CN118079061A - 一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂及其制备方法和应用，属于医用粘合剂技术领域。该粘合剂为双组份胶，包括预聚物和固化剂；其中，所述预聚物为异氰酸酯封端预聚物，采用醇类与脂肪族异氰酸酯进行预聚反应合成，该预聚物中含有异氰酸根官能团；所述固化剂是由多羟基酚类化合物与多元胺类化合物在溶剂的作用下合成，该固化剂中含有酚羟基与胺官能团。该粘合剂应用于软组织的粘接密封；使用时，将所述预聚物和固化剂按一定比例充分混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化。该软组织用生物粘合剂可快速固化、可降解，且具有良好的亲水性和优异的粘接性能和封堵效果，其适用于各种组织环境，能满足多种实际临床需求。

Description

一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂及其制备方法和 应用

技术领域

本发明涉及医用粘合剂技术领域，具体涉及一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂及其制备方法和应用。

背景技术

随着现代医学的快速发展和先进治疗理念的不断提出，具备实时止血、有效密封、无创粘合、操作简便的医用粘合剂可以提高手术效果和成功率，从而吸引了广泛的关注和研究。在外科手术中，对创伤的临床治疗主要通过手术缝合线实现组织的重新连接和闭合。尽管手术缝合线在创伤修复中已被广泛使用，但仍存在许多不足，如无法提供及时的组织密封、对组织造成额外损伤、增加细菌感染风险、对医生手术技能要求高等。医用组织粘合剂可以与组织建立牢固的粘接界面，实现辅助手术缝合、止血、防止渗漏的目的，是解决传统缝合方式局限性的理想方案。

当前医用粘合剂主要包括纤维蛋白类、氰基丙烯酸酯类、聚乙二醇类、聚氨酯类。其中纤维蛋白粘合剂粘附性能较差，原料多为人或动物来源，存在病毒传播风险；α-氰基丙烯酸酯粘合剂存在易放热、难降解、强刺激性和细胞毒性等问题；聚乙二醇粘合剂存在溶胀率高、降解缓慢、本体力学性能较差的特点。以上粘合剂均难以实现在临床上的应用。

聚氨酯粘合剂具有生物相容性好、粘接强度高、溶胀率低、稳定性好等优点，在医用粘合剂领域潜力巨大。专利CN 116899007 A中提出利用仲胺化合物作为固化剂解决聚氨酯粘合剂固化过程缓慢的问题，但其固化过程存在放热，且固化剂的合成需进行过柱层析或萃取等工艺提纯，合成工艺复杂。专利CN 116023623 A中通过在聚氨酯粘合剂分子结构中引入酯键制备了一种可降解的聚氨酯粘合剂，但制备过程复杂，且催化剂的使用易存在潜在毒性风险。专利CN 116712595 A中通过在预聚物中选择添加叔胺类化合物调节粘合剂的固化时间，但其采用小分子多羟基化合物作为扩链剂，所制备粘合剂降解速度较快。

另外，在实际临床使用时，面对易发生的组织液渗出、血液渗出等湿润环境，粘合剂往往难以实现对湿性软组织的牢固粘附。

综上，一种可满足多种临床使用场景的医用软组织粘合剂需具备以下特点：(1)生物相容性和无毒性；(2)湿性环境下牢固的组织粘附性；(3)与被粘附组织的机械匹配性；(4)合适的溶胀率，以尽量减少组织压缩；(5)可生物降解，且降解速度与组织愈合速度相适应。尽管当前已有许多医用粘合剂产品注册上市，但仍没有一款粘合剂能够完全满足以上需求，可广泛适用各个临床使用场景。

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述不足之处，本发明目的在于提供一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂及其制备方法和应用，该软组织用生物粘合剂可快速固化、可降解，且具有良好的亲水性和优异的粘接性能和封堵效果，其适用于各种组织环境，能满足多种实际临床需求。

为实现上述技术目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其为双组份胶，包括预聚物和固化剂；其中，所述预聚物为含有异氰酸根官能团的异氰酸酯封端预聚物，是采用醇类与脂肪族异氰酸酯作为原料进行预聚反应获得，原料中醇羟基与异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述固化剂是由多羟基酚类化合物与多元胺类化合物在溶剂的作用下合成，多羟基酚类化合物与多元胺类化合物摩尔比为1:(0-1)。

进一步地，所述醇类为二元醇和/或多元醇，具体为聚乙二醇、聚四氢呋喃、聚己内酯二醇、聚己内酯三醇和蓖麻油中的一种或几种；所述醇类的分子量为200-10000。

进一步地，所述脂肪族异氰酸酯选自L-赖氨酸二异氰酸酯、L-赖氨酸三异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种。

进一步地，所述多羟基酚类化合物为单宁酸、没食子酸、棓酚、木质素、儿茶酚和鞣花酸中的一种或几种；所述多元胺类化合物为分子量300-25000的聚乙烯亚胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙烯多胺、三(2-氨基乙基)胺、精胺和亚精胺中的一种或几种；所述溶剂为多元醇化合物。

进一步地，所述溶剂为甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,4-戊二醇、2,5-己二醇、一缩二丙二醇、蓖麻油、分子量为200-10000的聚乙二醇、分子量为530-10000的聚己内酯二醇和分子量为300-10000的聚己内酯三醇中的一种或几种。

所述软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)预聚物的制备：在保护气氛中，将醇类(二元醇或多元醇)与脂肪族异氰酸酯混合并在搅拌条件下进行预聚反应，获得含有异氰酸根官能团的异氰酸酯封端预聚物；

(2)固化剂的制备：将多羟基酚类化合物预先溶解在多元醇溶剂中，进一步加入多元胺类化合物，充分搅拌混合后获得含有酚羟基和胺官能团的固化剂。

进一步地，步骤(1)中，所述醇类(二元醇或多元醇)中的醇羟基与脂肪族异氰酸酯中的异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述预聚反应的反应温度为40-180℃，反应时间为1-48h，反应体系无需添加催化剂。

进一步地，步骤(2)中，所述多羟基酚类化合物与多元胺类化合物的摩尔比为1:(0-1)，所述多羟基酚类化合物与多元胺类化合物在溶剂中的总浓度为0.001-1g/ml。

本发明聚氨酯基生物粘合剂应用于软组织的粘接密封；使用时，将所述预聚物和固化剂按一定比例充分混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化；所述预聚物和固化剂体积比为1:(0.1-10)。

本发明聚氨酯基生物粘合剂应用于介入治疗中，具体如下：

(1)该粘合剂可作为体内外科手术密封剂用于胰腺术后防止胰瘘的发生、硬脑膜缝合手术防止脑脊液的渗漏、开胸手术的止血和防止漏气、血管密封等；作为体内外科手术粘合剂用于补片固定、皮下组织修复、骨粘合剂等。

(2)该粘合剂可用于腔镜手术中伤口部位的封堵治疗，粘合剂通过双组份注射器实现均匀混合后涂抹于目标组织部位，实现对伤口的实时粘接和封堵。

本发明设计机理如下：

本发明通过聚合物结构设计，巧妙地将酚羟基官能团引入的聚氨酯粘合剂体系，成功构建基于异氰酸根和酚羟基双官能团协同粘附的聚氨酯粘合剂。将所述聚氨酯基生物粘合剂用于组织粘附和封堵时，预聚物、固化剂预先充分共混后进一步和皮肤接触，在粘合剂快速固化的同时实现对组织的牢固粘合。

本发明的优点和有益效果如下：

1、本发明通过选用天然多羟基酚类化合物作为原料，在体系中引入酚羟基官能团，增强了粘合剂对组织表面的浸润性和湿粘合力，同时酚羟基官能团和异氰酸根对组织的协同共价相互作用提高了粘附性能。

2、本发明通过添加多元胺类化合物，有效缩短了粘合剂的固化时间。

3、本发明粘合剂在生产制备和使用过程中无需催化剂，有效避免了潜在的毒性问题。

4、本发明粘合剂制备方法简单、操作简便、粘接性能好、可生物降解、固化速度快且固化过程不放热、凝胶柔韧性好。

附图说明

图1为实施例5中双组份注射器结构示意图。

具体实施方式

下面将通过具体的实施例来对本发明技术方案进一步描述。显然，所述实施例仅作为说明和帮助理解性质，不应视为对本发明应用的具体限制。

实施例1

本实施例制备聚氨酯粘合剂的原料为：聚乙二醇(Mn＝600)、L-赖氨酸二异氰酸酯、聚乙烯亚胺(Mw＝600)、单宁酸、甘油。

本实施例制备聚氨酯粘合剂的过程如下：

(1)预聚物的制备：将聚乙二醇(Mn＝600)10g和L-赖氨酸二异氰酸酯7.92g加入三口烧瓶中，在75℃、250r/min搅拌速度和氮气气氛下反应5h制得预聚物。

(2)固化剂的制备：将单宁酸10g充分溶解在甘油20ml中得单宁酸的甘油溶液，随后取4.9ml单宁酸的甘油溶液加入聚乙烯亚胺(Mw＝600)0.1ml，充分搅拌后静置得到固化剂。

本实施例聚氨酯粘合剂的应用：将制备的预聚物和固化剂按照体积比为4:1混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化。

