WatersACQUITYTM PREMIERHSS T3，50*2.1mm，1.8μm。
流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈，流速：0.5mL/min，梯度洗脱见下表三：
表三
时间(min) A(％) B(％)
0 95％ 5％
1 10％ 90％
2.5 5％ 95％
2.51 95％ 5％
3.0 95％ 5％
50.6、数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型计算比格犬给药后的药动学参数，结果见下表四。
表四：本发明化合物的犬药代动力学参数(iv及PO给药)
由表四的实验结果可知，本发明化合物口服吸收较好，具有较好的暴露量和生物利用度。
其中，本发明实施例对照化合物的结构式如下：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
其中，Y选自C或者N，当Y＝N时，R1不存在；
A环选自取代或未取代的苯环、吡唑环，其中取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧烷基；
B环选自R2取代或未取代的X选自卤素、氰基；
R1选自卤素、卤代烷基、氰基；
R2为氢、卤素、烷氧基；
R3选自烷基、卤代烷基、烷氧基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环烷基，n＝0或1；
R4为氢、卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
B环选自R2取代或未取代的
R2为氢、卤素、烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自式(Ia)、或者式(Ib)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
B环选自R2取代或未取代的X选自卤素、氰基；
R1选自卤素、卤代烷基、氰基；
R2为氢、卤素、烷氧基；
R3选自烷基、卤代烷基、烷氧基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环烷基，n＝0或1；
R4为氢、卤素；
R5选自烷基、卤代烷基、烷氧烷基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
所述烷氧基选自C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基；
所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
5.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，卤代烷基是指烷基上的一个氢被卤素所取代，卤素选自氟、氯、溴、碘。
6.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；杂环烷基是指环烷基一个或者多个的碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个。
7.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，
X选自氟、氰基；
当Y＝N时，R1不存在；当Y＝C时，R1选自氯、三氟甲基、氰基；
R2为氢、甲氧基、氟、氯；
R3选自甲基；
R4选自氢、氟；
R5选自甲基、二氟甲基、甲氧乙基。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
10.根据权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于制备治疗FXIa相关疾病的药物用途，优选血栓相关疾病的药物用途。
CN202311627122.9A 2022-12-02 2023-11-30 一种取代的大环化合物及其制备方法与应用 Pending CN118126046A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022115473638 2022-12-02
CN202211547363 2022-12-02
CN202310452821 2023-04-24
CN2023104528218 2023-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118126046A true CN118126046A (zh) 2024-06-04

Family

ID=91239654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311627122.9A Pending CN118126046A (zh) 2022-12-02 2023-11-30 一种取代的大环化合物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN118126046A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025002297A1 (zh) * 2023-06-30 2025-01-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种多取代的大环化合物及其制备方法与应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025002297A1 (zh) * 2023-06-30 2025-01-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种多取代的大环化合物及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115461334B (zh) 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
TWI756848B (zh) FXIa抑制劑及其製備方法和醫藥用途
CN115515938B (zh) FXIa抑制剂化合物的盐及其制备方法和医药用途
EP3145512B1 (en) Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
EP4292594A2 (en) Inhibitors of ret
EP2917207A1 (en) Therapeutic compounds and compositions and their use as pkm2 modulators
EP4219463B1 (en) Terpyridine diketone compound or salt thereof, preparation method therefor and application thereof
EP4039688A2 (en) Substituted pyrrolopyrimidine and pyrazolopyrimidine as bruton's tyrosine kinase (btk) degraders
EP3950690A1 (en) Pyrroloheterocyclic derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine
CN118126046A (zh) 一种取代的大环化合物及其制备方法与应用
CN117586284A (zh) 一种大环化合物及其制备方法与应用
CN112300132A (zh) 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂
CN116217558A (zh) Glp-1受体激动剂及其制备方法和医药用途
CN114728917B (zh) 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115745983A (zh) 一种血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂及其应用
CN118852163A (zh) 一种含杂原子的大环化合物及其制备方法与应用
RU2825875C2 (ru) Терпиридин-дикетоновое соединение или его соль, способ его получения и его применение
TWI749881B (zh) 二氧代哌類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
RU2802878C1 (ru) Ингибиторы fxia, способ их получения и применение в фармацевтике
RU2802878C9 (ru) Ингибиторы fxia, способ их получения и применение в фармацевтике
CN118354999A (zh) 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用
WO2025002297A1 (zh) 一种多取代的大环化合物及其制备方法与应用
CN116768897A (zh) 一种四氮杂三环化合物及其制备方法与应用
CN116425682A (zh) 一种嘧啶-1(2h)-氧代类化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication