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CN118119613A - 作为il-17调节剂的苯并咪唑 - Google Patents

作为il-17调节剂的苯并咪唑 Download PDF

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CN118119613A CN202280065021.4A CN202280065021A CN118119613A CN 118119613 A CN118119613 A CN 118119613A CN 202280065021 A CN202280065021 A CN 202280065021A CN 118119613 A CN118119613 A CN 118119613A
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Abstract

本申请公开了式(I)的化合物：(I)或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4在说明书中进行了定义，以及制备本文所公开的化合物的方法和使用本文所公开的化合物用于治疗或改善IL‑17介导的综合征、障碍和/或疾病的方法。

Description

作为IL-17调节剂的苯并咪唑
以电子方式提交的参考序列表
本申请包含序列表，该序列表作为ST.26XML格式的序列表以电子方式提交，文件名为“PRD4157WOPCT1_SL.xml”，创建日期为2022年9月7日，并且大小为4.00KB。提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术领域
本文公开了调节白介素17A的苯并咪唑化合物及其药物组合物。本文还公开了此类化合物的治疗用途，例如，治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
白介素17(“IL-17”)，也称为IL-17A和CTLA-8，主要由CD4+Th17细胞产生，并且还由其他免疫细胞诸如CD8+T细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞和先天淋巴细胞(ILC)产生。IL-17A作为同源二聚体(A/A)或作为异源二聚体(A/F)与IL-17F一起存在，并且通过与二聚体受体复合物IL-17RA和IL-17RC结合发出信号。IL-17RA在造血细胞类型中以特别高的水平普遍表达，而IL-17RC在非造血细胞中优先表达(Gaffen,S.，“Structure and signalingin the IL-17receptor family”，Nat.Rev.Immunol.2009,9,556–567)。IL-17A/IL-17R信号传导通过ACT1–TRAF6–TRAF4触发NF-kB、C/EBP和MAPK通路组来诱导新生基因转录。它还可通过ACT1–TRAF2–TRAF5复合物来稳定靶标mRNA转录物(Amatya N.等人，Trends inImmunology,2017,38,310-322)。IL-17A刺激炎性介体的释放，这些炎性介体包括募集并激活淋巴细胞到损伤或炎症的位点并保持促炎状态的IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α和IL-1β。
如下文所讨论的，临床前数据和临床数据已证明IL-17A在多种自身免疫性疾病和炎性疾病中的显著病理作用。
对于银屑病：IL-17A mRNA和/或蛋白质水平在患有银屑病的患者的病灶皮肤和血液中升高并且与疾病严重程度相关。IL-17A与角化细胞上的其他细胞因子(诸如TNFα、IFNγ或IL-22)直接协同作用，触发皮肤中的自扩增炎性应答并且导致银屑病斑块的形成。通过IL-17A或IL-23的抗体阻断IL-17A导致大多数银屑病患者中的分子和临床疾病特征完全逆转，表明IL-17A和产生IL-17的T细胞在银屑病的免疫发病机制中的显著作用。(Hawkes等人，“Psoriasis Pathogenesis and the Development ofNovel,Targeted ImmuneTherapies”，J Allergy Clin Immunol.，2017,140(3):645–653)。IL-17单克隆抗体(诸如司库奇尤单抗(secukinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)和布罗达单抗(brodalumab))的开发和批准以及其对银屑病的转化功效已证明IL-17A为银屑病治疗的有效靶标。(BlauveltA.和Chiricozzi A.，“The Immunologic Role ofIL-17in Psoriasis and PsoriaticArthritis Pathogenesis”，Clin Rev Allergy Immunol.2018,55(3):379-390)。
对于银屑病关节炎(PsA)：IL-17A通过NFκB激活在机制上与PsA相关，该激活触发包括核因子κB配体(RANKL)的受体激活剂的若干PsA相关基因的转录。RANKL触发破骨细胞前体细胞分化成激活的破骨细胞，导致PsA中的骨吸收以及随后的关节畸形(AdamopoulosI.和Mellins E.，Nature reviews Rheumatology 2015；11:189-94)。PsA关节富含IL-17+CD8+T细胞，并且该T细胞亚群的水平与疾病活动性相关(Menon B.等人，Arthritis&Rheumatology 2014；66:1272-81)。与骨关节炎患者相比，从PsA患者中分离的滑膜成纤维细胞还含有升高的IL-17R表达并且在体外分泌增加的IL-6、CXCL8和MMP3。司库奇尤单抗和依奇珠单抗两者都是FDA批准的PsA药物。在匹配调整的间接比较分析中，与抗TNFα抗体相比，司库奇尤单抗在患有活动性PsA的患者中与较高的ACR 20/50/70应答率相关(Mease P.等人，Eur.J.Rheumatol.2019年7月1日，6(3):113-121；Strand V.等人，J.Comp.Eff.Res.2019,8(7):497-510；Nash P.等人，Rheumatol.Ther.2018,5(1):99-122)。在最近的头对头研究中，在患有PsA并且对常规合成的减轻疾病的抗风湿药物应答不足的患者中实现同时改善关节疾病和皮肤疾病(ACR50和PASI100)方面，依奇珠单抗优于阿达木单抗(adalimumab)(Mease,P.等人，Ann Rheum Diss 2020；79:123-131)。考虑到小分子通常具有更好的组织渗透，通过接触相同的靶标，IL-17A小分子抑制剂化合物可发挥与生物制剂相似或比生物制剂更好的功效。
对于类风湿性关节炎(RA)：已认识到IL-17A对类风湿性关节炎的进展至关重要。“The recognition ofIL-17as a pro-inflammatory T cell derived cytokine,and itsabundance within rheumatoid joints,provides the strongest candidate mechanismto date through which T cells can capture and localize macrophage effectorfunctions in rheumatoid arthritis”，Stamp,L.等人，Immunol.Cell Biol.2004,82(1):1-9。此外，在类风湿性关节炎中，IL-17A局部作用于滑膜细胞和破骨细胞，从而导致滑膜炎和关节破坏。Robert和Miossec已提议使用滑膜活检组织和/或生物标志物以精确地识别对IL-17A抑制做出应答的患者。他们的工作得出结论，现在应在RA精准医学的发展中考虑IL-17抑制剂。(Robert M.和Miossec P.，Front.Med.,2019,5:364)
对于强直性脊柱炎(AS)：各种研究已报道了在AS血液样本中升高的IL-17A和Th17以及产生IL-17的其他细胞(Wendling D.等人，Joint Bone Spine.2007；74:304–305；ShenH.等人，Arthritis Rheum.2009；60(6):1647–56；Zhang L.等人，PLoS One.2012；7(4):e31000；Jansen D.等人，Rheumatology(Oxford).2015年4月；54(4):728–735)。AS脊柱的原位分析揭示了在小(关节突)关节骨中的产生IL-17A的细胞增加(Appel H.等人，ArthritisRes.Ther.2011；13(3):R95)中的方法。两种先进的IL-17A中和抗体，即经FDA批准用于AS的司库奇尤单抗和依奇珠单抗，已证明即使在抗TNF不足的应答者中，其功效亦优于安慰剂。相反，抗IL-23p40和p19生物制剂无法证明有益效果(Deodhar A.等人，ArthritisRheumatol.2019,71(2):258-270；Baeten D.等人，Ann.Rheum.Dis.2018,77(9):1295–1302)，指示在AS中沿IL-23/IL-17通路的分化基础机制，并且提供了有力证据以支持继续开发IL-17A抑制剂。
对于化脓性汗腺炎(HS)：据报道，HS患者皮肤病灶中的IL-17和产生IL-17的T辅助细胞增加，并且分子蛋白质组学和基因表达数据表明HS病灶中的IL-23/Th17通路上调(Schlapbach C.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2011；65(4):790；Kelly G.等人，BritishJ.Dermatol.2015年12月；173(6):1431-9；Moran B.等人，J.Invest.Dermatol.2017；137(11):2389，Thomi R.等人，JAMA Dermatol.2018；154(5):592)。患有中度到重度HS的九名患者中有七名患者(78％)在使用司库奇尤单抗的开放标签试点试验中实现了HiSCR(Prussick L.等人，British J.Dermatol.2019年9月；181(3):609-611)，并且更多关于HS中的抗IL-17mAb的临床试验正在进行中。
对于大疱性类天疱疮(BP)：IL-17在BP患者的水疱液和病灶周围皮肤中升高。(LeJan S.等人，J.Invest.Dermatol.2014；134(12):2908-2917.；Chakievska L.JAutoimmun.2019,96:104-112)。BP患者的外显子组测序揭示了三分之一的患者中十二个IL-17相关基因中的突变，提供了IL-17通路与BP之间的遗传连接(Chakievska L.JAutoimmun.2019,96:104-112)。在实验鼠BP中，IL-17A-/-小鼠受到保护，并且抗IL-17A治疗显著减少了野生型小鼠中的皮肤病灶(Chakievska L.J Autoimmun.2019,96:104-112)。未接受过治疗的和难治性BP患者的依奇珠单抗2期正在进行中(NCT03099538)。
对于特应性皮炎(AD)：发现IL-17在AD患者的外周血液和病灶中升高，并且Th17细胞在急性病灶中的浸润比慢性病灶更明显，表明其在AD急性期起作用(Koga C.等人，J.Invest.Dermatol.2008,128,2625–2630)。来自优特克单抗(ustekinumab)II期的分子谱分析表明IL-23/Th17/IL-17通路在AD中可能起作用(Khattri S.等人，Exp.Dermatol.2017年1月；26(1):28-35)。
对于白斑病：对白斑病患者的许多研究已证明在循环和病灶两者中的Th17细胞频率增加以及IL-17水平升高与疾病持续时间、程度和活动性呈正相关(Singh R.等人，Autoimmun.Rev，2016年4月，15(4):397-404)。小鼠研究证明脱色与IL-17表达/分泌升高相关，这调节了白斑病发展(Eby J.等人，Pigment Cell&Melanoma Res.2014年11月，27(6):1075-85)。
对于多发性硬化症(MS)：IL-17表达在PBMC、脑脊液(CSF)中以及来自MS患者的脑病灶和细胞中增加(Lock,C.等人，Nat.Med.2002,8:500–508；Matusevicius,D.等人，Mult.Scler.1999,5:101–104；Tzartos,J.等人，Am.J.Pathol.2008,172:146–155)。产生IL-17的T细胞在活动性MS病灶中富集(Tzartos,J.等人，Am.J.Pathol.2008,172:146–155；Willing A.等人，J.Immunol.2018,200(3):974-982)。IL-17A水平在复发缓解型MS(RRMS)患者的CSF中升高，并且与CSF/血清白蛋白商(一种血脑屏障(BBB)功能障碍的衡量指标)以及体外数据相关，体外数据显示IL-17A与IL-6联用降低了紧密连接相关基因的表达并且破坏了BBB细胞系中的单层完整性，这突出了靶向IL-17A在RRMS中保持BBB完整性的潜在重要性(Setiadi AF等人，J Neuroimmunol.2019,332:147-154)。司库奇尤单抗在MS患者的概念验证研究中首次取得了有希望的结果(Havrdová,E.等人，J.Neurol.2016,263:1287–1295)。
对于哮喘：IL-17表达在患有哮喘的患者的肺、痰、支气管肺泡灌洗液和血清中增加，并且气道高反应性的严重程度与IL-17表达水平呈正相关。(Chakir J.等人，J.AllergyClin.Immunol.2003.111(6):1293-8)。据报道，IL-17在哮喘气道中增加并且诱导人支气管成纤维细胞以产生细胞因子(Molet S.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2001,108(3):430-8)。抗IL-17抗体调节慢性小鼠哮喘模型的气道反应性、炎症、组织重塑和氧化应激(Camargo LdN.等人，Front Immunol.2018；8:1835；dos Santos T.等人，Front.Physiol.2018,9:1183)。
对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)：与未患COPD的当前吸烟者和健康受试者相比，在患有COPD的患者中观察到Th17细胞增加，并且发现Th17细胞与肺功能之间呈负相关(Vargas-Rojas M.等人，Respir.Med.2011年11月；105(11):1648-54)。在最近三项人类COPD研究中，支气管上皮中的基因表达谱显示，较高的IL-17特征表达与对吸入皮质类固醇缺乏应答相关，这表明存在可能受益于IL-17抑制剂疗法的COPD亚组(Christenson S.等人，J.Clin.Invest.2019；129(1):169–181)。
对于葡萄膜炎：IL-17促进炎性介体从视网膜色素上皮细胞系中释放，破坏视网膜色素上皮屏障功能(Chen Y.等人，PLoS One.2011；6:e18139)。IL-17水平在葡萄膜炎患者的血清或房水中升高(El-Asrar A.等人，Clin.Immunol.2011；139(2):177-84；Jawad S.等人，Ocul.Immunol.Inflamm.2013；21(6):434-9；Kuiper J.等人，Am.J.Ophthalmol.2011；152(2):177-182)。抗IL-17抗体延迟大鼠中眼睛炎症的发作并且明显抑制实验自身免疫性葡萄膜炎的发展(Zhang R.等人，Curr.Eye Res.2009年4月；34(4):297-303)。对来自葡萄膜炎的皮下(sc)司库奇尤单抗3期试验的次要功效数据的分析表明，司库奇尤单抗在减少伴随免疫抑制药物的使用方面具有有益作用(Dick A.等人，Ophthalmology 2013，120(4):777-87)。随后对葡萄膜炎的静脉内司库奇尤单抗的研究证明该静脉内司库奇尤单抗的功效优于sc给药，这表明需要最佳暴露以获得功效并且证实IL-17A抑制的治疗潜力(LetkoE.等人，Ophthalmology 2015,122(5),939-948)。还报道了阻断IL-23/IL-17通路的优特克单抗成功地治疗患有严重伴随银屑病和PsA并且无法对常规免疫抑制剂做出应答的非感染性葡萄膜炎患者(Mugheddu C.等人，Dermatol.Ther.2017年9月；30(5)；e12527.)。
对于多发性骨髓瘤(MM)：与健康受试者相比，IL-17A血清水平在MM患者中显著升高，并且在晚期患者中也显著升高(Lemancewicz D.等人，Med.Sci.Monit.2012；18(1):BR54–BR59)。首次在小鼠中检测到肿瘤后，在人类骨髓瘤的SCIDhu模型中每周施用司库奇尤单抗达4周，导致与同种型对照小鼠相比，肿瘤生长得到显著抑制并且骨损伤减少(Prabhala R.等人，Leukemia.2016年2月，30(2):379–389)。
对于系统性红斑狼疮(SLE)：在SLE患者中观察到血清或血浆中IL-17水平升高、外周血中产生IL-17的T细胞扩增，并且靶器官(如肾脏)中Th17细胞浸润(Wong C.等人，Lupus.2000；9(8):589–593；Wong C.等人，Clinical Immunology.2008；127(3):385–393；Zhao X-F.等人，Mol.Biol.Rep.2010年1月；37(1):81-5；Chen X.等人，J.Clin.Immunol.2010年3月；30(2):221-5；Xing Q.等人，Rheumatol.Int.，2012年4月；32(4):949-58)。在包括静止期的SLE患者中观察到Th17细胞与调节性T(Treg)细胞之间不平衡(Ma J.等人，Clin.Rheumatol.2010；29(11):1251–1258；Dolff S.等人，Clin.Immunol.2011,141(2):197-204)。使用腺病毒过表达IL-17A增强了狼疮肾炎的严重程度，而使用中和抗体阻断IL-17A导致狼疮肾炎的严重程度降低(Wen,Z.等人，PLoSOne.2013,8:e58161)。在2期研究中，优特克单抗(一种阻断IL-23/IL-17通路的抗IL-12/23p40单克隆抗体)已证明对SLE患者有效(van Vollenhoven R.等人，Lancet 2018；392:1330–39)。人类表达研究、动物模型和临床试验表明，IL-17阻断可能成为SLE的有前景的治疗策略(Koga T.等人，Expert Rev.Clin.Immunol.2019,15(6)629-637)。
总之，动物和人类研究已表明IL-17A在上述多种疾病和/或病症的发病机理中起着关键作用。靶向IL-17A的显著性已通过患者中可注射IL-17A中和抗体的转化功效得以证明。
尽管可注射的IL-17A拮抗剂抗体取得了进展，但是对于开发口服小分子IL-17A抑制剂存在长期的需求，因为其可为许多无法使用生物制剂的患者拓宽治疗选择。另外，安全有效的小分子IL-17A抑制剂可向患者提供优于可注射IL-17A中和抗体的显著益处，诸如便利的给药方案和成本节约，这继而可提供有效的长期疾病管理。
然而，口服小分子治疗的开发仍然具有挑战性。例如，还没有口服小分子IL-17A抑制剂已经推进到后期临床试验，并且截至2021年9月28日仅有两种口服小分子IL-17A抑制剂推进到I期临床试验(NCT04586920和NCT04883333)。另外，截至2021年12月，这些临床试验之一(NCT04586920)由于安全性审查而中止。因此，存在对新的小分子IL-17A调节剂(例如，抑制剂)的需求。
发明内容
本申请公开了一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R1a基团取代；
每个R1a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R2a基团取代；
每个R2a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-CN，其中所述-C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个氟原子取代。
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团可与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本文还描述了一种用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的用途。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病(例如，银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)的药物中的用途。
在一些实施方案中，本文提供了本文所公开的可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
具体实施方式
背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均关于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。
应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。
为了帮助本申请的读者，已将说明书分成各个段落或章节，或者涉及本申请的各个实施方案。这些分割不应被认为是将段落或章节或实施方案的主要内容与另一段落或章节或实施方案的主要内容拆开。相反，本领域技术人员将理解，本说明书具有广泛的应用，并且涵盖可设想到的各个章节、段落和句子的所有组合。对任何实施方案的讨论仅意图是示例性的，并且不旨在表明本公开(包括权利要求书)的范围限于这些示例。
除非特别说明或从上下文显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差以内。约可理解为在所陈述的值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％以内。
就本发明的方法而言，术语“施用”意指通过使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善如本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。此类方法包括在治疗过程期间的不同时间施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物，或者作为联合疗法同时或依次施用。
术语“受试者”是指患者，该患者可以是动物，优选地哺乳动物，最优选地人，将通过或者已经通过根据本申请的实施方案的方法对该患者进行治疗。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、非人灵长类(NHP)(诸如，猴子或猿)、人等，更优选地包括人。
术语“治疗有效量”或“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学应答或药物应答的活性化合物或药剂的量，而该生物学应答或药物应答正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，“IL-17”或“IL-17A”是指白介素17A。它也被命名为IL17、CTLA8、CTLA-8。白介素17A是一种促炎细胞因子。该细胞因子由一组免疫细胞对该组免疫细胞的刺激做出应答而产生。人IL-17的示例性氨基酸序列在GenBank登录号NP_002181.1中表示，其可由核酸序列(诸如GenBank登录号NM_002190.3中的核酸序列)编码。
如本文所用，术语“调节剂”是指能够与IL-17结合的任何试剂或分子，包括小分子化合物。
“活性部分”是指负责生理学或药理学作用的分子或离子。如实施例中所例示以及如本文所述的式(I)的化合物是活性部分。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或障碍相关或引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有地调节疾病、病症、综合征或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用，术语“QD”意指每天一次。
如本文所用，术语“BID”意指每天两次。
术语“烷基”是具有指定数目的碳原子的直链或支链饱和烃。例如，烷基基团可具有1至12个碳原子(即，(C1-C12)烷基)或1至6个碳原子(即，(C1-C6)烷基)。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、t-丁基、-CH(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、庚基(-(CH2)6CH3)、辛基(-(CH2)7CH3)、2,2,4-三甲基戊基(-CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2)、壬基(-(CH2)8CH3)、癸基(-(CH2)9CH3)、十一烷基(-(CH2)10CH3)和十二烷基(-(CH2)11CH3)。任何烷基基团合适地可为未被取代或被取代的，如本文所述。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“杂环”或“杂环基”是指具有除环中的碳之外的至少一个原子的单个饱和或部分不饱和环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组。示例性杂环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和硫代吗啉基。
术语“多杂环”或“多杂环基”是指包含两个或更多个饱和或部分不饱和环的环系统，其中至少一个环包含至少一个除碳以外的原子，并且其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组。多杂环基基团可以是例如双环的、三环的、四环的或五环的。多杂环基环系统的多个环可以是稠合的、螺环的或桥连的构型。
术语“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的单个饱和或部分不饱和全碳环(例如，C(3-8)环烷基)。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非本说明书中另有特别说明，否则环烷基基团可为未被取代或被取代的。
术语“多环烷基”是指包含两个或更多个具有指定数目的碳原子的环的饱和或部分不饱和全碳环系统(例如，C(5-8)多环烷基)。多环烷基基团可以是例如双环的、三环的、四环的或五环的。多环烷基环系统的多个环可以是稠合的、螺环的或桥连的构型。一些多环烷基基团可作为稠合多环烷基存在，其中两个环烷基环共享碳-碳键；例如但不限于，稠合多环烷基基团包括：一些多环烷基基团可作为螺多环烷基存在，其中两个环烷基环通过单个碳原子稠合；例如但不限于，螺戊基基团的示例为例如但不限于，螺己基基团的示例包括 例如但不限于，螺庚基基团的示例包括 例如但不限于，螺辛基基团的示例包括 双环多环烷基环系还包括除非本说明书中另有特别说明，否则多环烷基基团可为未被取代或被取代的。
术语“杂芳基”是指具有除环中的碳之外的至少一个原子的单个芳环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组。术语“杂芳基”例如包括具有1个至6个碳原子以及1个至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳环。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基。
当根据本文所公开的式(I)的化合物具有至少一个立体中心时，这些化合物可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但互为非镜像的立体异构体。
“对映异构体”是互为不可重叠镜像的一对立体异构体。“外消旋”混合物是一对对映异构体的1:1混合物。对映异构体的“非外消旋”混合物是以非1:1的比例混合的对映异构体。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术诸如制备型色谱来分离。这些化合物可以外消旋形式、非外消旋混合物制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单个的对映异构体。例如，可通过标准技术，诸如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构对，随后分级结晶并且再生游离碱，从而将这些化合物拆分成它们的组分对映异构体。该化合物还可通过形成非对映异构体酯或酰胺，随后进行色谱分离并去除手性助剂来拆分。另选地，这些化合物可使用手性柱瓶HPLC或SFC来拆分。在一些情况下，可存在化合物的旋转异构体，这些旋转异构体可通过1H NMR观察，从而导致在1H NMR光谱中复杂的多重峰和峰积分。
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。已知其中绝对构型的手性中心通过使用标准顺序规则程序指定的前缀R和S标记，并且在必要时通过适当的位次优先(Pure&Appl.Chem.45,1976,11–30)。某些示例含有被描绘或标记为(R*)或(S*)的化学结构。当(R*)或(S*)用于化合物的名称或化合物的化学表示中时，旨在表示该化合物是该立体中心处的纯单一异构体；然而，该立体中心的绝对构型尚未确定。因此，指定为(R*)的化合物是指在具有(R)或(S)的绝对构型的该立体中心处的纯单一异构体的化合物，并且指定为(S*)的化合物是指在具有(R)或(S)的绝对构型的该立体中心处的纯单一异构体的化合物。例如，2-(环丙基甲基)-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺：
是指以下化合物之一：
虽然假不对称立体异构源中心以与手性中心相同的方式处理，但赋予前者小写字母符号，r或s(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,21,567–583)。
在给定化合物上存在手性中心但未指定立体化学的情况下，设想了未指定的立体中心的任何构型。
在一个实施方案中，所公开的化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所提供化合物的范围内。
在用于制备本文所公开的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如描述于以下文献中的那些基团：“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.F.W.McOmie编辑，普莱纽姆出版社(Plenum Press)，1973年；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，约翰威立出版社，1991年。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
此外，在本发明的范围内，任何元素，特别是当针对式(I)的化合物或其药学上可接受的盐而提及时，意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成产生的)。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括2H(即氘)同位素。举例来说，表示为-C(1-6)烷基的基团不仅包括-CH3，而且还包括CD3；不仅包括CH2CH3，而且还包括CD2CD3。类似地，对碳和氧提及在其范围内分别包括12C、13C和14C以及15O、16O、17O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。式(I)的放射性标记化合物可包括放射性同位素，该放射性同位素选自包括以下的组：3H、11C、18F、35S、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自包括3H、11C和18F的组。
式I的化合物
本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R1a基团取代；
每个R1a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基、或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R2a基团取代；
每个R2a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-CN，其中所述-C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个氟原子取代。
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团可与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R1a基团取代；
每个R1a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R2a基团取代；
每个R2a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-CN，其中所述-C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个氟原子取代。
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团可与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
每个R1a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基和-C(3-5)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基、或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R2a基团取代；
每个R2a在每次出现时独立地为氟或-CN；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、CH3、CH2F、CHF2、CF3或-CN；
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团可与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
R2是
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、CH3、CH2F、CHF2、CF3或-CN；
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团可与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
R2是
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；
R4是异丙基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN；
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团可与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者被一个至六个R1a基团取代，或者R1是：
在一些实施方案中，R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者被一个至六个氟原子取代，或者R1是：
在一些实施方案中，R1是-C(1-4)烷基、-CH2-C(3-4)环烷基、或-CH2-C(5-8)多环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个氟原子取代。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，每个R1a在每次出现时独立地为氟、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个选自由氟和-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或4元至6元杂环基，其中该C(3-5)环烷基未被取代或被一个-CN取代。
在一些实施方案中，R2是-C(1-4)烷基、-C(3-4)环烷基、-CH2-C(3-4)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基或四氢吡喃基，其中该-C(3-4)环烷基未被取代或被一个-CN取代。
在一些实施方案中，R2是-C(1-3)烷基、环丙基、环丁基或C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基，其中该环丙基未被取代或被一个-CN取代。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中该-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个R3a基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中该-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个选自由氟、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、或-C(1-2)烷基-O-C(1-4)烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个氟原子取代。
在一些实施方案中，R3是
它们中的每一者任选地被一个至三个R3a基团取代。
在一些实施方案中，R3是
它们中的每一者任选地被一个至三个R3a基团取代。
在一些实施方案中，R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些实施方案中，R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3或-CF3。
在一些实施方案中，R3a在每次出现时独立地为氟。
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是其中R3b、R3c和R3d各自独立地是H或CH3。
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是其中R3b、R3c和R3d各自独立地是H或CH3。
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，R3是
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中该-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中该苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中该5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代。
在一些实施方案中，R4是异丙基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中该-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中该苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中该5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代。
在一些实施方案中，R4是异丙基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中该-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中该苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中该5元杂芳基被一个至三个R4c基团取代。
在一些实施方案中，R4是-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中该-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中该苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中该5元杂芳基被一个至三个R4c基团取代。
在一些实施方案中，R4是-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中每个R4a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-CN，其中该-C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个氟原子取代。
在一些实施方案中，R4是-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中每个R4a在每次出现时独立地为氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN。
在一些实施方案中，R4是
它们中的每一者未被取代或被一个至三个选自由氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R4是
它们中的每一者未被取代或被一个至三个选自由氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R4是环丙基，该环丙基未被取代或被一个至三个选自由氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是苯基，该苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，其中每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN。
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是5元杂芳基，其未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团可与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是5元杂芳基，其未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是5元杂芳基，其未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者R4是
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基(pyrazolonyl)、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者R4是
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者R4是：
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、苯硫基、噻唑基或1,2,3-噻二唑基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、苯硫基、噻唑基或1,2,3-噻二唑基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、苯硫基、噻唑基或1,2,3-噻二唑基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者另选地，其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、苯硫基、噻唑基或1,2,3-噻二唑基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或者R4是：
在一些实施方案中，R4是吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、苯硫基、噻唑基或1,2,3-噻二唑基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R4是吡唑基、异噁唑基或1,2,5-噁二唑，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R4是吡唑基、异噁唑基或1,2,5-噁二唑，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R4是吡唑基、异噁唑基或1,2,5-噁二唑，它们中的每一者未被取代或被一个R4c基团取代，其中R4c是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、或-O-C(1-3)烷基，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个氟取代。
在一些实施方案中，R4是5元杂芳基，该杂芳基被一个选自由-C(1-3)烷基、-C(3-4)环烷基或-O-C(1-3)烷基组成的组的取代基取代，它们中的每一者未被取代或进一步被一个至三个氟取代。
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中该-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，每个R4c在每次出现时独立地为：
其中未明确地表示“H”的1个、2个、3个或4个氢原子任选地被氟、-OH或-CN替代。
在一些实施方案中，每个R4c在每次出现时独立地为：
其中未明确地表示“H”的1个、2个、3个或4个氢原子任选地被氟、-OH或-CN替代。
在一些实施方案中，每个R4c在每次出现时独立地为：
其中未明确地表示“H”的1个、2个、3个或4个氢原子任选地被氟替代。
在一些实施方案中，每个R4c在每次出现时独立地为：
在一些实施方案中，R4c是
在一些实施方案中，R4c是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，R4是
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-C(1-4)烷基、-CH2-C(3-4)环烷基、或-CH2-C(5-8)多环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个氟原子取代；
R2是-C(1-3)烷基、环丙基、环丁基或C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基，其中所述环丙基未被取代或被一个-CN取代；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、或-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个氟原子取代；并且
R4是5元杂芳基，该杂芳基被一个选自由-C(1-3)烷基、-C(3-4)环烷基、或-O-C(1-3)烷基组成的组的取代基取代，它们中的每一者未被取代或进一步被一个至三个氟取代。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是：
R2是：
R3是：
R4是：
并且
R4c是：
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib的化合物：
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-1a的化合物：
其中R1、R3和R4如本文所定义。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-1b的化合物：
其中R1、R3和R4如本文所定义。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-2a的化合物：
其中R1、R3和R4如本文所定义。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-2b的化合物：
其中R1、R3和R4如本文所定义。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-3a的化合物：
其中R1、R3和R4如本文所定义。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-3b的化合物：
其中R1、R3和R4如本文所定义。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ic的化合物：
其中R1、R2、R3和R4c如本文所定义。
在一些实施方案中，
R1是-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基，其未被取代或被一个、两个或三个氟取代；
R2是-C(1-3)烷基、环丙基、环丁基或C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基，其中所述环丙基未被取代或被一个-CN取代；
R3是-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基，其未被取代或被一个、两个或三个选自由氟、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3组成的组的取代基取代；并且
R4c是-C(1-3)烷基或-C(3-4)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ic-1a的化合物：
其中R1、R2、R3和R4c如本文所定义。
在一些实施方案中，
R1是-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基，其未被取代或被一个、两个或三个氟取代；
R2是-C(1-3)烷基、环丙基、环丁基或C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基，其中所述环丙基未被取代或被一个-CN取代；
R3是-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基，其未被取代或被一个、两个或三个选自由氟、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3组成的组的取代基取代；并且
R4c是-C(1-3)烷基或-C(3-4)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ic-1b的化合物：
其中R1、R2、R3和R4c如本文所定义。
在一些实施方案中，
R1是-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基，其未被取代或被一个、两个或三个氟取代；
R2是-C(1-3)烷基、环丙基、环丁基或C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基，其中所述环丙基未被取代或被一个-CN取代；
R3是-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基，其未被取代或被一个、两个或三个选自由氟、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3组成的组的取代基取代；并且
R4c是-C(1-3)烷基或-C(3-4)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了具有表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I、表1J、表1K和表IL中任一者所示的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
表1A
表1B
表1C
表1D
表1E
表1F
表1G
表1H
表1I
表1J
表1K
表1L
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了具有以下结构的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于口服施用(例如，片剂或胶囊)。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物通过混合式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体而制成。
在一些实施方案中，本文公开了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括混合式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
III.治疗用途
本公开还涉及一种用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
IL-17A mRNA和/或蛋白质水平在患有银屑病的患者的病灶皮肤和血液中升高并且与疾病严重程度相关。IL-17A与角化细胞上的其他细胞因子(诸如TNFα、IFNγ或IL-22)直接协同作用，触发皮肤中的自扩增炎性应答并且导致银屑病斑块的形成。通过IL-17A或IL-23的抗体阻断IL-17A导致大多数银屑病患者中的分子和临床疾病特征完全逆转，表明IL-17A和产生IL-17的T细胞在银屑病的免疫发病机制中的显著作用。(Hawkes等人，“Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel,Targeted ImmuneTherapies”，J Allergy Clin Immunol.，2017,140(3):645–653)。IL-17单克隆抗体(诸如司库奇尤单抗(secukinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)和布罗达单抗(brodalumab))的开发和批准以及其对银屑病的转化功效已证明IL-17A为银屑病治疗的有效靶标。(BlauveltA.和Chiricozzi A.，“The Immunologic Role of IL-17in Psoriasis and PsoriaticArthritis Pathogenesis”，Clin Rev Allergy Immunol.2018,55(3):379-390)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。
IL-17A通过NFκB激活在机制上与银屑病关节炎(PsA)相关，该激活触发包括核因子κB配体(RANKL)的受体激活剂的若干PsA相关基因的转录。RANKL触发破骨细胞前体细胞分化成激活的破骨细胞，导致PsA中的骨吸收以及随后的关节畸形(Adamopoulos I.和Mellins E.，Nature reviews Rheumatology 2015；11:189-94)。PsA关节富含IL-17+CD8+T细胞，并且该T细胞亚群的水平与疾病活动性相关(Menon B.等人，Arthritis&Rheumatology 2014；66:1272-81)。与骨关节炎患者相比，从PsA患者中分离的滑膜成纤维细胞还含有升高的IL-17R表达并且在体外分泌增加的IL-6、CXCL8和MMP3。司库奇尤单抗和依奇珠单抗两者都是FDA批准的PsA药物。在匹配调整的间接比较分析中，与抗TNFα抗体相比，司库奇尤单抗在患有活动性PsA的患者中与较高的ACR 20/50/70应答率相关(Mease P.等人，Eur.J.Rheumatol.2018年7月1日；6(3):113-121；Strand V.等人，J.Comp.Eff.Res.2019,8(7):497-510；Nash P.等人，Rheumatol.Ther.2018,5(1):99-122)。在最近的头对头研究中，依奇珠单抗对于改善活动性PsA的体征和症状优于阿达木单抗(EULAR 2019CONGRESS)。考虑到小分子通常具有更好的组织渗透，通过接触相同的靶标，IL-17A小分子抑制剂化合物可发挥与生物制剂相似或比生物制剂更好的功效。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。
已认识到IL-17A对类风湿性关节炎(RA)的进展至关重要：“The recognition ofIL-17as a pro-inflammatory T cell derived cytokine,and its abundance withinrheumatoid joints,provides the strongest candidate mechanism to date throughwhich T cells can capture and localize macrophage effector functions inrheumatoid arthritis”，Stamp,L.等人，Immunol.Cell Biol.2004,82(1):1-9。此外，在类风湿性关节炎中，IL-17A局部作用于滑膜细胞和破骨细胞，从而导致滑膜炎和关节破坏。Robert和Miossec已提议使用滑膜活检组织和/或生物标志物以精确地识别对IL-17A抑制做出应答的患者。他们的工作得出结论，现在应在RA精准医学的发展中考虑IL-17抑制剂(Robert等人，Front.Med.,2019年1月14日)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎。
各种研究已报道了在强直性脊柱炎(AS)血液样本中升高的IL-17A和Th17以及产生IL-17的其他细胞(Wendling D.等人，Joint Bone Spine.2007；74:304–305；Shen H.等人，Arthritis Rheum.2009；60(6):1647–56；Zhang L.等人，PLoS One.2012；7(4):e31000；Jansen D.等人，Rheumatology(Oxford).2015年4月；54(4):728–735)。AS脊柱的原位分析揭示了在小(关节突)关节骨中的产生IL-17A的细胞增加(Appel H.等人，ArthritisRes.Ther.2011；13(3):R95)中的方法。两种先进的IL-17A中和抗体，即经FDA批准用于AS的司库奇尤单抗和依奇珠单抗，已证明即使在抗TNF不足的应答者中，其功效亦优于安慰剂。相反，抗IL-23p40和p19生物制剂无法证明有益效果(Deodhar A.等人，ArthritisRheumatol.2019,71(2):258-270；Baeten D.等人，Ann.Rheum.Dis.2018,77(9):1295–1302)，指示在AS中沿IL-23/IL-17通路的分化基础机制，并且提供了有力证据以支持继续开发IL-17A抑制剂。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。
据报道，化脓性汗腺炎(HS)患者皮肤病灶中的IL-17和产生IL-17的T辅助细胞增加，并且分子蛋白质组学和基因表达数据表明HS病灶中的IL-23/Th17通路上调(Schlapbach C.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2011；65(4):790；Kelly G.等人，BritishJ.Dermatol.2015年12月；173(6):1431-9；Moran B.等人，J.Invest.Dermatol.2017；137(11):2389，Thomi R.等人，JAMA Dermatol.2018；154(5):592)。患有中度到重度HS的九名患者中有七名患者(78％)在使用司库奇尤单抗的开放标签试点试验中实现了HiSCR(Prussick L.等人，British J.Dermatol.2019年9月；181(3):609-611)，并且更多关于HS中的抗IL-17mAb的临床试验正在进行中。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是化脓性汗腺炎。
IL-17在大疱性类天疱疮(BP)患者的水疱液和病灶周围皮肤中升高。(Le Jan S.等人，J.Invest.Dermatol.2014；134(12):2908-2917.；Chakievska L.J Autoimmun.2019,96:104-112)。BP患者的外显子组测序揭示了三分之一的患者中十二个IL-17相关基因中的突变，提供了IL-17通路与BP之间的遗传连接(Chakievska L.J Autoimmun.2019,96:104-112)。在实验鼠BP中，IL-17A-/-小鼠受到保护，并且抗IL-17A治疗显著减少了野生型小鼠中的皮肤病灶(Chakievska L.J Autoimmun.2019,96:104-112)。未接受过治疗的和难治性BP患者的依奇珠单抗2期正在进行中(NCT03099538)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是大疱性类天疱疮。
发现IL-17在特应性皮炎(AD)患者的外周血液和病灶中升高，并且Th17细胞在急性病灶中的浸润比慢性病灶更明显，表明其在AD急性期起作用(Koga C.等人，J.Invest.Dermatol.2008,128,2625–2630)。来自优特克单抗(ustekinumab)II期的分子谱分析表明IL-23/Th17/IL-17通路在AD中可能起作用(Khattri S.等人，Exp.Dermatol.2017年1月；26(1):28-35)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是特应性皮炎。
对白斑病患者的许多研究已证明在循环和病灶两者中的Th17细胞频率增加以及IL-17水平升高与疾病持续时间、程度和活动性呈正相关(Singh R.等人，Autoimmun.Rev，2016年4月，15(4):397-404)。小鼠研究证明脱色与IL-17表达/分泌升高相关，这调节了白斑病发展(Eby J.等人，Pigment Cell&Melanoma Res.2014年11月，27(6):1075-85)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是白斑病。
IL-17表达在PBMC、脑脊液(CSF)中以及来自多发性硬化症(MS)患者的脑病灶和细胞中增加(Lock,C.等人，Nat.Med.2002,8:500–5085；Matusevicius,D.等人，Mult.Scler.1999,5:101–104；Tzartos,J.等人，Am.J.Pathol.2008,172:146–155)。产生IL-17的T细胞在活动性MS病灶中富集(Tzartos,J.等人，Am.J.Pathol.2008,172:146–155；Willing A.等人，J.Immunol.2018,200(3):974-982)。IL-17A水平在复发缓解型MS(RRMS)患者的CSF中升高，并且与CSF/血清白蛋白商(一种血脑屏障(BBB)功能障碍的衡量指标)以及体外数据相关，体外数据显示IL-17A与IL-6联用降低了紧密连接相关基因的表达并且破坏了BBB细胞系中的单层完整性，这突出了靶向IL-17A在RRMS中保持BBB完整性的潜在重要性(Setiadi AF等人，J Neuroimmunol.2019,15；332:147-154)。司库奇尤单抗在MS患者的概念验证研究中首次取得了有希望的结果(Havrdová,E.等人，J.Neurol.2016,263:1287–1295)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性硬化症。
IL-17表达在患有哮喘的患者的肺、痰、支气管肺泡灌洗液和血清中增加，并且气道高反应性的严重程度与IL-17表达水平呈正相关。(Chakir J.等人，J.AllergyClin.Immunol.2003.111(6):1293-8)。据报道，IL-17在哮喘气道中增加并且诱导人支气管成纤维细胞以产生细胞因子(Molet S.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2001,108(3):430-8)。抗IL-17抗体调节慢性小鼠哮喘模型的气道反应性、炎症、组织重塑和氧化应激(Camargo LdN.等人，Front Immunol.2018；8:1835；Dos Santos T.等人，Front.Physiol.2018,5；9:1183)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是哮喘。
IL-17促进炎性介体从视网膜色素上皮细胞系中释放，破坏视网膜色素上皮屏障功能(Chen Y.等人，PLoS One.2011；6:e18139)。IL-17水平在葡萄膜炎患者的血清或房水中升高(El-Asrar A.等人，Clin.Immunol.2011；139(2):177-84；Jawad S.等人，Ocul.Immunol.Inflamm.2013；21(6):434-9；Kuiper J.等人，Am.J.Ophthalmol.2011；152(2):177-182)。抗IL-17抗体延迟大鼠中眼睛炎症的发作并且明显抑制实验自身免疫性葡萄膜炎的发展(Zhang R.等人，Curr.Eye Res.2009年4月；34(4):297-303)。对来自葡萄膜炎的皮下(sc)司库奇尤单抗3期试验的次要功效数据的分析表明，司库奇尤单抗在减少伴随免疫抑制药物的使用方面具有有益作用(Dick A.等人，Ophthalmology 2013，120(4):777-87)。随后对葡萄膜炎的静脉内司库奇尤单抗的研究证明该静脉内司库奇尤单抗的功效优于sc给药，这表明需要最佳暴露以获得功效并且证实IL-17A抑制的治疗潜力(LetkoE.等人，Ophthalmology 2015,122(5),939-948)。还报道了阻断IL-23/IL-17通路的优特克单抗成功地治疗患有严重伴随银屑病和PsA并且无法对常规免疫抑制剂做出应答的非感染性葡萄膜炎患者(Mugheddu C.等人，Dermatol.Ther.2017年9月；30(5))。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎。
与目前未患有慢性阻塞性肺病(COPD)的吸烟者和健康受试者相比，在患有COPD的患者中观察到Th17细胞的增加，并且在Th17细胞与肺功能之间发现了负相关(Vargas-Rojas M.等人,Respir.Med.2011年11月；105(11):1648-54)。在最近三项人类COPD研究中，支气管上皮中的基因表达谱显示，较高的IL-17特征表达与对吸入皮质类固醇缺乏应答相关，这表明存在可能受益于IL-17抑制剂疗法的COPD亚组(Christenson S.等人，J.Clin.Invest.2019；129(1):169–181)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病。
与健康受试者相比，IL-17A血清水平在多发性骨髓瘤(MM)患者中显著升高，并且在晚期患者中也显著升高(Lemancewicz D.等人，Med.Sci.Monit.2012；18(1):BR54–BR59)。首次在小鼠中检测到肿瘤后，在人类骨髓瘤的SCIDhu模型中每周施用司库奇尤单抗达4周，导致与同种型对照小鼠相比，肿瘤生长得到显著抑制并且骨损伤减少(Prabhala R.等人，Leukemia.2016年2月，30(2):379–389)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性骨髓瘤。
在系统性红斑狼疮(SLE)患者中观察到血清或血浆中IL-17水平升高、外周血中产生IL-17的T细胞扩增，并且靶器官(如肾脏)中Th17细胞浸润(Wong C.等人，Lupus.2000；9(8):589–593；Wong C.等人，Clinical Immunology.2008；127(3):385–393；Zhao X-F.等人，Mol.Biol.Rep.2010年1月；37(1):81-5；Chen X.等人，J.Clin.Immunol.2010年3月；30(2):221-5；Xing Q.等人，Rheumatol.Int.，2012年4月；32(4):949-58)。在包括静止期的SLE患者中观察到Th17细胞与调节性T(Treg)细胞之间不平衡(Ma J.等人，Clin.Rheumatol.2010；29(11):1251–1258；Dolff S.等人，Clin.Immunol.2011,141(2):197-204)。使用腺病毒过表达IL-17A增强了狼疮肾炎的严重程度，而使用中和抗体阻断IL-17A导致狼疮肾炎的严重程度降低(Wen,Z.等人，PLoS One.2013,8:e58161)。在2期研究中，优特克单抗(一种阻断IL-23/IL-17通路的抗IL-12/23p40单克隆抗体)已证明对SLE患者有效(Vollenhoven R.等人，Lancet 2018；392:1330–39)。人类表达研究、动物模型和临床试验表明，IL-17阻断可能成为SLE的有前景的治疗策略(Koga T.等人，ExpertRev.Clin.Immunol.2019,15(6)629-637)。
因此，在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为口服施用(例如，作为片剂或胶囊)。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg QD的剂量。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg BID的剂量。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了治疗或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用治疗有效量的式(I)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐来调节哺乳动物中IL-17活性的方法。
本文还公开了抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
联合疗法
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物还可与一种或多种附加的治疗剂联合使用。
在一些实施方案中，该一种或多种附加的治疗剂选自由以下组成的组：抗炎剂、免疫调节剂和免疫抑制剂。
在一些实施方案中，该一种或多种附加的治疗剂选自由以下组成的组：
(a)抗TNFα剂，诸如英夫利昔单抗阿达木单抗赛妥珠单抗戈利木单抗依那西普沙利度胺来那度胺和泊马度胺
(b)抗p40抗体剂，诸如优特克单抗以及
(c)抗p19抗体剂，诸如古塞库单抗替拉珠单抗(IlumyaTM/Ilumetri)、瑞莎珠单抗(SkyriziTM)和米吉珠单抗。
在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病是银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。
剂量方案
当用作IL-17A调节剂时，本文所公开的化合物可以约0.5mg至约1g、优选地约0.5mg至约500mg之间的剂量范围内的有效量以单次剂量或分开的日剂量施用。在一些实施方案中，剂量为约5mg至400mg。在一些实施方案中，剂量为约10mg至300mg。在一些实施方案中，剂量为约0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约300mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg或400mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg或500mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mgQD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg QD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg QD的剂量范围内的有效量施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mgBID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg BID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg BID的剂量范围内的有效量施用。
所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
药学上可接受的盐
本公开还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐形式。合适的药学上可接受的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985，第1418页，其公开内容据此全文以引用方式并入。药学上可接受的盐包括由无机或有机的酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。另外的可接受的盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。
药物组合物
可将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、局部、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径施用。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本文还公开了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与式(I)的化合物中的任一种化合物或其药学上可接受的盐混合。另外，本申请包括通过将药学上可接受的载体与本发明的化合物中的任一种化合物混合而制备的药物组合物。
实施例
缩写
在本文以及整个申请中，可使用以下缩写。
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧羰基
BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
br 宽峰
Bs 对溴苯磺酰基
Bu 丁基
CDI 1,1’-羰基二咪唑
δ NMR化学位移(以相对于TMS标准的每百万份低场计)
d 双峰(偶联模式)或天
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST 二乙基氨基三氟化硫
dba 二亚苄基丙酮
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
dd 双重双峰
双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
戴斯-马丁高碘烷 1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷射离子化
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBTU 3-[双(二甲基氨基)甲基鎓基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
HMPA 六甲基磷酰胺
Hz 赫兹
i 异
IPA 异丙醇
J 以赫兹计的偶联常数(NMR光谱)
琼斯(Jones)试剂 CrO3、H2SO4、丙酮
L 升
LAH 氢化铝锂
劳森试剂 2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,
(Lawesson's 4-二硫酮
reagent)
LC 液相色谱法
LDA 二异丙基氨基锂
LED 发光二极管
m 毫或多重峰
m/z 质荷比
M+ 母体分子离子
M 摩尔(摩尔/升)
Me 甲基
mCPBA 3-氯过苯甲酸
MeCN 乙腈
min 分钟
MFSDA 氟磺酰基二氟乙酸甲酯
μ 微
MS 质谱或分子筛
MTBE 叔丁基甲醚
n 正常
N 标准(当量浓度)
NCS N-氯代丁二酰亚胺
NMR 核磁共振
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C 碳载钯
Ph 苯基
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
Pr 丙基
psi 磅每平方英寸
PyBOP (苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
PyBroP 溴三(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐
q 四重峰
quin 五重峰
Rochelle盐 酒石酸钾钠
rt 室温
s 单峰
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱法
t 叔
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Ts 4-甲苯磺酰
丙烷膦酸酐
XPhos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
在一些实施方案中，本文提供了本文所公开的可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
在以下方案中，可使用以下方法形成酰胺键：(1)适当取代的胺的反应可与适当取代的羧酸反应。任选地在HOBt或HOAt和/或催化剂诸如DMAP或N-甲基咪唑的存在下，用适当的活化试剂(例如碳二亚胺，诸如DCC、CDI或EDCI)活化羧酸；卤代三氨基鏻盐诸如BOP、PyBOP或PyBroP；合适的吡啶鎓盐(诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物)；或者另一种合适的偶联剂，诸如HBTU、HATU、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三膦烷-2,4,6-三氧化物等。偶联反应在合适的溶剂(诸如DCM、THF、DMF、ACN或它们的混合物)中，任选地在叔胺(诸如N-甲基吗啉、吡啶、二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在从约0℃至约溶剂或溶剂混合物的回流温度范围内的温度下进行；(2)适当取代的胺的反应可与适当取代的羧酸衍生物诸如羧酸氯化物(酰基氯)、羧酸酐、羧酸酯或羧酸N-羟基琥珀酸酯反应。在合适的溶剂(诸如DCM、THF、DMF、ACN或它们的混合物)中，任选地在叔胺(诸如N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶或三乙胺)的存在下，在约0℃至约溶剂或溶剂混合物的回流温度范围内的温度下，使羧酸衍生物(诸如羧酸氯化物、羧酸酐或N-羟基琥珀酸酯)与适当取代的胺反应。此外，在溶剂(诸如甲苯)中或在溶剂(诸如2,2,2-三氟乙醇或DMA)中，在试剂(诸如三甲基铝)的存在下，使羧酸酯与适当取代的胺反应以形成酰胺键。上述条件被称为“酰胺键形成条件”。
在以下方案中，SEM保护基团可使用以下试剂去来除：诸如(1)在溶剂诸如DCM、甲醇、1,4-二氧杂环己烷、EtOAc或它们的混合物中使用盐酸或TFA；(2)在约室温至约溶剂回流温度范围内的温度下使用在IPA中的PPTS；或(3)在约室温至约溶剂回流温度范围内的温度下使用在THF中的TBAF。上述条件被称为“SEM脱保护条件”。
在以下方案中，可使用诸如以下的条件去除亚磺酰胺基团：(1)在溶剂诸如EtOAc、1,4-二氧杂环己烷、THF、水或它们的混合物中使用盐酸，或(2)在溶剂诸如THF、水或它们的混合物中使用碘。上述条件被称为“亚磺酰胺(sulfinamide)脱保护条件”。
在以下方案中，术语“LG”用作离去基团的缩写。离去基团的示例包括：-Br、-Cl、-I、甲磺酸盐、对溴苯磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。
在以下方案中，SEM基团显示为苯并咪唑氮的保护基团。当SEM异构体在苯并咪唑环的N1上的氮上描绘时(例如，参见以下结构，B-V)，其可表示如通过结构B-Va和B-Vb所示的结构异构体的混合物。
方案1
本发明的式(I)的化合物可根据方案1进行制备：胺A-I和羧酸R4-CO2H(A-Ia)、羧酸氯化物R4-COCl(A-Ib)、羧酸酯R4-CO2Me(A-Ic)和羧酸N-羟基琥珀酸酯R4-N-羟基琥珀酸酯(A-Id)可使用适用的酰胺键形成条件进行反应，以产生式(I)的化合物。另选地，使用适用的酰胺键形成条件在胺A-II与羧酸R1-CO2H(A-IVa)或羧酸氯化物R1-COCl(A-IVb)之间的反应产生式(I)的化合物。此外，胺A-III可使用适用的酰胺键条件与化合物A-Ia、A-Ib、A-Ic或A-Id偶联，得到相应的酰胺(结构未示出)。随后使用SEM脱保护条件对SEM保护基团进行脱保护得到式(I)的化合物。
方案2
胺A-I和A-III的合成显示于方案2中。在溶剂诸如乙醇中使用试剂诸如肼对化合物A-IV内的邻苯二甲酰亚胺基团进行脱保护，得到胺A-V。可通过使用酰胺键形成条件使胺A-V与A-IVa或A-IVb反应来制备酰胺A-VI。在溶剂诸如甲醇或1,4-二氧杂环己烷和EtOAc中用试剂诸如盐酸处理化合物A-VI产生胺A-I。另选地，可进行两步脱保护，其中在1,4-二氧杂环己烷中首先用试剂诸如盐酸处理化合物A-VI以去除亚磺酰胺保护基团，并且在第二步中使用试剂诸如TFA去除SEM基团以得到化合物A-I。化合物A-I还可从腈A-VII开始进行制备。在溶剂诸如THF中使用试剂诸如TBAF对SEM基团进行脱保护，得到腈A-VIII。随后在溶剂诸如THF中在铜盐诸如CuI或CuCl的存在下用合适的格氏试剂(Grignard reagents)诸如R2-MgBr或R2-MgCl处理腈A-VIII，然后在溶剂诸如甲醇中使用试剂诸如硼氢化钠还原得到胺A-IX。使用酰胺键形成条件在A-IX和化合物诸如A-IVa或A-IVb之间进行酰胺键偶联，得到酰胺A-X。使用亚磺酰胺脱保护条件对A-X内的亚磺酰胺基团进行脱保护，得到中间体A-I。可在溶剂诸如THF和水中用试剂诸如在1,4-二氧杂环己烷中的盐酸或碘处理通式A-VI的亚磺酰胺以产生化合物A-III。
方案3
方案3显示了胺A-II的合成。使用亚磺酰胺脱保护条件对A-VIII内的亚磺酰胺进行脱保护提供胺A-XI。使用适用的酰胺键形成条件使化合物A-XI与化合物A-Ia或A-Ib反应，得到酰胺A-XII。随后在溶剂诸如THF中在添加剂诸如CuI或CuCl的存在下用合适的格氏试剂诸如R2-MgBr或R2-MgCl处理A-XII内的腈，然后在溶剂诸如甲醇中使用试剂诸如硼氢化钠还原提苄胺A-II。另选地，可通过在溶剂诸如吡啶和乙酸中在添加剂诸如次磷酸钠一水合物的存在下使用试剂诸如-镍还原腈A-XII得到通式A-XIII的醛来制备胺A-II。在溶剂诸如THF中在试剂诸如硫酸铜和PPTS的存在下与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合提供通式A-XIV的亚磺酰亚胺。随后在溶剂诸如DCM中添加合适的格氏试剂诸如R2-MgBr或R2-MgCl，然后得到通式A-XV的亚磺酰胺。使用亚磺酰胺脱保护条件对式A-XV的化合物内的亚磺酰胺进行脱保护，得到通式A-II的胺。也可通过以溴化物A-XVI起始的替代顺序制备腈中间体A-XI。使用SEM脱保护条件对A-XVI内的SEM基团进行脱保护，产生溴化物A-XVII。随后在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷和水中在催化剂诸如Pd2dba3和配体诸如XPhos的存在下使用试剂诸如二氰基锌进行氰化，得到化合物A-XI。
方案4
亚磺酰胺A-IV、A-V、A-VI、A-VII和A-XVI可如方案4中所示进行制备。在溶剂诸如THF中用碱诸如LDA使苯并咪唑B-I去质子化，然后与亚磺酰亚胺C-I反应，提供化合物A-IV。在溶剂诸如THF中用碱诸如LDA使苯并咪唑B-V去质子化，然后与亚磺酰亚胺C-I反应，提供化合物A-XVI。在溶剂诸如THF中用碱诸如n-BuLi使苯并咪唑B-II去质子化，然后与亚磺酰亚胺C-I反应，提供化合物A-V。在溶剂诸如THF中用碱诸如n-BuLi使苯并咪唑B-III去质子化，然后与亚磺酰亚胺C-I反应，提供化合物A-VI。在溶剂诸如THF中用碱诸如n-BuLi或LDA使苯并咪唑B-IV去质子化，然后与亚磺酰亚胺C-1反应，提供化合物A-VII。
方案5
苯并咪唑B-I和B-III如方案5中所示进行制备。使用酰胺键形成条件在胺B-II与化合物诸如A-IVa或A-IVb之间的反应得到相应的酰胺B-III。在溶剂诸如THF中在添加剂诸如DIPEA的存在下使用1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯对B-II内的胺进行保护产生邻苯二甲酰亚胺B-I。
方案6
苯并咪唑B-II可如方案6所示进行制备。在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷和水中在钯催化剂诸如PdCl2dppf和碱诸如磷酸钾的存在下使用试剂诸如三氟(乙烯基)硼酸钾将溴B-V乙烯化得到乙烯基化的中间体B-VI。在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷和水中，使用试剂诸如锇酸钾二水合物和高碘酸钠氧化裂解B-VI内的烯烃，得到相应的醛B-VII。在溶剂诸如DCM中在添加剂诸如PPTS和硫酸铜的存在下将醛B-VII与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合然后提供相应的亚磺酰亚胺B-VIII。亚磺酰亚胺B-VIII可在溶剂诸如DCM中暴露于合适的格氏试剂诸如R2-MgBr或R2-MgCl以提供亚磺酰胺B-IX。随后使用亚磺酰胺脱保护条件对B-IX内的亚磺酰胺基团进行脱保护，得到胺B-II。
方案7
亚磺酰亚胺C-I如方案7所示进行制备。在试剂诸如硫酸铜和PPTS的存在下，在溶剂诸如DCM、THF和/或甲苯中，醛D-I与亚磺酰胺(诸如(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)缩合，产生亚磺酰亚胺C-I。
方案8
醛D-I如方案8所示进行制备。在一些情况下，在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如DIBAL-H还原羧酸酯D-II以得到醛D-I。可通过在溶剂诸如DCM中在试剂诸如HATU或CDI和添加剂诸如DIPEA的存在下用N,O-二甲基羟胺处理将羧酸D-III转化为相应的酰胺(D-IV)。在溶剂诸如DCM或乙醚中使用还原剂诸如DIBAL-H或氢化铝锂还原酰胺D-IV得到相应的醛D-I。可在溶剂诸如乙醚中在碱诸如叔丁醇钾的存在下用(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻处理醛或酮D-V，得到甲基烯醇醚D-VI。在溶剂诸如THF、甲苯或乙醚中使用试剂诸如盐酸水解烯醇醚D-VI揭示出结构D-Ia的醛。末端烯烃D-VII可在氧化条件下通过在DCM中用试剂诸如臭氧处理，随后通过用二甲硫醚处理或通过在溶剂诸如THF和水中用试剂诸如锇酸钾二水合物和高碘酸钠处理而裂解，得到醛D-I。
方案9
3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烯-1-甲酸E-V可如方案9所示进行制备。在THF中用由(溴甲基)三苯基溴化鏻和叔丁醇钾的反应制备的试剂处理酮E-I，得到相应的乙烯基溴E-II。三氟甲基化可通过在DMF和HMPA中在碘化铜的存在下用MFSDA处理E-II来实现，以产生E-III。通过在甲醇中在碳载钯的存在下用氢气处理来实现E-III内烯烃的还原，以得到结构E-IV的化合物。在THF中使用LiOH水溶液皂化E-IV内的酯提供羧酸E-V。
方案10
经取代的1,2,3-三唑-5-甲酸F-II可如方案10所示进行制备。在溶剂诸如DMF中，1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯或乙酯可通过用碱(诸如碳酸钾或氢化钠)和通式结构R4c-LG的化合物(F-IXa)处理酯而被烷基化，以产生在N1、N2或N3位置处烷基化的1,2,3-三唑-5-甲酸酯的混合物F-I，该混合物可通过硅胶色谱法分离。另选地，在溶剂诸如THF中，可通过使用光延条件诸如DIAD和三苯基膦，用化合物R4cOH(F-IXc)处理1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯或乙酯来实现烷基化，以提供F-I。在溶剂诸如THF中，用水性碱(诸如氢氧化钠或氢氧化锂)水解酯，产生羧酸F-II。
方案11
如方案11中所示，取代的1,2-吡唑-4-甲酸F-IVa和F-IVb可与如方案10中所述类似的顺序进行制备。当Rxx是腈时在溶剂诸如乙醇中使用试剂诸如氢氧化钾皂化F-IIIb内的酯可导致形成通式F-IVb的产物，该产物是相应的腈(Rxx是CN)和伯酰胺(Rxx是CONH2)的混合物。
方案12
如方案12所示，经取代的1,2,4-三唑-5--甲酸E-VI可如方案10所述的类似顺序使用1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯作为起始材料进行制备。
方案13
5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸钾F-VIII可如方案13所示进行制备。在溶剂诸如DMF中在碱诸如碳酸钾的存在下使用式F-IXa的化合物将5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸甲酯烷基化，得到酯F-VII。随后在溶剂诸如乙醇中使用试剂诸如氢氧化钾水溶液皂化，提供通式结构F-VIII的羧酸钾盐。
方案14
咪唑-5-甲酸F-X可如方案14所示进行制备。在溶剂诸如乙腈中使用碱诸如碳酸铯和式F-IXa的化合物将1H-咪唑-4-甲酸甲酯烷基化，得到通式F-IX的烷基化的化合物。在溶剂诸如甲醇中使用试剂诸如氢氧化钠将该酯皂化得到相应的羧酸F-X。
方案15
噁二唑酸F-XII和F-XVI可如方案15所示进行制备。在溶剂诸如乙酸中用亚硝酸钠处理醛F-XIa，得到相应的噁二唑甲酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物F-XI。在溶剂诸如丙酮中，用试剂诸如琼斯试剂氧化F-XI，得到羧酸F-XII。在溶剂诸如DMF中在添加剂诸如DIPEA的存在下使用试剂诸如HATU与苯胺形成酰胺键，得到酰胺F-XIII。使用试剂诸如亚磷酸三甲酯还原式F-XIII的化合物内的N-氧化物产生噁二唑F-XIV。苯胺酰胺F-XIV可在溶剂诸如DCM中在添加剂诸如DMAP的存在下用试剂诸如二碳酸二叔丁酯处理，得到相应的氨基甲酸酯F-XV。随后在溶剂诸如THF中使用试剂诸如LiOH水溶液水解产生通式F-XVI的羧酸。
方案16
通式F-XVII的4-位取代的异噁唑-3-甲酸可如方案16所示进行制备。在吡咯烷的存在下，在溶剂诸如DCM中，然后在三乙胺的存在下，合适的醛F-XIb与2-氯-2-(羟基氨基)乙酸乙酯缩合，产生化合物F-XVIII。在溶剂诸如DCM中，使用试剂诸如mCPBA氧化F-XVIII内的吡咯烷，然后得到相应的异噁唑-3-羧酸酯(未示出结构)，该异噁唑-3-羧酸酯在溶剂诸如THF中使用试剂诸如LiOH水溶液进行皂化后得到式F-XVII的化合物。
方案17
3-位取代的异噁唑-4-甲酸F-XIX如方案17所示进行制备。在溶剂诸如乙醇中，4,4,4-三氟丁醛与羟胺盐酸盐进行缩合，产生相应的肟F-XX。在溶剂诸如氯仿中用NCS和3-(二乙基氨基)丙烯酸乙酯依次处理F-XX，产生酯F-XXI。在乙醇水溶液中，用氢氧化钠皂化该酯，产生异噁唑4-甲酸F-XIX。
方案18
通式F-XXII的化合物可如方案18所示进行制备。可在溶剂诸如THF中在试剂诸如氢化钠的存在下用某些醇HR4c处理4-氯-N-苯基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺，得到通式F-XXII的化合物，其中R4c是-O-C(1-3)烷基，其未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
方案19
苯并咪唑B-II还可如方案19所示进行制备。在溶剂诸如DCM中在添加剂诸如Cs2CO3的存在下醛B-VII与(R)-2,4,6-三甲基苯亚磺酰胺缩合然后提供相应的亚磺酰亚胺B-VIIIa。在添加剂诸如汉斯酯(Hantzsch ester)和DIPEA的存在下在溶剂诸如DMSO中亚磺酰亚胺B-VIIIa与二氧代异吲哚啉试剂诸如化合物G-I在450nm光下反应得到亚磺酰胺B-IXa。随后使用亚磺酰胺脱保护条件对B-IXa内的亚磺酰胺基团进行脱保护，提供胺B-II。
中间体1
(R)-N-((S)-(5-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
中间体2
(R)-N-((S)-(5-((S)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将MeMgBr(634mL，1.9mol，3M的Et2O溶液)逐滴添加到(R)-N-((S)-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75g，190mmol，中间体62)在THF(750mL)中的0℃溶液中，并且将所得溶液在60℃下搅拌17h。然后将溶液冷却至0℃并逐滴添加NH3在MeOH(750mL)中的饱和溶液。将溶液在0℃下搅拌15min，然后添加NaBH4(7.19g，190mmol)，并将溶液在15℃下搅拌2h。将反应物用水(2L)淬灭并用DCM(2L)和MeOH(600mL)的混合物萃取。将有机层用盐水(1L)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-9％ MeOH/DCM)纯化粗物质，提供呈黄色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，250mm×50mm，流动相：40％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为中间体1，并且第二洗脱异构体为中间体2。
中间体3
N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
向(R)-N-((S)-(5-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，4.9mmol，中间体1)、4,4,4-三氟酪酸(808mg，5.58mmol)、HOBt(688mg，5.09mmol)、DIPEA(1mL，5.8mmol)和ACN(54mL)的混合物中添加EDCI(976mg，5.09mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应物通过添加水淬灭，然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ DCM/(具有10％2MNH3于MeOH中)/DCM)纯化残余物，提供呈白色泡沫的标题化合物。
中间体4
N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)- 4,4,4-三氟丁酰胺
向N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(1.94g，3.61mmol，中间体3)在EtOAc(7.1mL)中的溶液中添加HCl在1,4-二氧杂环己烷(2.7mL，10.8mmol，4M)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干并且将残余物溶解于水中。通过添加1N NaOH水溶液将混合物的pH调节至约pH 8，然后用DCM(2×15mL)萃取混合物。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％DCM/(具有10％2M NH3于MeOH中)/DCM)纯化残余物，提供呈白色泡沫的标题化合物。
中间体5
2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯
向1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(5g，38.2mmol)、K2CO3(5.27g，38.2mmol)和DMF(49mL)的混合物中添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(4.07mL，38.2mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌17h。将混合物通过垫过滤，用EtOAc冲洗并真空浓缩滤液。使残余物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。将各层分离，并将水层进一步用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-75％EtOAc/己烷；第二洗脱异构体)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体6
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
如针对中间体5的合成所述来制备标题化合物。1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯为第一洗脱异构体，分离为透明无色油状物。
中间体7
2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
向2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(4.28g，19.2mmol，中间体5)于THF(58mL)中的混合物中添加2M NaOH水溶液(58mL，115mmol)，并将混合物在室温下搅拌15h。此后，将混合物浓缩以去除THF，然后用EtOAc(2×50mL)洗涤。然后通过添加1N HCl水溶液将水层酸化至pH为3，并用2-MeTHF(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体8
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(中间体6)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体9
2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯
如针对中间体5的合成所述，使用(溴甲基)环丙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物。分离第一洗脱异构体，提供呈透明无色油状物的标题化合物。
中间体10
2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体9)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体11
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
如针对中间体9的合成所述来制备标题化合物。1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯为第二洗脱异构体，分离为黄色油状物。
中间体12
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(中间体11)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体13
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯
如针对中间体9的合成所述来制备标题化合物。1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯为第三洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体14
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体13)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体15
2-(2-环丙基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
在10min内向在0℃下的1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(3g，20.2mmol)、2-环丙基乙醇(2.79g，30.3mmol)、PPh3(5.77g，22mmol)和THF(67.3mL)的混合物中添加DIAD(4.3mL，22mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物浓缩至干，并且通过硅胶色谱法(0-75％EtOAc/己烷)纯化残余物。分离第一洗脱异构体，提供呈透明无色油状物的标题化合物。
中间体16
2-(2-环丙基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(2-环丙基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体15)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体17
1-(2-环丙基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体15的合成所述来制备标题化合物。1-(2-环丙基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为浅黄色油状物。
中间体18
1-(2-环丙基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2-环丙基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体17)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体19
2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用2-溴乙基甲基酯代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物。分离第一洗脱异构体，提供呈黄色油状物的标题化合物。
中间体20
2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体19)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈黄色固体的标题化合物。
中间体21
1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体19的合成所述来制备标题化合物。1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为黄色油状物。
中间体22
1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体21)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈黄色固体的标题化合物。
中间体23
1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体19的合成所述来制备标题化合物。1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第三洗脱异构体，分离为黄色油状物。
中间体24
1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体23)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈奶油色固体的标题化合物。
中间体25
2-(4,4,4-三氟丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用1-溴-4,4,4-三氟丁烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物。分离第一洗脱异构体，提供呈黄色油状物的标题化合物。
中间体26
2-(4,4,4-三氟丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(4,4,4-三氟丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体25)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体27
1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体25的合成所述来制备标题化合物。1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为黄色油状物。
中间体28
1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体27)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体29
1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体25的合成所述来制备标题化合物。1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第三洗脱异构体，分离为黄色固体。
中间体30
1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体29)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体31
2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
向1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1g，6.7mmol)、Cs2CO3(2.19g，6.73mmol)和DMF(8.6mL)的混合物中添加2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.67mL，6.7mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌2.5h。添加附加等分试样的2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.67mL，6.7mmol)，并且将混合物在60℃下搅拌23h，随后在80℃下搅拌3d。此后，将混合物通过垫过滤，用EtOAc冲洗，并且真空浓缩滤液。将残余物在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。将各层分离，并将水层用EtOAc(2×30mL)进一步萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-75％ EtOAc/己烷)纯化残余物，并且分离第一洗脱异构体，提供呈透明无色油状物的标题化合物。
中间体32
2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体31)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体33
1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体31的合成所述来制备标题化合物。1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为浅黄色油状物。
中间体34
1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体33)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈浅黄色固体的标题化合物。
中间体35
1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体31的合成所述来制备标题化合物。1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第三洗脱异构体，分离为奶油色固体。
中间体36
1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体35)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈浅黄色固体的标题化合物。
中间体37
1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体38
1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体37)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物。在室温下搅拌后，将混合物在90℃下搅拌7h，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体39