本实施例制得粘合剂固化时间为320s；对新鲜猪皮的最大载荷为7.53N，剪切搭接强度为30.12kPa。

对本实施例所述粘合剂的粘接和封堵效果进一步进行测试：根据ASTM F2392-04《外科密封胶爆破强度的标准试验方法》标准测试本实施例粘合剂的封堵效果，利用新鲜猪胃模拟人体生物组织，对实施例1所述粘合剂进行破裂强度测试。测试结果表明破裂强度高达31.17kPa；在恒定16kPa压力下维持48h未发生渗漏，表明本发明所述粘合剂具有良好的粘接和封堵效果。

实施例2

本实施例制备聚氨酯粘合剂的原料为：聚四氢呋喃(Mn＝1000)、L-赖氨酸二异氰酸酯、聚乙烯亚胺(Mw＝600)、单宁酸、甘油。

本实施例制备聚氨酯粘合剂的过程如下：

(1)预聚物的制备：将聚四氢呋喃(Mn＝1000)10g和L-赖氨酸二异氰酸酯4.75g加入三口烧瓶中，在75℃、250r/min搅拌速度和氮气气氛下反应16h制得预聚物。

(2)固化剂的制备：制备过程及配比与实施例1相同。

本实施例聚氨酯粘合剂的应用：将制备的预聚物和固化剂按照体积比为2:1混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化。

本实施例制得粘合剂固化时间为240s；对新鲜猪皮的最大载荷为6.02N，剪切搭接强度为24.08kPa。

实施例3

本实施例制备聚氨酯粘合剂的原料为：聚己内酯二醇(Mn＝530)、L-赖氨酸二异氰酸酯、聚乙烯亚胺(Mw＝600)、单宁酸、甘油。

本实施例制备聚氨酯粘合剂的过程如下：

(1)预聚物的制备：将聚己内酯二醇(Mn＝530)10g和L-赖氨酸二异氰酸酯8.96g加入三口烧瓶中，在75℃、250r/min搅拌速度和氮气气氛下反应16h制得预聚物。

(2)固化剂的制备：制备过程及配比与实施例1相同。

本实施例聚氨酯粘合剂的应用：将制备的预聚物和固化剂按照体积比为2:1混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化。

本实施例制得粘合剂固化时间为45min；对新鲜猪皮的最大载荷为5.78N，剪切搭接强度为23.12kPa。

实施例4

本实施例制备聚氨酯粘合剂的原料为：聚乙二醇(Mn＝1000)、聚己内酯二醇(Mn＝530)、L-赖氨酸二异氰酸酯、聚乙烯亚胺(Mw＝600)、单宁酸、甘油。

本实施例制备聚氨酯粘合剂的过程如下：

(1)预聚物的制备：将聚乙二醇(Mn＝1000)6.54g、聚己内酯二醇(Mn＝530)3.46g和L-赖氨酸二异氰酸酯6.2g加入三口烧瓶中，在75℃、250r/min搅拌速度和氮气气氛下反应8h制得预聚物。

(2)固化剂的制备：制备过程及配比与实施例1相同。

本实施例聚氨酯粘合剂的应用：将制备的预聚物和固化剂按照体积比为4:1混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化。

本实施例制得粘合剂固化时间为2.5min；对新鲜猪皮的最大载荷为13.56N，剪切搭接强度为54.24kPa。

对比例1

本对比例提供一种聚氨酯粘合剂，本对比例与实施例1的区别之处为：步骤(2)固化剂的制备为：将单宁酸10g充分溶解在甘油20ml中，不添加聚乙烯亚胺，其余步骤均相同。

本对比例制得粘合剂固化时间为1h；对新鲜猪皮的最大载荷为8.29N，剪切搭接强度为33.16kPa。

对比例2

本对比例提供一种聚氨酯粘合剂，本对比例与实施例1的区别之处为：步骤(3)聚氨酯粘合剂的制备：将预聚物和固化剂按照体积比3:1混合，其余步骤均相同。

本对比例制得粘合剂固化时间为200s；对新鲜猪皮的最大载荷为7.60N，剪切搭接强度为30.40kPa。

对比例3

本对比例提供一种聚氨酯粘合剂，本对比例与实施例1的区别之处为：步骤(2)固化剂的制备：将单宁酸10g充分溶解在聚乙二醇(Mn＝200)20ml中，随后取4.9ml加入聚乙烯亚胺(Mw＝600)0.1ml，充分搅拌后静置。