1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体40
1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体39)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物。在室温下搅拌后，将混合物在90℃下搅拌3h，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体41
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用(溴甲基)环丙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物。1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯为第二洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体42
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(中间体41)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体43
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
如针对中间体41的合成所述来制备标题化合物。1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯为第一洗脱异构体，分离为透明无色油状物。
中间体44
1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中间体43)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体45
2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用1-溴-2-(二氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物。2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第一洗脱异构体，分离为黄色油状物。
中间体46
2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体45)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体47
1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体45的合成所述来制备标题化合物。1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为黄色油状物。
中间体48
1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体47)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体49
2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物。2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第一洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体50
2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体49)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体51
1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体49的合成所述来制备标题化合物。1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体52
1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体51)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体53
2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用2-溴-1,1-二氟乙烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物。在室温下搅拌17h后，添加附加等分试样的2-溴-1,1-二氟乙烷(0.83mL，10.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌3d。分离第一洗脱异构体以提供呈透明无色油状物的标题化合物。
中间体54
2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体53)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，并在45℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌。通过酸性制备型HPLC纯化粗物质，提供呈奶油色固体的标题化合物。
中间体55
1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体53的合成所述来制备标题化合物。1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为黄色油状物。
中间体56
1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体55)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体57
1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
如针对中间体15的合成所述，使用1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，并使用3,3-二氟丙-1-醇代替2-环丙基乙醇来制备标题化合物。此外，将试剂在室温下而不是在0℃下组合，随后在室温下搅拌1h而不是2.5h。1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯为第二洗脱异构体，分离为白色无定形固体。
中间体58
1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(中间体57)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体59
1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
如针对中间体57的合成所述来制备标题化合物。1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯为第一洗脱异构体，分离为浅黄色油状物。
中间体60
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向在0℃下的1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(30g，0.16mol)在THF(500mL)中的混合物中添加NaH(26g，0.65mol，60％于矿物油中)，并将所得混合物在1h内升温至室温。然后，将混合物冷却至0℃并逐滴添加SEMCl(32g，0.19mol)。将反应物搅拌16h，同时逐渐升温至室温，然后倒入饱和氯化铵水溶液(600mL)中，并用EtOAc(3×600mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/石油醚)纯化粗物质，提供呈红色油状物的标题化合物混合物。
中间体61
(R)-N-((S)-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((S)-(6-氰基-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺
向在-78℃下的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(22.5g，82.3mmol，中间体60)在THF(300mL)中的溶液中添加n-BuLi(38mL，95mmol，2.5M于己烷中)，并将所得混合物在-78℃下搅拌30min。然后，经由套管添加(R,Z)-N-((4,4-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23.8g，94.7mmol，中间体234)在THF(50mL)中的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌30min。然后，将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭并用EtOAc(3×500mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈红色油状物的标题化合物混合物。
中间体62
(R)-N-((S)-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((S)-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((S)-(6-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(47g，89.6mmol，中间体61)和TBAF(226mL，226mmol，1M于THF中)的混合物加热至90℃持续16h，然后通过硅胶垫过滤，用1:1的丙酮/石油醚(250mL)洗涤该垫。将滤液浓缩至干，提供呈红色油状物的粗标题化合物。将该物质在90℃下用石油醚(150mL)和EtOAc(15mL)研磨，然后将混合物过滤，提供呈白色固体的标题化合物。通过制备型HPLC(Xbridge BEH 10μm C18，250mm×50mm，20％-52％乙腈/水(具有0.04％ NH4OH和10mMNH4HCO3))纯化母液。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体63
(S)-2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐
在0℃下将HCl在EtOAc(80mL，320mmol，4M)中的溶液添加到(R)-N-((S)-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11g，27.9mmol，中间体62)在EtOAc(30mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌1.5h。此后，将混合物浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体64
(S)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡 唑-5-甲酰胺
将1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(2.8g，22.2mmol)和HATU(9g，23.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液在0℃下搅拌20min。然后，添加(S)-2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈盐酸盐(7g，21.4mmol，中间体63)和DIPEA(15mL，86.1mmol)，并搅拌所得混合物，同时在3h内升温至室温。然后将混合物倒入水(250mL)中并用EtOAc(3×250mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用EtOAc(250mL)/石油醚(250mL)研磨并过滤，随后通过硅胶色谱法(50％-100％ EtOAc/石油醚)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体65
N-((1S)-(5-(氨基(环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在Ar下将环丁基溴化镁(6.3mL，12.6mmol，2M于THF中)添加到(S)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(500mg，1.25mmol，中间体64)和CuI(145mg，0.76mmol)在THF(6mL)中的溶液中。在微波中将所得混合物在100℃下搅拌20min。然后，将混合物添加到NaBH4(712mg，18.8mmol)在MeOH(12.5mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应物用水(20mL)淬灭并通过垫过滤，用MeOH(30mL)冲洗该垫。将滤液浓缩至干，然后在水(15mL)与EtOAc(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×20mL)进一步萃取，然后将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈浅绿色固体的标题化合物。
中间体66
N-((1S)-(5-(1-氨基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对中间体65的合成所述，使用异丙基氯化镁氯化锂代替环丁基溴化镁来制备标题化合物，得到呈浅绿色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。
中间体67
N-((1S)-(5-(1-氨基-2-环丁基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对中间体65的合成所述，使用(环丁基甲基)溴化镁代替环丁基溴化镁来制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(30％-100％ EtOAc/石油醚)纯化，提供呈白色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。
中间体68
N-((1S)-(5-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在Ar下将异丁基溴化镁(4mL，8mmol，2M于Et2O中)添加到(S)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(400mg，1mmol，中间体64)和CuCl(60mg，0.61mmol)在THF(5mL)中的溶液中，并将所得混合物在微波中在100℃下搅拌20min。然后，将混合物添加到NaBH4(570mg，15.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌6h。此后，添加附加的NaBH4(250mg，6.61mmol)并将混合物在室温下搅拌19h。将混合物浓缩至干，然后在水(30mL)与EtOAc(40mL)之间分配。将水层进一步用EtOAc(2×40mL)萃取，然后将有机层合并，通过垫过滤，用EtOAc(100mL)冲洗并浓缩至干，提供呈浅绿色固体的粗标题化合物(1.55g)。
中间体69
N-((1S)-(5-(1-氨基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1- 甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
将丙基溴化镁(2.5mL，5mmol，2M于THF中)添加到(S)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(400mg，1mmol，中间体64)在THF(3mL)中的溶液中，并将所得混合物在50℃下搅拌过夜。然后，分批添加NaBH4(380mg，10mmol)，并将混合物在50℃下搅拌4h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有机层并浓缩至干。将残余物溶解在HCl溶液(10mL，4M于EtOAc中)中并将所得固体过滤，提供呈黄色固体的标题化合物。
中间体70
N-((1S)-(5-(1-氨基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1- 甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
如针对中间体69的合成所述，使用乙基溴化镁代替丙基溴化镁来制备标题化合物，提供呈浅绿色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。
中间体71
N-((1S)-(5-(氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在Ar下将环丙基溴化镁(8mL，4mmol，0.5M于THF中)添加到(S)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(300mg，0.75mmol，中间体64)和CuCl(45mg，0.45mmol)在THF(6mL)中的溶液中，并将所得混合物在微波中在100℃下搅拌20min。然后，将混合物添加到NaBH4(370mg，9.78mmol)在MeOH(7.5mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物通过添加MeOH(10mL)淬灭并通过垫过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈绿色固体的标题化合物。
中间体72
4-羧基-3-异丙基-1,2,5-噁二唑2-氧化物
在0℃下，将琼斯试剂(2.3mL，4.6mmol，2M的H2SO4溶液)逐滴添加到4-甲酰基-3-异丙基-1,2,5-噁二唑2-氧化物(450mg，2.9mmol)于丙酮(5.8mL)中的溶液中。将反应物升温至室温并搅拌2h。此后，将反应溶液冷却至0℃，并添加IPA(3mL)，并且将混合物再搅拌30min。然后将溶液减压浓缩以去除有机溶剂并用水和CH2Cl2稀释。然后用20％ IPA的CH2Cl2溶液(4×15mL)萃取两相溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体73
3-异丙基-4-(苯基氨甲酰基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物
向4-羧基-3-异丙基-1,2,5-噁二唑2-氧化物(400mg，2.32mmol，中间体72)于DMF(11.6mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.80mL，4.65mmol)和HATU(1.17g，3.02mmol)。将混合物搅拌3min，随后添加苯胺(0.30mL，3.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后倒入填充有水的分液漏斗中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体74
4-异丙基-N-苯基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将3-异丙基-4-(苯基氨甲酰基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物(630mg，2.55mmol，中间体73)溶解于甲苯(12.7mL)中并用惰性N2气氛脱气。然后逐滴添加亚磷酸三甲酯(6.0mL，51mmol)，并将反应物加热至120℃并在该温度下搅拌12h。然后将反应物冷却至室温并倒入填充有1N HCl水溶液(50mL)的分液漏斗中。将两相混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化粗标题化合物，得到呈灰白色固体的纯标题化合物。
中间体75
(4-异丙基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯
在烧瓶中装入4-异丙基-N-苯基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(460mg，2.0mmol，中间体74)和DCM(10mL)。依次添加二碳酸二叔丁酯(480mg，2.2mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1h。然后添加硅胶，并将所得浆料浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体76
4-异丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
将LiOH(10mg，0.43mmol)溶解于去离子水(0.2mL)中并且添加到(4-异丙基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)(苯基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.33mmol，中间体75)于THF(0.33mL)中的溶液中。将所得反应物在室温下搅拌1h。将反应物用1N HCl水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(3×5mL)萃取。然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)萃取合并的有机层，并丢弃有机层。然后将碱性水层用6N HCl水溶液缓慢酸化至pH约为1，并用EtOAc(3×10mL)萃取。然后将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体77
3-环丙基-4-甲酰基-1,2,5-噁二唑2-氧化物
将(E)-3-环丙基丙烯醛(1.0g，10.4mmol)溶解于冰醋酸(2mL，36mmol)中并冷却至0℃。然后通过注射泵(0.325mL/min)逐滴添加亚硝酸钠水溶液(2.2mL，1.2M)，并在0℃下搅拌1h。然后移除冷却浴，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-60％ EtOAc/己烷)纯化粗标题化合物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。
中间体78
4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
如针对中间体76的合成所述，使用3-环丙基-4-甲酰基-1,2,5-噁二唑2-氧化物(中间体77)代替4-甲酰基-3-异丙基-1,2,5-噁二唑2-氧化物来制备标题化合物。
中间体79
4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰氯
向火焰干燥的圆底烧瓶中装入4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(6.40g，50mmol)、DCM(100mL)和草酰氯(8.63mL，100mmol)。将溶液冷却至0℃，并向该溶液中添加DMF(0.39mL，5mmol)。将混合物搅拌4h，同时升温至室温。然后，将混合物浓缩成黄色油状物并溶解于DCM中，产生标题化合物的2M溶液，将该溶液用于后续反应而无需进一步纯化。
中间体80
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸酯
向火焰干燥的圆底烧瓶中装入N-羟基琥珀酰亚胺(2.13g，18.0mmol)、DCM(30mL)和DIPEA(3.10mL，18.0mmol)。将反应物冷却至0℃并逐滴添加4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰氯(6.0mL，12.0mmol，中间体79)。将反应物在室温下搅拌过夜。在不添加附加溶剂的情况下，将反应混合物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化粗物质，得到呈透明油状物的标题化合物。
中间体81
2-(3,3-二甲基丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体5的合成所述，使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，并使用1-溴-3,3-二甲基丁烷代替3-溴-1,1,1-三氟丙烷来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物(第一洗脱异构体)。
中间体82
1-(3,3-二甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体81的合成所述来制备标题化合物。1-(3,3-二甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为透明无色油状物。
中间体83
2-(3,3-二甲基丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(3,3-二甲基丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体81)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体84
1-(3,3-二甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(3,3-二甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体82)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体85
2-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体15的合成所述，使用3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇代替2-环丙基乙醇来制备标题化合物。2-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第一洗脱异构体，分离为透明无色油状物。
中间体86
1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体85的合成所述来制备标题化合物。1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为浅黄色油状物。
中间体87
2-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用2-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体85)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体88
1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体86)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体89
2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
向1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(3.0g，21.3mmol)、K2CO3(2.9g，21.3mmol)和DMF(27.2mL)的混合物中添加(溴甲基)环丁烷(2.5mL，21.3mmol)并将所得混合物在室温下搅拌20h。此后，将混合物在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2×30mL)进一步萃取。将有机层合并，用水(30mL)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-75％ EtOAc/己烷)纯化位置异构体的混合物，提供作为第一洗脱级分的标题化合物。
中间体90
2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
向2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.74g，8.32mmol，中间体89)于THF(25mL)中的混合物中添加2M NaOH水溶液(25mL，50mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。此后，将混合物浓缩以去除THF，然后用EtOAc洗涤。然后通过添加1N HCl水溶液将水层酸化至pH1-2，并将水层用EtOAc(3×30mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体91
2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯
如针对中间体89的合成所述，使用3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷代替(溴甲基)环丁烷，并使用1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物。2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯为第一洗脱异构体，分离为透明无色油状物。
中间体92
1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
如针对中间体91的合成所述来制备标题化合物。1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯为第二洗脱异构体，并分离为透明无色油状物。
中间体93
1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯
如针对中间体91的合成所述来制备标题化合物。1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯为第三洗脱异构体，分离为透明无色油状物。
中间体94
2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体90的合成所述，使用2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体91)代替2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体95
1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体90的合成所述，使用1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(中间体92)代替2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体96
1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体90的合成所述，使用1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(中间体93)代替2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体97
2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
向小瓶中添加1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.0g，6.93mmol)、3,3-二氟丙-1-醇(1.0g，10.4mmol)、PPh3(2.0g，7.6mmol)和THF(23mL)。然后，将混合物冷却至0℃并添加DIAD(1.5mL，7.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物浓缩至干，并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈透明无色油状物的标题化合物(第一洗脱异构体)。
中间体98
1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体97的合成所述来制备标题化合物。1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为透明浅黄色油状物。
中间体99
2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体90的合成所述，使用2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体97)代替2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯并且在室温下搅拌2h而不是18h来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体100
1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体90的合成所述，使用1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体98)代替2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体101
4-溴苯磺酸(3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲酯
将3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(959mg，7.79mmol)、4-溴苯磺酰氯(2.23g，8.74mmol)、DCM(16mL)和Et3N(1.7mL，12mmol)添加到40mL小瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌22h。然后将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物。通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)纯化粗产物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体102
2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
将NaH(154mg，3.84mmol，60％的矿物油分散体)和DMF(20mL)添加到氮气吹扫的200mL圆底烧瓶中。然后在7min内用由4-溴苯磺酸(3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲酯(1.00g，2.94mmol，中间体101)、1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(460mg，3.26mmol)和DMF(10mL)组成的溶液逐滴处理混合物。用DMF(5mL)冲洗最初盛有4-溴苯磺酸(3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲酯和三唑的烧瓶，并且通过注射器将DMF转移到反应容器中。在室温下继续搅拌5min，然后在80℃下加热8h，之后冷却至室温，并缓慢地用水(逐滴)处理直至停止冒泡。然后将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(3次)，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄棕色油状物。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化油状物，提供呈无色油状物的标题化合物。
中间体103
2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
将2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(255mg，1.04mmol，中间体102)和EtOH(2.4mL)添加到20mL小瓶中，并且对混合物进行超声波处理，直至获得均匀溶液。然后将混合物用2MKOH的EtOH溶液(1.2mL，2.04mmol)处理并在60℃下加热24h。将小瓶冷却至室温，并且真空去除EtOH。将水(2mL)添加到小瓶中，并且用1NHCl水溶液逐滴处理混合物直至形成白色沉淀物。所得的固体是标题化合物，并且通过真空过滤进行分离。然后用EtOAc(3×50mL)萃取滤液，并将合并的萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到附加的呈白色固体的标题化合物部分。
中间体104
1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体102的合成所述来制备标题化合物。1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第三洗脱异构体，分离为淡黄色固体。
中间体105
1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体103的合成所述，使用1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体104)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体106
4-溴苯磺酸(2,2-二氟环丁基)甲酯
如针对中间体101的合成所述，使用(2,2-二氟环丁基)甲醇代替3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲腈来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体107
将1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体102的合成所述，使用4-溴苯磺酸(2,2-二氟环丁基)甲酯(中间体106)代替4-溴苯磺酸(3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲酯来制备标题化合物。1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为无色油状物。
中间体108
1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
将1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(95mg，0.39mmol，中间体107)、THF(1.2mL)和2M NaOH水溶液(1.2mL，2.4mmol)添加到20mL小瓶中，并将混合物在室温下搅拌21h，之后真空去除THF。将所得水溶液用1N HCl水溶液处理至约pH 1，并从溶液中沉淀出白色固体(标题化合物)。通过真空过滤分离固体，并用EtOAc(×2)萃取滤液。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到附加的呈白色固体的标题化合物。
中间体109
2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体107的合成所述来制备标题化合物。2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第一洗脱异构体，分离为无色油状物。
中间体110
2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体108的合成所述，使用2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体109)代替1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体111
1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
将三苯基膦(3.03g，11.6mmol)和THF(13.0mL)添加到氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃并在6min的过程内逐滴装入DIAD(2.2mL，11.3mmol)，这产生灰白色沉淀。在9min内逐滴添加2,2-二氟环丙基甲醇(1.01g，9.32mmol)、1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.33g，9.41mmol)和THF(10mL)的溶液之前，将异质混合物搅拌10min。将混合物搅拌14h，并逐渐升温至室温。将反应混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粘稠油状物。通过硅胶色谱法(0-25％ EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物，即第二洗脱异构体。
中间体112
1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体108的合成所述，使用1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体111)代替1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体113
2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体111的合成所述来制备标题化合物。2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第一洗脱异构体，分离为无色油状物。
中间体114
2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体108的合成所述，使用2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体113)代替1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体115
4-甲基苯磺酸(2,2,3,3-四氟环丁基)甲酯
将2,2,3,3-四氟环丁基甲醇(0.92g，5.83mmol)、TsCl(1.37g，7.17mmol)、DCM(6.5mL)和吡啶(0.60mL，7.4mmol)添加到20mL小瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌22h。然后将混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体116
1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
将4-甲基苯磺酸(2,2,3,3-四氟环丁基)甲酯(603mg，1.93mmol，中间体115)、1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(281mg，1.99mmol)、K2CO3(546mg，3.95mmol)和DMF(4mL)添加到20mL小瓶中，并且将混合物在室温下搅拌15h。将混合物然后用EtOAc稀释，并用水洗涤三次，随后用盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化粗产物，提供呈白色固体的标题化合物，即第二洗脱异构体。
中间体117
1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体108的合成所述，使用1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体116)代替1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体118
2-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体116的合成所述来制备标题化合物。2-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第一洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体119
2-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体108的合成所述，使用2-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体118)代替1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体120
1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体116的合成所述来制备标题化合物。1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯为第三洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体121
1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体108的合成所述，使用1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体120)代替1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体122
3-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用(溴甲基)环丁烷代替4-甲基苯磺酸(2,2,3,3-四氟环丁基)甲酯，并使用3-氰基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体123
3-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸钾和3-氨基甲酰基-1-(环丁基甲基)- 1H-吡唑-4-甲酸钾
将3-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(57mg，0.24mmol，中间体122)添加到25mL圆底烧瓶中，将其接着用氮气吹扫并冷却至0℃。将新鲜制备的0.1M KOH在乙醇中的溶液(5.7mL)添加到烧瓶中，并将所得混合物在0℃下搅拌4h，之后升温至室温，并再搅拌71h。然后将混合物真空并且在不加热的情况下浓缩至干，得到白色固体。将固体用Et2O(3×3mL)和DCM(3mL)研磨，然后在高真空下干燥，得到由两种标题化合物的1:1混合物组成的白色固体。
中间体124
5-羟基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
如针对中间体116的合成所述，使用3-溴-1,1,1-三氟丙烷代替4-甲基苯磺酸(2,2,3,3-四氟环丁基)甲酯，并使用5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体125
5-羟基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸钾
如针对中间体123的合成所述，使用5-羟基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(中间体124)代替3-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体126
4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用(溴甲基)环丁烷代替4-甲基苯磺酸(2,2,3,3-四氟环丁基)甲酯，并使用4-氰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯代替1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯为第一洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体127
4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸钾
如针对中间体123的合成所述，使用4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间体126)代替3-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体128
4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
如针对中间体126的合成所述来制备标题化合物。4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯为第二洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体129
4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
如针对中间体103的合成所述，使用4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体128)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体130
1,1-二氟丙-2-基4-甲基苯磺酸酯
如针对中间体115的合成所述，使用1,1-二氟丙-2-醇代替2,2,3,3-四氟环丁基甲醇来制备标题化合物，提供呈无色油状物的标题化合物。
中间体131
1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
如针对中间体116的合成所述，使用1,1-二氟丙-2-基4-甲基苯磺酸酯(中间体130)代替4-甲基苯磺酸(2,2,3,3-四氟环丁基)甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体132
1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
如针对中间体108的合成所述，使用1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(中间体131)代替1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体133
(R)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代环己烷-1-甲酰胺
将(1R)-3-氧代-环己烷羧酸(9.17g，64.5mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.05g，82.6mmol)、HATU(37.4g，98.3mmol)、DCM(255mL)和DIPEA(33mL)添加到1L圆底烧瓶中，并将所得混合物搅拌18.5h，然后浓缩至干。将粗产物溶解在最少量的DCM中，进行真空过滤并将滤液浓缩至接近干燥。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化浓缩溶液，提供呈淡黄色油状物的标题化合物。
中间体134
(R)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺
将(R)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代环己烷-1-甲酰胺(9.58g，51.7mmol，中间体133)和DCM(520mL)添加到1L圆底烧瓶中，将其接着用氮气吹扫并冷却至-78℃，之后在35min内逐滴添加DAST(31.5mL，257mmol)。将混合物逐渐升温至室温并继续搅拌26.5h。然后将反应烧瓶再次冷却至-78℃并用臭氧鼓泡直至混合物变成持久的蓝灰色。然后逐滴添加二甲硫醚直至灰色消失，然后更快速地添加(约3.0mL)。将混合物搅拌约2h，同时逐渐升温至室温，然后用DCM(约200mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。然后将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到棕色油状物。通过硅胶色谱法(0-100％ DCM/己烷)纯化粗产物，提供呈淡黄色油状物的标题化合物。
中间体135
(R)-3,3-二氟环己烷-1-甲醛
将THF(175mL)添加到含有(R)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(4.66g，22.5mmol，中间体134)的氮气吹扫的500mL圆底烧瓶。将烧瓶冷却至-78℃，随后在28分钟内逐滴用DIBAL-H(23.6mL，23.6mmol，1M于甲苯中)处理。一旦DIBAL-H的添加完成，将混合物在-78℃下再搅拌4.5h，然后通过缓慢添加1N HCl水溶液淬灭。将混合物升温至室温，用EtOAc稀释，并用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。合并水性洗涤液导致有机相的分离，将该有机相与EtOAc萃取物合并，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。
中间体136
(R)-N-((E)-((R)-3,3-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-3,3-二氟环己烷-1-甲醛(2.92g，19.7mmol，中间体135)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.69g，22.2mmol)、CuSO4(9.45g，59.2mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(504mg，2.01mmol)和DCM(200mL)添加到500mL圆底烧瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌67.3h。此后，将混合物通过硅藻土过滤，浓缩至干，并通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化所得残余物。将纯化的物质溶解在甲苯(60mL)中并浓缩至干，得到呈白色结晶固体的标题化合物。
中间体137
(S)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代环己烷-1-甲酰胺
如针对中间体133的合成所述，使用(1S)-3-氧代-环己烷羧酸代替(1R)-3-氧代-环己烷羧酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体138
(S)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺
如针对中间体134的合成所述，使用(S)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代环己烷-1-甲酰胺(中间体137)代替(R)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧代环己烷-1-甲酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体139
(S)-3,3-二氟环己烷-1-甲醛
如针对中间体135的合成所述，使用(S)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(中间体138)代替(R)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体140
(R)-N-((E)-((S)-3,3-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体136的合成所述，使用(S)-3,3-二氟环己烷-1-甲醛(中间体139)代替(R)-3,3-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物，提供呈白色结晶固体的标题化合物。
中间体141
4,4,4-三氟-3-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)乙基)丁酰胺和4,4,4-三氟-3-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)丁酰胺
向烧瓶中装入(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙-1-胺和(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙-1-胺(2914mg，10mmol，中间体182)、DMF(30mL)、HATU(4563mg，12mmol)、3-三氟甲基酪酸(1873mg，12mmol)和DIPEA(4.3mL，25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15min。通过添加水淬灭反应物，并用EtOAc(3×30mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机萃取物用10％ LiCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝成油状物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/(10％ MeOH的己烷溶液))纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝成灰白色泡沫。固体含有痕量DMF，并将其溶解在乙醚中，用10％ LiCl水溶液、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝，得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体142
N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基 丁酰胺和N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基 丁酰胺
向烧瓶中装入4,4,4-三氟-3-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)丁酰胺和4,4,4-三氟-3-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)丁酰胺(2.74g，6.4mmol，中间体141)和THF(89mL)，并将混合物冷却至-78℃。向冷的溶液中添加n-BuLi(6.7mL，13.4mmol，2M于己烷中)并将反应物在-78℃下搅拌30min。向溶液中添加(R,Z)-N-((4,4-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1923mg，7.7mmol，中间体234)和附加的10mLTHF。将反应物搅拌20min，然后允许升温至室温并通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将悬浮液进一步用水稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。
中间体143
(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺
中间体144
(R*)-N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺
向钢制压力室(pressure bomb)中装入N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺和N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(2.9g，4.3mmol，中间体142)、THF(20mL)和TBAF(10.6mL，10.6mmol，1M于THF中)。将容器密封并升温至90℃，并搅拌过夜。将压力室冷却至室温并排气。将反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝成淡黄色泡沫。通过手性SFC分离(固定相AS-H，15％异丙醇(含0.1％二乙胺)/CO2)拆分非对映异构体。第一洗脱级分为中间体143，并且第二洗脱级分为中间体144。
中间体145
(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺
向烧瓶中装入(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(794mg，1.4mmol，中间体143)、1,4-二氧杂环己烷(4.5mL)和HCl(1.1mL，4.3mmol，4M于二氧杂环己烷中)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应物冷凝成黄色油状物，然后溶解在水中。将水溶液用己烷(2×15mL，洗涤液丢弃)洗涤。通过添加1N NaOH水溶液使剩余的水溶液呈碱性，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝，得到呈黄色泡沫的标题化合物。
中间体146
(R*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺
如针对中间体145所述，使用(R*)-N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体144)代替(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物，得到呈黄色泡沫的标题化合物。
中间体147
(R)-4,4,4-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)乙基)丁酰胺和(R)-4,4,4-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)丁酰胺
向小瓶中装入4,4,4-三氟酪酸(292mg，2.1mmol)、DMF(5mL)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(524mg，2.1mmol)、DIPEA以及(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙-1-胺和(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙-1-胺(500mg，1.8mmol，中间体182)的混合物。将反应物在室温下搅拌1h。此后，将混合物倒入水中并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用10％LiCl水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH的EtOAc溶液)/己烷)纯化粗物质，得到呈泡沫的标题化合物。
中间体148
N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺和 N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
将烘箱干燥的烧瓶放置在氮气气氛下。向烧瓶中添加(R)-4,4,4-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)丁酰胺和(R)-4,4,4-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)丁酰胺(411mg，1.0mmol，中间体147)和THF(14mL)。将溶液冷却至-78℃并逐滴添加n-BuLi(1.15mL，2.1mmol，2.5M于己烷中)。将反应物在-78℃下搅拌10min，然后逐滴添加(R,Z)-N-((4,4-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，1.2mmol，中间体234)在THF(2mL)中的溶液。在30分钟内将反应物升温至室温，然后通过小心添加饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合物进一步用水和EtOAc稀释。将各层分离，并将水相进一步用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％(10％MeOH的EtOAc溶液)/己烷)纯化粗物质，得到呈玻璃状固体的标题化合物。
中间体149
N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4, 4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙 基)-4,4,4-三氟丁酰胺
向烧瓶中装入N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(400mg，0.6mmol，中间体148)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)和HCl(0.75mL，3mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将反应物在室温下搅拌1h。此后，去除挥发物并将残余物溶解在水中并用己烷(2×5mL，洗涤液丢弃)洗涤。通过添加1N NaOH水溶液使剩余的水相呈碱性，并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH的EtOAc溶液)/己烷)纯化粗物质，得到呈白色泡沫的标题化合物。
中间体150
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺和N-((S)-(4,4-二氟 环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
向小瓶中装入苯甲酸(24mg，0.19mmol)、DMF(2mL)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(50mg，0.19mmol)和DIPEA(64μL，0.37mmol)。将反应物在室温下搅拌5min，然后添加N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(83mg，0.15mmol，中间体149)并将混合物在室温下搅拌15min。此后，将反应物倒入水中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH的EtOAc溶液)/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体151
N-((S)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
如针对中间体153所述，使用(R)-N-((S)-(5-((S)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体2)代替(R)-N-((S)-(5-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，并使用4,4,4-三氟丁酸代替4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。
中间体152
N-((S)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)- 4,4,4-三氟丁酰胺
如针对中间体4所述，使用N-((S)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体151)代替N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体153
N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺
向小瓶中装入4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸(486mg，2.3mmol)、HATU(880mg，2.3mmol)和DMF(10mL)。将反应物在室温下搅拌5min，之后添加(R)-N-((S)-(5-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(734mg，1.8mmol，中间体1)和DIPEA(0.61mL，3.6mmol)，并将反应物在室温下再搅拌15min。将反应物倒入水中并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物用10％ LiCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化粗物质，得到呈黄色泡沫的标题化合物。
中间体154
N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)- 4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺
如针对中间体145所述，使用N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺(中间体153)代替(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺来制备标题化合物，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。
中间体155
N-((S)-(6-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)- 1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向小瓶中装入N-((S)-(5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(500mg，0.96mmol，中间体247)、1,4-二氧杂环己烷(3mL)和HCl(0.72mL，2.88mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将反应物在室温下搅拌30min。此后，将混合物冷凝并将残余物溶解在水中并用乙醚洗涤(3×5mL，洗涤液丢弃)。通过添加1N NaOH水溶液使剩余的水层呈碱性，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色泡沫的标题化合物。
中间体156
(R)-N-((S)-(5-((S)-氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环 己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((S)-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30g，76mmol，中间体62)在THF(300mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加环丙基溴化镁(1520mL，760mmol，0.5M于THF中)，并将所得溶液在6℃下搅拌12h。此后，将溶液冷却至0℃并逐滴添加MeOH(300mL)。将溶液在0℃下搅拌1.5h，然后添加NaBH4(3.45g，91.2mmol)，并将混合物在15℃下搅拌2h。平行设置7个类似规模的批次，并合并用于后处理。然后，将反应物用水(250mL)淬灭，添加附加的水(800mL)，并将混合物用DCM(4L)萃取。将有机层用盐水(600mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(2％-50％ MeOH/DCM)，随后通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，250mm×50mm，10μm，流动相：40％CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物(第二洗脱异构体)。
中间体157
(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环 己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
标题化合物如针对中间体156的合成所述来制备并通过SFC(DAICEL CHIRALCELOD、250mm×50mm、10μm、流动相：25％ CO2于EtOH(0.1％NH4OH)中)，随后通过制备型HPLC(Phenomenex luna，C18，250mm×80mm，10μm，流动相：20％-50％ ACN/水(含10mM NH4HCO3))进一步纯化，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体158
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
向在室温下的2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(462mg，3.08mmol)和1-丙烷膦酸酐(2.04mL，3.42mmol，50％的EtOAc溶液)于EtOAc(11.4mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.56mL，9.12mmol)。在3min后，添加(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g，2.28mmol，中间体157)和DCM(3.0mL)。在室温下搅拌2h后，添加附加部分的2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(100mg，0.67mmol)、1-丙烷膦酸酐(0.50mL，0.84mmol，50％于EtOAc中)和N,N-二异丙基乙胺(0.50mL，2.91mmol)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀释。将水性部分用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用0.1M HCl/盐水(10/1，2×20mL)水溶液、然后盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，提供呈胶质的标题化合物。
中间体159
N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基) 甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
向N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(粗物质，最多2.28mmol，中间体158)在1,4-二氧杂环己烷(12mL)和EtOAc(10mL)的搅拌悬浮液中添加HCl(4.56mL，18.2mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)并且将所得混合物在室温下搅拌3.5h。此后，将反应混合物用己烷(30mL)稀释并搅拌5min。将反应混合物过滤，并将固体用己烷(30mL)洗涤并真空干燥，提供呈白色粉末的标题化合物。
中间体160
N-((S)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体158的合成所述，使用(R)-N-((S)-(5-((S)-氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体156)代替(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体161
N-((S)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基) 甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
如针对中间体159的合成所述，使用N-((S)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体160)代替N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体162
(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下向具有搅拌子的烘箱干燥的小瓶装入(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺盐酸盐(354mg，1.00mmol，中间体248或249)和THF(9.1mL)。将反应混合物冷却至-78℃并在2min内以逐滴的方式添加n-BuLi(1.04mL，2.60mmol，2.5M于己烷中)。在搅拌30min后，在-78℃下，将反应混合物升温至0℃持续5min，然后冷却至-78℃，并添加(R,Z)-N-((4,4-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(352mg，1.40mmol，中间体234)在THF(1mL)中的溶液。在-78℃下搅拌2h后，将反应混合物用EtOH(1mL)和EtOAc(10mL)处理并允许升温至室温。将反应混合物用EtOAc(60mL)和半饱和盐水(60mL)稀释，并且将水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(100％ EtOAc至3/1EtOAc/(EtOH+1％ NH4OH))纯化残余物，提供标题化合物。
中间体163
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-3-环丙基-2,2- 二氟丙酰胺
向3-环丙基-2,2-二氟丙酸(162mg，1.08mmol)、(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(474mg，0.833mmol，中间体162)和1-丙烷膦酸酐(0.74mL，1.25mmol，50％于EtOAc中)在DCM(4.2mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.348mL，2.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后添加附加部分的3-环丙基-2,2-二氟丙酸(81mg，0.54mmol)、(0.35mL，0.59mmol，50％于EtOAc中)和三乙胺(0.16mL，1.15mmol)。在室温下再搅拌6.5h后，将反应混合物在水(40mL)与EtOAc(40mL)之间分配。将有机层用HCl水溶液(40mL，0.1M)、水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(30％-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，提供标题化合物。
中间体164
N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基) 甲基)-3-环丙基-2,2-二氟丙酰胺
向N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-3-环丙基-2,2-二氟丙酰胺(451mg，0.643mmol，中间体163)在1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的搅拌溶液中添加HCl(1.61mL，6.43mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)，并将所得混合物在55℃下搅拌4h。然后添加附加的HCl(0.80mL，3.22mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)和MeOH(0.5mL)，并将反应混合物在55℃下搅拌3.5h。此后，将混合物浓缩，将残余物悬浮于水(50mL)中，并将水层用己烷(3×25mL)洗涤。将水层用NaOH(3M)水溶液碱化至pH 10并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体165
6,6-二氟-N-甲氧基-N-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
向6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸(4.00g，22.7mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.66g，27.2mmol)和HATU(10.36g，27.2mmol)在DMF(76mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(9.87mL，56.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加附加部分的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.66g，27.2mmol)、HATU(10.36g，27.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.87mL，56.8mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩以去除DMF。将所得混合物在水(250mL)与EtOAc(100mL)之间分配，并且将水层进一步用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机物用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(10％-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈油状物的标题化合物。
中间体166
6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲醛
在5min内向6,6-二氟-N-甲氧基-N-甲基螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺(3.50g，13.3mmol，中间体165)在DCM(66.5mL)中的-78℃溶液中以逐滴的方式添加DIBAL-H(14.0mL，14.0mmol，1M于甲苯中)。将所得混合物在-78℃下搅拌4h。此后，将反应混合物用水(6mL)和饱和NH4Cl水溶液(2mL)处理并允许升温至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供油状物，该油状物无需进一步纯化即可使用。
中间体167
(E/Z)-2,2-二氟-6-(2-甲氧基乙烯基)螺[3.3]庚烷
在5分钟内，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(5.87g，16.6mmol)在THF(50mL)中的0℃悬浮液中以逐滴的方式添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(15.3mL，15.3mmol，1M于THF中)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后冷却至-78℃并且在5分钟内用粗制6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲醛(理论2.13g，13.3mmol，中间体166)在THF(25mL)中的溶液以逐滴的方式处理。在-78℃下2h后，将反应混合物升温至室温并再搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)处理，然后在己烷(75mL)与饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将水层进一步用1/1的己烷/EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机物经无水K2CO3干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-25％ EtOAc/己烷)纯化残余物，提供标题化合物(3/1E/Z比)。
中间体168
2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙醛
向(E/Z)-2,2-二氟-6-(2-甲氧基乙烯基)螺[3.3]庚烷(1.04g，5.34mmol，中间体167)在丙酮(35mL)和水(3.9mL)中的搅拌溶液中添加HCl(0.11mL，1.33mmol，37％于水中)并将反应混合物加热至65℃。在1.5h后，将反应混合物冷却并用盐水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和己烷(50mL)稀释。用DCM(3x50mL)萃取水层。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供油状物，该油状物无需进一步纯化即可使用。
中间体169
(R,E)-N-(2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙醛(929mg，5.33mmol，中间体168)在DCM(10.7mL)中的搅拌溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.61g，13.3mmol)、硫酸铜(II)(5.11g，32.0mmol)和PPTS(134mg，0.533mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h，过滤并且将固体用DCM(15mL)洗涤。将滤液浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，提供呈半固体的标题化合物。
中间体170
(R)-N-((S)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)- 2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下向烘箱干燥的小瓶中装入(R)-2-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(700mg，1.53mmol，中间体262)、(R,E)-N-(2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(551mg，1.99mmol，中间体169)和THF(7.7mL)。在2min内将反应混合物冷却至-78℃并用LDA(2.75mL，2.75mmol、1M于THF中)以逐滴的方式处理。在-78℃下搅拌1.5h后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(3mL)处理并允许升温至室温，此时将其在水(40mL)与EtOAc(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(3×30mL)和DCM(30mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(20％-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈胶质的标题化合物。
中间体171
(R)-N-((S)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺
向(R)-N-((S)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(632mg，0.872mmol，中间体170)在EtOH(4.4mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(86.3mL，1.74mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物加热至35℃并再搅拌3h。然后将反应混合物冷却至0℃，过滤，并用冰冷的EtOH(10mL)洗涤固体。将滤液浓缩至干，提供呈泡沫的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体172
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2- 基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体158的合成所述，使用(R)-N-((S)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体171)代替(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，提供呈胶质的标题化合物。
中间体173
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体159的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体172)来制备标题化合物，并用3M NaOH水溶液中和混合物以分离呈胶质的游离胺，该游离胺无需进一步纯化即可使用。
中间体174
3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙-1-烯
向在0℃下的NaH(6.9g，172mmol，60％于矿物油中)在NMP(40mL)中的悬浮液中缓慢添加2-三氟甲基-2-丙醇(20g，156mmol)，并将混合物在0℃下搅拌直至气体逸出停止。添加烯丙基溴(13.3mL，156mmol)并将反应物搅拌16h，同时逐渐升温至室温。通过蒸馏(大气压，190℃)纯化粗物质，提供呈透明油状物的标题化合物。
中间体175
(R,E)-2-M乙基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺 酰胺
将3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙-1-烯(15.0g，89.2mmol，中间体174)在CH2Cl2(300mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用臭氧处理20min。将反应物顶部空间用N2吹扫，然后添加二甲硫醚(7.3mL，98.mmol)并允许混合物升温至室温。在搅拌4h后，添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.8g，89.2mmol)和硫酸铜(43.6g，268mmol)，然后继续搅拌16h。将混合物通过过滤，冷凝并通过硅胶色谱法(0-60％ EtOAc/己烷)纯化，提供标题化合物。
中间体176
3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇
向2,2-二氟丙酸乙酯(5.00g，36.2mmol)在Et2O(72mL)中的0℃溶液中添加甲基溴化镁(25mL，76mmol，3.0M于Et2O中)。将反应物在0℃下搅拌3h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。将水层用Et2O(70mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体177
2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基丁烷
向在0℃下的NaH(0.950g，23.8mmol，60％于矿物油中)在NMP(10mL)中的悬浮液中缓慢添加3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(4.47g，19.8mmol，中间体176)，并将混合物在0℃下搅拌直至气体逸出停止。添加烯丙基溴(1.7mL，20mmol)并将反应物搅拌16h，同时逐渐升温至室温。将反应物倒入5％氯化锂水溶液(50mL)中并且用Et2O(2×50mL)萃取。将有机层合并，用5％氯化锂水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(100％己烷)纯化粗产物，提供标题化合物。
中间体178
(R,E)-N-(2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
向2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基丁烷(800mg，4.87mmol，中间体177)在THF(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加锇酸钾二水合物(36mg，0.097mmol)。将反应物在室温下搅拌15min，然后添加高碘酸钠(2.08g、9.74mmol)在H2O(9mL)中的悬浮液。在室温下1h后，将混合物用H2O(15mL)稀释，并用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并过滤。向该溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.492g，4.06mmol)、硫酸铜(1.94g，12.2mmol)和PPTS(100mg，0.406mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h，然后用己烷(50mL)稀释，通过过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(50％ DCM/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体179
2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸
向在0℃下的氢化钠(4.4g，110mmol)和碘化钾(463mg，2.76mmol)在THF(250mL)中的搅拌悬浮液中添加1,1,1-三氟-2-丙醇(5.0mL，55mmol)。在0℃下将混合物搅拌10min，然后添加溴乙酸(10.2g，73.5mmol)在THF(100mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃持续20h。将混合物冷凝并用H2O(2×100mL)萃取。然后将水层合并并用EtOAc(2×50mL)洗涤、用HCl水溶液(55mL，110.5mmol，2M)酸化，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物。
中间体180
N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酰胺
向在0℃下的2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸(9.5g，55mmol，中间体179)在CH2Cl2(110mL)中的溶液中分批添加CDI(13.4g，82.5mmol)。将反应物在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃。添加三乙胺(11.5mL，82.5mmol)和N,O--二甲基羟胺盐酸盐(8.21g，82.5mmol)，并将反应物搅拌72h，同时逐渐升温至室温。将溶液转移到分液漏斗，用1M HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。
中间体181
(R)-2-M乙基-N-((E)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
向N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酰胺(1.85g，8.60mmol，中间体180)在DCM(22mL)中的-78℃溶液中添加LAH(4.3mL，8.6mmol，2M于THF中)。将反应物在-78℃下搅拌1h，然后用丙酮(1.9mL)淬灭，缓慢升温至室温，然后倒入30％ Rochelle盐的水溶液中。将该水性混合物用DCM进行萃取。然后，将合并的有机层用30％Rochelle盐的水溶液、1M HCl水溶液和水洗涤，经无水MgSO4干燥，并通过过滤。向该溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(695mg，5.73mmol)、硫酸铜(2.75g，17.2mmol)和PPTS(144mg，0.573mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16h，然后用己烷(50mL)稀释，通过过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(50％ DCM/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体182
(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙-1-胺 和(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙-1-胺
向(S)-2-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-2-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(2.00g，5.06mmol，中间体239)在EtOAc(25mL)中的悬浮液中添加HCl(5.1mL，20mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将反应物在室温下搅拌1h，然后用H2O(50mL)稀释。将所得溶液用己烷洗涤两次，并丢弃洗涤液。通过添加在最少量的H2O中的NaOH(0.81g)将混合物调至碱性pH，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物的混合物。
中间体183
(R)-N-((R*)-1-(6-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺和(R)-N-((R*)-1-(5-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺
向(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙-1-胺和(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙-1-胺(142mg，0.488mmol，中间体182)在THF(5mL)中的-78℃溶液中添加n-BuLi(0.37mL，0.59mmol，1.6M于己烷中)。在-78℃下搅拌30min后，添加作为在THF(1mL)中的溶液的(R,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.732mmol，中间体175)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后用EtOH(0.057mL)淬灭，用EtOAc稀释并升温至室温。将混合物倒入盐水中，并将水层用EtOAc萃取两次。然后，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物的混合物。
中间体184
N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基 丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺和N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)- 2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
(R)-N-((R*)-1-(6-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((R*)-1-(5-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(276mg，0.489mmol，中间体183)、2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(88mg，0.59mmol)、DIPEA(0.15mL，0.88mmol)和HOBt(79mg，0.59mmol)在MeCN(6mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(112mg，0.586mmol)。将反应物在45℃下搅拌20min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(5％-100％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)纯化提供标题化合物的混合物。
中间体185
N-((R)-1-(2-((R*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
向N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺和N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(340mg，0.488mmol，中间体184)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加HCl(1.7mL，6.7mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)并将反应物加热至55℃。在4h后，将混合物冷却至室温，用H2O(15mL)稀释，并用己烷(2×10mL)洗涤。通过添加3M氢氧化钠水溶液使水层碱性化至pH>10，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体186
(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲 胺
向(S)-N-((R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g，2.5mmol，中间体244)在EtOAc(12mL)中的溶液中添加HCl(2.5mL，10mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将混合物在室温下搅拌2h，用Et2O稀释并过滤。将所得的固体用Et2O洗涤并风干。然后将固体在EtOAc与1M NaOH水溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取三次，然后将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。
中间体187
(R)-N-((1R*)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺
向(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺(184mg，0.578mmol，中间体186)在THF(6mL)中的-78℃溶液中添加n-BuLi(0.43mL，0.69mmol，1.6M于己烷中)。在-78℃下搅拌30min后，添加作为在THF(1mL)中的溶液的(R)-2-甲基-N-((E)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(195mg，0.752mmol，中间体181)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后用EtOH淬灭，用EtOAc稀释，并升温至室温。将混合物倒入盐水中，并将水层用EtOAc萃取两次。然后，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。
中间体188
N-((1R)-(2-((1R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基) 氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将(R)-N-((1R*)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(333mg，0.578mmol，中间体187)、2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(104mg，0.694mmol)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)和HOBt(94mg，0.69mmol)在MeCN(6mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(133mg，0.694mmol)。将反应物在45℃下搅拌20min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(5％-100％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体189
N-((1R)-(2-((1R*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
向N-((1R)-(2-((1R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(114mg，0.161mmol，中间体188)在1,4-二氧杂环己烷(1.3mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液中添加HCl(0.6mL，2.2mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)并将反应物加热至50℃。在6h后，将混合物冷却至室温，用H2O(5mL)稀释，并用己烷(2×5mL)洗涤。通过添加3M氢氧化钠水溶液使水层碱性化至pH>10，然后用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。
中间体190
(R)-N-((R*)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧 基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-2-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(892mg，1.99mmol，中间体262)和(R,E)-N-(2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(805mg，2.99mmol，中间体178)在THF(20mL)中的-78℃溶液中添加LDA(3.2mL，3.8mmol，1.2M于THF/己烷中)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后用AcOH(0.23mL)淬灭，升温至室温，并倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)和盐水(50mL)的混合物中。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/DCM)纯化提供标题化合物。
中间体191
(R)-N-((R*)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺
向(R)-N-((R*)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，0.558mmol，中间体190)在EtOH(3mL)中的溶液中添加一水合肼(0.39mL，5.2mmol)。将反应物在室温下搅拌4h，然后冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，通过过滤去除沉淀，然后冷凝滤液，提供标题化合物。
中间体192
N-((R)-(2-((R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2- 基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基) 甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将(R)-N-((R*)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(327mg，0.558mmol，中间体191)、2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(126mg，0.837mmol)、DIPEA(0.24mL，1.4mmol)和HOBt(113mg，0.837mmol)在MeCN(6mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(160mg，0.837mmol)。将反应物在45℃下搅拌20min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(10％-80％(10％MeOH/EtOAc)/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体193
N-((R)-(2-((R*)-1-氨基-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
向N-((R)-(2-((R*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(310mg，0.431mmol，中间体192)在1,4-二氧杂环己烷(3.6mL)和MeOH(0.9mL)中的溶液中添加HCl(1.1mL，4.3mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)并将反应物加热至60℃。在4h后，将混合物冷却至室温，用H2O(15mL)稀释，并用3:2的EtOAc:己烷(2×5mL)洗涤。通过添加在H2O(5mL)中的氢氧化钠(200mg)使水层碱化至pH>10，然后用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。
中间体194
(R)-N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧 基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-2-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3190mg，6.97mmol，中间体262)和(R,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(2860mg，10.5mmol，中间体175)在THF(70mL)中的-78℃溶液中添加LDA(11mL，13mmol，1.2M于THF/己烷中)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后用AcOH(0.8mL)淬灭，升温至室温，并倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)和盐水(50mL)的混合物中。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。然后，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/DCM)纯化提供标题化合物。
中间体195
(R)-N-((R)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
向(R)-N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5640mg，7.82mmol，中间体194)在EtOH(78mL)中的溶液中添加一水合肼(3.5mL，48mmol)。将反应物在室温下搅拌4h，然后冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，通过过滤去除沉淀，然后冷凝滤液，提供标题化合物。
中间体196
N-((R)-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙- 2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙 基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将(R)-N-((R)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6050mg，10.2mmol，中间体195)、2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(2310mg，15.4mmol)、DIPEA(4.41mL，25.6mmol)和HOBt(2080mg，15.4mmol)在MeCN(50mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(2940mg，15.4mmol)。将反应物在45℃下搅拌20min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(10％-80％(10％MeOH/EtOAc)/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体197
N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
向N-((R)-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(3960mg，5.47mmol，中间体196)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(13.7mL，54.7mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)并将反应物加热至65℃。在4h后，将混合物冷却至室温，用H2O(150mL)稀释，并用4:1的EtOAc:己烷(3×50mL)洗涤。通过添加在H2O(20mL)中的NaOH(2.5g)将水层碱化至pH>10，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供标题化合物。
中间体198
2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酸
如针对中间体179的合成所述，使用2-三氟甲基-2-丙醇代替1,1,1-三氟-2-丙醇来制备标题化合物。
中间体199
N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酰胺
如针对中间体180的合成所述，使用2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酸(中间体198)代替2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酸来制备标题化合物。
中间体200
(S,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺 酰胺
如针对中间体181的合成所述，使用N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙酰胺(中间体199)而不是N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙酰胺，并使用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体201
(S)-N-((S*)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
向(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺(110mg，0.346mmol，中间体186)在THF(4mL)中的-78℃溶液中添加正丁基锂(0.28mL，0.45mmol，1.6M于己烷中)。在-78℃下搅拌30min后，添加作为在THF(1mL)中的溶液的(S,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(140mg，0.52mmol，中间体200)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后用EtOH淬灭，用EtOAc稀释，并升温至室温。将混合物倒入盐水中，并将水层用EtOAc萃取两次。然后，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。
中间体202
N-((R)-(2-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙- 2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙 基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将(S)-N-((S*)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(204mg，0.346mmol，中间体201)、2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(168mg，1.12mmol)、DIPEA(0.28mL，1.6mmol)和HOBt(151mg，1.12mmol)在MeCN(6mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(215mg，1.12mmol)。将反应物在45℃下搅拌90min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(5％-100％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体203
N-((R)-(2-((S*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
向N-((R)-(2-((S*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(100mg，0.138mmol，中间体202)在1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)和MeOH(0.1mL)中的溶液中添加HCl(0.5mL，1.9mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)并将反应物加热至50℃。在4h后，将混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用己烷洗涤两次。通过添加3M氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH>10，然后用EtOAc萃取三次。将合并的EtOAc萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，提供标题化合物。
中间体204
N-((R)-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙- 2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙 基)甲基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺
将2-(3-氟二环[1.1.1]戊-1-基)乙酸(110mg，0.76mmol)、DIPEA(0.28mL，1.6mmol)和EDCI(230mg，1.2mmol)在DCM(6mL)中的溶液在室温下搅拌10min，然后添加(R)-N-((R)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(240mg，0.40mmol，中间体195)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(30mL)和DCM(30mL)稀释。分离混合物，并将水相用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(0–2％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。
中间体205
N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺盐酸盐
向N-((R)-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(250mg，0.349mmol，中间体204)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液中添加HCl(3.96mL，15.8mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将反应物在55℃下搅拌2h，然后冷凝，得到标题化合物。
中间体206
(R,E)-2-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用螺[2.5]辛烷-6-甲醛代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体207
4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯
在0℃下，将DAST(7.4mL，60mmol)添加到4-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(5.0g，29mmol)在无水DCM(60mL)中的溶液中。在完全添加DAST后，允许反应物升温至室温并搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并将水相用DCM(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-5％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色液体的标题化合物。
中间体208
4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-甲醛
如针对中间体WX-17的合成所述，使用4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(中间体207)代替(1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己烷-3-甲醛来制备标题化合物。将该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体209
(R)-N-((E)-(4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-甲醛(中间体208)代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。
中间体210
(R)-N-((E)-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。
中间体211
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(螺[2.5]辛-6-基)甲基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环 丁基)乙酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R,E)-2-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体206)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，并使用(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体356)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺来制备标题化合物。该产物无需进一步纯化即可使用。
中间体212
N-((R)-(2-((S)-氨基(螺[2.5]辛-6-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将I2(7.3mg，0.03mmol)添加到N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(螺[2.5]辛-6-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(100mg，0.145mmol，中间体211)在THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中。然后将反应混合物在50℃下搅拌16h。此后，将反应物冷却至室温，然后用水(20mL)稀释并减压浓缩以去除有机溶剂。添加饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)，然后用MTBE(2×20mL)洗涤所得水溶液。将水层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(5％-10％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体213
N-((S)-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(螺[2.5]辛-6-基)甲基)-4-甲基-1,2,5- 噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(螺[2.5]辛-6-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体212)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化产物，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体214
(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体356的合成所述，使用(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(中间体186)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)纯化产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体215
N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S*)-4,4-二氟四氢-2H-吡喃- 2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-(4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体209)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，并使用(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体214)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALCELOD-H，5μm，250mm×30mm，15％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化产物。将含有产物的级分(第一洗脱峰)用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体216
N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S*)-4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体215)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。将反应混合物浓缩至干，并且无需进一步纯化即可使用。
中间体217
(R)-N-((1S)-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体264的合成所述，使用(R)-N-((E)-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体210)代替(R,Z)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。
中间体218
(R)-N-((1S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺
如针对中间体265的合成所述，使用(R)-N-((1S)-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体217)代替(R)-N-((S)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。该产物无需进一步纯化即可使用。
中间体219
N-((1R)-(2-((1S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((1S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体218)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。
中间体220
N-((1R)-(2-((1S)-氨基(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((1R)-(2-((1S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体219)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。该产物无需进一步纯化即可使用。
中间体221
4-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，将2-环丙基乙醛(1.5g，17.5mmol)添加到吡咯烷(1.6mL，19.2mmol)和三乙胺(1.2mL，8.7mmol)在DCM(44mL)中的溶液中。将2-氯-2-(羟基氨基)乙酸乙酯(1.3g，8.7mmol)在DCM(17mL)中的溶液在5min的间隔内分5次添加。在10min后，撤去冰浴并将反应物在室温下搅拌1.5h。然后将溶液减压浓缩并通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/己烷)纯化，提供呈无色油状物的标题化合物。
中间体222
4-环丙基异噁唑-3-甲酸乙酯
在室温下将mCPBA(1.6g，7.4mmol)添加到4-环丙基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢异噁唑-3-甲酸乙酯(1.2g，4.6mmol，中间体221)在DCM(18mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2h，随后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将两相混合物转移到分液漏斗中，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-45％ EtOAc/己烷)纯化，产生呈低熔点无色固体的标题化合物。
中间体223
4-环丙基异噁唑-3-甲酸
将4-环丙基异噁唑-3-甲酸乙酯(674mg，3.7mmol，中间体222)溶解在THF(2.2mL)中，并且添加LiOH(178mg，7.4mmol)在DI水(3.7mL，7.4mmol)中的溶液。允许混合物在室温下搅拌直至起始材料完全消耗。此时，将反应物用1N HCl水溶液(10mL)酸化，并用20％ IPA的CHCl3溶液(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过酸性制备型HPLC(Xbridge Prep C18，5μm，50mm×100mm，5％-95％ MeCN(0.5％ TFA)的水(0.5％ TFA)溶液纯化粗产物，并将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干至干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体224
N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入NaH(60重量％的矿物油悬浮液，1.0g，27mmol)和THF(60mL)。在室温下将2,2,2-三氟乙醇(1.3g，13.4mmol)逐滴添加到NaH悬浮液中，并在室温下搅拌5min。然后，添加呈固体的4-氯-N-苯基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(2g，8.9mmol)，并将混合物加热至50℃持续1.25h。然后将反应物冷却至室温并用1N HCl水溶液缓慢淬灭。将水层用EtOAc萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-17％ EtOAc/己烷)纯化粗物质，提供呈淡黄色固体的标题化合物。
中间体225
苯基(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将二碳酸二叔丁酯(475mg，2.2mmol)和DMAP(21mg，0.17mmol)依次添加到N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(500mg，1.7mmol，中间体224)在DCM(8.7mL)中的溶液中并搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并转移到分液漏斗。将两相混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体226
4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
将LiOH(230mg，9.6mmol)在水(4.8mL)中的溶液逐滴添加到N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(670mg，1.7mmol，中间体225)在THF(6.4mL)中的溶液中并加热至35℃。在1.5h后，用1N HCl水溶液(10mL)将反应物酸化至pH为1并用EtOAc(3×5mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，并丢弃有机层。用6N HCl水溶液将新水层缓慢再酸化至pH为1并用EtOAc(3×20mL)萃取。将新合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈吸湿固体的标题化合物。将标题化合物在MeCN和水中稀释，冷冻，并冻干至干，产生白色粉末。
中间体227
N-((1R)-(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2- 基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基) 甲基)-4,4-二氟-3-甲基丁酰胺
如针对中间体196的合成所述，使用4,4-二氟-3-甲基丁酸代替2-(3,3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-90％丙酮/己烷)纯化产物，得到呈白色泡沫的标题化合物。
中间体228
N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4-二氟-3-甲基丁酰胺
如针对中间体197的合成所述，使用N-((1R)-(2-((1R)-1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4-二氟-3-甲基丁酰胺(中间体227)代替N-((R)-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。该产物无需进一步纯化即可使用。
中间体229
N-苯基-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中装入NaH(60重量％的矿物油悬浮液，1.6g，40mmol)和THF(27mL)。然后，在室温下将2,2-二氟乙醇(0.85mL，13.4mmol)逐滴添加到NaH悬浮液中并搅拌5min。然后添加呈固体的4-氯-N-苯基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(1.5g，6.7mmol)，并将混合物加热至50℃持续1.25h。然后将反应物冷却至室温并用1N HCl水溶液缓慢淬灭。将水层用EtOAc萃取三次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-25％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物。
中间体230
苯基(4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-羰基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下将二碳酸二叔丁酯(1.8g，8.4mmol)和DMAP(81mg，0.67mmol)依次添加到N-苯基-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(1.8g，6.7mmol，中间体229)在DCM(33mL)中的溶液中并在该温度下搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并转移到分液漏斗。将两相混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体231
4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸
将LiOH(270mg，11.4mmol)在水(5.7mL)中的溶液逐滴添加到N-苯基-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(2.5g，6.7mmol，中间体230)在THF(6.7mL)中的溶液中并加热至35℃。在1.5h后，用1N HCl水溶液(10mL)将反应物酸化至pH为1并用EtOAc(3×5mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，并丢弃有机层。用6N HCl水溶液将新水层缓慢地酸化至pH 1并用EtOAc(3×20mL)萃取。将新合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈吸湿固体的标题化合物。将标题化合物在MeCN和水中稀释，冷冻，并冻干至干，产生白色粉末。
中间体232
(4,4-二氟环己基)甲醇
在5℃下，将LAH(16.7g，439mmol)在THF(1000mL)中的混合物添加到4,4-二氟环己烷-1-甲酸(50.0g，305mmol)在THF(1000mL)中的溶液中。将溶液在15℃下搅拌12h，然后将该溶液用水淬灭。将混合物过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液真空浓缩，产生呈黄色液体的标题化合物，该标题化合物无需纯化即可直接使用。
中间体233
4,4-二氟环己烷-1-甲醛
在-78℃下，向(COCl)2(110g，866mmol，75.8mL)在DCM(600mL)中的溶液中添加在DCM(300mL)中的DMSO(62.4g，799mmol，62.4mL)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下逐滴添加(4,4-二氟环己基)甲醇(100g，666mmol，中间体232)在DCM(500mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在-20℃下添加Et3N(300mL)，随后在0℃下添加水(500mL)。分离各层，并将有机层用水(3×500mL)、盐水(500mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，产生呈黄色液体的标题化合物，该标题化合物无需纯化即可直接使用。
中间体234
(R,Z)-N-((4,4-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将PPTS(17.5g，69.5mmol)添加到4,4-二氟环己烷-1-甲醛(103g，695mmol，中间体233)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(84.3g，695mmol)和CuSO4(333g，2.09mol)在DCM(2000mL)中的溶液中。在15℃下搅拌溶液15h。将该混合物过滤并且将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(6％-10％ EtOAc/石油醚)纯化粗物质，提供呈黄色油状物的标题化合物。
中间体235
5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
向5-溴-1H-苯并[d]咪唑(50.0g，253mmol)在DMF(500mL)中的溶液中添加NaH(16.2g，406mmol，60.0％纯度)，并将所得混合物在0℃下搅拌1h。然后将紫色混合物冷却至0℃，并在1h内分批添加SEM-Cl(46.5g，279mmol，49.4mL)。然后允许黄色混合物缓慢升温至20℃，然后在该温度下搅拌12h。将反应混合物在EtOAc(500mL)与水(500mL)之间分配。将各层分离，并将水层进一步用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×500mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(9％-50％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物的混合物。
中间体236
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑和1-((2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑
将1,4-二氧杂环己烷(600mL)和水(100mL)的溶液用氮气鼓泡10min，随后添加5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(50.0g，153mmol，中间体235)、三氟(乙烯基)硼酸钾(40.9g，305mmol)、K3PO4(97.3g，458mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)复合物以及二氯甲烷(6.24g，7.64mmol)。将棕色混合物在85℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在H2O(300mL)中，用DCM(3×200mL)萃取并用盐水(2×500mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，提供呈黑色油状物的标题化合物混合物，该标题化合物混合物无需纯化即可直接使用。
中间体237
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛和1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑(45.0g，164mmol，中间体236)在1,4-二氧杂环己烷(800mL)和H2O(800mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(2.42g，6.56mmol)和NaIO4(105g，492mmol，27.3mL)。在25℃下搅拌黄色悬浮液12h。然后将反应混合物过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液用EtOAc(2×400mL)萃取，并用盐水(2×500mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(9％-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物的混合物。
中间体238
(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺和(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
合并1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(60.8g，220mmol，中间体237)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40.0g，330mmol)、CuSO4(105g，660mmol，101mL)和DCM(300mL)，随后添加PPTS(5.53g，22.0mmol)。在35℃下搅拌混蓝色合物12h。此后，将反应混合物过滤，并用DCM(100mL)洗涤滤饼。将滤液用盐水(2×400mL)洗涤，然后将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(9％-50％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色胶质的标题化合物的混合物。
中间体239
(S)-2-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-2-甲基-N-((R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
向在-70℃下的(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺和(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(26.0g，68.5mmol，中间体238)在DCM(260mL)中的混合物中添加甲基溴化镁(73.50g，616mmol)。然后使棕色混合物逐渐升温至20℃并搅拌12h。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。将粗反应混合物用EtOAc(2×500mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(2×800mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(25％-100％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色固体的标题化合物的混合物，将其通过在20℃下从MTBE(100mL)和石油醚(400mL)重结晶进一步纯化。
中间体240
(S)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体239的合成所述，使用环丙基溴化镁代替甲基溴化镁来制备标题化合物，提供标题化合物的混合物。
中间体241
(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
中间体242
(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺和(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体238)通过硅胶色谱法来纯化(15％-50％ EtOAc/石油醚)，提供呈黄色油状物的两种SEM位置异构体，中间体241和中间体242。
中间体243
(S)-N-((R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下在-70℃下将溴(环丙基)镁(1M于THF中，1.30L，1.3mol)添加到(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(60.0g，144mmol，中间体242)在DCM(600mL)中的混合物中。将棕色混合物逐渐升温至20℃并搅拌12h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(1000mL)淬灭，并用EtOAc(2×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(50％-100％EtOAc/石油醚)纯化，然后通过制备型HPLC(YMC–Triart Pre C18，250mm×50mm，5％-95％ ACN/H2O(含0.5％ NH4OH))再纯化，获得呈黄色固体的标题化合物。
中间体244
(S)-N-((R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体243的合成所述，使用(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体241)代替(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体245
(S)-N-((4,4-二氟环己基)(5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-5-甲酰胺
将(S)-N-((5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(3.68g，9.23mmol，中间体64)、吡啶(22mL)和乙酸(11mL)合并并在室温下搅拌。然后，将-Nickel(1.45g，12.4mmol，在水中的约3mL浆料)添加到反应混合物中，随后添加在水(11mL)中的一水合次磷酸钠(6.57g，62.0mmol)，然后将反应容器加热至50℃持续3h。将内容物冷却，并通过过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，提供标题化合物，将该标题化合物用于后续反应而无需进一步纯化。
中间体246
N-((S)-(5-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-N-((4,4-二氟环己基)(5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(7.6g，9.47mmol，中间体245)、THF(50mL)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.34g，19.3mmol)、硫酸铜(II)(7.57g，47.4mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鎓(672mg，2.67mmol)合并并在65℃下加热过夜。将内容物冷却并通过过滤，用大量EtOAc洗涤。浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法(0-100％(10％(2M NH3于MeOH中)于DCM中)/DCM)纯化残余物，提供标题化合物。
中间体247
N-((S)-(5-((R)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对中间体239的合成所述，使用N-((S)-(5-((E)-(((S)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体246)代替(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺，并使用(S,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体248
(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲 胺
在氮气下在0℃下向(S)-N-((R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g，2.37mmol，中间体243)在EtOAc(22mL)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(3.0mL，12mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后将混合物升温至室温并搅拌16h。向反应物中添加石油醚(100mL)并过滤混合物。向过滤的固体中添加NaHCO3水溶液，然后将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，提供呈黄色油状物的标题化合物。
中间体249
环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺和 环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺
如针对中间体186的合成所述，使用(S)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体240)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体250
(R,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺
向3,3,3-三氟丙醛(140.0g，908.3mmol)在DCM(1500mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(132.1g，1.09mol)和PPTS(23.1g，91.7mmol)和CuSO4(430g，2.74mol)，然后将反应物在30℃下搅拌12h。将反应物通过过滤，然后将滤液减压浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/石油醚)纯化黄色油状物，获得呈黄色油状物的标题化合物。
中间体251
(R)-N-((S)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气气氛下将(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(300mg，0.945mmol，中间体248)在THF(5mL)中的混合物冷却至-78℃。然后，添加n-BuLi的己烷溶液(2.5M，1.13mL，2.84mmol)并将反应物在-78℃下搅拌2h。缓慢地添加(R,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(608mg，2.36mmol，中间体250)在THF(5mL)中的溶液，并使内容物逐渐升温至室温，然后在室温下搅拌16h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)洗涤，然后将水层进一步用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化残余物，获得呈黄色油状物的标题化合物。
中间体252
(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体251的合成所述，使用(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺(中间体186)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体253
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将(R)-N-((S)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.26mmol，中间体251)在CH3CN(2mL)中的溶液逐滴添加到2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(78.4mg，0.522mmol)、HOBt(42.3mg，0.313mmol)、EDCI(100mg，0.522mmol)和DIPEA(0.091mL，0.522mmol)的搅拌溶液中，并将所得混合物在25℃下搅拌16h。将粗反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过TLC(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化，得到标题化合物。
中间体254
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体253的合成所述，使用(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体252)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体255
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将HCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(4M，4.21mL，16.8mmol)添加到N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(245mg，0.347mmol，中间体254)在1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的混合物中。在添加后，将混合物在55℃下搅拌2.5h。将反应物冷却至室温，添加石油醚(20mL)，并将浆液搅拌10min，然后用H2O(20mL)萃取。用1M NaHCO3水溶液将水相调节至pH＝9，然后用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层依次用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
中间体256
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4, 4-三氟-3-甲基丁酰胺
如针对中间体253的合成所述，使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替2-(3,3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体257
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺
如针对中间体255的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体256)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体258
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (2,2-二氟环丙基)乙酰胺
如针对中间体253的合成所述，使用2-(2,2-二氟环丙基)乙酸代替2-(3,3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物，提供标题化合物。
中间体259
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺
如针对中间体255的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺(中间体258)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体260
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4- 二氟丁酰胺
如针对中间体253的合成所述，使用4,4-二氟丁酸代替2-(3,3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体261
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-4,4-二氟丁酰胺
如针对中间体255的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4-二氟丁酰胺(中间体260)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体262
(R)-2-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(13.2g，37.29mmol，中间体248)和THF(250mL，0.2M，50mmol)合并并在氮气下在室温下搅拌，随后添加Hunig碱(20mL，116mmol)。将内容物在室温下搅拌5min，然后添加1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯(8.57g，39.1mmol)，连接回流冷凝器，并将内容物加热至回流持续2天。将内容物冷却至室温并转移到具有EtOAc稀释液的分液漏斗中，然后用去离子水洗涤2次。将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，产生标题化合物。
中间体263
(R)-2-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙 基)异吲哚啉-1,3-二酮和(R)-2-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
如针对中间体262的合成所述，使用(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙-1-胺和(R)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙-1-胺(中间体182)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体264
(R)-N-((S)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-2-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(504.4mg，1.13mmol，中间体262)、(R,Z)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(503mg，1.76mmol，中间体250)和THF(6mL)合并并冷却至-78℃。然后在大约3min内逐滴添加LDA(1M于己烷/THF中，2.4mL，2.4mmol)。将内容物在-78℃下搅拌2h，然后添加附加的LDA(1M于己烷/THF中，2.4mL，2.4mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后用乙酸淬灭。然后移去冰浴，并将内容物升温至室温。然后将内容物转移到具有EtOAc的分液漏斗中并用去离子水萃取两次。然后将有机相分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，产生标题化合物。
中间体265
(R)-N-((S)-1-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((S)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(103.4mg，0.15mmol，中间体264)、乙醇(2mL)和一水合肼(110μL，1.03g/mL，1.47mmol)合并并在室温下搅拌过夜。将内容物转移到具有EtOAc和去离子水的分液漏斗中。分离有机相，并将水相用NaCl盐化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％(10％2MNH3/MeOH于DCM中)/DCM)纯化，产生标题化合物。
中间体266
(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲 胺盐酸盐
在30min内向(S)-N-((R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体243)(60.0g，142mmol)在EtOAc(983ml)中的搅拌溶液中以逐滴的方式添加4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(118ml)。在24h后，将反应混合物用乙醚稀释，搅拌2h，过滤以收集固体，然后将该固体真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体267
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体255的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体253)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体268
4,4,4-三氟丁酰氯
将4,4,4-三氟丁酸(5.00g，35.2mmol)、草酰氯(3.28mL，38.7mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.30mL，3.9mmol)和DCM(50mL)添加到100mL圆底烧瓶(配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计)中。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将标题化合物直接溶于溶液中而无需任何进一步纯化。
中间体269
2-氧代-2-(2-(4,4,4-三氟丁酰基)肼基)乙酸乙酯
将2-肼基-2-氧代乙酸乙酯(4.65g、35.2mmol)、Et3N(14.68mL，105.6mmol)和DCM(75mL)添加到250mL圆底烧瓶(配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计)中。将反应混合物在氮气气氛下、在室温下搅拌10min。然后，添加4,4,4-三氟丁酰氯(5.65g，35.2mmol，中间体268)，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干，然后添加水(50mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(33％-50％ EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体270
5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯
将2-氧代-2-(2-(4,4,4-三氟丁酰基)肼基)乙酸乙酯(3.0g，12mmol，中间体269)和三氯氧磷(30mL)添加到50mL单口圆底烧瓶(配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计)中。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应物浓缩至干，得到残余物，向其中添加水(30mL)并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。然后，将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，将有机层合并,经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(20％-25％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体271
5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂
5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(200mg，0.840mmol，中间体270)、氢氧化锂水合物(42mg，1.0mmol)、MeOH(9mL)和H2O(3mL)添加到小瓶(40mL)(配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计)中。将反应混合物在氮气气氛下、在室温下搅拌30min。然后将反应混合物浓缩至干，提供呈白色粉末的标题化合物。
中间体272
环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺和 环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺
如针对中间体248的合成所述，使用(S)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体240)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体273
N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲 基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺
如针对中间体253的合成所述，使用环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺和环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺(中间体249)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4,4,4-三氟丁酸代替2-(3,3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体274
N-((2-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三 氟丁酰胺和N-((2-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4, 4-三氟丁酰胺
向在-78℃下的由N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(270mg，0.611mmol，中间体273)在THF(25mL)中组成的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，0.734mL，1.83mmol)，并在-78℃下搅拌3h。然后，通过注射器添加在THF(5mL)中的(R,E)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺(315mg，1.22mmol，中间体250)，并允许所得混合物升温并在室温下搅拌2h。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液(30mL)与EtOAc(50mL)之间分配，然后用EtOAc(2×30mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体275
N-((2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环 丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺
如针对中间体255的合成所述，使用N-((2-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((2-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体274)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体276
(S)-N-((R*)-1-(6-((R)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R*)-1-(5-((R)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体264的合成所述，使用(R)-2-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮和(R)-2-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体263)代替(R)-2-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮，并使用(S,Z)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺代替(R,Z)-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基亚丁基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体277
(S)-N-((R*)-1-(6-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N- ((R*)-1-(5-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体265的合成所述，使用(S)-N-((R*)-1-(6-((R)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R*)-1-(5-((R)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体276)代替(R)-N-((S)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体278
N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基 丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟 丁酰胺和N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基 丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟 丁酰胺
将(S)-N-((R*)-1-(6-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R*)-1-(5-((R)-1-氨基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(145mg，0.26mmol，中间体277)和4,4,4-三氟丁酸(42mg，0.29mmol)合并，随后添加乙腈(4mL)、1-甲基咪唑(150μL，1.86mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(99.7mg，0.36mmol)。将内容物在室温下搅拌过夜。然后，将溶液转移到分液漏斗中，在分液漏斗中将水层分离，用NaCl盐化，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，产生标题化合物。
中间体279
N-((R)-1-(2-((R*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
如针对中间体255的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((R)-1-(2-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体278)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体280
N-((R)-1-(2-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基 丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟 丁酰胺和N-((R)-1-(2-((S*)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基 丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟 丁酰胺
如针对中间体274的合成所述，使用(R)-4,4,4-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)丁酰胺和(R)-4,4,4-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)丁酰胺(中间体147)代替N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体281
N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
如针对中间体255的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体280)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体282
(R)-N-((R)-1-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N- ((R)-1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1, 1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑和6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(4500mg，13.7mmol，中间体235)以及(R,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(5260mg，19.2mmol，中间体175)在THF(140mL)中的-78℃溶液中添加LDA(32mL，27.5mmol，0.85M于THF/己烷中)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后用AcOH(1.6mL)淬灭，升温至室温，并倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)和盐水(20mL)的混合物中。将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。然后，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/CH2Cl2)纯化，提供标题化合物。
中间体283
N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺-氯化氢
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体364)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。将反应物直接浓缩，并将粗品以HCl盐的形式使用。
中间体284
1-重氮-5,5,5-三氟戊-2-酮
在10min内在0℃下将4,4,4-三氟丁酰氯(4.5g，28mmol，中间体268)在MTBE(15mL)中的溶液逐滴添加到重氮甲烷溶液(17mL，34mmol，2M于正己烷中)中。允许所得混合物静置30min，然后再搅拌1h。将该标题化合物直接用于下一步骤而无需纯化。
中间体285
1-溴-5,5,5-三氟戊-2-酮
将溴化氢(41.4g，169mmol，33％于AcOH中)添加到1-重氮-5,5,5-三氟戊-2-酮的溶液中(粗品，28mmol于MTBE和正己烷的混合物中，中间体284)。将混合物在35℃下搅拌1.5h，然后浓缩至干，得到标题化合物，将该标题化合物直接用于下一步骤而无需纯化。
中间体286
4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-甲酸乙酯
将1-溴-5,5,5-三氟戊-2-酮(3.0g，13.7mmol，中间体285)添加到2-氨基-2-硫氧代乙酸乙酯(1.82g，13.7mmol)和无水EtOH(15mL)的混合物中。将所得混合物在75℃下搅拌16h。然后通过硅胶色谱法(0-9％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色固体的标题化合物。
中间体287
4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-甲酸
将氢氧化锂水合物(2.12g，50.5mmol)添加到4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-甲酸乙酯(2.56g，10.1mmol，中间体286)在THF(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中。添加后，将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH＝4，然后将水相用EtOAc(5×30mL)萃取。将有机相合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(柱：C18球形，20μm-35μm，80g，5％-40％(v/v)水-ACN)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体288
(EZ)-4,4,4-三氟丁醛肟
将碳酸钾(3.29g，23.8mmol)添加到4,4,4-三氟丁醛(2g，15.9mmol)、羟胺盐酸盐(1.21g，17.5mmol)和EtOH(20mL)的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物浓缩至干，用水(10mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈无色油状物的标题化合物。
中间体289
3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-4-甲酸甲酯和3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-5-甲酸 甲酯
将NCS(852mg，6.38mmol)和NaHCO3(376mg，4.48mmol)添加到4,4,4-三氟丁醛肟(600mg，4.25mmol，中间体288)和丙炔酸甲酯(358mg，4.26mmol)在氯仿(3mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌16h。将混合物减压浓缩，并将残余物分散在EtOAc(20mL)中，然后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，通过硅胶过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(9％-100％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物的混合物。
中间体290
3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-4-甲酸和3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-5-甲酸
将氢氧化钠(3.6mL，7.2mmol，2M于H2O中)添加到3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-4-甲酸甲酯和3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-5-甲酸甲酯(400mg，0.9mmol，中间体289)和EtOH(3.5mL)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩至干，并将残余物用水(5mL)稀释。将所得混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 4并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物的混合物。
中间体291
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.0g，15.9mmol)、1,1,1-三氟-3-碘丙烷(7.1g，31.7mmol)、碳酸铯(10.3g，31.6mmol)和ACN(30mL)添加到高压釜中。将所得混合物在80℃下搅拌16h。此后，使混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干，悬浮于H2O(30mL)中并用EtOAc(3×60mL)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Xtimate C18，150mm×30mm，5μm柱，(20％-50％(v/v)CH3CN于含0.05％ NH4OH的H2O中))纯化残余物，提供呈无色固体的标题化合物，即第二洗脱异构体。
中间体292
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-甲酸
如针对中间体290的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(中间体291)代替3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-4-甲酸甲酯和3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-5-甲酸甲酯的混合物来制备标题化合物。将反应物在MeOH而不是EtOH中进行，并在室温下搅拌2h后添加附加的NaOH(0.42mL，0.84mmol，2M于水中)和MeOH(3mL)，并将混合物在室温下再搅拌16h。将反应混合物酸化至pH 6而不是pH 4，并且在用EtOAc萃取后，将该水层冷冻并冻干，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体293
5-(3,3,3-三氟丙基)噻吩-2-甲酸乙酯
在氮气气氛下，将1,2-二溴乙烷(0.269mL，3.57mmol)添加到锌(2.19g，33.5mmol)在THF(20mL)中的剧烈搅拌溶液中。将悬浮液在80℃下搅拌10min，之后在室温下添加三甲基氯硅烷(0.425mL，3.35mmol)。将混合物在40℃下搅拌30min，然后在10min的时间段内将1,1,1-三氟-3-碘丙烷(5.00g，22.3mmol)的溶液逐滴添加到该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后直接用于下一步骤。将5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(600mg，2.55mmol)添加到上述混合物中，并向反应器中填装N2三次，之后添加双(三叔丁基膦)钯(143mg，0.28mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌16h，之后冷却至室温。此后，将混合物过滤并将滤液浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过反相硅胶色谱法(球形C18；30％-60％ ACN/水)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体294
5-(3,3,3-三氟丙基)噻吩-2-甲酸
将NaOH水溶液(0.6mL，1.2mmol，2M)添加到5-(3,3,3-三氟丙基)噻吩-2-甲酸乙酯(70mg，0.28mmol，中间体293)在EtOH(4mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌3h。此后，减压去除EtOH并将残余物用水(5mL)稀释。将混合物用1N HCl水溶液酸化至pH＝4，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体295
4,4,4-三氟丁烷硫代酰胺
将劳森试剂(4.6g，11mmol)添加到由4,4,4-三氟丁酰胺(1.6g，11mmol)和甲苯(45mL)组成的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌3h。此后，将混合物过滤，得到粗标题化合物溶液，将该粗标题化合物溶液用于下一步骤而无需纯化。
中间体296
2-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-4-甲酸乙酯
将CaCO3(130mg，1.30mmol)分批添加到由4,4,4-三氟丁烷硫代酰胺(400mg，2.55mmol，粗品在10mL甲苯中，中间体295)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(350mL，2.81mmol)和EtOH(2mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，将混合物浓缩至干，得到黄色油状物，将该黄色油状物用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色油状物的粗标题化合物，将该粗标题化合物用于下一步骤而无需纯化。
中间体297
2-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-4-甲酸
将NaOH(0.80mL，1.6mmol，2M于中H2O中)添加到2-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.79mmol，中间体296)在MeOH(4mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h。此后，将混合物浓缩至干，并将残余物溶解在H2O(5mL)中，用1N HCl水溶液酸化至pH＝2，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过使用球形C18、20μm-35μm柱的硅胶色谱法(5％-50％(v/v)CH3CN在H2O中)纯化，并将产物级分悬浮在水(15mL)中，使用干冰/乙醇冷冻，然后冻干至干，得到呈无色固体的标题化合物。
中间体298
2-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯
将DABCO(8.65g，77.1mmol)添加到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(4.00g，25.7mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌20min，然后用4,4,4-三氟丁醛(3.24g，25.7mmol)处理，并在室温下搅拌30min。然后将反应混合物冷却至0℃，用NCS(3.43g，25.7mmol)处理，并搅拌16h，同时逐渐升温至室温。此后，将混合物用饱和Na2S2O5水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱法(9％-25％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物。
中间体299
2-(3,3,3-三氟丙基)噁唑-4-甲酸甲酯
将NBS(474mg，2.66mmol)添加到2-(3,3,3-三氟丙基)-4,5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(500mg，2.22mmol，中间体298)、K2CO3(368mg，2.66mmol)和MS(1.0g)在DCM(10mL)中的悬浮液中，并将所得混合物在45℃下搅拌16h。此后，将混合物冷却至0℃并过滤。将滤液用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)处理，随后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)处理。将所得混合物用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm，5μm柱，(25％-55％(v/v)CH3CN于含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3的H2O中))纯化粗残余物，提供呈无色油状物的标题化合物。
中间体300
2-(3,3,3-三氟丙基)噁唑-4-甲酸
将NaOH(1.2mL，2.4mmol，2M于H2O中)逐滴添加到2-(3,3,3-三氟丙基)噁唑-4-甲酸甲酯(120mg，0.54mmol，中间体299)在甲醇(6mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌3h。此后，将混合物浓缩至干。将残余物用水(5mL)溶解，用1N HCl水溶液酸化至pH 4，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体301
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
如针对中间体291的合成所述来制备标题化合物。1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯为第一洗脱异构体，分离为白色固体。
中间体302
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-甲酸
将氢氧化钠(0.8mL，1.6mmol，2M于H2O中)添加到1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(178mg，0.8mmol，中间体301)和MeOH(3mL)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩至干。通过反相硅胶色谱法(球形C18；5％-100％ ACN/水)纯化残余物，提供呈无色固体的标题化合物。
中间体303
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
向1H-咪唑-2-甲酸甲酯(500mg，3.97mmol)在MeCN(4mL)中的混合物中添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(0.9mL，8.1mmol)和碳酸铯(2.6g，8.0mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌18h。此后，使混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(0-80％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体304
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-2-甲酸
将NaOH水溶液(0.6mL，1.2mmol，2M)添加到1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(70mg，0.28mmol，中间体303)在EtOH(4mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌3h。此后，减压去除EtOH并将残余物用水(5mL)稀释。将混合物用1N HCl水溶液酸化至pH＝4，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体305
1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
向微波小瓶中添加1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(500mg，3.93mmol)、丙-2-醇(473mg，7.87mmol)、三环己基膦(1.2g，4.3mmol)、DBAD(1.4g，6.08mmol)和THF(8mL)。将所得混合物在微波中在110℃下搅拌1.5h。然后将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-15％EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体306
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯
如针对中间体15的合成所述，使用1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯代替1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，并使用3,3,3-三氟丙-1-醇代替2-环丙基乙醇，并且将DIAD添加到室温混合物中并在120℃下在微波中搅拌2h而不是在室温下搅拌来制备标题化合物，提供呈透明无色油状物的标题化合物。
中间体307
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
将1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(3g，23.6mmol)在DMF(29.5mL)中的混合物冷却至0℃，然后添加NaH(1.89g，47.2mmol，60％的矿物油悬浮液)，并且将混合物在室温下搅拌5min。然后将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(4.15mL，35.4mmol)。将所得混合物搅拌1h，同时逐渐升温至室温，然后在室温下再搅拌16h。然后将混合物倒入冰水(30mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈黄色固体的标题化合物。
中间体308
1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(中间体307)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物。将水层酸化至约pH 1-2，并将产物从溶液中沉淀出来。通过过滤分离固体，将其用水冲洗并干燥，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体309
(S)-N-((S)-1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-(5-溴-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体251的合成所述，使用5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑，并使用6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(中间体235)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺，并使用LDA代替n-BuLi来制备标题化合物，以提供标题化合物的混合物。
中间体310
(R)-N-((S)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(S)-N-((S)-1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((S)-1-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45.0g，76.9mmol，中间体309)中添加TBAF(384mL，1M于THF中)，并将混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，然后通过硅胶色谱法(9％-50％ EtOAc/石油醚)纯化，提供标题化合物。
中间体311
(R)-N-((S)-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)- 2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将Zn(CN)2(0.730g，6.22mmol)添加到由(R)-N-((S)-1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.50g，5.50mmol，中间体310)和1,4-二氧杂环己烷-水混合物(3:1，150mL)组成的溶液中。将所得混合物用氮气鼓泡5min，然后用XPhos(1.02g，2.14mmol)和Pd2(dba)3(1.0g，1.09mmol)处理。将所得混合物用氮气再鼓泡5min，然后在100℃下搅拌16h。然后使内容物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩至干，得到标题化合物，将该标题化合物直接用于下一步骤而无需任何纯化。
中间体312
(S)-2-(1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
如针对中间体255的合成所述，使用(R)-N-((S)-1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体311)代替N-((R)-环丙基(2-((S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体313
(S)-N-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1- (3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向在0℃下的1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(670mg，3.22mmol)和HOAt(530mg，3.89mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加EDCI(570mg，2.97mmol)，并在30min内将所得混合物升温至室温。接下来，添加(S)-2-(1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(1g，2.7mmol，中间体312)和DIPEA(2.1mL，11.96mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。将粗反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(9-33％ EtOAc/石油醚)纯化，产生呈浅黄色固体的标题化合物。
中间体314
N-((1S)-1-(5-(1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基 丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在Ar下将甲基溴化镁(3.00mL，9.00mmol，3M于Et2O中)添加到(S)-N-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(400mg，0.822mmol，中间体313)和碘化铜(I)(93.6mg，0.489mmol)在THF(15mL)中的混合物中。将反应混合物在微波中在100℃下搅拌30min。将反应混合物添加到NaBH4(310mg，8.19mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中并在室温下搅拌1h。使混合物通过的垫过滤。将溶液使用1N HCl水溶液调节至pH＝3，然后用1NNaOH水溶液调节至pH＝10。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到标题化合物，将该标题化合物直接用于下一步骤而无需任何附加纯化。
中间体315
(S)-N-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-异 丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对中间体313的合成所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸，并且搅拌2h代替1h来制备标题化合物，提供呈浅黄色固体的标题化合物。
中间体316
N-((1S)-1-(5-(1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基 丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对中间体314的合成所述，使用(S)-N-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体315)代替(S)-N-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物，以提供标题化合物。
中间体317
3-(溴亚甲基)环丁烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯
将(溴甲基)三苯基溴化鏻(39g，90mmol)和THF(150mL)添加到配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计的250mL三颈圆底烧瓶中。在-78℃和N2下添加t-BuOK在THF中的溶液(1M，85mL，85mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1h。添加3-氧代环丁烷甲酸4-甲氧基苄酯(10g，43mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h，随后在0℃下再搅拌2h。然后将反应物减压浓缩至干，得到粗产物。然后添加水(200mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法(10％-20％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体318
3-(2,2,2-三氟亚乙基)环丁烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯
在75℃下在氩气下在1h的时间段内通过注射器将氟磺酰基二氟乙酸甲酯(7.4g，39mmol)的无水DMF(10mL)溶液逐滴添加到3-(溴亚甲基)环丁烷羧酸4-甲氧基苄酯(4.0g，13mmol，中间体317)和CuI(3.7g，19mmol)在无水DMF(40mL)和HMPA(20mL)中的悬浮液中，并将所得悬浮液在室温下在氩气下搅拌6天。此时，然后将反应物减压浓缩至干，得到粗产物。将粗产物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物。通过硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体319
3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷-1-甲酸4-甲氧基苄酯
将3-(2,2,2-三氟亚乙基)环丁烷羧酸4-甲氧基苄酯(7.0g，23mmol，中间体318)、MeOH(150mL)和干的Pd/C(3.0g，10％ Pd)添加到250mL氢化瓶中。在H2(50psi)下，将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，将悬浮液通过垫过滤并用MeOH(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干，得到呈无色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体320
3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷-1-甲酸
将3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷羧酸4-甲氧基苄酯(7.0g，23mmol，中间体319)、LiOH·H2O(15g，35mmol)、THF(20mL)和H2O(20mL)添加到配备有机械搅拌器、冷凝管和温度计的100mL单颈圆底烧瓶中。允许所得溶液在室温下搅拌16h。此后，将反应物浓缩以去除THF。将溶液用1M HCl水溶液调节至约pH 3-4。然后将产物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到粗产物。通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体321
N-甲氧基-N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷-1-甲酰胺
将3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷羧酸(4.0g，22mmol，中间体320)、HATU(12.5g，33mmol)、DIPEA(12mL，66mmol)和DCM(100mL)添加到250mL单颈圆底烧瓶中。在N2气氛下添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.6g，26mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应物减压浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物用水(100mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(20％-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体322
3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷-1-甲醛
在-78℃下将DIBAL-H在甲苯(60mL，60mmol)中的1M溶液逐滴添加到N-甲氧基-N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-环丁烷甲酰胺(4.5g，20mmol，中间体321)在Et2O(200mL)中的搅拌溶液中。将混合物反应物搅拌1h，然后升温至室温并通过添加饱和Rochelle盐水溶液(100mL)淬灭。在用Et2O(100mL×3)萃取后，将有机层合并，用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到呈黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体323
(R,E)-2-甲基-N-((3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷-1-甲醛(中间体322)代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体324
(E)-1-(2-甲氧基乙烯基)-1-(三氟甲基)环丙烷
将由(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(11g，33mmol)的Et2O(40mL)溶液组成的混合物冷却至0℃。在N2气氛下逐滴添加t-BuOK在t-BuOH(32mL，32mmol)中的1M溶液。添加后，将橙色混合物在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌1h。然后将溶液再冷却至0℃并缓慢添加1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲醛(3.5g，25mmol，作为在51mL甲苯和50mL Et2O中的溶液)。添加后，将混合物在室温下搅拌16h。此后，添加50mL 2N HCl水溶液，并将混合物用Et2O(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在0℃下减压浓缩，得到粗标题化合物，将该粗标题化合物直接用于下一步骤。
中间体325
2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙醛
向(E)-1-(2-甲氧基乙烯基)-1-(三氟甲基)环丙烷(4.2g，25mmol，中间体324，作为在70mL甲苯和Et2O中的溶液)在THF(30mL)中的溶液中，添加3N HCl水溶液(25mL，76mmol)。将混合物在N2下于80℃下搅拌2h。然后将混合物冷却至室温并用Et2O(50mL)萃取。将有机层用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在0℃下减压浓缩至约45mL体积，得到粗标题化合物，将该粗标题化合物直接用于下一步骤。
中间体326
(R,E)-2-甲基-N-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
向2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙醛(3.8g，25mmol，中间体325)在1:1的甲苯:THF溶液(100mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.6g，30mmol)、CuSO4(16g，100mmol)和PPTS(0.63g，2.5mmol)。允许所得溶液在室温下搅拌16h。此后，将混合物过滤并用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液分离，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈无色固体的标题化合物。
中间体327
(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用4,4-二氟-3,3-二甲基丁醛代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。在浓缩之前，将滤液进一步用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体328
(1R,3s,5S)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R,3r,5S)-6,6-二氟双环 [3.1.0]己烷-3-甲醛
在-78℃下向(1R,5S)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯(3.4g，19mmol)于DCM(60mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(29mL，29mmol，1M的甲苯溶液)并允许在室温下搅拌2h。此后，用Rochelle盐的饱和水溶液(100mL)淬灭反应物。将两相混合物转移到分液漏斗中，并用CH2Cl2(50mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以去除CH2Cl2，得到作为在甲苯中的溶液的粗标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体329
(R)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺
中间体330
(R)-N-((E)-((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用(1R,3s,5S)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R,3r,5S)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲醛(中间体328)代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(5％-17％EtOAc/石油醚)纯化，得到(R)-N-((E)-((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体330)作为第一洗脱级分和(R)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体329)作为第二洗脱级分。