本对比例制得粘合剂固化时间为24min；对猪皮的最大载荷为8.42N，剪切搭接强度为33.68kPa。

实施例5

将实施例1制备的预聚物和固化剂经过双组份注射器实现均匀混合和涂抹，可用于腔镜手术中伤口组织的实时粘接和封堵；其中：预聚体和固化剂按8:1-1:1的体积比例混合。所述双组份注射器只要能实现两种组份按比例均匀混合即可，并不限制具体结构。如，可采用图1所示双组份注射器，其包括两个注射腔体A、推杆B和共混头C，两个注射腔体体积比为1:(1-8)，分别用于分装预聚体和固化剂，推杆起到将预聚体和固化剂挤出的作用，经过共混头充分混合后，将挤出的粘合剂涂抹至特定组织部位实现原位固化。

实施例6

将实施例1制备的粘合剂可作为体内外科手术密封剂用于胰腺术后防止胰瘘的发生、硬脑膜缝合手术防止脑脊液的渗漏、开胸手术的止血和防止漏气、血管密封等；作为体内外科手术粘合剂用于补片固定、皮下组织修复、骨粘合剂等。以上实施例1-4和对比例1-3所制备粘合剂作为检测对象所进行性能测试(固化时间、搭接-剪切强度)具体如下：

(1)固化时间测试

固化时间参考GB/T13477.5-2002《建筑密封材料试验方法第5部分：表干时间的测定》标准进行测试。

(2)搭接-剪切强度测试

根据YY/T 0729.1-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分搭接-剪切拉伸承载强度》标准进行测试。

以上具体的实施例仅为对本发明技术方案的进一步描述，不能认定为对本发明应用的具体限制。本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明技术方案的基础上的等同替换或改变，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：该粘合剂为双组份胶，包括预聚物和固化剂；其中，所述预聚物为含有异氰酸根官能团的异氰酸酯封端预聚物，由醇类(二元醇或多元醇)与脂肪族异氰酸酯作为原料进行预聚反应获得，原料中醇羟基与异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述固化剂是由多羟基酚类化合物与多元胺类化合物在溶剂的作用下合成，多羟基酚类化合物与多元胺类化合物摩尔比为1:(0-1)。

2.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述醇类为二元醇和/或多元醇，具体为聚乙二醇、聚四氢呋喃、聚己内酯二醇、聚己内酯三醇和蓖麻油中的一种或几种；所述醇类的分子量为200-10000。

3.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述脂肪族异氰酸酯选自L-赖氨酸二异氰酸酯、L-赖氨酸三异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述多羟基酚类化合物为单宁酸、没食子酸、棓酚、木质素、儿茶酚和鞣花酸中的一种或几种；所述多元胺类化合物为分子量300-25000的聚乙烯亚胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙烯多胺、三(2-氨基乙基)胺、精胺和亚精胺中的一种或几种；所述溶剂为多元醇化合物。

5.根据权利要求4所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述溶剂为甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,4-戊二醇、2,5-己二醇、一缩二丙二醇、蓖麻油、分子量为200-10000的聚乙二醇、分子量为530-10000的聚己内酯二醇和分子量为300-10000的聚己内酯三醇中的一种或几种。

6.根据权利要求1-4任一所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

(1)预聚物的制备：在保护气氛中，将醇类(二元醇或多元醇)与脂肪族异氰酸酯混合并在搅拌条件下进行预聚反应，获得含有异氰酸根官能团的异氰酸酯封端预聚物；

(2)固化剂的制备：将多羟基酚类化合物预先溶解在多元醇溶剂中，进一步加入多元胺类化合物，充分搅拌混合后获得含有酚羟基和胺官能团的固化剂。

7.根据权利要求6所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述醇类(二元醇或多元醇)中的醇羟基与脂肪族异氰酸酯中的异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述预聚反应的反应温度为40-180℃，反应时间为1-48h，反应体系无需添加催化剂。

8.根据权利要求6所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述多羟基酚类化合物与多元胺类化合物的摩尔比为为1:(0-1)。

9.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的应用，其特征在于：该粘合剂应用于软组织的粘接密封；使用时，将所述预聚物和固化剂按一定比例充分混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化；所述预聚物和固化剂体积比为1：(0.1-10)。

10.根据权利要求9所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的应用，其特征在于：该粘合剂应用于介入治疗中，具体为如下两种：

(1)该粘合剂可作为体内外科手术密封剂用于胰腺术后防止胰瘘的发生、硬脑膜缝合手术防止脑脊液的渗漏、开胸手术的止血和防止漏气、血管密封等；作为体内外科手术粘合剂用于补片固定、皮下组织修复、骨粘合剂等。

(2)该粘合剂可用于腔镜手术中伤口部位的封堵治疗，粘合剂通过双组份注射器实现均匀混合后涂抹于目标组织部位，实现对伤口的实时粘接和封堵。