中间体331
(R)-N-((E)-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-甲醛代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/石油醚)纯化产物两次，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体332
(R)-2-甲基-N-((E)-((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
中间体333
(R)-2-甲基-N-((E)-((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用四氢-2H-吡喃-2-甲醛代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。进一步用水(50mL)和盐水(30mL×2)洗涤滤液。然后将合并的水层用DCM(30mL×2)萃取，与最初的滤液合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到标题化合物的混合物，将其通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，250mm×50mm，流动相：80％ CO2于IPA中)进行分离。第一洗脱异构体为中间体332，并且第二洗脱异构体为中间体333。将分离的级分减压浓缩，悬浮于水(10mL)中，冷冻并冻干至干，得到呈白色固体的中间体332和呈无色油状物的中间体333。
中间体334
(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-甲醛
在0℃下将t-BuOK在THF(40mL，40mmol，1M)中的溶液逐滴添加到(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(14g，42mmol)在THF(140mL)中的溶液中，并将所得溶液在该温度下搅拌1h。然后，逐滴添加二环[3.1.0]己-3-酮(3.1g，32mmol)在THF(10mL)中的溶液，并允许所得溶液升温至室温并搅拌16h。此后，添加2N HCl水溶液(20mL)随后添加石油醚(300mL)。将两相混合物用水(100mL)洗涤并分离。将有机层浓缩至大约50mL，并用THF(140mL)和2N HCl水溶液(20mL，40mmol)稀释。将溶液加热至80℃并允许搅拌2h。此后，将反应物冷却至室温，用石油醚(100mL)稀释，并转移到分液漏斗中。然后，用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤溶液。将有机层减压浓缩至约30mL，得到标题化合物在石油醚和THF中的粗溶液，并将该粗溶液直接用于下一步骤。
中间体335
(R)-N-((E)-((1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
中间体336
(R)-N-((E)-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
如针对中间体234的合成所述，使用(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-甲醛和(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己烷-3-甲醛(中间体334)代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱法(17％ EtOAc/石油醚)纯化，随后通过使用手性固定相的SFC(CHIRAL ART Amylose-C NED，5μm，250mm×30mm，流动相：90％ CO2于2:1的MeOH:DCM中)进行非对映异构体分离。第一洗脱异构体为中间体336，并且第二洗脱异构体为中间体335。将分离的级分减压浓缩，悬浮于水(2mL)中，冷冻并冻干至干，得到呈白色固体的中间体335和呈黄色油状物的中间体336。
中间体337
2-(3,3-二氟环丁氧基)乙酸
在0℃下将NaH(7.4g，185mmol，60％于矿物油中)添加到装入了3,3-二氟环丁醇(10g，93mmol)在THF(300mL)中的溶液、配备有机械搅拌子、冷凝管和温度计的500mL三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在该温度下搅拌1h，随后分批添加2-溴乙酸(12.8g，92.5mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，随后在室温下搅拌15min，然后加热至70℃持续12h。此后，将反应物冷却至室温并缓慢添加水(300mL)。将两相溶液转移到分液漏斗中，并用CH2Cl2(100mL×2)萃取。丢弃有机层。将水层用2N HCl水溶液酸化至约pH 3-4，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法(25％-50％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体338
2-(3,3-二氟环丁氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
将2-(3,3-二氟环丁氧基)乙酸(12g，72mmol，中间体337)、HATU(41g，108mmol)、DIPEA(39mL，217mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.5g，87mmol)溶解于在配备有机械搅拌子、冷凝管和温度计的500mL三颈圆底烧瓶中的DCM(200mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16h。此后，添加水(300mL)并将混合物用CH2Cl2(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法(20％-50％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体339
2-(3,3-二氟环丁氧基)乙醛
如针对中间体322的合成所述，使用2-(3,3-二氟环丁氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(中间体338)代替N-甲氧基-N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷-1-甲酰胺来制备标题化合物。将该粗标题化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体340
(R,E)-N-(2-(3,3-二氟环丁氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用2-(3,3-二氟环丁氧基)乙醛(中间体339)代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体341
(1R,5S,6r)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
如针对中间体338的合成所述，使用(1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己烷-6-甲酸代替2-(3,3-二氟环丁氧基)乙酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。
中间体342
(1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己烷-6-甲醛
在-78℃下，保持不超过-70℃的内部温度，在N2下向(1R,5S,6r)-3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(7.0g，34mmol，中间体341)在THF(70mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAL-H的溶液(57mL，86mmol，1.5M于甲苯中)，并允许所得混合物在-78℃下搅拌1h。此后，将混合物升温至0℃，并且添加Rochelle盐的饱和水溶液(100mL)并搅拌1h。然后将混合物分离并将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将该粗标题化合物在约130mL THF和甲苯中的溶液用于下一步骤而无需进一步处理。
中间体343
(R)-N-((E)-((1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己-6-基)亚甲基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺
如针对中间体234的合成所述，使用(1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己烷-6-甲醛(中间体342)代替4,4-二氟环己烷-1-甲醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物。
中间体344
(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向在-78℃下在N2下的(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺(100mg，0.32mmol，中间体186)在THF(4mL)中的溶液中添加n-BuLi的溶液(0.2mL，0.5mmol，2.5M于己烷中)。将混合物在该温度下搅拌0.5h，然后将(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(105mg，0.44mmol，中间体327)的THF(2mL)溶液添加到反应混合物中。将反应物在-78℃下搅拌1h。此后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭，转移到分液漏斗中，并用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到呈黄色油状物的粗标题化合物，该粗标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体345
(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体393)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体346
(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体329)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体347
(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体330)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体348
(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R,E)-2-甲基-N-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体326)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体349
(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R,E)-2-甲基-N-((3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体323)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体350
(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-((R)-3,3-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体136)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体351
(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-((S)-3,3-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体140)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体352
(R)-N-((6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-2-甲基-N-((E)-((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体332)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体353
(R)-N-((6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-2-甲基-N-((E)-((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体333)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体354
(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体336)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体355
(R)-N-((R)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R,E)-N-(2-(3,3-二氟环丁氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体340)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体356
(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
向(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(1.0g，3.2mmol，中间体248)在MeCN(10mL)中的溶液中，依次添加2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(615mg，4.09mmol)、EDCI(1.2g，6.3mmol)、HOBt(851mg，6.30mmol)和DIPEA(1.6g，13mmol)。将混合物在室温处搅拌过夜。此后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用CH2Cl2(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物。硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)提供呈白色固体的标题化合物。
中间体357
N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃- 2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
中间体358
N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃- 2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体331)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。将两种非对映异构体通过硅胶色谱法(0–2％ MeOH/DCM)分离，得到标题化合物。中间体358为呈黄色油状物的第一洗脱异构体，并且中间体357为呈黄色油状物的第二洗脱异构体。
中间体359
(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体344的合成所述，使用(R)-N-((E)-((R)-3,3-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体136)代替(R,E)-N-(4,4-二氟-3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，并使用(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(中间体248)代替(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺来制备标题化合物。
中间体360
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3- 二氟环丁基)乙酰胺
将EDCI(62mg，0.33mmol)添加到(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(190mg，0.23mmol，68％纯度，中间体344)、2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(70mg，0.46mmol)、HOBt(41mg，0.30mmol)和DIPEA(0.16mL，0.93mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中，并允许所得混合物在室温下搅拌过夜。此后，添加水(20mL)，随后添加CH2Cl2(20mL)。将混合物分离并将水层用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体361
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将HCl在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的4M溶液添加到N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(140mg，0.14mmol，71％纯度，中间体360)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中。将反应物加热至55℃并搅拌2h。此后，将溶液浓缩至其总体积的约一半。添加水并将水层用石油醚(2×10mL)洗涤。通过添加3M NaOH水溶液将水层调至约pH 10。然后将水层用CH2Cl2(3×15mL)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，提供呈黄色油状物的标题化合物，将该标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体362
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体345)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体363
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体362)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体364
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环 [3.1.0]己-3-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体346)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体365
N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体364)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体366
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环 [3.1.0]己-3-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体347)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体367
N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺-氯化氢
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体366)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。在55℃下搅拌2h后，将反应混合物浓缩至干并通过制备型HPLC(Venusil ASB Phenyl，5μm，150mm×30mm柱；流动相：24％-54％ MeCN于HCl水溶液(0.005N)中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体368
N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体348)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体369
N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体368)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体370
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体349)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体371
N-((R)-(2-((S)-氨基(3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体370)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。代替进行碱性水性后处理，将反应物浓缩至干得到粗HCl盐。
中间体372
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二 氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体350)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体373
N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环 丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体372)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体374
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二 氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体351)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体375
N-((R)-(2-((S)-氨基((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环 丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体374)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体376
N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体352)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体377
N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体376)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，并且代替进行水性后处理和游离碱化，将反应物浓缩至干以得到HCl盐。
中间体378
N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体353)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体379
N-((R)-(2-((R)-氨基((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体378)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体380
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三 氟-3-甲基丁酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-(5-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体359)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，并使用4,4,4-三氟-3-甲基丁酸代替2-(3,3-二氟环丁基)乙酸来制备标题化合物。
中间体381
N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环 丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺盐酸盐
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体380)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，并且代替进行水性后处理和游离碱化，将反应物浓缩至干以得到HCl盐。
中间体382
N-((R)-(2-((S)-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨 基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲 基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((S)-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体354)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体383
N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体382)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体384
N-((R)-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2- (3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体360的合成所述，使用(R)-N-((R)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体355)代替(R)-N-((S)-1-(6-((R)-氨基(环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。
中间体385
N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体384)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。
中间体386
N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((S*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体357)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，并且代替进行水性后处理和游离碱化，将反应物浓缩至干以得到HCl盐。
中间体387
N-((R)-(2-((R)-氨基((R*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体358)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物，并且代替进行碱性水性后处理，将反应物浓缩至干以得到HCl盐。
中间体388
(S)-2-(3-氧代环戊基)丙二酸二甲酯
将(S)-1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷(15.4g，100mmol)、TFA(7.4mL，100mmol)和MeOH(100mL)的混合物在室温下搅拌20min，提供催化剂溶液(110mL)。将环戊-2-烯-1-酮(70g，853mmol)、丙二酸二甲酯(195mL，1.7mol)、搅拌子和MeOH(800mL)添加到2L圆底烧瓶中，随后添加催化剂溶液(85.4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物真空浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法(5％-9％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体389
(S)-2-(3,3-二氟环戊基)丙二酸二甲酯
将(S)-2-(3-氧代环戊基)丙二酸二甲酯(80g，373mmol，中间体388)、搅拌子和1,2-二氯乙烷(700mL)添加到2L圆底烧瓶中，随后添加Deoxo-(206mL，1.12mol)，并将所得混合物在70℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，缓慢地添加到冷的(0℃)饱和NaHCO3水溶液(2L)中，然后用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法(6％-9％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体390
(R)-2-(3,3-二氟环戊基)乙酸
将NaOH(44g，1.1mol)、搅拌子和MeOH(600mL)添加到2L圆底烧瓶中，并搅拌所得混合物直到均匀，然后添加(S)-2-(3,3-二氟环戊基)丙二酸二甲酯(65g，275mmol，中间体389)。将反应混合物在室温下搅拌48h，然后冷却至0℃，并通过注射器在30min的过程内逐滴用HCl(300mL，1.2mol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)处理。继续搅拌10min，之后将混合物通过垫过滤并将滤液真空浓缩至干。将残余物溶解在MeCN(500mL)中并通过真空过滤去除沉淀。将滤液添加到含有Cu2O(3.93g，27.5mmol)和搅拌子的1L圆底烧瓶中，并将所得混合物在回流下搅拌12h，之后真空浓缩至干。将残余物用1N HCl水溶液(300mL)酸化，并将所得混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩至干。通过硅胶色谱法(9-33％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体391
(S)-4-苄基-3-(2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙酰基)噁唑烷-2-酮
将(R)-2-(3,3-二氟环戊基)乙酸(18.5g，113mmol，中间体390)、(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(22g，124mmol)、N,N'-二异丙基甲烷二亚胺(17.1g，136mmol)、DMAP(2.1g，17mmol)、搅拌子和DCM(300mL)添加到1L圆底烧瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌12h。将混合物通过垫过滤并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法(5-17％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体392
(R)-2-(3,3-二氟环戊基)乙-1-醇
将THF(100mL)并搅拌子添加到装配有加料漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中，随后添加LiAlH4(3.5g，93mmol)，并将反应容器冷却至0℃。然后在30min的过程内通过注射器逐滴添加由(S)-4-苄基-3-(2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(15g，46mmol，中间体391)和THF(50mL)组成的溶液，并在室温下继续搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用过量的Na2SO4·10H2O分批处理，并且在0℃下继续搅拌30min，之后通过垫过滤。将滤液减压浓缩至干，并通过硅胶色谱法(5％-9％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体393
(R)-N-((E)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-2-(3,3-二氟环戊基)乙-1-醇(5.9g，39mmol，中间体392)、搅拌子和DCM(60mL)添加到250mL三颈圆底烧瓶中，并将反应容器冷却至0℃。然后在20min的过程内分批添加戴斯-马丁高碘烷(20g，47mmol)，并将所得混合物升温至35℃并搅拌1h。将混合物冷却至室温，用Et2O(200mL)稀释，并将所得沉淀通过真空过滤去除。将滤液用饱和Na2S2O3水溶液(200mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并再次过滤。将滤液转移到含有搅拌子、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.7g，47mmol)、CuSO4(31.5g，197mmol)和PPTS(1.5g，5.9mmol)的500mL圆底烧瓶中，并将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过垫过滤，并将滤液真空浓缩至干。通过硅胶色谱法(9-33％EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体394
(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲 胺盐酸盐和(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 甲胺盐酸盐
将1:1的(S)-N-((R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(535mg，1.3mmol，中间体243和244)在DCM(6.3mL)中的溶液用2N HCl的乙醚溶液(0.63mL，1.3mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌30min。将混合物萃取到水中，并将水层冷冻和冻干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体395
(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺和(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺
向小瓶中装入(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺盐酸盐和(R)-环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲胺盐酸盐(430mg，1.4mmol，中间体394)、DMF(25mL)、HOBt(298mg，1.9mmol)、EDCI(342mg，1.7mmol)、DIPEA(0.7mL，4.1mmol)和4,4,4-三氟酪酸(295mg，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。此后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc稀释。将各层分离，并将水相用EtOAc(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分浓缩至干，重新溶解在最少的ACN/水中，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体396
N-((1R)-(2-((1S)-((叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟 丁酰胺和N-((1R)-(2-((1S)-((叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟 丁酰胺
将在氮气下含有(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺和(R)-N-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(185mg，0.42mmol，中间体395)在THF(4mL)中的混合物的烘箱干燥的圆底烧瓶冷却至-78℃并用LDA(3mL，1.2mmol，0.4M于THF中)处理。在30min后，将混合物用作为在THF(2mL)中的溶液的(R)-N-((E)-((R)-3,3-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(117mg，0.47mmol，中间体136)处理。然后将反应物缓慢地升温至室温，并将混合物用水淬灭并萃取到3/1的EtOAc/己烷中。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分浓缩至干，重新溶解在最少的ACN/水中，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。
中间体397
N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((R)-(2- ((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺
向在小瓶中的N-((1R)-(2-((1S)-((叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((1R)-(2-((1S)-((叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(76mg，0.11mmol，中间体396)在DCM(1.3mL)的溶液中添加2N HCl的乙醚溶液(0.7mL，1.3mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应物用水淬灭并将水层用乙酸乙酯洗涤两次(洗涤物丢弃)。将水层冷冻并冻干，随后用NaHCO3水溶液中和并萃取到EtOAc中。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的标题化合物混合物。
中间体398
N-((S)-(5-((R)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺和N-((S)-(6-((R)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5- 噁二唑-3-甲酰胺
将N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺和N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(75mg，0.13mmol，中间体397)和DIPEA(0.11mL，0.64mmol)在DCM(4.7mL)中的溶液冷却至0℃，并用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰氯(56mg，0.38mmol，中间体79)在DCM(1mL)中的溶液处理。将所得溶液在2h内缓慢地升温至室温。将反应混合物倒入水中并用EtOAc稀释。将各层分离，并将水相用EtOAc(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体399
N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺 和(R)-N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(6-((R)-1-((3,3,3-三氟丙基)氨基)乙基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-4,4,4-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)丁酰胺和(R)-3,3,3-三氟-N-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)丙-1-胺(405mg，0.98mmol，中间体147)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃，并用n-BuLi的己烷溶液(1.2mL，3mmol，2.5N)处理。在30min后，添加(R)-N-((E)-((R)-3,3-二氟环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(375mg，1.5mmol，中间体136)在THF(20mL)中的溶液。所得混合物从亮橙色变为暗红色。在4h后缓慢地升温至室温，将反应物用水淬灭并在饱和NH4Cl水溶液与EtOAc/己烷(5:1)之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物的混合物。
中间体400
N-((R)-1-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺盐酸盐和N-((R)-1-(2- ((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)乙基)-3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐
在室温下将N-((R)-1-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺和(R)-N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(6-((R)-1-((3,3,3-三氟丙基)氨基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(601mg，0.90mmol，中间体399)在DCM(9mL)中的溶液用2N HCl的乙醚溶液(10mL，20mmol)处理。使反应立即达到完成，并用水淬灭。将水相用DCM洗涤(2×10mL，洗涤液丢弃)，然后冷冻并冻干。该标题化合物无需进一步纯化即可继续。
中间体401
N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3- 甲酰胺和N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(6-((R)-1-((3,3,3-三氟丙基)氨基)乙基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
将N-((R)-1-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺盐酸盐和N-((R)-1-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(127mg，0.21mmol，中间体400)在乙腈(2mL)中的溶液用DIPEA(0.15mL，0.87mmol)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸酯(582mg，0.26mmol，中间体80)处理，并将所得混合物在室温下搅拌45min。此后，将反应物淬灭水用并浓缩以去除乙腈。然后将含水混合物用EtOAc萃取，并将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物混合物。
中间体402
N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H- 1,2,3-三唑-4-甲酰胺和N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺 基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3, 3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
向小瓶中装入N-((R)-1-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺盐酸盐和N-((R)-1-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐(159mg，0.27mmol，中间体400)、DMF(3mL)、HOBt(66mg，0.43mmol)、EDCI(88mg，0.46mmol)、DIPEA(0.4mL，2.3mmol)和2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(93.3mg，0.45mmol，中间体7)。将所得混合物在60℃下搅拌30min。然后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc/己烷稀释。将各层分离，并将水相用EtOAc(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的标题化合物混合物。
中间体403
N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((1R,5S,6r)-3,3-二氟二环 [3.1.0]己-6-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) (环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体211的合成所述，使用(R)-N-((E)-((1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己-6-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体343)代替(R,E)-2-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)和碱性制备型HPLC(Xtimate C18，5mm，40mm×10mm，60％-90％ MeCN于水(0.05％ NH4OH)中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体404
N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己-6-基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐
如针对中间体361的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)((1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己-6-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体403)代替N-((R)-(2-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。将反应混合物浓缩至干，并且无需进一步纯化即可使用。
中间体405
2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向烘箱干燥的圆底烧瓶中装入CuCl(176mg，1.78mmol)、叔丁醇钠(256mg，2.7mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(618mg，2.13mmol)和双(频哪醇合)二硼(5.86g，23.1mmol)，然后真空吹扫并用N2回填。在单独的烧瓶中，通过N2鼓泡5min使MeOH(1.5mL)和甲苯(50mL)的混合物脱气。将两个烧瓶冷却至0℃，通过套管转移将溶剂混合物添加到反应烧瓶中。向溶液中添加甲基炔丙基醚(1.5mL，17.8mmol)。将反应温热至室温。在搅拌5h后，添加MeOH(20mL)，并将混合物通过过滤。将滤液冷凝，得到标题化合物。
中间体406
(R)-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-N-((R)-1-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((R)-1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6040mg，10.1mmol，中间体282)在1,4-二氧杂环己烷(80mL)和MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl(25mL，101mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)，并将反应物加热至65℃。在4h后，将混合物冷却至室温，用H2O(100mL)稀释，用4:1的EtOAc/己烷洗涤(2×30mL，洗涤液丢弃)。通过添加Na2CO3(2.2g)使水层呈碱性(pH>10)，然后用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在100mL EtOAc中，然后添加二碳酸二叔丁酯(2.2g，10.1mmol)和DIPEA(1.9mL，11.1mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。添加H2O(100mL)并分离各层。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取，然后将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(10％-70％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体407
(R)-(1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟- 2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-(1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.3mmol，中间体406)和2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.02g，1.8mmol，35％纯度，中间体405)在1,4-二氧杂环己烷(12mL)中的溶液中添加K3PO4(885mg，3.86mmol)在H2O(2.4mL)中的溶液。通过N2鼓泡10min使混合物脱气，然后添加甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(54mg，0.064mmol)。将反应物在N2流下密封，然后在微波辐射下升温至100℃，持续60min。浓缩混合物，并将粗残余物在EtOAc与H2O之间分配。将水层用EtOAc萃取超过两次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体408
(R)-(1-(5-(2-甲氧基乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基 丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-(1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(590mg，1.3mmol，中间体407)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液中添加作为在H2O(4mL)中的悬浮液的高碘酸钠(1.1g，5.2mmol)，随后添加锇酸钾二水合物(47mg，0.13mmol)。将混合物在室温下搅拌40min，然后用H2O稀释，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机物用饱和偏重亚硫酸钠(sodium metabisulfite)水溶液和盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体409
((1R)-1-(5-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟- 2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向小瓶中装入(R)-(1-(5-(2-甲氧基乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(223mg，0.485mmol，中间体408)、然后添加NH4OAc(750mg，9.7mmol)的MeOH(2mL)溶液。将反应物加热至50℃持续1h，然后冷却至室温。添加氰基硼氢化钠(61mg，0.97mmol)和乙酸(28μL，0.49mmol)，并将反应物在室温下搅拌72h。将混合物浓缩，然后在EtOAc与H2O之间分配。将水层用EtOAc萃取超过两次，然后将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体410
((1R)-1-(5-(1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将((1R)-1-(5-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(334mg，0.73mmol，中间体409)、2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(120mg，0.80mmol)、DIPEA(0.2mL，1.2mmol)和HOBt(126mg，0.80mmol)在MeCN(10mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(153mg，0.80mmol)。将反应物在45℃下搅拌30min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(5％-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化提供标题化合物。
中间体411
N-(1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将((1R)-1-(5-(1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(178mg，0.3mmol，中间体410)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理并在室温下搅拌25min。将混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将各层分离，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体412
1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.2g，44mmol)、K2CO3(9.1g，66mmol)和DMF(55mL)的混合物中添加溴乙烷-d5(5.0g，44mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15h。此后，将反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc进一步萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(10％-60％ EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到呈无色油状物的标题化合物，作为第一洗脱级分。
中间体413
1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酸
如针对中间体7的合成所述，使用1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(中间体412)代替2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体414
1-(环丁基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯
如针对中间体89的合成所述来制备标题化合物。1-(环丁基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯为第三洗脱异构体，分离为透明无色油状物。
中间体415
1-(环丁基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
如针对中间体90的合成所述，使用1-(环丁基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(中间体414)代替2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体416
(R,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
中间体417
(R,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
合并1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(14.4g粗品，52.1mmol，中间体237)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.58g，62.5mmol)和DCM(300mL)，随后添加Cs2CO3(25.5g，78.3mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌过夜。此后，将反应混合物通过垫过滤并将滤饼用DCM(100mL)洗涤。将滤液用水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得黄色油状物通过硅胶色谱法(0-3％ MeOH/DCM)纯化，得到两种标题化合物的混合物，其通过制备型HPLC(YMC Exphere C18，250mm×50mm，10μm柱，(40％-69％(v/v)CH3CN于含0.04％NH4OH和10mM NH4HCO3的H2O中))分离，得到中间体417作为第一洗脱级分和中间体416作为第二洗脱级分。
中间体418
(R)-N-((S)-(1-氰基环丙基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将环丙烷甲腈(1.41g，21.1mmol)溶解在THF(50mL)中并冷却至-40℃。在20min内向所得的冷的溶液中逐滴装入二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(lithium magnesium2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide dichloride)(1M于THF中，36.52mL，36.52mmol)，并允许在-40℃下搅拌3h。然后在20min内逐滴添加(R,E)-2-甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(4.00g，10.5mmol，中间体417)在THF(20mL)中的单独溶液，并允许反应物逐渐升温至25℃并搅拌16h。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理。然后将两相混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到淡黄色油状物。将粗产物通过硅胶色谱法(0-20％ MeOH/DCM)纯化，并通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAK AD柱，250mm×50mm，10μm，流动相80％CO2于EtOH(0.1％的25％ NH3-水溶液)中)进一步分离，冻干后得到呈白色固体的标题化合物。
中间体419
(S)-1-(氨基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲 基)环丙烷-1-甲腈氯化氢
将HCl在EtOAc中的4M溶液(20mL)添加到(R)-N-((S)-(1-氰基环丙基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g，6.7mmol，中间体418)在EtOAc(100mL)中的溶液中，并将所得混合物在25℃下搅拌1h。此后，将溶液减压浓缩至白色固体，该白色固体无需进一步纯化即可使用。
中间体420
(S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)环丙烷-1-甲腈
在25℃下将TEA(2.80mL，20.1mmol)添加到(S)-1-(氨基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)环丙烷-1-甲腈氯化氢(2.54g，6.70mmol，中间体419)在甲苯(100mL)中的溶液中。添加异苯并呋喃-1,3-二酮(1.45g，10.1mmol)，随后将迪安-斯达克分水器(dean-stark trap)和回流冷凝器连接到反应容器上，随后将反应物加热至120℃并搅拌16h。允许溶液冷却至25℃，减压浓缩，并通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物。
中间体421
(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酸
在0℃下，将氢化钠(3.5g，88mmol，60％的矿物油悬浮液)分批添加到(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(5.0g，44mmol)在DMF(70mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下添加(S)-2-溴丙酸(6.0g，40mmol)在DMF(5mL)中的单独溶液。允许所得混合物升温至室温并搅拌12h。此后，将反应物倒入冰冷的水(100mL)中并用MTBE(25mL)萃取。将水层用2NHCl水溶液(15mL)酸化直到混合物的pH为pH＝5-6。将该水层用MTBE(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体422
(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺
向圆底烧瓶中装入(R)-2-(((R)-111-三氟丙-2-基)氧基)丙酸(7.6g，41mmol，中间体421)、DMF(70mL)、HATU(20g，53mmol)和DIPEA(18mL，102mmol)。在室温下将所得混合物搅拌5min，之后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.0g，61mmol)。将溶液在室温下搅拌12h，此后，将反应物用水(30mL)淬灭并用MTBE(50mL)稀释。分离有机层，并将水层用MTBE(80mL×2)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(9-17％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体423
(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛
如针对中间体322的合成所述，使用(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺(中间体422)代替N-甲氧基-N-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷-1-甲酰胺来制备标题化合物。将该粗标题化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体424
(R,E)-2-甲基-N-((R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺 酰胺
向圆底烧瓶中装入(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛(4.0g，24mmol，中间体423)、DCM(200mL)、CuSO4(15g，94mmol)、分子筛(4.0g)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.7g，47mmol)和PPTS(0.59g，2.4mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12h。通过过滤悬浮液，将滤饼用EtOAc(100mL)冲洗并将滤液减压浓缩。通过硅胶色谱法(17-25％ EtOAc/石油醚)纯化产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体425
(R)-N-((1R,2R)-1-(6-((S)-(1-氰基环丙基)(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲 基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三 氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体194的合成所述，使用(S)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)环丙烷-1-甲腈(中间体420)代替(R)-2-(环丙基(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮，并使用(R,E)-2-甲基-N-((R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体424)代替(R,E)-2-甲基-N-(2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。通过制备型TLC(9％ MeOH/DCM)纯化粗标题化合物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体426
(R)-N-((1R,2R)-1-(6-((S)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体265的合成所述，使用(R)-N-((1R,2R)-1-(6-((S)-(1-氰基环丙基)(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体425)代替(R)-N-((S)-1-(5-((R)-环丙基(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-3％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体427
(S)-4-苄基-3-(2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰基)噁唑烷-2-酮
向圆底烧瓶中装入(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.43g，8.08mmol)、DMAP(1.08g，8.82mmol)和DCM(20mL)。将溶液在25℃下搅拌5min，然后依次添加2-(2,2-二氟环丙基)乙酸(1.00g，7.35mmol)和EDCI(1.48g，7.72mmol)。然后将反应物在25℃下搅拌16h，之后将反应物用DCM(20mL)稀释并用柠檬酸(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2-SO4干燥，过滤并减压浓缩，提供(S)-4-苄基-3-(2-((R,S)-2,2-二氟环丙基)乙酰基)噁唑烷-2-酮。纯化这些非对映异构体并通过硅胶色谱法(0-40％ EtOAc/己烷)分离，得到标题化合物(S)-4-苄基-3-(2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰基)噁唑烷-2-酮作为第二洗脱级分。通过X射线晶体学确认该化合物的立体化学。
中间体428
(S)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酸
向圆底烧瓶中装入(S)-4-苄基-3-(2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(100mg，0.339mmol，中间体427)和THF(6mL)。溶液冷却至0℃并依次添加30％ H2O2(0.173mL，1.69mmol)和在水(2mL)中的LiOH·H2O(28.4mg，0.677mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h，之后将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(6mL)中。将两相溶液用DCM(2×5mL)洗涤，并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)萃取。将合并的水层用6M HCl水溶液酸化至pH＝1并用MTBE(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物。
中间体429
N-((S)-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(1-氰 基环丙基)甲基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺
向烧瓶中装入(S)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酸(42mg，0.31mmol，中间体428)、DCM(8mL)、HATU(150mg，0.39mmol)和DIPEA(0.14mL，0.78mmol)。将所得混合物在室温搅拌10min。然后，添加(R)-N-((1R,2R)-1-(6-((S)-氨基(1-氰基环丙基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(160mg，0.26mmol，中间体426)并将反应物在25℃下搅拌3h。此后，将反应物用水(20mL)淬灭，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)纯化该油状物，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体430
N-((S)-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺
向烧瓶中装入N-((S)-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(140mg，0.19mmol，中间体429)、1,4-二氧杂环己烷(2mL)和HCl(1mL，4mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将反应物在55℃下搅拌2h。此后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物。
中间体431
2-(4-氟-3-硝基苯基)-1,3-二氧戊环
将4-氟-3-硝基苯甲醛(450g，2.66mol)、乙二醇(446mL，7.98mol)和TsOH(9.16g，53.2mmol)在甲苯(3L)中的混合物用N2吹扫三次，然后将混合物在110℃下加热12h。将反应混合物用H2O(15L)稀释并用EtOAc(3×5L)萃取。将合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将该物质用石油醚(2L)在20℃-25℃下研磨30min，提供呈黄色固体的标题化合物(90％产率)。
中间体432
N-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基)甲酰胺
向在0℃下的t-BuOK(2.62kg，23.3mol)在NMP(20L)中的混合物中添加甲酰胺(1.86L，46.6mol)，随后在30min内逐滴添加2-(4-氟-3-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(1990g，9.34mol，中间体431)在NMP(5L)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后通过在0℃下添加饱和NH4Cl水溶液(70L)淬灭。将混合物用EtOAc(2×15L)萃取。将有机层合并，用盐水(15L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用MTBE(6L)在20℃-25℃下研磨30min，提供呈黄色固体的标题化合物(71％产率)。
中间体433
N-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)甲酰胺
向在-10℃下的N-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基)甲酰胺(1600g，6.72mol，中间体432)在THF(16L)中的溶液中添加t-BuOK(979g，8.73mol)，并将所得混合物在-10℃下搅拌30min。然后，逐滴添加SEM-Cl(2.02L，11.4mol)，并允许混合物升温至0℃，并在0℃下搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(20L)淬灭，然后用EtOAc(3×5L)萃取。将合并的有机物用盐水(5L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈棕色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体434
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛
将N-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-硝基苯基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)甲酰胺(73.0g，0.198mol，中间体433)、Fe(14.4g，0.257mol)和AcOH(300mL，5.24mol)在EtOH(730mL)中的混合物在80℃下加热16h。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物溶解在EtOAc(1L)中并过滤。然后将滤液依次用水(5×1L)、饱和Na2CO3水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈棕色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体435
(R,E)-2,4,6-三甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)亚甲基)苯亚磺酰胺
将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(2.0g，7.2mmol，中间体434)、(R)-2,4,6-三甲基苯亚磺酰胺(1.59g，8.68mmol)和Cs2CO3(2.83g，8.68mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，得到黄色油状物。然后将该油状物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(0-60％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈黄色固体的标题化合物(78％产率)。
中间体436
2-环丙氧基乙酸
向环丙醇(4.00g，68.9mmol)在THF(75mL)中的0℃溶液中分批添加NaH(5.51g，138mmol，60％的矿物油分散体)，使得反应温度不超过10℃。将所得混合物在0℃下搅拌5min，然后移去冰水浴，并将反应物在室温下搅拌2h。然后，将混合物在冰水浴中冷却至0℃，并在10min内逐滴添加2-溴乙酸(7.66g，55.1mmol)在THF(5mL)中的溶液。移去冰水浴，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃并通过缓慢添加水(100mL)淬灭。将混合物浓缩去除THF，然后用DCM(3×100mL)洗涤水层。通过添加1M HCl水溶液将水相的pH调节至pH 1-2，然后用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。将EtOAc层合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈棕色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体437
1,3-二氧代异吲哚啉-2-基2-环丙氧基乙酸酯
向2-环丙基乙酸(5.0g，43mmol，中间体436)在EtOAc(36mL)中的溶液中添加1-丙烷膦酸酐(26mL，43mmol，50％于EtOAc中)。将反应物在室温下搅拌2min，然后添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(5.8g，36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h，然后用EtOAc稀释。将混合物依次用1M HCl水溶液、半饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经无水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物(62％产率)。
中间体438
(R)-N-((S)-2-环丙氧基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)乙基)-2,4,6-三甲基苯亚磺酰胺
将(R,E)-2,4,6-三甲基-N-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)亚甲基)苯亚磺酰胺(400mg，0.661mmol，中间体435)、2-环丙氧基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(518mg，1.98mmol，中间体437)、2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(502mg，1.98mmol)和DIPEA(0.23mL，1.3mmol)在DMSO(10mL)中的混合物用氩气鼓泡10min，然后用450nm光(100％ LED强度，最大转速风扇)照射6h。此后，添加附加的2-环丙氧基乙酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(400mg，1.53mmol，中间体437)和2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(400mg，1.58mmol)。将混合物用氩气鼓泡10min，并用450nm光(100％ LED强度，最大转速风扇)照射6h。然后将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机萃取物依次用H2O(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物溶解在DCM(50mL)中，用正己烷(250mL)洗涤，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。然后使油状物接受硅胶色谱法(0-70％ EtOAc/石油醚)，提供呈浅黄色油状物的标题化合物(35％产率)。
中间体439
(S)-2-环丙氧基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑- 5-基)乙-1-胺
在1min内向(R)-N-((S)-2-环丙氧基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-2,4,6-三甲基苯亚磺酰胺(100mg，0.195mmol，中间体438)在EtOAc(1.0mL)中的溶液中逐滴添加HCl(0.195mL，0.78mmol，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将所得混合物在室温下搅拌30min。将混合物用H2O稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用HCl水溶液(2M，5mL×2)洗涤。通过添加NaHCO3(饱和，水溶液)将水相的pH调节至pH 8，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈浅黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体440
(S)-2-(2-环丙氧基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
将(S)-2-环丙氧基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙-1-胺(885mg，2.55mmol，中间体439)、1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯(623mg，2.84mmol)和DIPEA(1.48mL，8.49mmol)在THF(10mL)中的混合物在75℃下加热48h。添加水(50mL)并将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。使该油状物接受硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)，提供呈黄色油状物的标题化合物(86％产率)。
中间体441
(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酸
将1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(5.00g，39.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0℃，然后添加NaH(3.12g，78.1mmol，60％的矿物油分散体)，移去冰水浴，并将所得溶液在25℃下搅拌1.5h。此后，将反应物冷却至0℃，并添加(S)-2-溴丙酸(5.37g，35.1mmol)，随后添加DMF(20mL)。移去冰水浴，并将溶液在25℃下搅拌12h。将反应混合物倒入H2O(60mL)中，并将混合物用CH2Cl2(40mL×2)萃取。通过添加HCl水溶液(1N，10mL)将水层的pH调节至pH 1-2。然后将水溶液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体442
(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酰胺
将(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酸(19g，19mmol，中间体441)、HATU(47.0g，124mmol)、DIPEA(57.9mL，333mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(13.9g，143mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌5h。然后将反应混合物用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。然后使油状物接受硅胶色谱法(0-35％ EtOAc/石油醚)，提供标题化合物(65％产率)。
中间体443
(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙醛
在30min内将(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酰胺(3.4g，14mmol，中间体442)逐滴添加到在干冰/EtOH浴中冷却至-70℃的DIBAL-H溶液(1M于甲苯中，30.8mL，30.8mmol)中。将所得混合物在-70℃下搅拌1h。然后，将反应混合物升温至-50℃，并在30min内添加饱和酒石酸钾钠水溶液(200mL)。将所得混合物在25℃下搅拌1h，然后用CH2Cl2(300mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(800mL×2)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体444
(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2- 亚磺酰胺
向(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙醛(7.5g，41mmol，中间体443)、CuSO4(19.5g，122mmol)、PPTS(1.02g，4.07mmol)和分子筛(8g)在无水DCM(300mL)中的混合物中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.40g，61.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物过滤，并用H2O(150mL)稀释滤液。用CH2Cl2(200mL×3)萃取该混合物，并且将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥。过滤混合物并浓缩至干，得到浅黄色油状物。使油状物接受硅胶色谱法(0-7％ EtOAc/石油醚)，提供呈浅黄色油状物的标题化合物(3.4％产率)。
中间体445
(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基 丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(S)-2-(2-环丙氧基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(400mg，0.837mmol，中间体440)和(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(385mg，1.34mmol，中间体444)在THF(无水，30mL)中的溶液在干冰/EtOH浴中冷却至-70℃，然后在25min内逐滴添加LDA(2.9mL，2.9mmol，1.0M于THF中)。将所得混合物在-70℃下搅拌0.5h，然后用AcOH溶液(2％于THF中，3mL)淬灭。将混合物在-70℃下搅拌2min，之后移去干冰/EtOH浴，并允许反应物升温至室温。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL×2)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。使该油状物接受硅胶色谱法(0-0.2％ MeOH/DCM)，得到标题化合物(41％产率)。
中间体446
(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)- 2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(180mg，0.235mmol，中间体445)在EtOH(3mL)中的溶液中添加水合肼(620mg，10.5mmol，85重量％)，并将所得混合物在25℃下搅拌4h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干，提供呈黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体447
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲 基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)- 2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺
将(S)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酸(35.1mg，0.258mmol)、HATU(97.9mg，0.258mmol)、DIPEA(0.150mL，0.858mmol)和DCM(2mL)添加到小瓶中，将该小瓶密封并在室温下搅拌10min。此后，添加(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(109mg，0.172mmol，中间体446)并将所得混合物在室温下搅拌90min。然将混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。使该油状物接受硅胶色谱法(0-0.1％ MeOH/DCM)，提供呈黄色固体的标题化合物(62％产率)。
中间体448
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2- ((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺
向N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(110mg，0.146mmol，中间体447)在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中添加HCl(1mL，4M于1,4-二氧杂环己烷中)。将所得混合物在20℃下搅拌2h。将混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干，得到呈黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体449
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺
将N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(110mg，0.170mmol，中间体448)在TFA(1mL)中的混合物在20℃下搅拌1h。将混合物用H2O(10mL)和NaHCO3(20mL)稀释并用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干，提供呈黄色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体450
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲 基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)- 2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体447的合成所述，使用2-(3,3-二氟环丁基)乙酸代替(S)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酸来制备标题化合物。将物质通过硅胶色谱法(0-0.5％MeOH/DCM)纯化，提供呈黄色油状物的标题化合物(81％产率)。
中间体451
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3, 3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体448的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体450)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体452
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体449的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体451)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体453
(2R)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酸
如针对中间体441的合成所述，使用1,1,1-三氟丙-2-醇代替1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体454
(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺
如针对中间体442的合成所述，使用(2R)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酸(中间体453)代替(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物(30％产率)。使该物质接受硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)，得到三种异构体，其中标题化合物作为第三异构体洗脱。
中间体455
(R)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛
如针对中间体443的合成所述，使用(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺(中间体454)代替(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体456
(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺 酰胺
如针对中间体444的合成所述，使用(R)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛(中间体455)代替(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙醛来制备标题化合物。使该物质接受硅胶色谱法(0-15％ EtOAc/石油醚)，提供呈浅黄色油状物的标题化合物(25％产率)。
中间体457
(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体445的合成所述，使用(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体456)代替(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。最初通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化该物质，然后通过硅胶色谱法(0-0.5％ MeOH/DCM)进行随后纯化，提供呈黑色油状物的标题化合物(42％产率)。
中间体458
(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体446的合成所述，使用(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体457)代替(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体459
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((S)-1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2- 环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(160mg，1.06mmol)、DIPEA(0.28mL，1.60mmol)、EDCI(204mg，1.06mmol)和HOBt(86.2mg，0.638mmol)在DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌30min。然后，添加(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(330mg，0.532mmol，中间体458)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。添加水(20mL)并将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。然后，使该油状物接受硅胶色谱法(0-0.7％MeOH/DCM)，提供呈黄色油状物的标题化合物(80％产率)。
中间体460
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3- 二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体448的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体459)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体461
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体449的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体460)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物(96％产率)。
中间体462
(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺
如针对中间体442的合成所述，使用(2R)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酸(中间体453)代替(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物(30％产率)。然后，使该物质接受硅胶色谱法(0-12％ EtOAc/石油醚)，得到三种产物，其中标题化合物作为第一异构体洗脱。
中间体463
(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛
如针对中间体443的合成所述，使用(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺(中间体462)代替(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体464
(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺 酰胺
如针对中间体444的合成所述，使用(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛(中间体463)代替(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙醛来制备标题化合物。使该物质接受硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/石油醚)，提供呈浅黄色油状物的标题化合物(18％产率)。
中间体465
(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙- 2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体445的合成所述，使用(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(中间体464)代替(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。使该物质接受硅胶色谱法(0-0.2％ MeOH/DCM)，提供呈黄色油状物的标题化合物(39％产率)。
中间体466
(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体446的合成所述，使用(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体465)代替(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体467
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((R)-1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2- 环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
将2-(3,3-二氟环丁基)乙酸(56.6mg，0.377mmol)、DCM(5mL)、DIPEA(0.14mL，0.75mmol)和HATU(191.1mg，0.503mmol)的混合物在室温下搅拌15min，然后添加(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(156mg，0.25mmol，中间体466)。将所得混合物在室温下搅拌90min，之后在逐滴添加HCl(3mL，2M水溶液)。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取，将有机层合并，依次用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)和盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到无色油状物。使该油状物接受硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)，提供呈无色油状物的标题化合物(75％产率)。
中间体468
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3- 二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体448的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体467)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体469
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺三氟乙酸酯
如在中间体449的合成中所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体468)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物。将反应混合物浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体470
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((R)-1,1,1-三氟 丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2- 环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺
如针对中间体447的合成所述，使用(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体466)代替(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。将物质通过硅胶色谱法(0-1.1％ MeOH/DCM)纯化，提供呈黄色油状物的标题化合物(54％产率)。
中间体471
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)- 2,2-二氟环丙基)乙酰胺
如针对中间体448的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(中间体470)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体472
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺三氟乙酸酯
如针对中间体449的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(中间体471)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物。将反应混合物浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体473
(R)-2-环丙氧基丙酸
如针对中间体441的合成所述，使用环丙醇代替1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体474
(R)-2-环丙氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
如针对中间体442的合成所述，使用(R)-2-环丙氧基丙酸(中间体473)代替(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化该物质，提供呈黄色油状物的标题化合物(88％产率)。
中间体475
(R)-2-环丙氧基丙醛
如针对中间体443的合成所述，使用(R)-2-环丙氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(中间体474)代替(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙酰胺来制备标题化合物，并且该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体476
(R)-N-((R,E)-2-环丙氧基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体444的合成所述，使用(R)-2-环丙氧基丙醛(中间体475)代替(R)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙醛来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化该物质，提供呈浅黄色油状物的标题化合物(13％产率)。
中间体477
(R)-N-((1R,2R)-2-环丙氧基-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉- 2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体445的合成所述，使用(R)-N-((R,E)-2-环丙氧基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体476)代替(R)-2-甲基-N-((R,E)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。将物质通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(45％产率)。
中间体478
(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-环丙氧基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
如针对中间体446的合成所述，使用(R)-N-((1R,2R)-2-环丙氧基-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体477)代替(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物(59％产率)。
中间体479
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-环丙氧基丙基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3- 二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体459的合成所述，使用(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-环丙氧基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体478)代替(R)-N-((1R,2R)-1-(5-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来制备标题化合物。使该物质接受硅胶色谱法(0-0.7％ MeOH/DCM)，提供呈无色油状物的标题化合物(53％产率)。
中间体480
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-环丙氧基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺
如针对中间体448的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-环丙氧基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体479)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物(95％产率)。
中间体481
N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-环丙氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环 丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺三氟乙酸酯
如针对中间体449的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-环丙氧基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体480)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物。将反应混合物浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体482
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸酯
步骤A：4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰氯向烧瓶中装入4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(200mg，1.3mmol)和DCM(2.5mL)，并将混合物冷却至0℃。然后，添加草酰氯(0.22mL，2.6mmol)和一滴DMF。将所得混合物搅拌1h，同时将其升温至室温。将混合物浓缩成黄色油状物，并且无需进一步纯化即可使用。
步骤B：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸酯将来自步骤A的残余物溶解在DCM(3.2mL)中，并冷却至0℃。向溶液中添加N-羟基琥珀酰亚胺(231mg，1.9mmol)和DIPEA(0.34mL，1.9mmol)。将所得混合物搅拌1h，同时将其升温至室温。将反应物通过添加水(3mL)淬灭，并且分离各层。将有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将该物质通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％ MeOH)/己烷)纯化，得到呈透明油状物的标题化合物(40％产率)。
实施例1
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-甲酰胺
将N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(75mg，0.17mmol，中间体4)、1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(41.5mg，0.2mmol)、HOBt(24.6mg，0.18mmol)、DIPEA(36μL，0.21mmol)和ACN(1.9mL)的混合物搅拌直到均匀。然后，添加EDCI(35mg，0.18mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌3h。此后，添加水并用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％(10％2M NH3于MeOH/DCM中)/DCM)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),8.18-7.95(m,2H),7.58-7.49(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.18(t,J＝9.8Hz,1H),6.77-6.63(m,1H),5.21-5.04(m,2H),4.37-4.29(m,2H),2.78-2.68(m,2H),2.65-2.35(m,10H),2.27-2.11(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.84-1.55(m,2H),1.41-1.28(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例2
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸并且在室温下搅拌3h后在40℃下搅拌45min来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.77(s,1H),7.95-7.59(m,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.19(t,J＝9.3Hz,1H),6.79-6.73(m,1H),6.61(dd,J＝33.6,7.7Hz,1H),5.23-5.07(m,2H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.67(m,2H),2.54-2.29(m,6H),2.23(s,4H),2.18-1.97(m,3H),1.85-1.56(m,3H),1.44-1.31(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例3
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-(3,3,3-三氟丙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体7)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌2.5h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(d,J＝58.4Hz,1H),7.98(d,J＝4.5Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.31-7.13(m,2H),6.05(dd,J＝50.2,7.6Hz,1H),5.22-5.10(m,2H),4.65-4.56(m,2H),2.87-2.74(m,2H),2.51-2.31(m,5H),2.18-1.98(m,3H),1.78-1.56(m,3H),1.54-1.36(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.3。
实施例4
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-(3,3,3-三氟丙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体8)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌19.5h而不是3h来制备标题化合物。还将该标题化合物通过酸性制备型HPLC(TFA)进一步纯化，然后通过浓缩至干、将残余物溶解在水中、通过添加1N NaOH水溶液将pH调节至约8并用DCM(2×20mL)萃取来游离碱化。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.96-11.39(m,1H),9.01-8.69(m,1H),8.23(s,1H),7.64-7.30(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),5.22-5.10(m,1H),5.08-4.99(m,1H),4.94(t,J＝7.5Hz,2H),2.83-2.69(m,2H),2.47-2.36(m,4H),2.13-2.08(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.79-1.58(m,2H),1.52-1.28(m,6H),1.27-1.16(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.2。
实施例5
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌5h而不是3h来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.91(s,1H),7.97-7.88(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.23-7.14(m,1H),6.73-6.58(m,1H),5.22-5.10(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.27(t,J＝7.1Hz,2H),2.75-2.62(m,3H),2.47-2.35(m,4H),2.25-1.98(m,4H),1.85-1.62(m,2H),1.61-1.26(m,7H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值637.2。
实施例6
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌1.5h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。还将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.87(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.24-7.17(m,1H),5.24-5.13(m,1H),5.01(d,J＝9.6Hz,1H),3.85-3.80(m,3H),3.44-3.38(m,1H),3.25-3.10(m,2H),2.51-2.33(m,7H),2.06-1.98(m,6H),1.56-1.28(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值637.3。
实施例7
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-乙基-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且使用在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌1.5h,而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。还将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.54-10.37(m,1H),8.01(s,1H),7.72-7.63(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.21(t,J＝9.1Hz,1H),5.83-5.74(m,1H),5.27-5.05(m,2H),4.50-4.42(m,2H),2.57-2.35(m,5H),2.21-2.02(m,3H),1.87-1.65(m,3H),1.58-1.51(m,7H),1.51-1.43(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值556.3。
实施例8
2-(环丙基甲基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨 基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体10)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌过夜，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.67-11.46(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.07(dd,J＝48.3,7.6Hz,1H),5.26-5.12(m,2H),4.24-4.15(m,2H),2.49-2.32(m,5H),2.17-2.09(m,2H),2.03(br s,1H),1.81-1.59(m,3H),1.49(dd,J＝28.3,6.9Hz,4H),1.44-1.28(m,2H),0.65-0.57(m,2H),0.43-0.35(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值582.3。
实施例9
3-(环丙基甲基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨 基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体12)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌过夜，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.74-11.64(m,1H),8.79-8.71(m,1H),8.21(s,1H),7.63-7.55(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.59(dd,J＝23.6,7.7Hz,1H),5.22-5.12(m,1H),5.12-5.03(m,1H),4.55(d,J＝7.3Hz,2H),2.49-2.37(m,4H),2.23-2.00(m,4H),1.83-1.60(m,2H),1.54-1.33(m,7H),0.56-0.48(m,2H),0.48-0.38(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值582.3。
实施例10
1-(环丙基甲基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨 基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体14)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌过夜，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.63-11.20(m,1H),8.30-8.14(m,2H),7.69-7.59(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.28(dd,J＝17.0,7.7Hz,1H),5.28-5.10(m,2H),4.21(d,J＝7.3Hz,2H),2.52-2.35(m,5H),2.08-1.96(m,3H),1.75-1.58(m,3H),1.53-1.35(m,5H),1.30-1.21(m,1H),0.73-0.62(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值582.2。
实施例11
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-异戊基-5-异丙基-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(3-甲基丁基)-5-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。还将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)进一步纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.18-10.90(m,1H),7.69(d,J＝5.5Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.24-7.16(m,2H),5.91(dd,J＝35.9,7.8Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),5.01-4.90(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.60-3.46(m,1H),2.50-2.33(m,5H),2.13-2.01(m,2H),1.72-1.61(m,8H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.41-1.36(m,6H),1.35-1.24(m,1H),0.96(d,J＝6.5Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值639.2。
实施例12
2-(2-环丙基乙基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基 氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(2-环丙基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体16)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌1.5h，然后在室温下搅拌过夜，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.48(d,J＝58.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.87(t,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),6.04(dd,J＝44.9,7.6Hz,1H),5.25-5.12(m,2H),4.48-4.42(m,2H),2.49-2.35(m,5H),2.17-1.60(m,10H),1.54-1.39(m,5H),0.66-0.56(m,1H),0.44-0.40(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值596.2。
实施例13
3-(2-环丙基乙基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基 氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-环丙基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体18)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌17.5h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.80–11.67(m,1H),8.76–8.63(m,1H),8.23-8.14(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.22(t,J＝9.4Hz,1H),6.63(dd,J＝19.6,7.7Hz,1H),5.24-5.12(m,1H),5.09-5.01(m,1H),4.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.63-2.41(m,4H),2.24-2.10(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.80-1.63(m,4H),1.55-1.45(m,5H),1.40-1.28(m,1H),0.67-0.57(m,1H),0.41-0.31(m,2H),-0.03--0.10(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值596.1。
实施例14
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-(2-甲氧基乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(2-甲氧基乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体20)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.60(d,J＝55.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(t,J＝9.2Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.25-7.12(m,2H),6.15(dd,J＝43.2,7.7Hz,1H),5.27-5.12(m,2H),4.56-4.48(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.34-3.27(m,3H),2.47-2.33(m,5H),2.17-2.08(m,2H),2.06-2.04(m,1H),1.79-1.60(m,3H),1.55-1.38(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值586.0。
实施例15
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体22)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.79-6.70(m,1H),5.22-5.13(m,1H),5.11-5.06(m,1H),4.92-4.87(m,2H),3.79(t,J＝5.4Hz,2H),3.25(s,3H),2.55(s,3H),2.48-2.37(m,4H),2.26-2.10(m,2H),1.82-1.62(m,2H),1.56-1.45(m,5H),1.40-1.31(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值586.0。
实施例16
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-(2-甲氧基乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体24)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.69-11.22(m,1H),8.31-8.14(m,2H),7.71-7.60(m,1H),7.36-7.27(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.34(dd,J＝22.6,7.8Hz,1H),5.29-5.13(m,2H),4.56-4.49(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.30(s,3H),2.50-2.35(m,5H),2.09-1.96(m,3H),1.72-1.59(m,3H),1.53-1.36(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值586.1。
实施例17
1-(2-氰基乙基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨 基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-氰基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2.5h，随后在40℃下搅拌2.5h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。还将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)进一步纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.52-6.35(m,1H),5.22-5.13(m,1H),5.05(dd,J＝12.4,9.6Hz,1H),4.34-4.29(m,2H),2.94(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(d,J＝2.0Hz,3H),2.50-2.36(m,4H),2.31-2.08(m,3H),2.07-2.02(m,3H),1.81-1.62(m,2H),1.55-1.50(m,4H),1.48-1.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值594.3。
实施例18
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2.5h，随后在40℃下搅拌1.5h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。还将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)进一步纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01-7.97(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.26-7.18(m,1H),6.69-6.56(m,1H),5.19(q,J＝7.2Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),4.72-4.63(m,2H),3.43-3.38(m,1H),2.60-2.56(m,3H),2.50-2.40(m,4H),2.25-2.10(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.83-1.60(m,2H),1.55-1.30(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例19
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-(4,4,4-三氟丁基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(4,4,4-三氟丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体26)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌17h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.59-11.37(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.92(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.07(dd,J＝48.1,7.6Hz,1H),5.23-5.12(m,2H),4.48-4.42(m,2H),2.48-2.31(m,5H),2.22-2.17(m,2H),2.14-1.99(m,5H),1.78-1.59(m,3H),1.53-1.46(m,4H),1.45-1.37(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.1。
实施例20
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-(4,4,4-三氟丁基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体28)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌17h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.85-11.70(m,1H),8.87-8.72(m,1H),8.24(s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.75-6.66(m,1H),5.23-5.11(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.81-4.72(m,2H),2.74-2.51(m,4H),2.51-2.36(m,4H),2.21-2.17(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.82-1.60(m,2H),1.53-1.32(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.1。
实施例21
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体30)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌17h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.67(d,J＝9.1Hz,1H),8.47-8.38(m,1H),7.56-7.46(m,1H),7.45-7.32(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.21(t,J＝8.7Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.51(t,J＝7.0Hz,2H),3.85-3.52(m,1H),3.30-3.26(m,2H),2.47-2.36(m,3H),2.32-2.25(m,2H),2.24-2.20(m,1H),2.12-2.06(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.39-1.23(m,5H),1.12(d,J＝6.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.1。
实施例22
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体32)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌16h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.81-11.65(m,1H),8.11-8.03(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.23-7.12(m,2H),6.12(dd,J＝74.0,7.6Hz,1H),5.22-5.09(m,2H),4.94-4.84(m,2H),2.50-2.28(m,5H),2.07-1.97(m,1H),1.92-1.57(m,4H),1.56-1.37(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值610.1。
实施例23
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体34)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌16h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.78-11.62(m,1H),9.02-8.88(m,1H),8.32-8.23(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.59-6.51(m,1H),5.60-5.41(m,2H),5.18(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),5.06(dd,J＝9.6,3.8Hz,1H),2.51-2.38(m,4H),2.28(s,3H),2.23-2.11(m,2H),1.79-1.61(m,2H),1.53(dd,J＝7.0,3.0Hz,3H),1.49-1.44(m,1H),1.42-1.29(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值610.0。
实施例24
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体36)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌16h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.51(s,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.39(q,J＝8.6Hz,2H),5.29(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),2.53-2.40(m,4H),2.32-2.23(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.89-1.70(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),1.44-1.36(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值610.0。
实施例25
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用3-甲基吡唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将反应物在室温下搅拌19h而不是3h。还将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)进一步纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.48(s,1H),5.24-5.14(m,1H),5.04(d,J＝9.5Hz,1H),3.44-3.39(m,1H),2.52-2.51(m,3H),2.48-2.38(m,4H),2.25-2.18(m,1H),2.11-2.09(m,2H),1.96–1.92(m,3H),1.82-1.64(m,2H),1.55-1.51(m,4H),1.50-1.43(m,1H),1.40-1.32(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值541.1。
实施例26
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体38)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将反应物在室温下搅拌15.5h而不是3h。还将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)进一步纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.57-6.50(m,1H),5.22-5.08(m,1H),5.02(d,J＝9.7Hz,1H),4.36(q,J＝4.4,3.7Hz,2H),4.30(dd,J＝5.2,4.2Hz,2H),3.41-3.34(m,1H),2.46-2.36(m,4H),2.17-1.93(m,4H),1.78-1.56(m,2H),1.53-1.27(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值639.0。
实施例27
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-[2-(二氟甲氧基)乙基]吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(中间体40)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将反应物在室温下搅拌4h而不是3h。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝3.2Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.66-6.58(m,1H),6.17(t,J＝73.6Hz,1H),5.23-5.14(m,1H),5.04(d,J＝9.7Hz,1H),4.36(t,J＝5.1Hz,2H),4.22(t,J＝5.1Hz,2H),3.44-3.38(m,1H),2.50-2.39(m,4H),2.24-2.00(m,4H),1.81-1.61(m,2H),1.54-1.30(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值621.0。
实施例28
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将反应物在室温下搅拌24h而不是3h。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.58-7.47(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.77(m,1H),6.16–5.88(m,1H),5.16-5.07(m,1H),5.01(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),4.41–4.30(m,2H),3.39-3.30(m,1H),2.85(d,J＝2.2Hz,4H),2.44-2.32(m,4H),2.19-1.94(m,4H),1.77-1.56(m,2H),1.49-1.25(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值605.1。
实施例29
1-(环丙基甲基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨 基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(中间体42)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将反应物在室温下搅拌21h而不是3h。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.37(d,J＝67.0Hz,1H),8.22(d,J＝6.6Hz,1H),7.96(dd,J＝11.9,8.9Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.21-7.13(m,1H),5.89(dd,J＝17.0,7.8Hz,1H),5.42(td,J＝9.1,5.2Hz,1H),5.19(dq,J＝14.5,7.2Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),2.55-2.34(m,5H),2.21-1.99(m,3H),1.85-1.68(m,3H),1.62-1.43(m,5H),1.37-1.28(m,1H),0.77-0.67(m,2H),0.43(dd,J＝5.7,4.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值582.2。
实施例30
2-(环丙基甲基)-N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨 基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(中间体44)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌16h，随后在40℃下搅拌23h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(d,J＝64.1Hz,1H),8.21(dd,J＝30.5,8.8Hz,1H),7.89-7.79(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.22-7.16(m,1H),5.89-5.81(m,1H),5.25-4.98(m,2H),4.56-4.45(m,2H),2.55-2.37(m,5H),2.21-1.98(m,3H),1.85-1.71(m,2H),1.57-1.35(m,6H),0.59-0.52(m,2H),0.49-0.40(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值582.2。
实施例31
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，在室温下搅拌之前将DMF(3mL)添加到反应物中，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌3d，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(d,J＝53.8Hz,1H),8.17(dd,J＝33.6,8.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.69-7.61(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.23-7.17(m,1H),5.87-5.77(m,1H),5.20(q,J＝6.7Hz,1H),5.04(q,J＝8.9Hz,1H),4.25(s,3H),2.53-2.38(m,5H),2.20-2.01(m,3H),1.84-1.68(m,3H),1.56-1.39(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值542.1。
实施例32
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌3d，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.35(d,J＝83.8Hz,1H),8.09(d,J＝10.8Hz,1H),8.00-7.90(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.52-7.40(m,1H),7.20-7.12(m,1H),5.89(dd,J＝16.1,7.7Hz,1H),5.47-5.36(m,1H),5.25-5.10(m,1H),3.99(d,J＝5.0Hz,3H),2.51-2.33(m,5H),2.22-2.04(m,3H),1.84-1.68(m,3H),1.61-1.45(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值542.1。
实施例33
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-[2-(二氟甲氧基)乙基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体46)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04-7.97(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.13(td,J＝73.3,4.7Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),5.05(d,J＝9.6Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.36-4.30(m,2H),2.42-2.35(m,4H),2.27-2.05(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.54-1.41(m,6H),1.36-1.29(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值622.0。
实施例34
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-[2-(二氟甲氧基)乙基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(二氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体48)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20-8.16(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.87-6.79(m,1H),6.02(td,J＝73.6,1.6Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.97-4.89(m,2H),4.25-4.18(m,2H),3.38-3.32(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.45-2.33(m,4H),2.18-1.94(m,4H),1.77-1.60(m,2H),1.49-1.28(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值622.0。
实施例35
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-[2-(三氟甲氧基)乙基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体50)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌20h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.63(d,J＝69.9Hz,1H),8.09-8.02(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.22-7.14(m,1H),5.84(dd,J＝23.7,7.6Hz,1H),5.20(dt,J＝16.5,7.2Hz,1H),5.11(t,J＝8.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.5Hz,2H),4.46(t,J＝5.4Hz,2H),2.51-2.34(m,5H),2.18-2.01(m,3H),1.83-1.68(m,3H),1.55-1.38(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值640.0。
实施例36
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体52)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌20h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28-8.24(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.31(s,1H),7.26-7.20(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.20-5.00(m,4H),4.41-4.37(m,2H),3.40-3.37(m,1H),2.49-2.38(m,4H),2.22-2.12(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.62(m,2H),1.54-1.43(m,5H),1.39-1.29(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值640.3。
实施例37
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-(2,2-二氟乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体54)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.72(d,J＝67.8Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.19(ddd,J＝12.8,8.4,1.7Hz,1H),6.32-6.05(m,1H),5.87(dd,J＝40.7,7.6Hz,1H),5.23-5.08(m,2H),4.77-4.68(m,2H),2.50-2.34(m,5H),2.18-2.02(m,3H),1.81-1.66(m,3H),1.52(dd,J＝17.5,6.9Hz,4H),1.47-1.38(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值592.2。
实施例38
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-3-(2,2-二氟乙基)三唑-4-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(2,2-二氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体56)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31-8.25(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.67-6.55(m,1H),6.33-6.03(m,1H),5.22-5.10(m,3H),5.04(dd,J＝9.6,7.2Hz,1H),3.41(s,2H),2.52-2.36(m,5H),2.16-1.99(m,3H),1.83-1.61(m,2H),1.55-1.32(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值592.2。
实施例39
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌2h，随后在40℃下搅拌18h，而不是在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.60-11.23(m,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(dd,J＝12.5,9.0Hz,1H),7.71-7.61(m,1H),7.58-7.43(m,1H),7.22-7.14(m,1H),5.88(dd,J＝22.6,7.8Hz,1H),5.48-5.37(m,1H),5.28-5.14(m,1H),4.63-4.54(m,1H),2.54-2.33(m,5H),2.23-2.04(m,3H),1.86-1.69(m,3H),1.64–1.59(m,1H),1.57(dd,J＝6.7,4.4Hz,6H),1.55-1.51(m,3H),1.51–1.44(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值570.2。
实施例40
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-1-(3,3-二氟丙基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(中间体58)代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-甲酸，并且在室温下搅拌3h，随后在40℃下搅拌17h，而不是仅仅在室温下搅拌3h来制备标题化合物。将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3,，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ8.20-8.15(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.39(s,1H),7.24-7.17(m,1H),6.06-5.80(m,1H),5.22-5.10(m,2H),4.46-4.40(m,2H),3.44-3.34(m,2H),2.63(s,1H),2.51-2.42(m,5H),2.37-2.30(m,1H),2.14(br s,1H),2.08-2.02(m,2H),1.83-1.67(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.55-1.48(m,4H),1.42-1.36(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值606.2。
实施例41
N-[(S)-(4,4-二氟环己基)-[6-[(1R)-1-(4,4,4-三氟丁酰基氨基)乙基]-1H-苯 并咪唑-2-基]甲基]-2-(3,3-二氟丙基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(75mg，0.17mmol，中间体4)、1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(107mg，0.52mmol，中间体59)和2,2,2-三氟乙醇(0.87mL)的混合物在回流下搅拌6h。此后，添加DMA(0.9mL)并且将混合物在140℃下搅拌16h。将反应物冷却至室温并浓缩至干。将残余物通过碱性制备型HPLC(NH4OH)纯化两次，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.66-11.48(m,1H),8.57-8.42(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.74-6.48(m,1H),5.92(tt,J＝55.9,4.2Hz,1H),5.20-5.06(m,2H),4.81(td,J＝6.9,1.9Hz,2H),2.49-2.32(m,7H),2.29-2.21(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.79-1.56(m,3H),1.50-1.34(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值606.2。
实施例42
N-((S)-(5-((S*)-环丁基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例43
N-((S)-(5-((R*)-环丁基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将EDCI(180mg，0.94mmol)添加到4,4,4-三氟丁酸(135mg，0.995mmol)和HOAt(144mg，1.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌10min。然后，添加N-((1S)-(5-(氨基(环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(360mg，0.79mmol，中间体65)和DIPEA(0.29mL，1.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。在那时，将混合物在水(5mL)与DCM(10mL)之间分配。分离各层，并将水层用DCM(2×10mL)进一步萃取。合并有机层并浓缩至干。通过制备型碱性HPLC(Xtimate 10μm，C18，250mm×50mm，35％-65％乙腈/水(含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3))纯化残余物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(Phenomenex-Amylose-1，5μm，250mm×30mm，流动相：25％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例43，并且第二洗脱异构体为实施例42。实施例42：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(brs,1H),8.94-8.84(m,1H),8.43-8.32(m,1H),7.54-7.42(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.12-7.03(m,2H),5.17-5.09(m,1H),4.88-4.79(m,1H),4.02(s,3H),2.70-2.58(m,1H),2.47-2.21(m,5H),2.10-1.91(m,4H),1.85-1.64(m,7H),1.59-1.50(m,1H),1.45-1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值581.3。实施例43：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(br s,1H),8.94-8.86(m,1H),8.43-8.33(m,1H),7.52-7.44(m,2H),7.41-7.31(m,1H),7.12-7.02(m,2H),5.18-5.08(m,1H),4.89-4.79(m,1H),4.02(s,3H),2.70-2.58(m,1H),2.47-2.22(m,5H),2.09-1.93(m,4H),1.86-1.64(m,7H),1.60-1.49(m,1H),1.44-1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值581.3。
实施例44
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((S*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例45
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R*)-2-甲基-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例CLM1的合成所述，使用N-((1S)-(5-(1-氨基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体66)代替N-((1S)-(5-(氨基(环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物，并通过制备型碱性HPLC(Boston Prime 5μm，C18，150mm×30mm，40％-70％乙腈/水(含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3))纯化。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(REGIS(s,s)WHELK-O1，5μm，250mm×30mm，流动相：30％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例45，并且第二洗脱异构体为实施例44。实施例44：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br s,1H),8.96-8.82(m,1H),8.47-8.31(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.12-7.04(m,2H),5.19-5.08(m,1H),4.67-4.53(m,1H),4.03(s,3H),2.48-2.26(m,5H),2.14-1.90(m,4H),1.89-1.68(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.44-1.23(m,2H),0.96-0.87(m,3H),0.70(d,J＝6.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.3。实施例45：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br s,1H),9.00-8.83(m,1H),8.47-8.33(m,1H),7.56-7.43(m,2H),7.41-7.32(m,1H),7.14-7.02(m,2H),5.20-5.09(m,1H),4.66-4.57(m,1H),4.03(s,3H),2.47-2.21(m,5H),2.13-1.91(m,4H),1.90-1.67(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.47-1.18(m,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.3。
实施例46
N-((S)-(5-((S*)-2-环丁基-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例47
N-((S)-(5-((R*)-2-环丁基-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例42的合成所述，使用N-((1S)-(5-(1-氨基-2-环丁基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体67)代替N-((1S)-(5-(氨基(环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物。在室温下16h后，添加附加等分试样的EDCI(60mg，0.31mmol)、HOAt(48mg，0.35mmol)、DIPEA(0.09mL，0.52mmol)和4,4,4-三氟丁酸(42mg，0.30mmol)，并将混合物在室温下再搅拌2h。通过制备型碱性HPLC(Xtimate 10μm，C18，250mm×50mm，45％-75％乙腈/水(含0.04％NH4OH和10mM NH4HCO3))纯化粗物质。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(REGIS(s,s)WHELK-O1，5μm，250mm×30mm，流动相：40％ CO2于EtOH(0.1％ NH3)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例47，并且第二洗脱异构体为实施例46。实施例46：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40-12.32(m,1H),8.95-8.87(m,1H),8.45-8.36(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.11-7.04(m,2H),5.16-5.10(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.02(s,3H),2.47-2.32(m,4H),2.31-2.23(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.11-1.92(m,4H),1.88-1.70(m,7H),1.70-1.61(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.39-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值595.3。实施例47：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(br s,1H),8.99-8.88(m,1H),8.50-8.35(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.41-7.31(m,1H),7.12-7.04(m,2H),5.18-5.10(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.03(s,3H),2.46-2.30(m,4H),2.29-2.22(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.11-1.91(m,4H),1.91-1.70(m,7H),1.70-1.62(m,1H),1.61-1.49(m,2H),1.43-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值595.3。
实施例48
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((S*)-3-甲基-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丁基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例49
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R*)-3-甲基-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丁基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将EDCI(150mg，0.78mmol)添加到4,4,4-三氟丁酸(110mg，0.77mmol)和HOAt(120mg，0.88mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌10min。然后，添加N-((1S)-(5-(1-氨基-3-甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.53g粗品，中间体68)和DIPEA(0.25mL，1.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。然后，添加附加等分试样的EDCI(75mg，0.39mmol)、HOAt(60mg，0.44mmol)、DIPEA(0.12mL，0.7mmol)和4,4,4-三氟丁酸(55mg，1.2mmol)，并将混合物在室温下再搅拌3h。然后将反应混合物浓缩至干，然后在水(30mL)与EtOAc(40mL)之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2×40mL)进一步萃取。然后将有机层合并，通过垫过滤，用EtOAc(60mL)冲洗并浓缩至干。通过制备型碱性HPLC(Boston Prime 5μm，C18，150mm×30mm，50％-80％乙腈/水(含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3))纯化粗物质。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(Phenomenex-Cellulose-2，5μm，250mm×30mm，流动相：30％ CO2于EtOH/水(0.1％ NH3)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例49，并且第二洗脱异构体为实施例48。实施例48：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43-12.27(m,1H),8.92(d,J＝8.3Hz,1H),8.48-8.39(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.42-7.32(m,1H),7.13-7.03(m,2H),5.17-5.09(m,1H),4.99-4.89(m,1H),4.02(s,3H),2.45-2.25(m,4H),2.12-1.91(m,3H),1.90-1.70(m,2H),1.70-1.59(m,1H),1.59-1.45(m,3H),1.44-1.17(m,3H),0.92-0.83(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.3。实施例49：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br s,1H),9.00-8.83(m,1H),8.51-8.36(m,1H),7.55-7.43(m,2H),7.42-7.32(m,1H),7.15-7.02(m,2H),5.17-5.09(m,1H),4.99-4.88(m,1H),4.02(s,3H),2.45-2.22(m,4H),2.13-1.90(m,3H),1.90-1.71(m,2H),1.70-1.59(m,1H),1.59-1.45(m,3H),1.44-1.19(m,3H),0.94-0.82(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.3。
实施例50
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((S*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丁基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例51
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丁基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将EDCI(620mg，3.23mmol)和HOAt(450mg，3.31mmol)添加到N-((1S)-(5-(1-氨基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(1.3g，2.7mmol，中间体69)、4,4,4-三氟丁酸(460mg，3.24mmol)和DIPEA(3mL，18.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(Phenomenex-Cellulose-2，5μm，250mm×30mm，流动相：35％ CO2于EtOH/水(0.1％NH4OH)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例51，并且第二洗脱异构体为实施例50。实施例50：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(br s,1H),8.98-8.90(m,1H),8.49-8.38(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.41-7.33(m,1H),7.15-7.05(m,2H),5.18-5.10(m,1H),4.90-4.81(m,1H),4.03(s,3H),2.49-2.22(m,5H),2.13-1.91(m,3H),1.90-1.50(m,5H),1.45-1.13(m,4H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.2。实施例51：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.97-8.88(m,1H),8.46-8.38(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.41-7.33(m,1H),7.15-7.04(m,2H),5.18-5.09(m,1H),4.92-4.81(m,1H),4.03(s,3H),2.48-2.22(m,5H),2.13-1.91(m,3H),1.87-1.51(m,5H),1.45-1.12(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.1。
实施例52
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((S*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丙基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例53
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)丙基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例50的合成所述，使用N-((1S)-(5-(1-氨基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(中间体70)代替N-((1S)-(5-(1-氨基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐来制备标题化合物，得到呈白色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(REGIS(s,s)WHELK-O1，5μm，250mm×30mm，流动相：45％CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例53，并且第二洗脱异构体为实施例52。实施例52：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(br s,1H),8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.49-8.38(m,1H),7.55-7.32(m,3H),7.14-7.02(m,2H),5.19-5.08(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.02(s,3H),2.47-2.32(m,4H),2.12-1.91(m,3H),1.89-1.67(m,4H),1.59-1.48(m,1H),1.45-1.19(m,3H),0.88-0.78(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值555.3。实施例53：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(br s,1H),9.08-8.83(m,1H),8.62-8.28(m,1H),7.53-7.31(m,3H),7.16-7.05(m,2H),5.24-5.06(m,1H),4.86-4.67(m,1H),4.02(s,3H),2.48-2.32(m,4H),2.13-1.90(m,3H),1.87-1.68(m,4H),1.60-1.49(m,1H),1.46-1.19(m,3H),0.87-0.78(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值555.3。
实施例54
N-((S)-(5-((S*)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例55
N-((S)-(5-((R*)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) (4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将EDCI(500mg，2.61mmol)添加到4,4,4-三氟丁酸(366mg，2.58mmol)和HOAt(375mg，2.76mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌20min。然后，添加N-((1S)-(5-(氨基(环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.8g，4.07mmol，中间体71)和DIPEA(3mL，18.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。此后，添加附加等分试样的4,4,4-三氟丁酸(366mg，2.58mmol)、EDCI(500mg，2.61mmol)、HOAt(375mg，2.76mmol)和DIPEA(0.45mL，2.58mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物倒入水(10mL)中并用DCM(3×10mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过制备型碱性HPLC(Gemini10μm，C18，150mm×25mm，35％-65％乙腈/水(含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3))纯化粗物质。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H，5μm，250mm×30mm，流动相：45％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例5，并且第二洗脱异构体为实施例54。实施例54：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45-12.32(m,1H),8.92(dd,J＝3.9,8.6Hz,1H),8.65-8.50(m,1H),7.58-7.48(m,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.19-5.08(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.02(s,3H),2.46-2.32(m,3H),2.31-2.22(m,1H),2.11-1.91(m,3H),1.88-1.68(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.48-1.11(m,4H),0.55-0.40(m,2H),0.39-0.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值567.3。实施例55：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43-12.33(m,1H),8.91(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),8.64-8.52(m,1H),7.60-7.49(m,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.09-7.05(m,1H),5.18-5.10(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.02(s,3H),2.46-2.32(m,3H),2.32-2.22(m,1H),2.11-1.92(m,3H),1.87-1.69(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.48-1.10(m,4H),0.55-0.41(m,2H),0.37-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值567.3。
实施例56
3-异丙基-4-(((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)氨基甲酰基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物
将DIPEA(0.16mL，0.9mmol)和HATU(230mg，0.59mmol)依次添加到4-羧基-3-异丙基-1,2,5-噁二唑2-氧化物(102mg，0.59mmol，中间体72)在DMF(2.3mL)中的溶液中。允许混合物在室温下搅拌5min，随后添加N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(200mg，0.46mmol，中间体281)。将反应物密封并在室温下搅拌2h，随后添加附加等分试样的4-羧基-3-异丙基-125-噁二唑2-氧化物(39mg，0.23mmol，72)、DIPEA(0.039mL，0.23mmol)和HATU(88mg，0.23mmol)。将混合物在室温下再搅拌45min。将粗反应混合物过滤并通过制备型HPLC((Xbridge Prep C18，5mm，50mm×100mm)，10％-100％ MeCN/20mM NH4OH水溶液)直接纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),9.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.33(m,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),5.45(td,J＝8.6,4.2Hz,1H),5.02(quin,J＝7.1Hz,1H),3.42(quin,J＝7.0Hz,1H),2.58(dd,J＝14.7,4.2Hz,1H),2.47–2.23(m,5H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.3Hz,6H),1.19(s,3H),1.13(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值593.2。
实施例57
4-异丙基-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例56的合成所述，使用4-异丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体76)代替4-羧基-3-异丙基-1,2,5-噁二唑2-氧化物来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),9.84(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),8.44(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),7.67–7.45(m,1H),7.45–7.34(m,1H),7.13(td,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.47(td,J＝8.6,4.0Hz,1H),5.02(td,J＝7.3,3.4Hz,1H),3.44(quin,J＝6.9Hz,1H),2.58(dd,J＝14.8,4.0Hz,1H),2.48–2.25(m,5H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(dd,J＝6.9,4.5Hz,6H),1.19(s,3H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.2。
实施例58
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向小瓶中装入1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(40mg，0.21mmol)、HATU(132mg，0.35mmol)、DIPEA(0.12mL，0.7mmol)和CH3CN(2mL)。将溶液搅拌20min，然后添加N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(75mg，0.17mmol，中间体4)，并将反应物进一步搅拌18h。将粗物质直接通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化，提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(d,J＝5.1Hz,1H),8.97-8.85(m,1H),8.48-8.36(m,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),7.45-7.33(m,1H),7.17-7.05(m,1H),5.18-5.10(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.06-3.92(m,3H),2.49-2.32(m,4H),2.26-2.15(m,1H),2.10-1.87(m,3H),1.87-1.66(m,2H),1.58-1.48(m,1H),1.45-1.33(m,4H),1.32-1.19(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值609.3。
实施例59
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37-12.22(m,1H),8.94-8.83(m,1H),8.49-8.36(m,1H),8.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.82-7.53(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43-7.32(m,1H),7.17-7.02(m,1H),5.17-5.10(m,1H),5.07-4.94(m,1H),3.98(s,3H),2.48-2.32(m,4H),2.32-2.21(m,1H),2.09-1.91(m,3H),1.88-1.67(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.44-1.33(m,4H),1.33-1.19(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值591.3。
实施例60
1-环丙基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.49-8.37(m,1H),8.31(s,1H),7.56-7.47(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.18-7.06(m,1H),5.23-5.14(m,1H),5.01(t,J＝7.5Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),2.48-2.22(m,5H),2.13-1.91(m,3H),1.91-1.67(m,2H),1.65-1.52(m,1H),1.48-1.33(m,4H),1.32-1.16(m,3H),1.16-1.00(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值568.3。
实施例61
1-(环丙基甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(d,J＝3.6Hz,1H),8.52-8.37(m,2H),8.35-8.29(m,1H),7.94(d,J＝0.7Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.15-7.06(m,1H),5.21-5.11(m,1H),5.07-4.94(m,1H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),2.48-2.30(m,4H),2.30-2.17(m,1H),2.12-1.88(m,3H),1.88-1.66(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.38(d,J＝6.9Hz,4H),1.31-1.15(m,2H),0.59-0.49(m,2H),0.40-0.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值581.3。
实施例62
2-(环丁基甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用2-(环丁基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体90)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.19(s,1H),7.59-7.34(m,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),5.18(t,J＝8.6Hz,1H),5.06-4.95(m,1H),4.51(d,J＝7.3Hz,2H),2.94-2.81(m,1H),2.49-2.35(m,3H),2.31-2.17(m,1H),2.09-1.66(m,11H),1.59-1.47(m,1H),1.42-1.18(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值596.3。
实施例63
1-(环丁基甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-(环丁基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体415)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，并通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化第二次，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.48-8.38(m,1H),8.36(s,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.45-7.33(m,1H),7.20-7.06(m,1H),5.15(t,J＝8.2Hz,1H),5.08-4.95(m,1H),4.73-4.59(m,2H),2.79-2.65(m,1H),2.47-2.21(m,4H),2.13-1.91(m,3H),1.91-1.62(m,9H),1.62-1.51(m,1H),1.47-1.19(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值596.3。
实施例64
2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用2-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体94)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，使用DMF代替CH3CN来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.70(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.59-7.34(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(t,J＝8.6Hz,1H),5.06-4.95(m,1H),4.64(d,J＝6.5Hz,2H),2.81-2.62(m,3H),2.47-2.32(m,4H),2.31-2.18(m,1H),2.13-1.65(m,6H),1.53(d,J＝13.5Hz,1H),1.44-1.12(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值632.3。
实施例65
1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体96)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，DMF代替CH3CN来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.73-8.62(m,2H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.32(m,2H),7.12(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),5.20(t,J＝8.6Hz,1H),5.06-4.94(m,1H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H),2.74-2.59(m,3H),2.48-2.33(m,6H),2.28-2.15(m,1H),2.09-1.65(m,5H),1.58-1.46(m,1H),1.43-1.17(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值632.3。
实施例66
1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体95)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，使用DMF代替CH3CN来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化第二次，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.35(s,1H),8.51–8.22(m,2H),7.59–7.30(m,2H),7.26–6.94(m,1H),5.20–5.10(m,1H),5.06–4.95(m,1H),4.81–4.73(m,2H),2.74–2.54(m,3H),2.54–2.21(m,7H),2.13–1.91(m,3H),1.91–1.67(m,2H),1.62–1.52(m,1H),1.47–1.14(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值632.3。
实施例67
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3-二甲基丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用2-(3,3-二甲基丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体83)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，使用DMF代替CH3CN来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化第二次，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.67(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.58-7.33(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(t,J＝8.7Hz,1H),5.06-4.94(m,1H),4.53-4.43(m,2H),2.49-2.32(m,4H),2.31-2.17(m,1H),2.11-1.87(m,3H),1.87-1.65(m,4H),1.58-1.46(m,1H),1.42-1.15(m,5H),0.93(s,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值612.3。
实施例68
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-(3,3-二甲基丁基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体84)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，使用DMF代替CH3CN来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化第二次，提供标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(dd,J＝17.7,8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.55-7.47(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.12(dd,J＝16.2,8.2Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.71-4.57(m,2H),2.49-2.32(m,4H),2.31-2.22(m,1H),2.11-1.91(m,3H),1.88-1.72(m,2H),1.65-1.51(m,3H),1.44-1.33(m,4H),1.33-1.21(m,1H),0.87(s,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值612.3。
实施例69
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
实施例70
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用2-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体87)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，使用DMF代替CH3CN来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18 5μm柱，21.5mm×150mm，在20min内梯度10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化第二次，提供作为非对映异构体混合物的标题化合物。通过手性SFC(Chiralcel OD-H，5μm，250mm×21.2mm，流动相：80％ CO2，90:10ACN/MeOH的20％混合物)分离非对映异构体，提供作为第一洗脱级分的实施例69和作为第二洗脱级分的实施例70。实施例69：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.48–8.36(m,1H),8.28(s,1H),7.55–7.46(m,1H),7.45–7.34(m,1H),7.18–7.06(m,1H),5.24–5.14(m,1H),5.09–4.95(m,1H),4.82–4.72(m,1H),4.67–4.55(m,1H),3.27–3.11(m,1H),2.48–2.32(m,4H),2.32–2.17(m,1H),2.11–1.65(m,5H),1.58–1.47(m,1H),1.43–1.19(m,5H),1.15–0.99(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.3。实施例70：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.58–7.31(m,2H),7.19–7.06(m,1H),5.19(t,J＝8.7Hz,1H),5.06–4.95(m,1H),4.82–4.56(m,2H),3.26–3.12(m,1H),2.48–2.18(m,5H),2.12–1.66(m,5H),1.59–1.45(m,1H),1.42–1.18(m,5H),1.15–1.06(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.3。
实施例71
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-((R*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
实施例72
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-((S*)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体88)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，使用DMF代替CH3CN来制备标题化合物，并将该标题化合物通过碱性制备型HPLC(ISCO ACCQ Prep，Gemini Prep NX-C18，5μm，21.5mm×150mm柱，在20min内梯度10％-70％乙腈/20mM氢氧化铵(水溶液))纯化第二次，提供作为非对映异构体混合物的标题化合物。通过手性SFC(固定相：CHIRALPAKAD-H，5μm，250mm×21.2mm，流动相：90％ CO2，75:25i-PrOH/庚烷的10％混合物)分离非对映异构体，提供作为第一洗脱级分的实施例71和作为第二洗脱级分的实施例72。实施例71：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.45-9.30(m,1H),8.49(d,J＝1.1Hz,1H),8.47-8.36(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.17-7.08(m,1H),5.24-5.13(m,1H),5.08-4.90(m,2H),4.78-4.65(m,1H),3.19-3.02(m,1H),2.49-2.20(m,5H),2.12-1.90(m,3H),1.90-1.67(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.43-1.35(m,3H),1.32-1.20(m,2H),1.02–0.95(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.3。实施例72：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),9.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.53-8.36(m,2H),7.57-7.48(m,1H),7.44-7.34(m,1H),7.18-7.07(m,1H),5.21-5.12(m,1H),5.06-4.93(m,2H),4.73-4.61(m,1H),3.18-3.01(m,1H),2.49-2.21(m,5H),2.12-1.90(m,3H),1.90-1.67(m,2H),1.61-1.47(m,1H),1.41-1.35(m,3H),1.31-1.21(m,2H),1.03-0.96(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.3。
实施例73
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用2-(3,3-二氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体99)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.71(d,J＝8.9Hz,1H),8.47-8.37(m,1H),8.23(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.40-6.05(m,1H),5.23-5.15(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.66(t,J＝6.9Hz,2H),2.48-2.31(m,5H),2.31-2.18(m,1H),2.10-1.66(m,5H),1.58-1.48(m,1H),1.42-1.17(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值606.2。
实施例74
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用1-(3,3-二氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体100)代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.37-9.26(m,1H),8.51-8.36(m,2H),7.55-7.47(m,1H),7.44-7.34(m,1H),7.18-7.05(m,1H),6.18-6.12(m,1H),5.22-5.11(m,1H),5.09-4.94(m,1H),4.81(t,J＝7.1Hz,2H),2.48-2.20(m,7H),2.15-1.91(m,3H),1.90-1.68(m,2H),1.62-1.51(m,1H),1.46-1.19(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值606.3。
实施例75
3-环丙基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例58的合成所述，使用3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸代替1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸来制备标题化合物，以提供标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(d,J＝4.6Hz,1H),8.48-8.30(m,2H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.17-7.07(m,1H),5.21-5.08(m,3H),5.08-4.94(m,1H),2.48-2.31(m,4H),2.28-2.14(m,1H),2.11-1.66(m,6H),1.61-1.50(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,4H),1.33-1.17(m,1H),1.05-0.89(m,2H),0.82-0.69(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值649.3。
实施例76
N-((R)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(9.9mg，0.0203mmol，中间体197)、1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酸(3.2mg，0.022mmol，中间体413)、DIPEA(0.01mL，0.057mmol)和HOBt(3.0mg，0.022mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(4.3mg，0.022mmol)。将反应物在45℃下搅拌2h，然后用EtOAc(5mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(10％-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.62-12.03(m,1H),9.16–8.68(m,1H),8.65-8.26(m,1H),7.62-7.46(m,2H),7.44-7.34(m,1H),7.22-7.10(m,1H),7.00–6.90(m,1H),5.45-5.37(m,1H),4.42-4.29(m,1H),4.22-4.13(m,1H),4.05–3.94(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.41-2.20(m,5H),1.33(s,6H),1.22-1.06(m,1H),0.56-0.40(m,2H),0.37-0.24(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值616.3。
实施例77
N-((R)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
向N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(43mg，0.074mmol，中间体197)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加3-甲基异噁唑-4-甲酸(27mg，0.21mmol)、DIPEA(0.066mL，0.38mmol)和(0.099mL，0.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5h，然后用0.2MHCl水溶液(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(10％-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52-12.19(m,1H),9.41-9.28(m,1H),8.95-8.80(m,1H),8.55-8.34(m,1H),7.61-7.47(m,1H),7.45-7.33(m,1H),7.26-7.07(m,1H),5.46-5.29(m,1H),4.45-4.27(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.99-3.89(m,1H),2.74-2.54(m,2H),2.38-2.33(m,3H),2.38-2.22(m,5H),1.37-1.29(m,6H),1.20-1.09(m,1H),0.56-0.41(m,2H),0.37-0.24(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值598.2。
实施例78
2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1- (4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(51mg，0.1mmol，中间体4)、2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(29mg，0.13mmol，中间体103)、HOBt(20mg，0.15mmol)、DIPEA(70μL，0.41mmol)、EDCI(28.3mg，0.15mmol)和ACN(2.1mL)的混合物在室温下搅拌67.3h。此后，将混合物浓缩至干，并通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)、随后通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250mm×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.23(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),5.26(d,J＝8.8Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.60(s,2H),2.56–2.38(m,4H),2.34–2.24(m,1H),2.21(s,6H),2.15–2.05(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.90–1.66(m,2H),1.59–1.51(m,1H),1.50–1.43(m,4H),1.43–1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值633.3。
实施例79
1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1- (4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用1-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体105)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/DCM)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.56–7.45(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.28(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(q,J＝7.0Hz,1H),4.57(s,2H),2.55–2.38(m,4H),2.32–2.22(m,1H),2.17(s,6H),2.13–2.06(m,1H),2.06–1.96(m,2H),1.90–1.66(m,2H),1.61–1.53(m,1H),1.53–1.45(m,4H),1.45–1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值633.3。
实施例80
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
将N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(25mg，0.05mmol，中间体4)、1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(17.6mg，0.087mmol，中间体112)、HOBt(11mg，0.081mmol)、DIPEA(40μL，0.23mmol)、EDCI(15.6mg，0.081mmol)和ACN(1.2mL)的混合物在室温下搅拌17.25h。此后，将混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH水溶液、随后用水(2次)和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(s,2H),7.30-7.18(m,1H),5.20(dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.91(dd,J＝14.4,7.0Hz,1H),4.74(dd,J＝14.4,8.3Hz,1H),2.56-2.38(m,4H),2.37-2.22(m,2H),2.18-1.96(m,3H),1.93-1.67(m,2H),1.64-1.24(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值618.3。
实施例81
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体114)代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.67–7.35(m,3H),7.30–7.11(m,1H),5.27(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.69(dd,J＝14.4,7.7Hz,1H),4.62–4.52(m,1H),2.58–2.37(m,4H),2.37–2.18(m,2H),2.16–1.90(m,3H),1.90–1.69(m,2H),1.69–1.60(m,1H),1.60–1.27(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值618.3。
实施例82
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体117)代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.69–7.33(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.21(dd,J＝8.7,3.4Hz,1H),5.11(q,J＝7.3Hz,1H),5.08–5.00(m,1H),4.95–4.86(m,1H),3.54–3.38(m,1H),2.72–2.57(m,1H),2.55–2.37(m,5H),2.35–2.24(m,1H),2.17–1.96(m,3H),1.91–1.68(m,2H),1.63–1.55(m,1H),1.55–1.45(m,4H),1.44–1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值668.3。
实施例83
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用2-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体119)代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.59–7.39(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.26(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(q,J＝6.8Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.69(dd,J＝14.2,7.4Hz,1H),3.60–3.41(m,1H),2.85–2.68(m,1H),2.60–2.35(m,5H),2.35–2.21(m,1H),2.17–1.94(m,3H),1.90–1.65(m,2H),1.61–1.51(m,1H),1.51–1.45(m,4H),1.45–1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值668.3。
实施例84
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用1-((2,2,3,3-四氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体121)代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.62–7.39(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.28(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.82–4.77(m,1H),4.70(dd,J＝14.4,7.1Hz,1H),3.54–3.39(m,1H),2.86–2.68(m,1H),2.60–2.35(m,5H),2.33–2.20(m,1H),2.16–1.95(m,3H),1.91–1.66(m,2H),1.63–1.50(m,2H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),1.45–1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值668.3。
实施例85
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用1-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体132)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/DCM)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),7.61–7.38(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.42–6.01(m,1H),5.29(d,J＝8.5Hz,1H),5.25–5.15(m,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),2.55–2.36(m,4H),2.34–2.21(m,1H),2.17–1.95(m,3H),1.92–1.66(m,5H),1.62–1.31(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值606.3。
实施例86
1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用1-((2,2-二氟环丁基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中间体108)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(0-100％(10％MeOH于EtOAc中)/DCM)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝6.2Hz,1H),7.68–7.31(m,2H),7.25(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.19(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.05–4.89(m,1H),4.88–4.73(m,1H),3.43–3.33(m,1H),2.56–2.35(m,4H),2.35–2.21(m,1H),2.18–1.96(m,3H),1.92–1.69(m,2H),1.68–1.53(m,3H),1.53–1.45(m,3H),1.45–1.33(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值632.2。
实施例87
2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用2-((2,2-二氟环丁基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体110)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并使该标题化合物接受硅胶色谱法两次：第1次色谱条件(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/DCM)、第2次色谱条件(0-100％ EtOAc/DCM)。通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250mm×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)进行附加的纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.58(s,1H),7.44(s,1H),7.24(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.26(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.78(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),4.64–4.55(m,1H),3.60–3.42(m,1H),2.63–2.37(m,5H),2.33–2.21(m,1H),2.17–1.92(m,4H),1.91–1.62(m,2H),1.60–1.43(m,5H),1.43–1.32(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值632.2。
实施例88
3-氰基-1-(环丁基甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁 酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用3-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸钾和3-氨基甲酰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸钾的1:1混合物(中间体123)代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)进一步纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.24(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.20(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.25(d,J＝7.4Hz,2H),2.93–2.77(m,1H),2.57-2.37(m,4H),2.33-2.20(m,1H),2.18-1.67(m,12H),1.65-1.51(m,1H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H),1.46-1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值620.3。
实施例89
1-(环丁基甲基)-N4-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用3-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸钾和3-氨基甲酰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸钾的1:1混合物(中间体123)代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，并通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250mm×50mm，5mM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)进一步纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.56–7.38(m,2H),7.20(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.19(d,J＝7.0Hz,1H),5.10(q,J＝7.0Hz,1H),4.21(d,J＝7.4Hz,2H),2.92–2.81(m,1H),2.55–2.39(m,4H),2.35–2.24(m,1H),2.13–1.99(m,4H),1.99–1.72(m,7H),1.71–1.56(m,2H),1.53–1.41(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.3。
实施例90
4-氰基-1-(环丁基甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁 酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-5-甲酸钾(中间体127)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/DCM)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.02–10.25(m,1H),7.47–7.29(m,1H),7.10(s,1H),6.91–6.70(m,1H),6.70–6.59(m,1H),5.93(d,J＝7.7Hz,1H),4.85–4.73(m,1H),4.71–4.57(m,1H),4.02–3.83(m,2H),2.41–2.03(m,1H),2.02–1.72(m,5H),1.67–1.46(m,3H),1.46–1.34(m,2H),1.34–1.07(m,8H),1.07–0.82(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值620.3。
实施例91
4-氰基-1-(环丁基甲基)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁 酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用4-氰基-1-(环丁基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(中间体129)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/DCM)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.67–7.30(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.24(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.26(d,J＝7.5Hz,2H),2.95–2.83(m,1H),2.56–2.38(m,4H),2.33–2.21(m,1H),2.16–1.67(m,11H),1.60–1.44(m,5H),1.44–1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值620.2。
实施例92
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/DCM)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.57–7.45(m,2H),7.25(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.16(d,J＝0.7Hz,1H),5.26(d,J＝8.7Hz,1H),5.18–5.04(m,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.56–2.38(m,4H),2.33–2.20(m,1H),2.17–1.95(m,3H),1.92–1.65(m,2H),1.60–1.45(m,7H),1.45–1.31(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例93
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-羟基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用5-羟基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-3-甲酸钾(中间体125)代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/DCM)、随后通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.64–7.35(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.20(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(q,J＝6.9Hz,1H),4.36(t,J＝6.1Hz,2H),2.74–2.61(m,2H),2.55–2.38(m,4H),2.32–2.18(m,1H),2.16–1.95(m,3H),1.90–1.66(m,2H),1.62–1.54(m,1H),1.54–1.43(m,4H),1.43–1.32(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值639.3。
实施例94
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)环丙烷甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用环丙烷羧酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/DCM)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.55–7.45(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝6.9Hz,1H),5.06(d,J＝8.2Hz,1H),2.57–2.37(m,4H),2.23–2.13(m,1H),2.13–1.89(m,3H),1.87–1.66(m,4H),1.60–1.41(m,4H),1.40–1.30(m,1H),0.93–0.70(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值501.2。
实施例95
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用1-甲基环丙烷-1-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/DCM)、随后通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250mm×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.67–7.32(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.06(d,J＝8.8Hz,1H),2.58–2.36(m,4H),2.22–2.04(m,2H),2.04–1.91(m,2H),1.88–1.64(m,2H),1.54–1.43(m,4H),1.39(s,5H),1.19–1.12(m,1H),1.09–1.03(m,1H),0.70–0.57(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值515.2。
实施例96
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用1-氟环丙烷-1-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/DCM)、随后通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250mm×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66–7.34(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.19–5.05(m,2H),2.55–2.38(m,4H),2.27–2.15(m,1H),2.15–2.05(m,1H),2.05–1.94(m,2H),1.90–1.65(m,2H),1.55–1.46(m,4H),1.46–1.41(m,1H),1.41–1.19(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值519.1。
实施例97
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，以提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66–7.34(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.15–5.03(m,2H),2.57–2.37(m,4H),2.25–2.14(m,1H),2.14–2.04(m,1H),2.04–1.92(m,2H),1.89–1.64(m,2H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),1.47–1.22(m,7H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.3。
实施例98
(1R,2S)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用(1R,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.67–7.33(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.02(d,J＝7.9Hz,1H),4.80–4.63(m 1H),2.57–2.38(m,4H),2.28–2.13(m,2H),2.13–1.96(m,2H),1.96–1.87(m,1H),1.87–1.67(m,2H),1.60–1.52(m,1H),1.52–1.46(m,4H),1.46–1.28(m,2H),1.28–1.18(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值519.2。
实施例99
(1R,2R)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.67–7.34(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.18–5.02(m,2H),4.83–4.64(m,1H),2.56–2.38(m,4H),2.24–2.13(m,1H),2.13–2.05(m,1H),2.05–1.93(m,2H),1.93–1.87(m,1H),1.87–1.60(m,3H),1.58–1.41(m,5H),1.41–1.27(m,1H),1.16–1.06(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值519.2。
实施例100
(1S,2R)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.67–7.34(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.18–5.02(m,2H),4.83–4.64(m,1H),2.56–2.38(m,4H),2.24–2.13(m,1H),2.13–2.05(m,1H),2.05–1.93(m,2H),1.93–1.87(m,1H),1.87–1.60(m,3H),1.58–1.41(m,5H),1.41–1.27(m,1H),1.16–1.06(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值519.2。
实施例101
(1S,2S)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.62–7.35(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.17–5.06(m,2H),4.87–4.68(m,1H),2.57–2.37(m,4H),2.25–2.13(m,1H),2.13–1.97(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.87–1.69(m,2H),1.68–1.59(m,1H),1.58–1.52(m,1H),1.52–1.42(m,4H),1.42–1.32(m,1H),1.12–1.01(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值519.2。
实施例102
顺式-(1,2)-2-氰基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例80的合成中所述，使用顺式-2-氰基环丙烷-1-甲酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物的混合物，并将该混合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物，即顺式异构体的1:1混合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.66-7.34(m,2H),7.27-7.18(m,1H),5.18-5.05(m,2H),2.56-2.37(m,4H),2.34-2.25(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.89-1.67(m,2H),1.63-1.43(m,6H),1.43-1.36(m,1H),1.36-1.26(m,1H)。
实施例103
反式-(1S * ,2S * )-2-氰基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰 胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺
实施例104
反式-(1R * ,2R * )-2-氰基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰 胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺
如针对实施例80的合成所述，使用反式-2-氰基环丙烷-1-甲酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，以提供作为非对映异构体的混合物的标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)分离非对映异构体，得到作为单一反式-非对映异构体的标题化合物。实施例103为第一洗脱异构体，分离为白色固体。实施例104为第二洗脱异构体，分离为白色固体。实施例103：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.70-7.31(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.05(d,J＝7.6Hz,1H),2.57-2.38(m,4H),2.26-2.16(m,1H),2.14-1.96(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.85-1.68(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.42(m,6H),1.42-1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值526.2。实施例104：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.67-7.32(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.02(d,J＝8.1Hz,1H),2.56-2.38(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.89-1.68(m,2H),1.61-1.43(m,6H),1.43-1.26(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值526.2。
实施例105
反式-(1S*,2S*)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
实施例106
反式-(1R * ,2R * )-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
如针对实施例80的合成所述，使用反式-(2-三氟甲基)环丙烷-1-甲酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，提供作为非对映异构体的混合物的标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)、随后(0-70％ EtOAc/己烷)分离非对映异构体两次，得到作为单一反式-非对映异构体的标题化合物。实施例105为第一洗脱异构体，分离为白色固体。实施例106为第二洗脱异构体，分离为白色固体。实施例105：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.72–7.31(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.03(d,J＝8.1Hz,1H),2.56–2.37(m,4H),2.26–2.15(m,2H),2.15–2.06(m,2H),2.06–1.98(m,1H),1.98–1.90(m,1H),1.89–1.68(m,2H),1.60–1.51(m,1H),1.51–1.45(m,4H),1.41–1.30(m,1H),1.28–1.22(m,1H),1.22–1.16(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.3。实施例106：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.70–7.34(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.03(d,J＝8.2Hz,1H),2.57–2.36(m,4H),2.26–2.14(m,2H),2.14–1.89(m,4H),1.89–1.67(m,2H),1.59–1.41(m,4H),1.41–1.18(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.3。
实施例107
N-((R)-1-(2-((S)-(4,4-二氟环己基)(2-((R*)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
实施例108
N-((R)-1-(2-((S)-(4,4-二氟环己基)(2-((S * )-2,2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
如针对实施例80的合成所述，使用2-(2,2-二氟环丙烷)乙酸代替1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸来制备标题化合物，提供作为非对映异构体的混合物的标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)分离非对映异构体，得到作为单一非对映异构体的标题化合物。实施例107为第一洗脱异构体，分离为白色固体。实施例108为第二洗脱异构体，分离为白色固体。实施例107：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.63-7.36(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.07(d,J＝8.1Hz,1H),2.60-2.35(m,6H),2.24-2.14(m,1H),2.13-1.96(m,2H),1.96-1.67(m,4H),1.60-1.43(m,6H),1.43-1.28(m,1H),1.16-1.06(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值551.3。实施例108：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.62-7.35(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.06(d,J＝8.1Hz,1H),2.57-2.38(m,6H),2.23-2.13(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.97-1.67(m,5H),1.60-1.44(m,5H),1.44-1.27(m,1H),1.17-1.05(m,1H)。
实施例109
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)-2,2-二氟-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用2,2-二氟-1-甲基-环丙烷羧酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸，并使用0-100％EtOAc/DCM而不是0-100％ EtOAc/己烷来进行硅胶色谱法、随后进行碱性制备型HPLC来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.56–7.41(m,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.07–4.99(m,1H),2.57–2.37(m,4H),2.25–2.13(m,1H),2.13–2.04(m,1H),2.04–1.92(m,2H),1.89–1.63(m,2H),1.55–1.19(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值551.3。
实施例110
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)螺[2.2]戊烷-1-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用螺[2.2]戊烷-1-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.54–7.44(m,2H),7.26–7.18(m,1H),5.15–5.01(m,2H),2.53–2.40(m,4H),2.20–1.91(m,4H),1.91–1.65(m,2H),1.57–1.46(m,4H),1.46–1.40(m,2H),1.40–1.25(m,2H),0.98–0.64(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值527.3。
实施例111
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)螺[2.3]己烷-1-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用螺[2.3]己烷-1-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66–7.31(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.01(d,J＝9.0Hz,1H),2.57–2.36(m,4H),2.24–2.13(m,1H),2.13–2.03(m,7H),2.03–1.88(m,2H),1.87–1.62(m,2H),1.54–1.44(m,4H),1.44–1.22(m,3H),1.16–1.08(m,1H),0.98–0.87(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值541.2。
实施例112
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
如在实施例78的合成中所述，使用二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH于EtOAc中)/己烷)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.66–7.31(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.01(d,J＝9.0Hz,1H),2.57–2.36(m,4H),2.24–2.13(m,1H),2.13–2.03(m,7H),2.03–1.88(m,2H),1.87–1.62(m,2H),1.54–1.44(m,4H),1.44–1.22(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值527.1。
实施例113
顺式-(1,2)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
实施例114
反式-(1,2)-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺
如针对实施例78的合成所述，使用2-(氟甲基)环丁烷-1-甲酸代替2-((3-氰基二环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸来制备标题化合物，提供作为顺式和反式非对映异构体的混合物的标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)、随后通过制备型HPLC(Boston Prime，C18，250mm×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)、然后通过手性制备型SFC(ChiralPak IA，2mm×25mm，用40％(4:1庚烷/含0.1％Et2NH的乙醇)/CO2在100巴下等度洗脱)分离非对映异构体，得到作为以下两种混合级分的标题化合物：顺式非对映异构体和反式非对映异构体。实施例113为第一洗脱级分(顺式-非对映异构体的混合物)，分离为白色固体。实施例114为第二洗脱级分(反式-非对映异构体的混合物)，分离为白色固体。实施例113：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.49(s,2H),7.22(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.10(q,J＝7.0Hz,1H),5.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),4.32-4.22(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.91-2.74(m,1H),2.56-2.35(m,4H),2.24-1.64(m,10H),1.57-1.46(m,4H),1.46-1.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值547.2。实施例114：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.49(s,2H),7.22(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.10(q,J＝7.0Hz,1H),5.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.50–4.39(m,1H),4.39–4.28(m,1H),3.14–3.03(m,1H),2.91–2.74(m,1H),2.56–2.35(m,4H),2.23–1.63(m,10H),1.56–1.46(m,4H),1.46–1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值547.2。
实施例115
N-((R)-1-(2-((S)-(4,4-二氟环己基)(异丁酰胺)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺
将N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(26.6mg，0.0523mmol，中间体4)、ACN(1.2mL)和DIPEA(40μL，0.23mmol)添加到4mL小瓶中，并将所得混合物搅拌直到均匀，之后添加异丁酸酐(12.7mg，0.0803mmol)。将所得混合物搅拌20.5h，之后将其浓缩至干，并使粗产物接受硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)，随后进行制备型HPLC(Boston Prime，C18，250mm×50mm，5μM，10％-100％ MeCN/含20mM NH3的水)，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.66–7.30(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),5.03(d,J＝8.5Hz,1H),2.64–2.53(m,1H),2.53–2.37(m,4H),2.22–2.04(m,2H),2.04–1.89(m,2H),1.88–1.65(m,2H),1.56–1.40(m,5H),1.39–1.26(m,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值503.1。
实施例116
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向小瓶中装入4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸(30mg，0.14mmol)、N-((S)-(6-((R)-1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(50mg，0.11mmol，中间体155)、HATU(55mg，0.14mmol)、DIPEA(38μL，0.22mmol)和DMF(1mL)。将反应物在室温下搅拌1h，然后将混合物倒入水中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、10％ LiCl水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝成玻璃状固体，将其进一步通过酸性制备型HPLC(Prep C18，OBDTM，5μm，30mm×250mm柱；0-100％乙腈(0.05％ TFA)/水(0.05％ TFA))纯化。将含有产物的级分冷冻并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.11(d,J＝6.9Hz,1H),8.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),5.27(t,J＝7.4Hz,1H),5.15-5.03(m,1H),4.27-4.09(m,1H),3.99(s,3H),2.84-2.66(m,2H),2.40-2.23(m,1H),2.18-1.97(m,3H),1.95-1.68(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.49-1.19(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值609.3。
实施例117
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(3,3-二甲基丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例116的合成所述，使用3,3-二甲基酪酸代替4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.07(d,J＝7.1Hz,1H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),5.26(t,J＝7.4Hz,1H),5.12-4.99(m,1H),4.00(s,3H),2.37-2.26(m,1H),2.16-1.98(m,5H),1.93-1.70(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.47-1.22(m,5H),0.94(s,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值515.3。
实施例118
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例116的合成所述，使用4,4,4-三氟酪酸代替4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.12-8.98(m,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.31(m,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),5.24(t,J＝7.5Hz,1H),5.13-4.98(m,1H),4.00(s,3H),2.46-2.27(m,5H),2.15-1.97(m,3H),1.93-1.70(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.48-1.23(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值541.2。
实施例119
N-((S)-(5-((R)-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例116的合成所述，使用2-(3,3-二氟环丁基)乙酸代替4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.14-9.03(m,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.44-7.31(m,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),5.25(t,J＝7.5Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),3.99(s,3H),2.72-2.57(m,2H),2.43-2.22(m,6H),2.16-1.97(m,3H),1.94-1.69(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.48-1.21(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值549.3。
实施例120
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
向烧瓶中装入N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺和N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(80mg，0.12mmol，中间体150)和TFA(2mL)。将反应物在室温下搅拌30min。然后将反应混合物冷凝并溶解在最少量的甲醇(大约1.5mL)中，并直接通过酸性制备型HPLC(Prep，C18，OBDTM，5μm，30mm×250mm柱；0-100％乙腈(0.05％ TFA)/水(0.05％ TFA))纯化。将含有产物的级分冷冻并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.14-9.03(m,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.99-7.89(m,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.55-7.48(m,2H),7.44-7.36(m,1H),5.27(t,J＝7.4Hz,1H),5.13-4.97(m,1H),2.48-2.27(m,5H),2.17-1.98(m,3H),1.94-1.70(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.48-1.37(m,4H),1.36-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值537.3。
实施例121
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向小瓶中装入N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(50mg，0.12mmol，中间体4)、1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(39mg，0.15mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(31mg，0.15mmol)、DMF(1mL)和DIPEA(40μL，0.23mmol)。将反应物在室温下搅拌30min。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的萃取物用水、10％ LiCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％(含10％ MeOH的EtOAc)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝成玻璃状固体并进一步通过酸性制备型HPLC(Prep C18，OBDTM，5μm，30mm×250mm柱；0-100％乙腈(0.05％ TFA)/水(0.05％ TFA))纯化。将含有产物的级分冷冻并冻干，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.16(d,J＝7.1Hz,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),5.27(t,J＝7.6Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.83-4.60(m,2H),2.86-2.71(m,2H),2.49-2.26(m,5H),2.15-1.97(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.40(d,J＝7.0Hz,4H),1.35-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例122
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例121所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.04(d,J＝7.1Hz,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),5.39-5.27(m,1H),5.23(t,J＝7.6Hz,1H),5.11-5.00(m,1H),2.49-2.24(m,5H),2.15-1.97(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.40 1.47-1.37(m,4H),1.37-1.22(m,7H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.3。
实施例123
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氟苯甲酰胺
如针对实施例121所述，使用2,5-二氟苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.30-9.09(m,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.48-7.36(m,3H),5.28(t,J＝7.3Hz,1H),5.12-5.00(m,1H),2.49-2.21(m,5H),2.14-1.96(m,3H),1.92-1.70(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.50-1.27(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值573.2。
实施例124
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((S)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例121的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体152)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.23(d,J＝7.0Hz,1H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),5.30(t,J＝7.4Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.81-4.68(m,1H),4.80-4.68(m,2H),2.91-2.70(m,2H),2.49-2.28(m,5H),2.16-1.98(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.47-1.23(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例125
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在小瓶中装入搅拌子、1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(30mg，0.2mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)和DMF(1mL)。将反应物在室温下搅拌5min，然后添加N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺(75mg，0.15mmol，中间体154)和DIPEA(52μL，0.3mmol)，并将反应物在室温下搅拌30min。将反应物倒入水中并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用10％ LiCl水溶液、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(0-100％(含10％ MeOH的EtOAc)/己烷)纯化粗物质。将含有产物的级分冷凝成玻璃状固体并进一步通过酸性制备型HPLC(Prep C18，OBDTM，5μm，30mm×250mm柱；0-100％乙腈(0.05％ TFA)/水(0.05％TFA))纯化。将含有产物的级分冷冻并冻干，产生呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.06-9.00(m,1H),8.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),5.36-5.28(m,1H),5.23(t,J＝7.6Hz,1H),5.13-5.04(m,1H),4.26-4.13(m,1H),2.83-2.66(m,2H),2.36-2.24(m,1H),2.16-1.96(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.47-1.38(m,4H),1.37-1.31(m,6H),1.30-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值637.3。
实施例126
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例125中所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(t,J＝7.7Hz,1H),5.13-5.03(m,1H),4.81-4.57(m,2H),4.28-4.07(m,1H),2.86-2.66(m,4H),2.38-2.26(m,1H),2.16-1.97(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.47-1.35(m,4H),1.37-1.23(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值691.3。
实施例127
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例125中所述，使用1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.04(d,J＝7.3Hz,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),5.24(t,J＝7.6Hz,1H),5.14-5.02(m,1H),4.50-4.37(m,2H),4.26-4.09(m,1H),2.85-2.67(m,2H),2.37-2.25(m,1H),2.16-1.96(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.48-1.35(m,4H),1.33-1.22(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例128
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例121的合成所述，使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.25(d,J＝7.3Hz,1H),8.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),5.56-5.34(m,2H),5.24(t,J＝7.8Hz,1H),5.11-5.00(m,1H),2.48-2.26(m,5H),2.15-1.95(m,3H),1.93-1.70(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.47-1.22(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值609.2。
实施例129
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例121的合成所述，使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸，并使用N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺(中间体154)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.27(d,J＝7.3Hz,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),5.54-5.33(m,2H),5.25(t,J＝7.8Hz,1H),5.14-5.02(m,1H),4.24-4.12(m,1H),2.84-2.69(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.16-1.96(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.47-1.22(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值677.2。
实施例130
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氟苯甲酰胺
如在实施例121中所述，使用N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺(中间体154)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用2,5-二氟苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.18-9.07(m,1H),8.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.58(s,1H),7.56-7.49(m,1H),7.48-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),5.25(t,J＝7.6Hz,1H),5.13-5.03(m,1H),4.26-4.14(m,1H),2.83-2.69(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.14-1.96(m,3H),1.91-1.70(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.49-1.28(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值641.2。
实施例131
3-氰基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
如在实施例121中所述，使用3-氰基苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.30-9.23(m,1H),8.54(d,J＝7.8Hz,1H),8.44-8.40(m,1H),8.23-8.16(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.39-7.32(m,1H),5.26(t,J＝7.3Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),2.48-2.36(m,4H),2.35-2.27(m,1H),2.14-1.98(m,3H),1.92-1.71(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.50-1.24(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值562.3。
实施例132
3-氰基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰 胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
如在实施例121中所述，使用N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰胺(中间体154)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用3-氰基苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.27(d,J＝7.0Hz,1H),8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.42(t,J＝1.4Hz,1H),8.25-8.14(m,1H),8.12-8.00(m,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.39-7.31(m,1H),5.26(t,J＝7.4Hz,1H),5.13-5.02(m,1H),4.27-4.12(m,1H),2.84-2.70(m,2H),2.37-2.25(m,1H),2.16-1.99(m,3H),1.95-1.72(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.49-1.23(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值630.3。
实施例133
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(R*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体146)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.27(d,J＝7.4Hz,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),5.56-5.33(m,2H),5.25(t,J＝7.7Hz,1H),5.12-4.99(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.15-1.95(m,3H),1.92-1.69(m,2H),1.62-1.53(m,1H),1.41(d,J＝6.9Hz,4H),1.36-1.22(m,1H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例134
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(R*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体146)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.14-9.08(m,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.37-7.29(m,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),5.25(t,J＝7.7Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.78-4.61(m,2H),2.86-2.70(m,3H),2.46-2.40(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.15-1.96(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.48-1.21(m,5H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值637.2。
实施例135
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(R*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体146)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.06(d,J＝7.0Hz,1H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),5.37-5.27(m,1H),5.25(t,J＝7.5Hz,1H),5.12-5.03(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.16-1.98(m,3H),1.93-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.46-1.37(m,4H),1.37-1.22(m,7H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.2。
实施例136
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氟苯甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(R*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体146)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用2,5-二氟苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.18-9.12(m,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.48-7.33(m,3H),5.26(t,J＝7.4Hz,1H),5.12-5.03(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.43(d,J＝4.6Hz,1H),2.31-2.18(m,2H),2.14-1.96(m,3H),1.93-1.70(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.49-1.27(m,5H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值587.2。
实施例137
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体145)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.27(d,J＝7.4Hz,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.57-5.32(m,2H),5.25(t,J＝7.7Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.38-2.25(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.14-1.95(m,3H),1.92-1.70(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.45-1.33(m,4H),1.35-1.21(m,1H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例138
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体145)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.12(d,J＝7.4Hz,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),5.25(t,J＝7.8Hz,1H),5.12-5.00(m,1H),4.79-4.62(m,2H),2.85-2.70(m,3H),2.48-2.45(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.13-1.97(m,3H),1.92-1.70(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.47-1.35(m,4H),1.35-1.21(m,1H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值637.3。
实施例139
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体145)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.06-8.99(m,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),5.38-5.26(m,1H),5.23(t,J＝7.5Hz,1H),5.12-5.01(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.48-2.45(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.15-1.97(m,3H),1.94-1.69(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.46-1.22(m,11H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.3。
实施例140
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(6-((R)-1-((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氟苯甲酰胺
如在实施例121中所述，使用(S*)-N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体145)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用2,5-二氟苯甲酸代替1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物，得到呈白色粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.19-9.11(m,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.48-7.34(m,3H),5.27(t,J＝7.4Hz,1H),5.12-5.03(m,1H),2.82-2.67(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.32-2.17(m,2H),2.14-1.95(m,3H),1.92-1.70(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.48-1.27(m,5H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值587.2。
实施例141
N-((S)-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
向4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(76.4mg，59.6mmol)和1-丙烷膦酸酐(0.32mL，53.7mmol，50％于EtOAc中)在EtOAc(1.49mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，1.79mmol)。在3min后，添加N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(150mg，29.8mmol，中间体159)。在室温下4h后，添加附加部分的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(76.4mg，59.6mmol)、1-丙烷膦酸酐(0.32mL，53.7mmol，50％于EtOAc中)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，1.79mmol)。在室温下再搅拌2h后，添加附加部分的4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(76.4mg，59.6mmol)、1-丙烷膦酸酐(0.32mL，53.7mmol，50％于EtOAc中)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，1.79mmol)，以在室温下搅拌另外1.5h之后达到完全消耗胺。将反应混合物用水(15mL)稀释，并将水层用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，浓缩，溶解在DMSO(3.5mL)中并通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm，20％-55％ ACN于含0.16％ TFA的水中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.78(br d,J＝7.5Hz,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.38(br d,J＝8.3Hz,1H),5.30(t,J＝7.7Hz,1H),4.33(t,J＝8.5Hz,1H),2.69-2.56(m,2H),2.47(s,3H),2.40-2.22(m,6H),2.13-1.96(m,3H),1.91-1.71(m,2H),1.61(br d,J＝12.4Hz,1H),1.47-1.37(m,1H),1.31(dq,J＝3.6,12.6Hz,1H),1.20-1.12(m,1H),0.56-0.50(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.39-0.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.6。
实施例142
N-((S)-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例141中所述，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(br d,J＝7.1Hz,1H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(br d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.40–5.25(m1H),5.23(t,J＝7.6Hz,1H),4.33(t,J＝8.5Hz,1H),2.70-2.55(m,2H),2.41-2.21(m,6H),2.14-1.97(m,3H),1.90-1.70(m,2H),1.59(br d,J＝12.4Hz,1H),1.45-1.37(m,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H),1.30-1.23(m,1H),1.21-1.11(m,1H),0.57-0.50(m,1H),0.50-0.43(m,1H),0.41-0.29(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值603.7。
实施例143
4-环丙基-N-((S)-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如在实施例141中所述，使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85(d,J＝7.5Hz,1H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),5.34(t,J＝7.7Hz,1H),4.33(t,J＝8.5Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.41-2.23(m,7H),2.14-1.94(m,3H),1.91-1.71(m,2H),1.61(br d,J＝12.5Hz,1H),1.48–1.35(m,1H),1.35–1.27(m,1H),1.21-1.07(m,3H),0.99-0.95(m,2H),0.57-0.50(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.40-0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值603.7。
实施例144
N-((S)-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如在实施例141中所述，使用4-(2,2-二氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体231)代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(br s,1H),9.53(br s,1H),8.44(br s,1H),7.60-7.47(m,1H),7.43(br s,1H),7.17(br d,J＝8.1Hz,1H),6.42(tt,J＝3.1,53.7Hz,1H),5.15(brd,J＝6.5Hz,1H),4.70(tt,J＝2.7,14.6Hz,2H),4.34(t,J＝8.5Hz,1H),2.70-2.55(m,2H),2.41-2.17(m,6H),2.10-1.92(m,3H),1.88-1.68(m,2H),1.54(br d,J＝12.5Hz,1H),1.43-1.24(m,2H),1.21-1.10(m,1H),0.48(quin,J＝8.8Hz,2H),0.38-0.24(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值643.2。
实施例145
N-((S)-(5-((S)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如在实施例141中所述，使用N-((S)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体161)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(d,J＝7.5Hz,1H),8.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),5.31(t,J＝7.8Hz,1H),4.33(t,J＝8.5Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.47(s,3H),2.41-2.21(m,6H),2.14-1.95(m,3H),1.91-1.71(m,2H),1.61(br d,J＝12.3Hz,1H),1.49-1.37(m,1H),1.36-1.25(m,1H),1.23-1.12(m,1H),0.57-0.51(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.40-0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.7。
实施例146
N-((S)-(5-((S)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例141中所述，使用N-((S)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体161)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝7.0Hz,1H),8.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(br d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.37-5.25(m,1H),5.25(t,J＝7.6Hz,1H),4.33(t,J＝8.5Hz,1H),2.71-2.55(m,2H),2.42-2.22(m,6H),2.13-1.97(m,3H),1.91-1.70(m,2H),1.59(br d,J＝12.6Hz,1H),1.46-1.37(m,1H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H),1.30-1.24(m,1H),1.22-1.12(m,1H),0.57-0.51(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.40–0.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值603.7。
实施例147
4-环丙基-N-((S)-(5-((R)-环丙基(3-环丙基-2,2-二氟丙酰胺基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如在实施例141中所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-3-环丙基-2,2-二氟丙酰胺(中间体164)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(br d,J＝7.6Hz,1H),9.39(br d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(br d,J＝8.3Hz,1H),5.31(t,J＝7.8Hz,1H),4.25(t,J＝9.0Hz,1H),2.36-2.28(m,2H),2.13-2.05(m,2H),2.04-1.91(m,4H),1.90-1.71(m,2H),1.61(br d,J＝12.6Hz,1H),1.50-1.37(m,2H),1.37-1.26(m,1H),1.16-1.08(m,2H),1.00-0.95(m,2H),0.72-0.63(m,1H),0.62-0.55(m,1H),0.54-0.48(m,1H),0.46-0.39(m,2H),0.38-0.31(m,2H),0.15-0.03(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值603.3。
实施例148
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如在实施例141中所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体173)代替N-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝7.0Hz,1H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(br d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),5.38(quin,J＝6.6Hz,1H),5.28(q,J＝7.3Hz,1H),4.33(t,J＝8.5Hz,1H),2.69-2.51(m,5H),2.42-2.26(m,6H),2.24-2.17(m,3H),2.16–2.05(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H),1.20-1.11(m,1H),0.59-0.51(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.42-0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.3。
实施例149
N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(53mg，0.344mmol)和DIPEA(0.11mL，0.645mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中添加(0.21mL，0.344mmol，50％于EtOAc中)。将混合物在室温下搅拌3min，然后添加N-((R)-(2-((R*)-1-氨基-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(104mg，0.215mmol，中间体193)在EtOAc(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min，然后添加(0.1mL，0.172mmol，50％于EtOAc中)，并将反应物在室温下再搅拌30min。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(10％-80％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)纯化提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(br d,J＝4.4Hz,1H),8.84(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),8.45(dd,J＝17.3,8.6Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.52-5.38(m,2H),4.39-4.32(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.94–3.83(m,1H),2.70-2.54(m,2H),2.43-2.21(m,5H),1.49(t,J＝19.5Hz,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H),1.23-1.19(m,6H),1.19-1.12(m,1H),0.53-0.43(m,2H),0.35-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值621.3。
实施例150
N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-(((R*)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例151
N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-(((S*)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将N-((1R)-(2-((1R*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(58mg，0.123mmol，中间体189)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(19mg，0.148mmol)、DIPEA(0.035mL，0.197mmol)和HOBt(20mg，0.148mmol)在MeCN(2mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(28mg，0.148mmol)。将反应物在45℃下搅拌60min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(5％-100％(10％MeOH/EtOAc)/己烷)纯化，得到非对映异构体的混合物。通过SFC使用手性固定相(Chiralpak IA 5μm，250mm×21mm，流动相：含0.2％ TEA的20％甲醇，80％ CO2)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例150，并且第二洗脱异构体为实施例151。实施例150：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),9.71-9.58(m,1H),8.46(dd,J＝16.8,8.6Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.21-7.12(m,1H),5.57-5.48(m,1H),4.40-4.25(m,3H),4.18-4.10(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.52(s,3H),2.42-2.21(m,5H),1.22(br d,J＝6.4Hz,3H),1.19-1.10(m,1H),0.55-0.42(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值585.2。实施例151：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),9.71-9.58(m,1H),8.46(dd,J＝16.8,8.6Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.21-7.12(m,1H),5.57-5.48(m,1H),4.40-4.25(m,3H),4.18-4.10(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.52(s,3H),2.42-2.21(m,5H),1.22(br d,J＝6.4Hz,3H),1.19-1.10(m,1H),0.55-0.42(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值585.2。
实施例152
4-环丙基-N-((R*)-1-(6-((R)-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将N-((R)-1-(2-((R*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(172mg，0.372mmol，中间体185)、4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(69mg，0.446mmol)、DIPEA(0.1mL，0.595mmol)和HOBt(60mg，0.446mmol)在MeCN(6mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(86mg，0.446mmol)。将反应物在45℃下搅拌75min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(5％-70％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)纯化，得到非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(Chiralpak IA，5μm，250mm×21mm，流动相：25％甲醇，75％ CO2)分离非对映异构体，并且收集主要的非对映异构体，冷冻并冻干，提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),9.58(br t,J＝8.4Hz,1H),8.33(brdd,J＝18.1,8.1Hz,1H),7.58-7.47(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.12(br dd,J＝12.2,8.6Hz,1H),5.44(td,J＝8.3,5.0Hz,1H),5.00(quin,J＝7.1Hz,1H),4.19(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),2.68–2.51(m,2H),2.43-2.23(m,6H),1.39-1.36(m,3H),1.35-1.32(m,6H),1.17-1.13(m,2H),1.07-0.95(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值599.3。
实施例153
4-环丙基-N-((1R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例154
4-环丙基-N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰 胺
实施例155
4-环丙基-N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰 胺
将N-((1R)-(2-((1R*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(175mg，0.369mmol，中间体189)、4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(68mg，0.443mmol)、DIPEA(0.1mL，0.59mmol)和HOBt(60mg，0.443mmol)在MeCN(6mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(86mg，0.446mmol)。将反应物在45℃下搅拌75min，然后用H2O淬灭并冷凝。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并冷凝。通过硅胶色谱法(5％-60％(10％MeOH/EtOAc)/己烷)纯化，得到实施例153，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(Chiralpak IG，5μm，250mm×21mm，流动相：20％甲醇，80％ CO2)分离非对映异构体，提供标题化合物。实施例155为第一洗脱异构体，并且实施例154为第二洗脱异构体。实施例153：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(br s,1H),9.71-9.64(m,1H),8.46(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),5.58-5.48(m,1H),4.38-4.23(m,3H),4.17-4.10(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.46-2.33(m,4H),2.30(br d,J＝7.9Hz,2H),1.26-1.21(m,3H),1.18-1.14(m,3H),1.07-0.97(m,2H),0.54-0.42(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值611.3。实施例154：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(br s,1H),9.71-9.64(m,1H),8.46(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),5.58-5.48(m,1H),4.38-4.23(m,3H),4.17-4.10(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.46-2.33(m,4H),2.30(brd,J＝7.9Hz,2H),1.26-1.21(m,3H),1.18-1.14(m,3H),1.07-0.97(m,2H),0.54-0.42(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值611.3。实施例155：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(br s,1H),9.71-9.64(m,1H),8.46(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),5.58-5.48(m,1H),4.38-4.23(m,3H),4.17-4.10(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.46-2.33(m,4H),2.30(br d,J＝7.9Hz,2H),1.26-1.21(m,3H),1.18-1.14(m,3H),1.07-0.97(m,2H),0.54-0.42(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值611.3。
实施例156
N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例157
N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例158
N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将N-((1R)-(2-((1R*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(76mg，0.161mmol，中间体189)、1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(25mg，0.161mmol)、DIPEA(0.05mL，0.258mmol)和HOBt(24mg，0.177mmol)在MeCN(2mL)中的溶液加热至45℃，然后添加EDCI(86mg，0.446mmol)。将反应物在45℃下搅拌60min，然后用H2O淬灭，并减压蒸发以去除挥发物。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过制备型HPLC(XBridge，C18，OBD，50mm×100mm，5％-95％MeCN/含20mM NH4OH的H2O)纯化粗物质，提供实施例156，即非对映异构体的混合物。通过使用手性固定相的SFC(Whelk O1 SS，5μm，250mm×21mm，流动相：20％甲醇，80％ CO2)分离非对映异构体，得到标题化合物。实施例157为第一洗脱异构体，并且实施例158为第二洗脱异构体。实施例156：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43-12.27(m,1H),8.99-8.88(m,1H),8.52-8.38(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.21-7.10(m,1H),6.96-6.88(m,1H),5.57-5.41(m,2H),4.42-4.21(m,3H),4.13-4.04(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.42-2.23(m,5H),1.40-1.35(m,6H),1.25-1.19(m,3H),1.19-1.10(m,1H),1.00-0.92(m,1H),0.54-0.43(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值611.5。实施例157：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43-12.27(m,1H),8.99-8.88(m,1H),8.52-8.38(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.21-7.10(m,1H),6.96-6.88(m,1H),5.57-5.41(m,2H),4.42-4.21(m,3H),4.13-4.04(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.42-2.23(m,5H),1.40-1.35(m,6H),1.25-1.19(m,3H),1.19-1.10(m,1H),1.00-0.92(m,1H),0.54-0.43(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值611.5。实施例158：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43-12.27(m,1H),8.99-8.88(m,1H),8.52-8.38(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.21-7.10(m,1H),6.96-6.88(m,1H),5.57-5.41(m,2H),4.42-4.21(m,3H),4.13-4.04(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.42-2.23(m,5H),1.40-1.35(m,6H),1.25-1.19(m,3H),1.19-1.10(m,1H),1.00-0.92(m,1H),0.54-0.43(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值611.5。
实施例159
4-环丙基-N-((R)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰 胺
如针对实施例149的合成所述，使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸，并使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体197)代替N-((R)-(2-((R*)-1-氨基-2-((3,3-二氟-2-甲基丁-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),9.58(t,J＝9.5Hz,1H),8.50-8.42(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.17(t,J＝8.7Hz,1H),5.45(td,J＝8.1,5.3Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),4.19(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),4.07–4.00(m,1H),2.69-2.56(m,2H),2.43-2.22(m,6H),1.34(d,J＝3.4Hz,6H),1.20–1.12(m,3H),1.05-0.98(m,2H),0.53–0.42(m,2H),0.36–0.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值625.3。
实施例160
N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(200mg，0.409mmol，中间体197)、1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(66mg，0.43mmol)、HOBt(68mg，0.43mmol)和DIPEA(0.11mL，0.614mmol)在ACN(1mL)中的溶液加热至40℃持续5min，然后添加EDCI(82mg，0.43mmol)。将反应物在该温度下搅拌1h，然后倒入水中。将混合物用EtOAc萃取三次，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发为残余物。通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)、随后通过制备型HPLC(XBridge，C18，OBD，50mm×100mm，5％-95％ MeCN/含20mM NH4OH的H2O)纯化粗物质，提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41-12.28(m,1H),8.90-8.84(m,1H),8.51-8.41(m,1H),7.58-7.47(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.20-7.12(m,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),5.51-5.38(m,2H),4.39-4.32(m,1H),4.20-4.13(m,1H),4.03-3.95(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.41-2.23(m,5H),1.40-1.36(m,6H),1.36-1.32(m,6H),1.22-1.12(m,1H),0.53-0.44(m,2H),0.35-0.29(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值625.2。
实施例161
N-((R*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰 胺
将N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(50mg，0.102mmol，中间体197)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(14mg，0.113mmol)、HOBt(15mg，0.113mmol)和DIPEA(0.03mL，0.164mmol)在ACN(2mL)中的溶液加热至45℃持续5min，然后添加EDCI(22mg，0.113mmol)。将反应物在该温度下搅拌2h，然后倒入水中。用EtOAc萃取混合物三次。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(10-100％(10％ MeOH/EtOAc)/己烷)、随后通过制备型HPLC(XBridge，C18，OBD，50mm×100mm，5％-95％ ACN/含0.5％ NH4OH的H2O)纯化粗物质，提供标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46-12.24(m,1H),9.62-9.46(m,1H),8.53-8.40(m,1H),7.60-7.48(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.22-7.11(m,1H),5.48-5.37(m,1H),4.40-4.31(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.08-3.98(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.51(s,3H),2.42-2.21(m,5H),1.36-1.32(m,6H),1.21-1.12(m,1H),0.56-0.40(m,2H),0.36-0.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值599.2。
实施例162
N-((S*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例160的合成所述，使用N-((R)-(2-((S*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体203)代替N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(br s,1H),8.98-8.75(m,1H),8.55-8.36(m,1H),7.61-7.33(m,3H),7.19-7.12(m,1H),6.92-6.88(m,1H),5.52-5.36(m,2H),4.41-4.30(m,1H),4.23-4.13(m,1H),4.03-3.94(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.42-2.22(m,5H),1.39-1.36(m,6H),1.35-1.32(m,6H),1.21-1.11(m,1H),0.54-0.41(m,2H),0.36-0.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值625.3。
实施例163
4-环丙基-N-((S*)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3- 甲酰胺
如针对实施例160的合成所述，使用N-((R)-(2-((S*)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体203)代替N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),9.64-9.57(m,1H),8.54-8.44(m,1H),7.65-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.20-7.15(m,1H),5.48-5.42(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.10-3.97(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.44-2.18(m,5H),1.34(s,6H),1.27-1.15(m,4H),1.05-0.98(m,2H),0.37-0.26(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值625.2。
实施例164
4-环丙基-N-((R)-1-(5-((R*)-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
实施例165
4-环丙基-N-((R)-1-(5-((S*)-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)-2-甲氧基乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
将N-(1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(123mg，0.25mmol，中间体411)、4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(77mg，0.5mmol，中间体78)、HOBt(37mg，0.28mmol)和DIPEA(0.09mL，0.5mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加热至45℃持续5min，然后添加EDCI(53mg，0.28mmol)。将反应物在该温度下搅拌1.5h，然后用EtOAc稀释。将混合物用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(10％-100％(10％MeOH/EtOAc)/己烷)纯化粗物质。通过SFC(固定相：Whelk O1 SS，5μm，250mm×21mm，流动相：含0.2％三乙胺的30％甲醇，70％ CO2)进行进一步纯化，提供标题化合物。第一洗脱异构体为实施例164，并且第二洗脱异构体为实施例165。实施例164：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47-12.32(m,1H),9.67-9.47(m,1H),8.64-8.18(m,1H),7.67-7.24(m,2H),7.20-6.94(m,1H),5.49-5.40(m,1H),5.15-5.07(m,1H),4.27-3.85(m,2H),3.59-3.37(m,2H),3.25(s,3H),2.69-2.54(m,2H),2.43-2.19(m,6H),1.36-1.32(m,6H),1.21-1.07(m,2H),1.05-0.91(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.2。实施例165：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52-12.31(m,1H),9.81-9.43(m,1H),8.52-8.28(m,1H),7.75-7.29(m,2H),7.20-7.04(m,1H),5.56-5.36(m,1H),5.19-5.00(m,1H),4.27-4.10(m,1H),4.10-3.97(m,1H),3.62-3.42(m,2H),3.26-3.18(m,3H),2.70-2.54(m,2H),2.44-2.23(m,6H),1.39-1.29(m,6H),1.21-0.96(m,4H).MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.2。
实施例166
4-环丙基-N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(2-(3-氟二环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
将4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(116mg，0.75mmol，中间体78)、DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和EDCI(216mg，1.13mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液在室温下搅拌10min，然后添加N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3-氟二环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺盐酸盐(195mg，0.38mmol，中间体205)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(40mL)稀释。分离混合物，并将水相用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)、然后通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)，(25％(v/v)0.1％NH4OH于EtOH中)纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(br s,1H),9.66-9.56(m,1H),8.49-8.37(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.23-7.15(m,1H),5.50-5.41(m,1H),4.37-4.29(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.44-3.37(m,2H),2.46-2.36(m,1H),1.97-1.89(m,6H),1.34(s,6H),1.21-1.12(m,3H),1.06-0.98(m,2H),0.55-0.44(m,2H),0.37-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值619.5。
实施例167
N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(118mg，0.242mmol，中间体197)、1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸(62.5mg，0.484mmol)、HOBt(65.4mg，0.484mmol)和DIPEA(125mg，0.968mmol)在ACN(2mL)中的溶液中添加EDCI(93mg，0.484mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2和半饱和NH4Cl水溶液稀释。分离各层，然后将有机层用半饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-2％MeOH/DCM)、然后通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm，5μm)，20％(0.1％ NH4OH于EtOH中)/80％超临界CO2)纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.95-8.91(m,1H),8.52-8.47(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.98-6.97(m,1H),5.43-5.37(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.20-4.17(m,1H),4.01-3.97(m,1H),2.62-2.58(m,2H),2.42-2.19(m,5H),1.34(s,6H),1.26-1.12(m,1H),0.49-0.47(m,2H),0.31-0.29(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值600.2。
实施例168
N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
向6,6-二甲基-4H,6H-呋喃并[3,4-c][1,2,5]噁二唑-4-酮(36mg，0.233mmol)和TBD(9.7mg，0.070mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(114mg，0.233mmol，中间体197)。将反应物在75℃下搅拌16h，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)、随后通过SFC(DAICEL CHIRALCELPAK AD(250mm×30mm，10μm；使用在i-PrOH(0.1％ NH4OH)中的75％ CO2进行等度洗脱))纯化，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.00(s,1H),8.62-8.55(m,1H),7.64-7.53(m,1H),7.49(s,1H),7.27-7.21(m,1H),6.37(s,1H),5.52(s,1H),4.43-4.37(m,1H),4.21-4.16(m,1H),4.11-4.05(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.44-2.30(m,4H),1.67(s,6H),1.40(s,6H),1.32-1.28(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.61-0.50(m,2H),0.43-0.34(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值643.5。
实施例169
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)(螺[2.5]辛-6-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将PPTS(22mg，0.09mmol)添加到N-((S)-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(螺[2.5]辛-6-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(40mg，0.06mmol，中间体213)在i-PrOH(2mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在90℃下搅拌16h。此后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用半饱和碳酸氢钠水溶液、随后用盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAKAS，10μm，250mm×30mm，70％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)纯化，得到含有产物的级分，将其用水稀释，冷冻并冻干，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),9.47-9.43(m,1H),8.49-8.44(m,1H),7.59-7.48(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.21-7.13(m,1H),5.13(t,J＝8.8Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.47(s,3H),2.38-2.28(m,4H),2.19-2.06(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.72-1.53(m,2H),1.39-1.36(m,1H),1.30-1.11(m,4H),0.99-0.82(m,2H),0.54-0.42(m,2H),0.35-0.13(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值567.2。
实施例170
4-环丙基-N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体373)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)纯化，并通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H，5μm，250mm×30mm，75％CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)进一步纯化。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),9.65-9.62(m,1H),8.52-8.47(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.21-7.15(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.38-2.12(m,7H),2.02-1.96(m,1H),1.87-1.62(m,3H),1.58-1.31(m,2H),1.29-1.06(m,5H),1.02-0.93(m,2H),0.57-0.42(m,2H),0.34-0.32(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值603.2。
实施例171
4-环丙基-N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体375)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过制备型碱性HPLC(Boston Prime，5μm，C18，150mm×30mm，5％-95％ ACN/水(含0.05％ NH4OH))纯化产物。将含有产物的级分浓缩，用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.65-9.56(m,1H),8.56-8.47(m,1H),7.64-7.50(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.18(s,1H),5.28-5.18(m,1H),4.37-4.29(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.46-2.23(m,8H),2.01-1.94(m,1H),1.89-1.61(m,4H),1.49-1.35(m,1H),1.24-1.17(m,2H),1.15-1.10(m,2H),1.00-0.95(m,2H),0.54-0.44(m,2H),0.38-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值603.2。
实施例172
N-((R)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-4,4-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体216)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)、随后通过制备型TLC(50％ EtOAc/石油醚)纯化，提供呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.96-8.87(m,1H),8.53-8.46(m,1H),7.62-7.34(m,3H),7.20-7.10(m,1H),7.03-6.93(m,1H),5.48-5.29(m,2H),4.33(t,J＝8.4Hz,1H),4.23-4.12(m,1H),4.05-3.90(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.48-2.13(m,7H),2.04-1.85(m,3H),1.40-1.32(m,6H),1.21-1.11(m,1H),0.55-0.43(m,2H),0.37-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值605.2。
实施例173
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例174
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((R*)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((1R)-(2-((1S)-氨基(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体220)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过制备型TLC(33％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，然后通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAKIG，10μm，250mm×30mm，30％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)分离非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例173，并且第二洗脱异构体为实施例174。实施例173：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),9.57-9.45(m,1H),8.58-8.43(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.22-7.10(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.38-4.27(m,1H),3.70-3.61(m,1H),3.59-3.53(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.47(s,3H),2.40-2.20(m,5H),1.79-1.68(m,1H),1.28-1.12(m,5H),1.12-1.05(m,6H),0.55-0.40(m,2H),0.37-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值571.5。实施例174：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.61-9.49(m,1H),8.56-8.43(m,1H),7.59-7.47(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.20-7.11(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.36-4.26(m,1H),3.60-3.52(m,2H),2.68-2.58(m,2H),2.47(s,3H),2.41-2.22(m,5H),1.79-1.70(m,1H),1.26-1.05(m,11H),0.55-0.42(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值571.5。
实施例175
4-环丙基-N-((R)-1-(5-((R)-环丙基((R*)-4,4-二氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3- 甲酰胺
实施例176
4-环丙基-N-((R)-1-(5-((R)-环丙基((S*)-4,4-二氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3- 甲酰胺
如针对实施例159的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4-二氟-3-甲基丁酰胺(中间体228)代替N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(10％-100％ EtOAc(10％MeOH)/己烷)纯化产物，得到作为非对映异构体的混合物的产物，通过使用手性固定相的SFC(Whelk-01(R,R)，10μm，250mm×20mm，85％CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)进一步分离该产物。第一洗脱异构体为实施例175，并且第二洗脱异构体为实施例176。实施例175：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.59(d,J＝8.3Hz,1H),8.56(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),7.62–7.49(m,1H),7.49–7.33(m,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.97(td,J＝56.9,3.2Hz,1H),5.53–5.36(m,1H),4.38(t,J＝8.8Hz,1H),4.19(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),4.03(t,J＝9.1Hz,1H),2.43–2.33(m,3H),2.09(dd,J＝14.1,8.9Hz,1H),1.34(d,J＝3.2Hz,6H),1.20–1.13(m,3H),1.03–0.98(m,2H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.54–0.43(m,2H),0.37–0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值613.3。实施例176：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.58(t,J＝7.1Hz,1H),8.55(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.50–7.37(m,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),5.95(td,J＝57.0,3.1Hz,1H),5.45(td,J＝8.3,4.8Hz,1H),4.39(t,J＝8.5Hz,1H),4.20(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),4.03(t,J＝9.1Hz,1H),2.45–2.26(m,3H),2.18–2.02(m,1H),1.38–1.28(m,6H),1.21–1.12(m,3H),1.06–0.97(m,2H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.55–0.41(m,2H),0.41–0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值613.3。
实施例177
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(65.0mg，0.128mmol，中间体255)在乙腈(1.5mL)中的溶液逐滴添加到1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(39.4mg，0.255mmol)、HOBt(20.7mg，0.153mmol)、EDCI(49.0mg，0.255mmol)和DIPEA(44.0μL，0.255mmol)的搅拌溶液中。将混合物在25℃下搅拌16h，将反应混合物减压浓缩，然后用水(10mL)稀释并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过SFC(Daicel Chiralcel OD-H(250mm×30mm，5μm)(等度洗脱：在超临界CO2中的20％EtOH(含有0.1％ NH4OH))纯化粗产物。收集纯的级分，将其减压浓缩，冷冻并冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.33(s,1H),9.11-8.97(m,1H),8.59-8.46(m,1H),7.60-7.49(m,2H),7.45-7.36(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.96-6.83(m,1H),5.54-5.42(m,2H),4.38-4.29(m,1H),2.71-2.54(m,3H),2.42-2.20(m,6H),1.38(s,6H),1.19-1.13(m,7H),0.55-0.43(m,2H),0.35-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值609.3。
实施例178
4-环丙基-N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例177的合成所述，使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),9.95-9.74(m,1H),8.61-8.39(m,1H),7.65-7.49(m,1H),7.46-7.33(m,1H),7.24-7.09(m,1H),5.49(s,1H),4.42-4.24(m,1H),2.73-2.56(m,3H),2.47-2.21(m,7H),1.22-1.12(m,9H),1.07-0.94(m,2H),0.50(s,2H),0.31(s,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值609.3。
实施例179
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例180
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例177的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体257)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过在Daicel Chiralpak IE上的SFC(50mm×250mm，10μm)(超临界CO2，40％至50％(v/v))纯化，产生标题化合物。第一洗脱异构体为实施例179，并且第二洗脱异构体为实施例180。实施例179：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),9.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.72-8.61(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.22-7.14(m,1H),5.52-5.40(m,1H),4.38(t,J＝8.0Hz,1H),2.83-2.69(m,1H),2.63(dd,J＝3.6,14.8Hz,1H),2.53(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.35-2.20(m,2H),1.25(d,J＝9.2Hz,1H),1.18(d,J＝14.8Hz,6H),1.07(d,J＝7.2Hz,3H),0.50(s,2H),0.33(s,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值589.1。实施例180：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),9.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.75-8.57(m,1H),7.62-7.50(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.23-7.13(m,1H),5.53-5.40(m,1H),4.42-4.28(m,1H),2.74(s,1H),2.63(dd,J＝3.2,14.8Hz,1H),2.53(s,3H),2.31(dd,J＝9.2,14.4Hz,1H),2.21(ddd,J＝4.4,9.2,14.4Hz,1H),1.40-1.22(m,2H),1.18(d,J＝14.4Hz,6H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.49(t,J＝8.8Hz,2H),0.33(s,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值589.2。
实施例181
4-环丙基-N-((S)-1-(6-((R)-环丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例182
4-环丙基-N-((S)-1-(6-((R)-环丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例177的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺(中间体257)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过在DAICEL CHIRALPAK AS上的SFC(250mm×30mm，10μm)(等度洗脱：在超临界CO2中的15％ EtOH(含有0.1％ NH4OH))纯化，产生标题化合物。第一洗脱异构体为实施例182，并且第二洗脱异构体为实施例181。实施例181：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),9.90-9.78(m,1H),8.75-8.60(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.22-7.16(m,1H),5.55-5.42(m,1H),5.23-4.30(m,1H),2.81-2.68(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.50-2.39(m,2H),2.36-2.16(m,2H),1.22-1.14(m,9H),1.09-0.99(m,2H),0.97(d,J＝7.2Hz,3H),0.56-0.43(m,2H),0.33(s,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值615.2。实施例182：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),9.93-9.72(m,1H),8.73-8.60(m,1H),7.70-7.31(m,2H),7.25-7.12(m,1H),5.58-5.39(m,1H),4.46-4.33(m,1H),2.84-2.70(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.35-2.19(m,2H),1.22-1.15(m,9H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.05-0.93(m,2H),0.56-0.45(m,2H),0.39-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值615.2。
实施例183
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-((R*)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例184
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-((S*)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例177的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺(中间体259)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过在DAICEL CHIRALCEL OD-H上的SFC(250mm×30mm，5μm)(等度洗脱：20％ EtOH(0.1％ NH4OH IPA):80％超临界CO2)纯化，产生标题化合物。第一洗脱异构体为实施例184，并且第二洗脱异构体为实施例183。实施例183：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.86-9.80(m,1H),8.58-8.33(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.21-7.15(m,1H),5.51-5.42(m,1H),4.45-4.35(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.54(s,3H),2.36-2.26(m,3H),1.93-1.81(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.27-1.21(m,1H),1.20(s,3H),1.18-1.15(m,4H),0.53-0.43(m,2H),0.39-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.1。实施例184：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.82(d,J＝8.4Hz,1H),8.52-8.46(m,1H),7.63-7.50(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.22-7.18(m,1H),5.51-5.43(m,1H),4.44-4.36(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.54(s,3H),2.43-2.24(m,3H),1.92-1.76(m,1H),1.60-1.45(m,1H),1.20(s,3H),1.18-1.15(m,4H),1.15-1.10(m,1H),0.54-0.43(m,2H),0.38-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.2。
实施例185
4-环丙基-N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(4,4-二氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例177的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4-二氟丁酰胺(中间体261)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(60-80％ EtOAc/石油醚)纯化，产生标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),9.85(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),8.53(dd,J＝8.4,12.8Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.23-5.89(m,1H),5.52-5.43(m,1H),4.40-4.31(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.35-2.22(m,3H),2.08-1.96(m,2H),1.24-1.15(m,9H),1.07-0.95(m,2H),0.54-0.42(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.2。
实施例186
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例177的合成所述，使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(60％-80％EtOAc/石油醚)纯化，然后通过在DAICEL CHIRALPAK AD-H上的SFC(250mm×30mm，5μm)(20％ EtOH(0.1％ NH4OH):80％超临界CO2)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.82(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),8.47(dd,J＝8.4,14.0Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.20-7.13(m,1H),5.51-5.42(m,1H),4.41-4.30(m,1H),2.71
-2.56(m,3H),2.54(s,3H),2.43-2.26(m,6H),1.28-1.21(m,1H),1.20(s,3H),1.16(s,3H),0.54-0.43(m,2H),0.37-0.23(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.3。
实施例187
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
将N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(160mg，0.370mmol，中间体4)、5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂(181mg，0.840mmol，中间体271)、HATU(281mg，0.740mmol)、DIPEA(190μL，1.11mmol)和DMF(20mL)合并并在氮气气氛下搅拌1h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。通过制备型HPLC使用Boston Prime C18150mm×30mm×5μm柱(45％-75％(v/v)乙腈和水(0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3)纯化粗物质。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),9.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.56-8.32(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.45-7.36(m,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),5.13(t,J＝8.4Hz,1H),5.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.93-2.76(m,2H),2.47-2.22(m,5H),2.11-1.91(m,3H),1.89-1.68(m,2H),1.62-1.48(m,1H),1.43-1.29(m,4H),1.28-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值625.1。
实施例188
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺
如针对实施例177的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体4)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Boston Green ODS150mm×30mm×5μm柱(37％-67％(v/v)ACN于含0.2％HCOOH的H2O中)纯化，得到纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),9.54(d,J＝8.40Hz,1H),8.48-8.44(m,1H),7.52-7.51(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.15-7.11(m,1H),5.19(t,J＝8.0Hz,1H),5.06-4.97(m,1H),3.67-3.50(m,1H),2.48-2.19(m,5H),2.07-1.71(m,5H),1.58(d,J＝15.2Hz,1H),1.45-1.30(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值587.2。
实施例189
N-((S*)-1-(5-((S*)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例190
N-((S*)-1-(5-((R*)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将N-((2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟丁酰胺(139mg，0.3mmol，中间体275)、4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(47.5mg，0.33mmol)和乙腈(5mL)合并，随后添加甲基咪唑(150μL，1.86mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(106mg，0.380mmol)。将内容物在室温下搅拌过夜，然后转移到具有EtOAc和去离子水的分液漏斗中。将有机相分离，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)、然后通过SFC(AD-H(3cm×25cm)，25％(1:1)庚烷/乙醇于CO2中)纯化，得到标题化合物。第一洗脱异构体为实施例190，并且第二洗脱异构体为实施例189。实施例189：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.17(m,2H),7.15-7.00(m,1H),5.44(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.19(d,J＝8.5Hz,1H),2.86-2.74(m,2H),2.42(dd,J＝14.8,4.5Hz,1H),2.38-2.16(m,5H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),1.06(s,3H),1.01(s,3H),0.79-0.58(m,1H),0.43-0.33(m,2H),0.24-0.11(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值589.3。实施例190：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.18(m,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),5.44(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.19(d,J＝8.8Hz,1H),2.86-2.74(m,2H),2.42(dd,J＝14.8,4.5Hz,1H),2.38-2.16(m,5H),1.14-1.10(m,3H),1.07-1.05(m,3H),1.02-1.00(m,3H),0.78-0.60(m,1H),0.43-0.34(m,2H),0.27-0.11(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值589.3。
实施例191
2-(环丙基甲基)-N-((R*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例189的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((R*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体279)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-4,4-二氟丁酰胺，并使用2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体10)代替4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.74-7.52(m,2H),7.35(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),5.80(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),5.24(q,J＝6.8Hz,1H),4.50-4.39(m,2H),2.74-2.52(m,6H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.56-1.43(m,1H),1.40-1.30(m,6H),0.76-0.69(m,2H),0.60-0.54(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值588.2。
实施例192
N-((S*)-1-(5-((S*)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例193
N-((S*)-1-(5-((R*)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例189的合成所述，使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，随后通过SFC(固定相：Whelk O1 SS，5μm，250mm×21mm，流动相：含0.2％三乙胺的25％甲醇，75％ CO2)纯化，提供标题化合物。第一洗脱异构体为实施例193，并且第二洗脱异构体为实施例192。实施例192：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.45(br s,1H),7.42-7.31(m,1H),7.15(dd,J＝1.50,8.50Hz,1H),5.59-5.46(m,1H),4.28(d,J＝9.01Hz,1H),2.55-2.49(m,1H),2.47-2.25(m,8H),1.17-1.07(m,7H),0.52-0.43(m,2H),0.33-0.21(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值575.2。实施例193：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.43(br s,1H),7.10-7.31(m,1H),7.14(dd,J＝1.50,8.50Hz,1H),5.56-5.45(m,1H),4.26(d,J＝9.01Hz,1H),2.52-2.47(m,1H),2.44-2.22(m,8H),1.17-1.03(m,7H),0.50-0.40(m,2H),0.31-0.19(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值575.2。
实施例194
4-氟-1-异丙基-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁 酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用4-氟-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过制备型HPLC(C18，50mm×250mm，5μm；ACN/含20mM NH4OH的H2O)纯化，提供标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.45-7.38(m,2H),7.35(d,J＝4.5Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),5.51(dd,J＝5.0,8.3Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),5.01(q,J＝6.9Hz,1H),2.45-2.31(m,5H),2.24(dd,J＝8.3,14.8Hz,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.33-1.26(m,6H),1.15(s,3H),1.07(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值593.2。
实施例195
1-(环丙基甲基)-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(中间体44)代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。将粗物质通过制备型HPLC(柱：C18，50mm×250mm，5μm；ACN/含20mM NH4OH的H2O，随后是C18，50mm×250mm，10μm；ACN(含0.05％TFA)/含0.05％ TFA的H2O)纯化。将纯的物质用甲醇通过SiliaPrepTM碳酸酯塞过滤并浓缩，提供标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.14-7.10(m,1H),5.49(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),5.00(q,J＝7.0Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.42-2.31(m,4H),2.30-2.23(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.29-1.17(m,1H),1.13(s,3H),1.08(s,3H),0.41-0.28(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值588.2。
实施例196
1-异丙基-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。将粗物质通过制备型HPLC(柱：C18，50mm×250mm，5μm；溶剂：ACN/含20mM NH4OH的H2O)纯化，提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.32-12.14(m,1H),9.50-9.35(m,1H),8.51-8.34(m,1H),8.14(s,1H),7.60-7.32(m,2H),7.15-7.10(m,1H),5.67-5.55(m,1H),5.52-5.40(m,1H),5.07-4.97(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.49-2.35(m,5H),1.46-1.41(m,6H),1.40-1.37(m,3H),1.18(s,3H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值576.2。
实施例197
4-乙基-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，随后通过制备型HPLC(柱：C18，50mm×250mm，5μm；溶剂：ACN/含20mM NH4OH的H2O)纯化，提供标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),9.87-9.79(m,1H),8.51-8.40(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.44-7.33(m,1H),7.19-7.11(m,1H),5.53-5.44(m,1H),5.08-4.99(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.50-2.35(m,4H),2.34-2.29(m,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.31-1.26(m,3H),1.20(s,3H),1.15(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值563.2。
实施例198
4-甲基-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，随后通过制备型HPLC(柱：C18，50mm×250mm，5μm；溶剂：ACN/含20mM NH4OH的H2O)纯化，提供标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.31-12.23(m,1H),9.83-9.78(m,1H),8.50-8.40(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.17-7.11(m,1H),5.50-5.44(m,1H),5.06-4.99(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.54(s,3H),2.50-2.35(m,4H),2.34-2.29(m,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.20(s,3H),1.16(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值549.1。
实施例199
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺
向N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(160mg，0.370mmol，中间体4)和1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(93mg，0.55mmol，中间体305)在甲苯(5mL)中的混合物中添加三甲基铝(0.74mL，1.5mmol，2M于甲苯中)，并将混合物在90℃下搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150mm×30mm×5μm，流动相：40％-60％ ACN/水(0.04％ NH4OH与10mM NH4HCO3))纯化，然后减压浓缩，提供标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(br s,1H),9.02(d,J＝8.6Hz,1H),8.50-8.44(m,1H),8.13(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.17-7.11(m,1H),5.60-5.50(m,1H),5.19-5.12(m,1H),5.06-4.96(m,1H),2.47-2.35(m,4H),2.30-2.17(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.86-1.71(m,2H),1.58-1.49(m,1H),1.44-1.34(m,11H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值570.3。
实施例200
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-异丙基噻唑-4-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用5-异丙基噻唑-4-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NXC18 75mm×35mm×3um柱，(42％-72％(v/v)ACN/水(0.04％ NH4OH与10mM NH4HCO3))纯化，随后冻干，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(br s,1H),9.02(s,1H),8.64-8.53(m,1H),8.51-8.40(m,1H),7.60-7.48(m,1H),7.45-7.33(m,1H),7.20-7.08(m,1H),5.27-5.14(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.34-4.19(m,1H),2.47-2.30(m,4H),2.25-2.10(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.91-1.66(m,3H),1.61-1.49(m,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.35-1.29(m,2H),1.28-1.22(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值586.1。
实施例201
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-甲酸(中间体287)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini-NX，150mm×30mm×5μm柱(45％-75％(v/v)ACN/水(0.04％ NH4OH与10mM NH4HCO3)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(br s,1H),8.94(d,J＝9.0Hz,1H),8.53-8.38(m,1H),7.82(s,1H),7.58-7.34(m,2H),7.19-7.08(m,1H),5.21-5.10(m,1H),5.07-4.95(m,1H),3.10-3.00(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.48-2.22(m,5H),2.09-1.69(m,5H),1.58-1.46(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值640.1。
实施例202
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-异丙基异噁唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用5-异丙基异噁唑-4-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Boston Prime C18，150mm×30mm×50μm(50％-80％(v/v)ACN/水(0.04％NH4OH与10mM NH4HCO3))纯化，随后冻干，产生标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),9.08(s,1H),8.84-8.76(m,1H),8.55-8.39(m,1H),7.55-7.30(m,2H),7.17-7.05(m,1H),5.21-5.12(m,1H),5.07-4.93(m,1H),3.88-3.74(m,1H),2.47-2.30(m,4H),2.30-2.17(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.88-1.71(m,2H),1.59-1.49(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.35-1.27(m,1H),1.26-1.20(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值570.1。
实施例203
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-4-异丙基噻唑-5-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用4-异丙基噻唑-5-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Boston Prime C18，150mm×30mm×5μm柱(45％-75％(v/v)CH3CN/H2O(含0.04％NH4OH加10mM NH4HCO3))纯化，随后冻干，产生标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),9.05(s,1H),8.85-8.74(m,1H),8.50-8.39(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.17-7.08(m,1H),5.16-5.10(m,1H),5.07-4.95(m,1H),3.71-3.58(m,1H),2.49-2.34(m,4H),2.31-2.18(m,1H),2.11-1.89(m,3H),1.88-1.67(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.43-1.35(m,4H),1.30-1.23(m,1H),1.22-1.17(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值586.2。
实施例204
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-3-异丙基异噁唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用3-异丙基异噁唑-4-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OD柱，250mm×30mm，10μm(等度洗脱：20:80％(v/v)EtOH(含有0.1％的25％ NH3水溶液):超临界CO2)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.34(s,1H),8.92-8.82(m,1H),8.51-8.37(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.15-7.04(m,1H),5.18-5.05(m,1H),5.05-4.91(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.45-2.26(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.08-1.84(m,3H),1.84-1.62(m,3H),1.60-1.44(m,2H),1.43-1.31(m,3H),1.31-1.10(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值570.2。
实施例205
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-3-异丙基噻吩-2-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用3-异丙基噻吩-2-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Xtimate C18，75mm×30mm×3μm柱(45％-75％(v/v)CH3CN于H2O(含0.04％NH4OH)中)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(br s,1H),8.54-8.38(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.18-7.10(m,2H),5.18-5.10(m,1H),5.05-4.98(m,1H),3.67-3.55(m,1H),2.48-2.35(m,4H),2.29-2.17(m,1H),2.12-1.89(m,3H),1.88-1.64(m,2H),1.56-1.46(m,1H),1.43-1.34(m,4H),1.32-1.23(m,1H),1.19-1.10(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值585.3。
实施例206
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-异丙基-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用5-异丙基-1,2,3-噻二唑-4-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Xtimate C18，150mm×30mm×5μm柱(50％-80％(v/v)ACN于H2O(含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3)中)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.52-8.39(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.19-7.06(m,1H),5.32-5.20(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.15-4.04(m,1H),2.47-2.35(m,4H),2.31-2.21(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.89-1.68(m,2H),1.62-1.40(m,2H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.11(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值587.2。
实施例207
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-异丙基噁唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用5-异丙基噁唑-4-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Xtimate C18，150mm×30mm×5μm柱(50％-80％(v/v)ACN于H2O(含0.04％NH4OH和10mM NH4HCO3)中)纯化，随后冻干，提供标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42-12.36(m,1H),8.50-8.39(m,2H),8.31-8.25(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.17-7.10(m,1H),5.21-5.14(m,1H),5.06-4.97(m,1H),3.84-3.72(m,1H),2.49-2.36(m,4H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.90-1.66(m,3H),1.56-1.46(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.36-1.25(m,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值570.2。
实施例208
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用1-异丙基-1H-咪唑-5-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Phenomenex Gemini-NX C18，75mm×30mm×3μm柱(26％-56％(v/v)ACN于H2O(含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3)中)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(br s,1H),8.70(d,J＝8.5Hz,1H),8.53-8.45(m,1H),7.99(s,1H),7.73(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.16-7.09(m,1H),5.22-5.09(m,2H),5.06-4.96(m,1H),2.49-2.32(m,4H),2.30-2.19(m,1H),2.10-1.92(m,3H),1.89-1.67(m,2H),1.58-1.49(m,1H),1.42-1.35(m,10H),1.30-1.20(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.2。
实施例209
3-环丙基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)异噁唑-4-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用3-环丙基异噁唑-4-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化(0-100％ DCM/(10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),7.60-7.41(m,2H),7.23(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.22(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),2.53-2.34(m,5H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.52(d,J＝3.0Hz,4H),1.45-1.35(m,1H),1.03-0.92(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值568.2。
实施例210
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化(0-100％DCM/(10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.61-7.40(m,2H),7.22(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.64-6.60(m,2H),5.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.11(q,J＝7.0Hz,1H),3.99-3.88(m,2H),3.09-2.94(m,2H),2.56-2.40(m,6H),2.25-2.14(m,1H),2.12-2.04(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.57-1.42(m,5H),1.42-1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值566.1。
实施例211
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酸盐酸盐代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化(0-100％ DCM/(10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.23(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),5.17(d,J＝8.8Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),4.27-4.12(m,2H),2.88-2.77(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.53-2.40(m,4H),2.31-2.20(m,1H),2.13-1.97(m,3H),1.87-1.67(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.47(d,J＝3.5Hz,4H),1.42-1.33(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值567.1。
实施例212
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化(0-100％ DCM/(含10％2M NH3的MeOH溶液)/DCM)，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.51(br s,2H),7.23(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),5.23(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(q,J＝6.8Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.13-2.99(m,2H),2.70-2.56(m,2H),2.55-2.41(m,4H),2.31-2.20(m,1H),2.14-1.98(m,3H),1.87-1.67(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.46(m,4H),1.45-1.35(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值567.2。
实施例213
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用1-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Xtimate C18，150mm×40mm×10μm柱(55％-85％(v/v)ACN/水(0.04％NH4OH与10mM NH4HCO3)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(br s,1H),8.53-8.40(m,1H),8.36-8.24(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.44-7.33(m,1H),7.20-7.06(m,2H),6.95-6.86(m,1H),6.12-6.03(m,1H),5.44-5.29(m,1H),5.20-5.07(m,1H),5.06-4.94(m,1H),2.48-2.31(m,4H),2.29-2.13(m,1H),2.08-1.90(m,3H),1.88-1.68(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.48-1.40(m,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.26-1.17(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值568.3。
实施例214
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-4-甲酰胺
实施例215
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-5-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-4-甲酸和3-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-5-甲酸(中间体290)的混合物代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(9％-100％ EtOAc/石油醚)，随后通过SFC(DAICELCHIRALPAK OD-H柱(250mm×30mm，5μm)，溶剂：1:1v/v EtOH(0.1％ NH4OH)/CO2)纯化，产生标题化合物。实施例214：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.49-12.37(m,1H),9.57(s,1H),9.10-8.98(m,1H),8.52-8.40(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.17-7.09(m,1H),5.22-5.14(m,1H),5.06-4.97(m,1H),3.13-3.05(m,2H),2.75-2.62(m,2H),2.48-2.32(m,4H),2.29-2.18(m,1H),2.09-1.90(m,3H),1.89-1.70(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.46-1.28(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.2。实施例215：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.37(brs,1H),9.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.53-8.41(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.23(s,1H),7.18-7.09(m,1H),5.19-5.09(m,1H),5.06-4.96(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.81-2.66(m,2H),2.46-2.24(m,5H),2.12-1.91(m,3H),1.88-1.69(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.42-1.25(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.2。
实施例216
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-2-甲酸(中间体292)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Boston Prime C18，150mm×30mm×5μm柱(40％-70％(v/v)CH3CN于含0.04％ NH4OH和10mMNH4HCO3的H2O中)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.79(d,J＝8.3Hz,1H),8.51-8.39(m,1H),7.93-7.80(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.16-7.07(m,1H),5.20-5.10(m,1H),5.06-4.95(m,1H),4.55-4.45(m,2H),2.85-2.71(m,2H),2.48-2.32(m,4H),2.30-2.20(m,1H),2.12-1.89(m,3H),1.88-1.66(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.36-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例217
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-3-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用5-(3,3,3-三氟丙基)异噁唑-3-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)、随后通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm×5μm，20/20，v/v MeOH(0.1％v/vNH4OH)/CO2)纯化，然后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br s,1H),9.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.58-8.39(m,1H),7.58-7.48(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.20-7.08(m,1H),6.78(s,1H),5.20-5.12(m,1H),5.07-4.95(m,1H),3.11(t,J＝7.7Hz,2H),2.85-2.69(m,2H),2.49-2.32(m,4H),2.32-2.20(m,1H),2.11-1.90(m,3H),1.88-1.67(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.37-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.3。
实施例218
2-(环丙基甲基)-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟 丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用2-(环丙基甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体10)代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化(0-100％ DCM/(10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.64(br s,2H),7.36(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.79(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),5.25(q,J＝6.8Hz,1H),4.42-4.54(m,2H),2.68-2.75(m,1H),2.50-2.67(m,5H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H),1.47-1.57(m,1H),1.37(s,3H),1.31-1.35(m,3H),0.70-0.80(m,2H),0.55-0.64(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值588.2。
实施例219
N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如针对实施例187的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(中间体7)代替5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸锂来制备标题化合物。通过硅胶色谱法纯化(0-100％ DCM/(10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.45-7.58(m,2H),7.24(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),5.62-5.72(m,1H),5.08-5.15(m,1H),4.74-4.80(m,2H),2.91-3.03(m,2H),2.55-2.65(m,1H),2.38-2.54(m,5H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H),1.24(s,3H),1.20(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值630.2。
实施例220
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例199的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯(中间体306)代替1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用YMC-Triart Prep C18，250mm×50mm×10μm柱(43％-73％(v/v)CH3CN于含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3的H2O中)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.52-8.44(m,1H),8.20(s,1H),7.58-7.49(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.19-7.10(m,1H),5.22-5.12(m,1H),5.07-4.96(m,1H),4.93-4.78(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.48-2.32(m,4H),2.31-2.18(m,1H),2.11-1.66(m,5H),1.59-1.47(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.36-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.3。
实施例221
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-5-(3,3,3-三氟丙基)噻吩-2-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用5-(3,3,3-三氟丙基)噻吩-2-甲酸(中间体294)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用BostonPrime C18，150mm×25mm×5μm柱(50％-80％(v/v)CH3CN于(含0.04％ NH4OH和10mMNH4HCO3的H2O中)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44-12.30(m,1H),8.89(d,J＝8.3Hz,1H),8.52-8.40(m,1H),7.83(d,J＝3.5Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.16-7.08(m,1H),7.02(d,J＝3.8Hz,1H),5.16-5.08(m,1H),5.06-4.95(m,1H),3.11-3.00(m,2H),2.74-2.61(m,2H),2.47-2.22(m,5H),2.12-1.92(m,3H),1.89-1.67(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.44-1.24(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值639.1。
实施例222
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-5-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用2-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-5-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Boston Prime C18，150mm×30mm×5μm柱(45％-75％(v/v)CH3CN于含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3的H2O中)纯化，随后冻干，产生标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),9.26-9.09(m,1H),8.56-8.40(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.19-7.05(m,1H),5.18-5.08(m,1H),5.06-4.96(m,1H),3.30-3.23(m,2H),2.88-2.71(m,2H),2.49-2.33(m,4H),2.32-2.21(m,1H),2.13-1.92(m,3H),1.91-1.68(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.44-1.23(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值640.3。
实施例223
5-甲基-N-((S*)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基) 乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用N-((R)-1-(2-((S*)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺(中间体281)代替N-((R)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-4,4,4-三氟丁酰胺，并使用5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酸代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(C18，50mm×250mm，10μm柱，ACN/含0.05％TFA的H2O)纯化，随后使用SiliaPrepTM碳酸酯塞中和，用甲醇洗脱并浓缩，产生标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.93(s,1H),7.16-7.34(m,2H),7.15-7.09(m,1H),5.56-5.46(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.85(q,J＝8.7Hz,2H),2.31-2.30(m,1H),2.50-2.30(m,7H),2.27-2.20(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.14(s,3H),1.10(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.1。
实施例224
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用2-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-4-甲酸(中间体297)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用BostonPrime C18，150mm×25mm×5μm柱(45％-75％(v/v)CH3CN于含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3的H2O中)纯化，随后冻干，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(br.s,1H),8.64-8.39(m,2H),8.25(s,1H),7.60-7.48(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.18-7.08(m,1H),5.28-5.14(m,1H),5.07-4.95(m,1H),3.33-3.27(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.48-2.35(m,4H),2.29-2.16(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.93-1.65(m,3H),1.58-1.46(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.35-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值640.3。
实施例225
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)噁唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用2-(3,3,3-三氟丙基)噁唑-4-甲酸(中间体300)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用BostonPrime C18，150mm×25mm×5μm柱(50％-80％(v/v)CH3CN于含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3的H2O中)纯化，随后冻干，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.65(s,1H),8.53-8.43(m,1H),8.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.19-7.09(m,1H),5.23-5.13(m,1H),5.07-4.94(m,1H),3.11(t,J＝7.7Hz,2H),2.88-2.75(m,2H),2.49-2.36(m,4H),2.25-2.14(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.91-1.68(m,3H),1.55-1.45(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.3。
实施例226
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-4-甲酸(中间体302)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Xtimate C18，150mm×30mm×5μm柱(35％-65％(v/v)CH3CN于含0.04％ NH4OH和10mMNH4HCO3的H2O中)纯化，随后冻干，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.50-8.38(m,1H),8.18-8.10(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.56-7.50(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.21-7.08(m,1H),5.22-5.13(m,1H),5.07-4.96(m,1H),4.30(t,J＝6.9Hz,2H),2.99-2.82(m,2H),2.48-2.36(m,4H),2.20-2.07(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.88-1.63(m,3H),1.56-1.44(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.33-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例227
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-2-甲酸(中间体304)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150mm×30mm×5μm，流动相：41％-71％ ACN/水(含0.04％ NH4OH和10mM NH4HCO3))纯化，随后冻干，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(brs,1H),8.66(d,J＝9.3Hz,1H),8.51-8.42(m,1H),7.59-7.35(m,3H),7.17-7.10(m,1H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.74-4.57(m,2H),2.91-2.76(m,2H),2.48-2.36(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.92-1.66(m,3H),1.59-1.48(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.35-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例228
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
如针对实施例188的合成所述，使用1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(中间体308)代替4-异丙基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC使用Agela Durashell C18，150mm×30mm×5μm柱(32％-62％(v/v)CH3CN于含0.05％ NH4OH的H2O中)纯化，随后冻干，提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.76(s,1H),8.68-8.61(m,1H),8.51-8.43(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.18-7.09(m,1H),5.26-5.14(m,1H),5.08-4.95(m,1H),4.61-4.51(m,2H),3.04-2.89(m,2H),2.48-2.31(m,4H),2.26-2.16(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.92-1.66(m,3H),1.57-1.46(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.35-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.3。
实施例229
N-((S)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(6-((S*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例230
N-((S)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(6-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向在0℃下的4,4,4-三氟丁酸(154mg，1.08mmol)、HOAt(200mg，1.47mmol)和二氯甲烷(20mL)的溶液中添加EDCI(210mg，1.10mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min。添加N-((1S)-1-(5-(1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(500.0mg，0.991mmol，中间体314)和DIPEA(690μL，3.93mmol)的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应物用10mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并将水性级分用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。通过制备型色谱法(43％-73％，v/v ACN/水(含0.04％ NH4OH+10mM NH4HCO3))纯化，得到非对映异构体的混合物。通过SFC(REGIS(s,s)WHELK-01，250mm×30mm，5μm柱，50％(v/v)超临界CO2于EtOH和含0.1％ NH4OH的H2O中)纯化，随后冻干，产生标题化合物。第一洗脱异构体为实施例230，并且第二洗脱异构体为实施例229。实施例229：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(br s,1H),9.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.56-8.43(m,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.18-7.09(m,1H),7.07-7.01(m,1H),5.54-5.40(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.76-4.65(m,1H),2.91-2.76(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.50-2.33(m,4H),2.32-2.22(m,1H),1.39(d,J＝7.1Hz,3H),1.17(s,3H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.3。实施例230：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(br s,1H),9.25-9.14(m,1H),8.54-8.45(m,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.17-7.10(m,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),5.53-5.42(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.76-4.66(m,1H),2.91-2.76(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.49-2.33(m,4H),2.33-2.22(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(s,3H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.3。
实施例231
1-异丙基-N-((S)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(6-((S*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例232
1-异丙基-N-((S)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基-1-(6-((R*)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺 基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例229的合成所述，使用N-((1S)-1-(5-(1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(中间体316)代替N-((1S)-1-(5-(1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺来制备标题化合物。非对映异构体的分离通过SFC(REGIS(s,s)WHELK-01(250mm×30mm，5μm)柱(7:3(v/v)EtOH(含0.1％ NH4OH水溶液))/超临界CO2))来完成，随后冻干，得到标题化合物。第一洗脱异构体为实施例232，并且第二洗脱异构体为实施例231。实施例231：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(br s,1H),9.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.55-8.41(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.43-7.34(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.57-5.37(m,2H),5.08-4.97(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.49-2.33(m,4H),2.33-2.22(m,1H),1.42-1.33(m,9H),1.18(s,3H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值575.3。实施例232：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br s,1H),9.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.60-8.40(m,1H),7.62-7.48(m,2H),7.43-7.34(m,1H),7.20-7.07(m,1H),6.96-6.89(m,1H),5.58-5.39(m,2H),5.09-4.94(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.50-2.32(m,4H),2.32-2.23(m,1H),1.43-1.34(m,9H),1.18(s,3H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值575.3。
实施例233
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将EDCI(82mg，0.43mmol)添加到N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(65mg，0.14mmol，中间体361)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(37mg，0.29mmol)、HOBt(39mg，0.29mmol)和DIPEA(0.1mL，0.6mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水(20mL)和CH2Cl2(20mL)稀释，分离各层，并将水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/CH2Cl2)纯化两次，然后通过碱性制备型HPLC(Boston Prime,5μm,C18，150mm×30mm柱，45％-75％ MeCN/水(含0.05％ NH4OH))进一步纯化，随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，250mm×30mm，75％CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),9.79-9.71(m,1H),8.47(dd,J＝8.8,12.0Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.19-7.12(m,1H),6.00-5.68(m,1H),5.48-5.39(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.52(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.40-2.21(m,5H),2.19-2.10(m,1H),1.21-1.11(m,1H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.54-0.43(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值565.2。
实施例234
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将DIPEA(0.03mL，0.18mmol)添加到1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(14mg，0.088mmol)和(0.17mL，0.13mmol，50％于THF中)在DCM(1mL)中的溶液中，并在30℃下搅拌0.5h。添加N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(20mg，0.044mmol，中间体361)并继续搅拌过夜。然后将反应混合物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并且分离各层。将水相进一步用DCM(3×50mL)萃取，并且将合并的物质用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到粗产物，通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化该粗产物。将含有产物的级分减压浓缩，悬浮于水中，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.99(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H),8.48(dd,J＝8.4,11.6Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.38(d,J＝10.4Hz,1H),7.15(dd,J＝5.2,7.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),5.99-5.64(m,1H),5.54-5.39(m,2H),4.40-4.29(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.39-2.26(m,5H),2.16-2.06(m,1H),1.42-1.32(m,6H),1.29-1.21(m,2H),1.19-1.11(m,1H),1.06-0.93(m,6H),0.55-0.42(m,2H),0.37-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值591.2。
实施例235
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体363)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-8％MeOH/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，将该标题化合物通过使用手性固定相的SFC(Phenomenex-Cellulose-2，5μm，250mm×30mm，80％ CO2于MeOH(0.1％ NH4OH)中)进一步纯化。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈灰白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.65-9.62(m,1H),8.50-8.45(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.18-7.12(m,1H),5.30-5.21(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.71-2.56(m,3H),2.43-2.07(m,11H),2.05-1.90(m,2H),1.88-1.69(m,1H),1.59-1.40(m,1H),1.28-1.01(m,2H),0.54-0.39(m,2H),0.32-0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.1。
实施例236
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-((R)-3,3-二氟环戊基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体363)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(Phenomenex-Cellulose-2，10μm，250mm×30mm，80％ CO2于MeOH(0.1％NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.91-8.89(m,1H),8.52-8.44(m,1H),7.56-7.47(m,2H),7.44-7.36(m,1H),7.19-7.12(m,1H),6.95-6.94(m,1H),5.53-5.43(m,1H),5.31-5.22(m,1H),4.46-4.24(m,1H),2.62-2.51(m,3H),2.36-2.33(m,3H),2.31-2.26(m,2H),2.22-2.03(m,5H),1.97-1.96(m,1H),1.87-1.71(m,1H),1.57-1.44(m,1H),1.38-1.36(m,6H),1.25-1.09(m,1H),0.49-0.47(m,2H),0.35-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值603.3。
实施例237
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲 酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体365)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(50％-100％ EtOAc/石油醚)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALCELOD-H，5μm，250mm×30mm，80％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.67(dd,J＝3.6,8.4Hz,1H),8.47(dd,J＝8.4,14.4Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.15(dd,J＝4.4,7.6Hz,1H),5.15(t,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.15(m,1H),2.86-2.71(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.49(s,3H),2.42-2.23(m,5H),2.20-2.06(m,3H),2.03-1.80(m,3H),1.31-1.07(m,1H),0.50-0.46(m,2H),0.33-0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值575.4。
实施例238
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰 胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体365)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH，DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(Phenomenex-Cellulose-2，5μm，250mm×30mm，75％ CO2于MeOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.40(m,3H),7.15-7.13(m,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),5.53-5.28(m,1H),5.10(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(t,J＝8.4Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.43-2.25(m,5H),2.23-2.17(m,1H),2.12-2.08(m,2H),2.02-1.78(m,3H),1.38-1.33(m,6H),1.27-1.08(m,2H),0.56-0.41(m,2H),0.38-0.24(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值601.3。
实施例239
4-环丙基-N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲 酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺氯化氢(中间体283)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱法(0-1％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，将该标题化合物悬浮于水中，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),9.74(d,J＝8.4Hz,1H),8.53-8.51(m,1H),7.49-7.47(m,2H),7.18-7.16(m,1H),5.17(t,J＝8.8Hz,1H),4.33(t,J＝8.4Hz,1H),2.84-2.55(m,3H),2.43-2.26(m,6H),2.24-2.07(m,3H),2.04-1.81(m,3H),1.21-1.10(m,3H),0.99-0.97(m,2H),0.55-0.43(m,2H),0.32-0.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值601.1。
实施例240
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲 酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺-氯化氢(中间体367)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),9.69-9.62(m,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.38(m,2H),7.18-7.16(m,1H),5.09(t,J＝9.2Hz,1H),4.33(t,J＝8.4Hz,1H),3.36-3.21(m,1H),2.74-2.57(m,2H),2.48(s,3H),2.38-2.14(m,7H),2.12-1.98(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.52-1.46(m,1H),1.28-1.20(m,1H),1.20-1.12(m,1H),0.55-0.40(m,2H),0.37-0.23(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值575.2。
实施例241
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰 胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3r,5S)-6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺-氯化氢(中间体367)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。将粗产物通过制备型硅胶TLC(5％ EtOAc/石油醚)纯化，得到标题化合物，将该标题化合物用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.91-8.88(m,1H),8.52-8.46(m,1H),7.56-7.46(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),5.53-5.32(m,1H),5.08(t,J＝9.2Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.31-3.22(m,1H),2.82-2.56(m,2H),2.42-1.92(m,9H),1.63-1.57(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.37-1.33(m,6H),1.21-1.10(m,1H),0.54-0.41(m,2H),0.31-0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值601.3。
实施例242
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体369)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，250mm×30mm，70％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),9.71-9.62(m,1H),8.48(dd,J＝8.4,12.8Hz,1H),7.60-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),5.57-5.48(m,1H),4.39-4.30(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.53(s,3H),2.41-2.17(m,6H),1.21-1.05(m,2H),1.00-0.83(m,2H),0.72-0.63(m,1H),0.55-0.41(m,2H),0.38-0.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值581.4。
实施例243
N-((S)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-1-氨基-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体369)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)纯化，随后通过碱性制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX，3μm，C18，75mm×30mm，40％-70％MeCN/水(含0.05％ NH4OH和10mM NH4HCO3))纯化。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(d,J＝3.6Hz,1H),8.95-8.89(m,1H),8.54-8.46(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.39(d,J＝10.4Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),5.54-5.42(m,2H),4.37-4.29(m,1H),2.71-2.57(m,3H),2.40-2.15(m,6H),1.39-1.34(m,6H),1.22-1.03(m,2H),0.97-0.81(m,2H),0.71-0.63(m,1H),0.54-0.43(m,2H),0.34-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值607.2。
实施例244
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((1s,3R)-3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例245
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((1r,3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基(3-(2,2,2-三氟乙基)环丁基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体371)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物，将该标题化合物通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAK IG，10μm，250mm×30mm，75％ CO2于IPA(0.1％ NH4OH)中)分离。第一洗脱级分为实施例244，并且第二洗脱级分为实施例245。实施例244需要通过碱性制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX，5μm，C18，150mm×30mm，40％-70％ MeCN/水(含0.05％NH4OH))进行附加纯化。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。实施例244：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),9.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.52-8.42(m,1H),7.57-7.44(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(t,J＝8.4Hz,1H),4.34(t,J＝8.4Hz,1H),3.04-2.82(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.50(s,3H),2.42-2.23(m,9H),2.21-2.08(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.21-1.11(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值595.3。实施例245：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.62-9.50(m,1H),8.54-8.42(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.19-7.11(m,1H),5.41-5.32(m,1H),4.38-4.29(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.68-2.55(m,3H),2.49(s,3H),2.46-2.23(m,7H),2.17-2.05(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.21-1.11(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.35-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值595.1。
实施例246
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体375)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(50％-100％EtOAc/石油醚)、随后使用手性固定相进行SFC两次(DAICEL CHIRALCEL OD-H，5μm，250mm×30mm，80％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.55(s,1H),8.57-8.37(m,1H),7.65-7.49(m,1H),7.47-7.35(m,1H),7.18(s,1H),5.23-5.20(m,1H),4.36-4.32(m,1H),2.71-2.52(m,3H),2.47(s,3H),2.46-2.25(m,5H),2.02-1.58(m,6H),1.41-1.38(m,1H),1.22-1.17(m,2H),0.51-0.48(m,2H),0.33-0.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.3。
实施例247
N-((S)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体373)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(60％-80％EtOAc/石油醚)，随后使用手性固定相进行SFC两次(DAICEL CHIRALCEL OJ-H，5μm，250mm×30mm，85％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中；随后DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，250mm×30mm，70％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),9.69-9.46(m,1H),8.52-8.46(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.18-7.16(m,1H),5.26-5.22(m,1H),4.37-4.31(m,1H),2.63-2.62(m,2H),2.49(s,3H),2.46-2.16(m,7H),2.01-1.94(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.55-1.52(m,1H),1.47-1.31(m,1H),1.26-1.05(m,2H),0.51-0.47(m,2H),0.36-0.29(m,2H)。
MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.1。
实施例248
N-((R*)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例249
N-((S*)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体377)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物，将该标题化合物通过使用手性固定相的SFC(Phenomenex-Cellulose-2，10μm，250mm×30mm，75％ CO2于MeOH(0.1％NH4OH)中)分离。第一洗脱级分为实施例248，并且第二洗脱级分为实施例249。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。实施例248：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),9.25-9.20(m,1H),8.51-8.44(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.18-7.13(m,1H),5.27-5.22(m,1H),4.36-4.29(m,1H),3.98-3.88(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.49-2.48(m,3H),2.41-2.23(m,5H),1.81-1.71(m,1H),1.50-1.37(m,4H),1.37-1.21(m,2H),1.20-1.12(m,1H),0.53-0.42(m,2H),0.35-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值543.4。实施例249：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.35(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),5.26-5.20(m,1H),4.32(t,J＝8.4Hz,1H),3.96-3.81(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.48-2.45(m,3H),2.41-2.20(m,5H),1.85-1.75(m,2H),1.50-1.22(m,5H),1.20-1.12(m,1H),0.53-0.43(m,2H),0.35-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值543.3。
实施例250
N-((R*)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例251
N-((S*)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体377)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物，将该标题化合物通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H，5μm，250mm×30mm，70％ CO2于IPA(0.1％ NH4OH)中)分离。第一洗脱级分为实施例251，并且第二洗脱级分为实施例250。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。实施例250：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.83-8.76(m,1H),8.53-8.44(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.97-6.94(m,1H),5.44-5.35(m,1H),5.19(t,J＝7.6Hz,1H),4.32(q,J＝8.0Hz,1H),3.95-3.77(m,2H),3.33-3.27(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.41-2.21(m,5H),1.86-1.75(m,2H),1.52-1.41(m,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.29-1.22(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.35-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.2。实施例251：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.43(m,3H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),5.46-5.36(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.33(t,J＝8.4Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.36-3.33(m,1H),2.71-2.56(m,2H),2.43-2.20(m,5H),1.80-1.70(m,1H),1.49-1.40(m,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H),1.31-1.22(m,2H),1.20-1.12(m,1H),0.54-0.43(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.2。
实施例252
N-((R)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体379)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-65％ EtOAc/石油醚)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H，5μm，250mm×30mm，80％CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.43(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),8.48(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.20-7.07(m,1H),5.29-5.18(m,1H),4.32(q,J＝8.4Hz,1H),3.93-3.79(m,2H),2.73-2.57(m,3H),2.47(s,3H),2.42-2.21(m,5H),1.80(d,J＝10.0Hz,2H),1.55-1.38(m,3H),1.36-1.09(m,2H),0.57-0.41(m,2H),0.34-0.28(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值543.3。
实施例253
N-((R)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((R*)-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体379)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。将含有产物的级分减压浓缩至干，用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.80-8.78(m,1H),8.56-8.32(m,1H),7.56-7.45(m,2H),7.42-7.32(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),5.43-5.36(m,1H),5.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.32(t,J＝8.4Hz,1H),3.96-3.76(m,2H),2.70-2.57(m,2H),2.42-2.16(m,5H),1.89-1.73(m,2H),1.52-1.50(m,3H),1.36-1.30(m,7H),1.25-1.08(m,2H),0.49-0.45(m,2H),0.33-0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.3。
实施例254
N-((S)-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁 基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体383)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)、随后通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX，3μm，C18，75mm×30mm，40％-70％ MeCN/水(含0.05％ NH4OH)和使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，250mm×30mm，75％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.53(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),8.50(dd,J＝8.8,12.0Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.09(t,J＝8.8Hz,1H),4.32(dt,J＝3.2,8.4Hz,1H),2.47(s,3H),2.42-2.23(m,6H),1.95(dd,J＝7.2,12.3Hz,1H),1.68-1.62(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.57(d,J＝8.8Hz,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H),1.20-1.11(m,1H),0.55-0.41(m,2H),0.36-0.16(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值539.2。
实施例255
N-((S)-((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁 基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,3s,5S)-二环[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体383)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)、随后通过制备型TLC(5％ MeOH/DCM)纯化粗产物。将含有产物的级分浓缩，然后将产物用水稀释，冷冻并冻干，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.53-8.44(m,1H),7.55-7.37(m,3H),7.18-7.11(m,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.45-5.35(m,1H),5.10-5.02(m,1H),4.36-4.31(m,1H),2.72-2.56(m,2H),2.44-2.21(m,6H),2.02-1.97(m,1H),1.68-1.50(m,3H),1.39-1.30(m,6H),1.28-1.20(m,2H),1.20-1.11(m,1H),0.54-0.43(m,2H),0.36-0.25(m,3H),0.21-0.16(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值565.5。
实施例256
N-((R)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体385)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型TLC(5％ MeOH/DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(Phenomenex-Celulose-2，5μm，250mm×30mm，80％ CO2于MeOH(0.1％NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.69-9.63(m,1H),8.54-8.44(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.20-7.12(m,1H),5.51-5.43(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.17-4.00(m,2H),3.95-3.87(m,1H),2.96-2.82(m,2H),2.71-2.54(m,4H),2.37-2.33(m,3H),2.32-1.96(m,2H),1.36-1.05(m,4H),0.54-0.41(m,2H),0.35-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值579.3。
实施例257
N-((R)-1-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-1-氨基-2-(3,3-二氟环丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体385)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(5％-10％ MeOH/DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H，5μm，250mm×30mm，80％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.96-8.93(m,1H),8.51-8.45(m,1H),7.58-7.46(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),5.53-5.39(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.18-4.06(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.92-3.76(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.71-2.54(m,4H),2.42-2.18(m,5H),1.38(s,3H),1.36(s,3H),1.19-1.09(m,1H),0.54-0.39(m,2H),0.33-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值605.3。
实施例258
N-((S)-(5-((R)-环丙基((R*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
实施例259
N-((S)-(5-((R)-环丙基((S*)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺盐酸盐(中间体381)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)和制备型TLC(5％ MeOH/DCM)纯化粗产物，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物。通过使用手性固定相的SFC(DAICEL CHIRALCEL IC，5μm，150mm×20mm，90％CO2于IPA中)分离非对映异构体。第一洗脱级分为实施例258，并且第二洗脱级分为实施例259。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。实施例258：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),9.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.62(s,1H),7.64–7.51(m,1H),7.49–7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),5.22(t,J＝8.1Hz,1H),4.37(t,J＝8.6Hz,1H),2.86–2.66(m,1H),2.49–2.46(m,3H),2.46–2.41(m,1H),2.21(dd,J＝14.5,9.4Hz,1H),2.04–1.95(m,1H),1.95–1.78(m,3H),1.78–1.62(m,2H),1.47–1.35(m,1H),1.26–1.14(m,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H),0.55–0.42(m,2H),0.36–0.31(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.1。实施例259：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.62(s,1H),7.69–7.53(m,1H),7.51–7.41(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(t,J＝8.1Hz,1H),4.40(t,J＝8.5Hz,1H),2.86–2.71(m,1H),2.49(s,3H),2.45(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),2.25(dd,J＝14.5,9.6Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.95–1.79(m,3H),1.79–1.62(m,2H),1.47–1.37(m,1H),1.27–1.15(m,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.56–0.45(m,2H),0.40–0.30(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.1。
实施例260
N-((R)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体386)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H，5μm，250mm×30mm，75％CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),9.60(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),8.51(dd,J＝8.8,12.2Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19-7.14(m,1H),5.38-5.30(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.73-3.56(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.48(s,3H),2.41-2.15(m,6H),2.13-1.96(m,2H),1.75-1.58(m,1H),1.22-1.11(m,1H),0.56-0.41(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值579.1。
实施例261
N-((R)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((S*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((S*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体386)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALPAK IG，10μm，250mm×30mm，70％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.94(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),8.49(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.96(d,J＝1.6Hz,1H),5.44-5.34(m,1H),5.29(t,J＝8.0Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.68-3.56(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.42-2.16(m,6H),2.11-1.91(m,2H),1.72-1.58(m,1H),1.41-1.28(m,6H),1.22-1.11(m,1H),0.55-0.40(m,2H),0.35-0.24(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值605.2。
实施例262
N-((R)-(6-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)((R*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((R)-氨基((R*)-5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体387)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALPAK IC，10μm，250mm×30mm，80％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化粗产物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.36(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),5.46-5.31(m,2H),4.33(t,J＝8.4Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.70-3.56(m,1H),2.71-2.55(m,2H),2.44-2.21(m,5H),2.19-1.95(m,2H),1.73-1.53(m,2H),1.39-1.31(m,6H),1.22-1.10(m,1H),0.54-0.42(m,2H),0.35-0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值605.1。
实施例263
N-((S)-(5-((R)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) ((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将N-((S)-(5-((R)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺和N-((S)-(6-((R)-环丙基(4,4,4-三氟丁酰胺基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((R)-3,3-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(16mg，0.023mmol，中间体398)在DCM(1mL)中的溶液用TFA(0.005mL，0.063mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应物用水淬灭，然后在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.32-5.18(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.47(s,3H),2.45-2.32(m,2H),2.02-1.87(m,3H),1.86-1.77(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.49-1.30(m,2H),1.27-1.12(m,2H),0.91-0.75(m,1H),0.57-0.27(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.2。
实施例264
N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将SEM异构体N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺和N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(6-((R)-1-((3,3,3-三氟丙基)氨基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺的混合物(139mg，0.21mmol，中间体401)在DCM(2mL)中的溶液用TFA(2mL，26mmol)处理。将混合物在50℃下搅拌2h，冷却至室温，并继续搅拌17h。将反应混合物用水稀释，用1N NaOH水溶液中和，并用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,苯并咪唑NH在交换中不存在)δ9.80(d,J＝7.4Hz,1H),8.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.69-7.51(m,2H),7.38(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.44-5.35(m,1H),5.12-4.98(m,1H),2.53-2.33(m,8H),2.06-1.90(m,2H),1.90-1.61(m,4H),1.51-1.42(m,1H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.18(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值543.2。
实施例265
N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将SEM异构体N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(5-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺和N-((S)-((R)-3,3-二氟环己基)(6-((R)-1-(4,4,4-三氟丁酰胺基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的混合物(186mg，0.25mmol，中间体402)在DCM(2.5mL)中的溶液用TFA(0.06mL，0.74mmol)处理并在室温下搅拌2h。然后将温度增加至70℃持续2h，然后再回到室温并继续搅拌16h。然后将反应混合物用水稀释，用1NNaOH水溶液中和并用EtOAc萃取。随后将EtOAc萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6，苯并咪唑NH在交换中不存在)δ8.98(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(d,J＝7.8Hz,1H),8.29(s,1H),7.66-7.50(m,2H),7.32-7.22(m,1H),5.39-5.25(m,1H),5.08-4.92(m,1H),4.78(t,J＝6.6Hz,2H),3.12-2.95(m,2H),2.49-2.34(m,4H),2.05-1.51(m,7H),1.51-1.35(m,4H),1.31-1.10(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.2。
实施例266
4-环丙基-N-((S)-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)((1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己-6-基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲 酰胺
如针对实施例233的合成所述，使用N-((R)-(2-((S)-氨基((1R,5S,6r)-3,3-二氟二环[3.1.0]己-6-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺盐酸盐(中间体404)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，并且通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)、随后使用手性固定相进行SFC(DAICEL CHIRALCELAD，10μm，250mm×30mm，55％ CO2于EtOH(0.1％ NH4OH)中)来纯化该标题化合物。将含有产物的级分用水稀释，冷冻并冻干，得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),9.95(s,1H),8.63-8.41(m,1H),7.67-7.32(m,2H),7.23-7.12(m,1H),4.76-4.57(m,1H),4.33(t,J＝8.4Hz,1H),2.68-2.57(m,2H),2.45-2.23(m,8H),2.22-2.07(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.22-1.09(m,3H),1.02-0.95(m,2H),0.55-0.42(m,2H),0.36-0.24(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值601.2。
实施例267
N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5- 噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例159的合成所述，使用4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体226)代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物，并将该标题化合物通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷)纯化，得到呈无色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44–12.34(m,1H),9.52(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),8.46(dd,J＝17.3,8.5Hz,1H),7.61–7.44(m,1H),7.44–7.36(m,1H),7.22–7.11(m,1H),5.49–5.39(m,1H),5.18(q,J＝8.6Hz,2H),4.40–4.30(m,1H),4.21–4.11(m,1H),4.07–3.98(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.45–2.22(m,5H),1.33(s,6H),1.21–1.09(m,1H),0.60–0.43(m,2H),0.35–0.25(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值683.2。
实施例268
4-环丙基-N-((R)-1-(5-((R)-环丙基(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)异噁唑-3-甲酰胺
如针对实施例159的合成所述，使用4-环丙基异噁唑-3-甲酸(中间体223)代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷)纯化产物，得到呈无色固体的标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.96(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),8.83–8.73(m,1H),8.46(dd,J＝18.1,8.5Hz,1H),7.62–7.48(m,1H),7.46–7.37(m,1H),7.25–7.12(m,1H),5.49–5.37(m,1H),4.43–4.32(m,1H),4.14(dd,J＝9.6,5.0Hz,1H),4.08–4.00(m,1H),2.72–2.56(m,2H),2.44–2.22(m,5H),2.06–1.96(m,1H),1.33(d,J＝3.8Hz,6H),1.21–1.12(m,1H),0.92–0.83(m,2H),0.69–0.58(m,2H),0.54–0.45(m,2H),0.37–0.26(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值624.3。
实施例269
N-((1R,2R)-1-(6-((S)-(1-氰基环丙基)(2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-4-环丙基-1,2,5- 噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例234的合成所述，使用N-((S)-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(1-氰基环丙基)甲基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(中间体430)代替N-((R)-(2-((S)-1-氨基-4,4-二氟-3,3-二甲基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(环丙基)甲基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺，并使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(中间体78)代替1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18，150mm×30mm，5μm柱，(55％-85％(v/v)CH3CN于含0.05％ NH4OH和10mM NH4HCO3的H2O中))纯化粗产物，在冻干之后得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝6.8Hz,1H),7.80-7.53(m,2H),7.32(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),5.50-5.40(m,1H),4.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.67-4.56(m,1H),4.30-4.10(m,1H),2.60-2.42(m,3H),2.02-1.85(m,1H),1.52-1.38(m,7H),1.26-1.06(m,10H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值636.4。
实施例270
N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-4-甲基-1,2, 5-噁二唑-3-甲酰胺
将N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(75.0mg，0.145mmol，中间体449)和三乙胺(0.101mL，0.723mmol)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌10min。然后，添加4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(102mg，0.454mmol，中间体80)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。使混合物直接接受硅胶色谱法(0-0.2％MeOH/DCM)，然后随后通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AS柱，10μm，250mm×30mm；20％(v/v)EtOH(含有0.1％ NH3水溶液)/80％ CO2)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.47(m,1H),7.65-7.41(m,2H),7.25-7.20(m,1H),6.42-6.30(m,1H),5.39-5.32(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.69-4.57(m,1H),3.87-3.72(m,2H),3.35-3.23(m,1H),2.64(s,3H),2.46-2.42(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.60-1.52(m,4H),1.49(s,3H),1.15-1.08(m,1H),1.07-1.04(m,3H),0.60-0.53(m,1H),0.52-0.43(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.3。
实施例271
N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-4-甲基-1,2,5-噁 二唑-3-甲酰胺
如针对实施例270的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体452)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物。将该物质最初通过硅胶色谱法(0-0.5％ MeOH/DCM)、随后通过SFC(DAICEL CHIRALPAKAD柱，10μm，250mm×30mm；30％(v/v)EtOH(含有0.1％NH3水溶液)/70％ CO2)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66-9.49(m,1H),8.55-8.44(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.37-5.30(m,1H),5.28-5.21(m,1H),4.68-4.59(m,1H),3.88-3.73(m,2H),3.33-3.26(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.64(s,3H),2.60-2.51(m,1H),2.48-2.44(m,2H),2.33-2.21(m,2H),1.62-1.60(m,3H),1.50(s,3H),1.06-1.02(m,3H),0.61-0.53(m,1H),0.52-0.44(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值643.4。
实施例272
N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-4-甲基-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
如针对实施例270的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(中间体)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物。将该物质最初通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)、随后通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD柱，10μm，250mm×30mm；5％-25％(v/v)MeOH(含有0.1％ NH3水溶液)/CO2)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(14％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(brs,1H),8.37-8.26(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.18-6.09(m,1H),5.50-5.40(m,1H),5.28-5.19(m,1H),4.52-4.40(m,1H),4.29-4.16(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.36-3.25(m,1H),2.83-2.71(m,2H),2.64(s,3H),2.59-2.50(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.45-1.42(m,3H),1.13-1.10(m,3H),0.61-0.53(m,1H),0.50-0.41(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.3。
实施例273
N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5- 甲酰胺
将1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(81mg，0.53mmol)、T3P(673mg，1.06mmol，50％于THF中)和DIPEA(0.175mL，1.06mmol)在DCM(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。然后，添加N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺(137mg，0.26mmol，中间体461)并将反应混合物在25℃下搅拌5h。将混合物用H2O(15mL)稀释并用DCM(30mL)萃取。将有机层依次用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将所得残余物最初通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)、随后通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OD柱，10μm，250mm×30mm；15％(v/v)EtOH(含有0.1％ NH3水溶液)/85％CO2)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46-12.33(m,1H),8.76-8.61(m,1H),8.45-8.35(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.18-7.09(m,1H),6.90-6.85(m,1H),5.46-5.34(m,1H),5.16-5.04(m,1H),4.43-4.23(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.31-3.28(m,1H),2.69-2.56(m,2H),2.44-2.22(m,5H),1.40-1.29(m,6H),1.27-1.22(m,4H),1.14-1.06(m,3H),0.49-0.35(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值655.2。
实施例274
N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺基)乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-4-甲基-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
如针对实施例270的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺三氟乙酸酯(中间体469)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物。将该物质最初通过硅胶色谱法(0-5％ MeOH/DCM)、随后通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OD柱，10μm，250mm×30mm；30％(v/v)MeOH(含有0.1％NH3水溶液)/70％ CO2)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(15％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3，苯并咪唑NH不存在)δ8.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(s,2H),7.22(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.45-5.38(m,1H),5.28-5.19(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.34-3.26(m,1H),2.83-2.69(m,2H),2.65(s,3H),2.61-2.51(m,1H),2.49-2.44(m,2H),2.34-2.19(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),0.60-0.41(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值629.2。
实施例275
N-((1R,2R)-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺基)乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-4-甲基-1,2,5-噁 二唑-3-甲酰胺
如针对实施例270的合成所述，使用N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺三氟乙酸酯(中间体472)代替N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺来制备标题化合物。将该物质最初通过硅胶色谱法(0-0.5％MeOH/DCM)、随后通过SFC(DAICEL CHIRALCEL OD柱，10μm，250mm×30mm；35％(v/v)MeOH(含有0.1％ NH3水溶液)/65％ CO2)纯化，提供呈白色固体的标题化合物(9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.84-7.32(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),5.45-5.36(m,1H),5.29-5.21(m,1H),4.63-4.52(m,1H),4.27-4.12(m,1H),3.87-3.74(m,2H),3.35-3.25(m,1H),2.65(s,3H),2.43(d,J＝7.2Hz,2H),1.96-1.82(m,1H),1.55-1.50(m,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.20-1.04(m,4H),0.62-0.40(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值615.3。
实施例276
N-((1R,2R)-2-环丙氧基-1-(5-((S)-2-环丙氧基-1-(2-(3,3-二氟环丁基)乙酰 胺基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将N-((S)-1-(2-((1R,2R)-1-氨基-2-环丙氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-环丙氧基乙基)-2-(3,3-二氟环丁基)乙酰胺三氟乙酸酯(112mg，0.242mmol，中间体481)、DIPEA(0.127mL，0.726mmol)和4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(182mg，0.726mmol，中间体482)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌16h。使混合物直接接受硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)，随后通过SFC(DAICEL CHIRALPAK OD-H柱，5μm，250mm×30mm；20％(v/v)EtOH(含有0.1％ NH3水溶液)/80％ CO2)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),7.20-7.06(m,1H),5.34-5.24(m,1H),5.16-5.03(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.71-2.54(m,4H),2.48-2.22(m,7H),1.19-1.10(m,5H),1.01-0.95(m,2H),0.48-0.31(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值599.3。
体外生物学数据
IL-17A(FLAG-标记)：IL-17RA(His-标记)结合中断Eu-HTRF测定
针对IL-17A的FLAG标签(SEQ ID NO:1)的抗体用HTRF供体发色团(铕-穴状化合物)标记。IL-17A作为二聚体存在，该二聚体由于形成跨越环的分子内二硫桥而被“锁入”该四级结构中。测定中使用的IL-17RA的构建体排除受体的外膜部分并且融合至C末端10xHis标签(SEQ ID NO:2)。针对IL-17RA嵌合体的His标签的抗体用HTRF受体发色团(“D2”)标记。荧光共振能量转移(FRET)取决于供体发色团与受体的邻近程度，并且IL-17A与IL-17RA之间的结合的中断引起FRET的减少/丧失。因此，该测定允许通过监测供体与受体的荧光强度来评价化合物对结合IL-17A和IL-17RA的影响。使用如下所述的方案1或方案2运行测定。
方案1.将总共22个稀释点的40nl的2倍系列稀释的化合物溶液添加到1536孔白色小体积非结合板(Greiner#782904)的每个孔中，然后将2μl的FLAG标记的IL-17A以在PBS+0.01％ Triton-X100溶液中的2×终浓度(2.5nM)添加到每个孔中。将该测定板短暂离心，然后在室温下孵育1h。制备含有于PBS+0.01％ Triton-X100+200mM氟化钾(Sigma 60238)中的2×5nM 10HIS×IL-17RA、2×2.5nM Eu-抗-FLAG(CISBIO)、2×5nM D2-抗-HIS(CISBIO)的混合溶液并将2μL混合物添加到测定板的每个孔中。将该板短暂离心，然后在室温下孵育2h。使用BMG Pherastar测量供体(620nm)和受体(665nm)波长处的HTRF强度。计算两个波长下的强度之间的比率并针对化合物浓度作图，并且将数据拟合到单位点竞争模型以产生化合物的IC50。
方案2.将总共22个稀释点的40nl的2倍系列稀释的化合物溶液添加到1536孔白色小体积非结合板(Greiner#782904)的每个孔中，然后将2μl的FLAG标记的IL-17A以在PBS+0.01％ Triton-X100溶液中的2×终浓度(1nM)添加到每个孔中。将该测定板短暂离心，然后在室温下孵育1h。制备含有于PBS+0.01％ Triton-X100+200mM氟化钾(Sigma 60238)中的2×5nM10HIS×IL-17RA、2×2.5nM Eu-抗-FLAG(CISBIO)、2×5nM D2-抗-HIS(CISBIO)的混合溶液并将2μL混合物添加到测定板的每个孔中。将该板短暂离心，然后在室温下孵育2h。使用BMG Pherastar测量供体(615nm)和受体(665nm)波长处的HTRF强度。计算两个波长下的强度之间的比率并针对化合物浓度作图，并且将数据拟合到单位点竞争模型以产生化合物的IC50。
IL-17A通过结合到二聚体受体IL-17RA/RC而直接对角化细胞起作用，并驱动已知在银屑病病变组织中升高的许多炎性介质的产生。阻断IL-17A与IL-17R相互作用的IL-17A小分子抑制剂将抑制其靶向细胞诸如角化细胞中的IL-17A信号传导。评价化合物功能活性对人正常角化细胞(NHK)中IL-17A诱导的G-CSF产生的影响。
NHK测定
将成人正常人角化细胞在烧瓶中的角化细胞生长培养基(Lonza)中培养，直到达到约90％的汇合度，然后将细胞以3000-4000个细胞/孔的密度转移到384孔板中。将重组人IL-17A(Gibco PHC9174)与滴定的化合物或DMSO一起在室温下预孵育1h，然后添加到细胞培养板中。在含有5％ FBS的培养物中，IL-17A的最终浓度为5ng/mL，并且DMSO的最终浓度为0.2％。将细胞在37℃下培养/处理24h。收集上清液并且使用人G-CSF试剂盒(CisBio)通过HTRF技术测量G-CSF产生。G-CSF浓度从标准曲线外推，并且IC50使用GraphPad Prism确定。还使用CellTiter-Glo试剂盒(Promega)评价细胞活力，并将化合物对细胞活力的影响与DMSO对照进行比较。
在测试化合物超过一次的情况下，显示的IC50值为测量值的简单平均值。
A：IC50<0.05μM；B：0.05μM≤IC50≤0.1μM；C：IC50>0.1μM
-不适用
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。
SEQ ID NO:1
名称：IL-17A-Flag
SEQ ID NO:2
名称：IL-17RA

Claims (95)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R1a基团取代；
每个R1a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基、或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R2a基团取代；
每个R2a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-
CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个
R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-CN，其中所述-C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个氟原子取代。
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团能够与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
2.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R1a基团取代；
每个R1a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R2a基团取代；
每个R2a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-CN、-OH、-O-C(1-3)烷基、或-O-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、C(3-5)环烷基、-O-C(1-3)烷基和-O-C(3-4)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-CN，其中所述-C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个氟原子取代。
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团能够与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
每个R1a在每次出现时独立地为氟、-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基和-C(3-5)环烷基基团未被取代或被一个至三个氟原子取代；
R2是-C(1-6)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基、或4元至6元杂环基，它们中的每一者未被取代或被一个至六个R2a基团取代；
每个R2a在每次出现时独立地为氟或-CN；
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、6元至10元多杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、CH3、CH2F、CHF2、CF3或-CN；
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团能够与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
4.根据权利要求1或权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
R2是
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、3元至6元杂环基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至四个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-C(1-3)烷基、-OH或氧代；
R4是-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，
其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，
其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代；
其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、CH3、CH2F、CHF2、CF3或-CN；
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团能够与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
5.根据权利要求1、3至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
R3是-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基、或-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基，其中所述-C(3-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(5-10)多环烷基、四氢吡喃基、-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基、-C(1-2)烷基C(3-6)环烷基、C(1-2)烷基-O-C(3-6)环烷基、-C(1-2)烷基-C(5-10)多环烷基和-C(3-4)环烷基C(1-3)烷基未被取代或被一个至三个R3a基团取代；
每个R3a在每次出现时独立地为氟、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；
R4是异丙基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中所述5元杂芳基未被取代或被一个至三个R4c基团取代；
每个R4a在每次出现时独立地为氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN；
每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN；
每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；
另选地，附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团能够与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-C(1-6)烷基、-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基、或-C(1-3)烷基-C(5-10)多环烷基，它们中的每一者被一个至六个R1a基团取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
8.根据权利要求1、2、3、6或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1a在每次出现时独立地为氟、-CH2F、-CHF2或-CF3。
9.根据权利要求1、2、7或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
12.根据权利要求1、3或6至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-C(1-4)烷基、-C(3-4)环烷基、-CH2-C(3-4)环烷基、-C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基、C(1-2)烷基-O-C(3-4)环烷基或四氢吡喃基，其中所述-C(3-4)环烷基未被取代或被一个-CN取代。
13.根据权利要求1、3或5至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
14.根据权利要求1、3至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是：
它们中的每一者任选地被一个至三个R3a基团取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是：
它们中的每一者任选地被一个至三个R3a基团取代。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是：
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是：
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是：
其中R3b、R3c和R3d各自独立地是H或CH3。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是异丙基、-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中所述5元杂芳基被一个至三个R4c基团取代。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基、苯基或5元杂芳基，其中所述-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基和-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，并且其中所述5元杂芳基被一个至三个R4c基团取代。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-C(3-6)环烷基、-C(5-8)多环烷基、-C(1-2)烷基-C(3-5)环烷基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4a基团取代，其中每个R4a在每次出现时独立地为氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
它们中的每一者未被取代或被一个至三个选自由氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN组成的组的取代基取代。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4未被取代或被一个至三个选自由氟、-CH3、CH2F、-CHF2、-CF3或-CN组成的组的取代基取代。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
27.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是苯基，所述苯基未被取代或被一个至三个R4b基团取代，其中每个R4b在每次出现时独立地为氟或-CN。
28.根据权利要求1至21或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
29.根据权利要求1至21、27或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
30.根据权利要求1至21或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
31.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R4是5元杂芳基，其未被取代或被一个至三个R4c基团取代，
其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代，或者
其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
32.根据权利要求1至19或31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，
其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代，或者
其中附接到同一个环上的邻位原子的两个R4c基团与它们所附接的原子组合以形成C(3-6)环烷基或3元至6元杂环基。
33.根据权利要求1至19、31或32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡唑啉酮基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、苯硫基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基或吡啶基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，
其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代；或
R4是：
34.根据权利要求1至19或31至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑、异噁唑基、1,2,5-噁二唑、苯硫基、噻唑基或1,2,3-噻二唑基，它们中的每一者未被取代或被一个至三个R4c基团取代，
其中每个R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-6)环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
35.根据权利要求1至19或31至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
36.根据权利要求1至19、31至33或35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
37.根据权利要求1至21、31至336中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
38.根据权利要求1至21或31至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c在每次出现时独立地为氟、-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基、-O-C(1-3)烷基、-C(O)NH2、-CN或-OH，其中所述-C(1-6)烷基、-C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基、-C(1-3)烷基C(3-6)环烷基、-C(1-3)烷基C(5-8)多环烷基和-O-C(1-3)烷基未被取代或被一个至六个独立地选自由氟、-OH和-CN组成的组的取代基取代。
39.根据权利要求1至21或31至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c在每次出现时独立地为：
其中未明确地表示“H”的1个、2个、3个或4个氢原子任选地被氟、-OH或-CN替代。
40.根据权利要求1至21或31至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c在每次出现时独立地为：
其中未明确地表示“H”的1个、2个、3个或4个氢原子任选地被氟、-OH或-CN替代。
41.根据权利要求1至21或31至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c在每次出现时独立地为：
其中未明确地表示“H”的1个、2个、3个或4个氢原子任选地被氟替代。
42.根据权利要求1至21或31至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c在每次出现时独立地为：
43.根据权利要求1至21或31至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c在每次出现时独立地为：
44.根据权利要求1至21或31至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是：
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib的化合物：
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-1a的化合物：
47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-2a的化合物：
48.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ib-3a的化合物：
49.根据权利要求1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ic的化合物：
其中：
R1是-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基，其未被取代或被一个、两个或三个氟取代；
R2是-C(1-3)烷基、环丙基、环丁基或C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基，其中所述环丙基未被取代或被一个-CN取代；
R3是-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基，其未被取代或被一个、两个或三个选自由氟、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3组成的组的取代基取代；并且
R4c是-C(1-3)烷基或-C(3-4)环烷基。
50.根据权利要求1、2或49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐为式Ic-1a的化合物：
其中：
R1是-C(1-3)烷基-C(3-6)环烷基，其未被取代或被一个、两个或三个氟取代；
R2是-C(1-3)烷基、环丙基、环丁基或C(1-2)烷基-O-C(1-2)烷基，其中所述环丙基未被取代或被一个-CN取代；
R3是-C(1-2)烷基-O-C(1-5)烷基，其未被取代或被一个、两个或三个选自由氟、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3组成的组的取代基取代；并且
R4c是-C(1-3)烷基或-C(3-4)环烷基。
51.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自由表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、表1G、表1H、表1I、表1J、表1K和表IL中的化合物组成的组。
52.根据权利要求1或权利要求51所述的化合物，所述化合物具有选自由以下组成的组的结构：
或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求552所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
66.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求52所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
70.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
71.一种药物组合物，所述药物组合物通过混合根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体来制备。
72.根据权利要求70或权利要求71所述的药物组合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物或其药学上可接受的盐口服施用。
73.根据权利要求72所述的药物组合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物或其药学上可接受的盐作为片剂或胶囊施用。
74.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括混合根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
75.一种用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。
78.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎。
80.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。
81.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是化脓性汗腺炎。
82.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是大疱性类天疱疮。
83.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是特应性皮炎。
84.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是白斑病。
85.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性硬化症。
86.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮。
87.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是哮喘。
88.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎。
89.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病。
90.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性骨髓瘤。
91.根据权利要求76所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮。
92.根据权利要求75至91中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
93.根据权利要求75至92中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为片剂或胶囊施用。
94.一种如本文所述的化合物。
95.一种如本文所述的方法。
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