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CN1180569A - 经鼻给药用制剂 - Google Patents

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CN1180569A
CN1180569A CN97120047A CN97120047A CN1180569A CN 1180569 A CN1180569 A CN 1180569A CN 97120047 A CN97120047 A CN 97120047A CN 97120047 A CN97120047 A CN 97120047A CN 1180569 A CN1180569 A CN 1180569A
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CN
China
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medicament
nasal administration
drug effect
active polypeptide
powder
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CN97120047A
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五十岚理慧
武永美津子
村松宏
江幡彻士
小坂康雄
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Fuji Yakuhin Kogyo KK
Fuji Yakuhin Co Ltd
Original Assignee
Fuji Yakuhin Co Ltd
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Abstract

本发明提供了吸收率良好且刺激性更小的经鼻给药用制剂。本药剂是通过吸附树脂粉末中混合具有药效的活性多肽之前或之后处于干燥状态作为条件,使该吸附树脂与该具有药效的活性多肽进行混合而制成的。

Description

经鼻给药用制剂
本发明涉及经鼻给药用制剂，该制剂是在混和之前或混和之后为干燥状态条件下，吸附树脂与具有药效的活性多肽粉末混和制成的。
近年来，对于具有药效的活性多肽，期望开发出可以非注射性自我给药同时获得持续药效的方法。
不过，一般对于多肽类的药物，注射之外经口、经皮、直肠以及舌下给药时，难于获得能达到期望药效的生物利用度，由此认识出发，有人尝试选择鼻腔粘膜作为给药部位，将多肽类药物经鼻给药，以期取得效果。
特願平7-197919即为一例。该申请中所述的技术是将疫苗或具有药效的活性多肽与单独或2种以上并用的离子交换树脂或吸附树脂粉末配合，制成悬浊液状或粉末状的经鼻给药制剂，该离子交换树脂与吸附树脂也被写入权利要求中，吸收机理被解释为由于离子相互间的斥力而将胰岛素释放于粘膜上，然后通过粘膜而吸收。
然而这种机理只适合于离子交换树脂，不适合没有离子活性基团的吸附树脂，前述特願平7-197919中未解决吸附树脂的机理问题。
本发明研究之后发现吸附树脂的吸附机理是静电引力。即，吸附树脂与胰岛素粉末(具有药效的活性多肽或多肽以外的带静电的药物)由于静电引力而相互吸引，结果胰岛素(具有药效的活性多肽或多肽以外的带静电的药物)就附着在作为载体的吸附树脂上。这种附着的必要条件是处于干燥状态。混和物与粘膜面接触之后，由于水分的缘故失去静电引力而游离出胰岛素。还发现在此场合下，与有极性的树脂如甲基丙烯酸酯聚合物相比，没有极性的非极性吸附树脂(例如，苯乙烯-二乙烯基苯共聚物)上的胰岛素更容易游离，即更易吸收。
此外，作为经鼻给药制剂，吸收率之外另一重要因素是应对鼻粘膜无刺激性。已发现带有离子活性基团的离子交换树脂对鼻粘膜有中等程度刺激性，发现吸附树脂刺激性较少，特别是没有极性的非极性吸附树脂几乎对粘膜没有刺激。
由此，本发明的目的在于提供一种吸收率更佳、刺激性更小的经鼻给药制剂，是在发现特願平7-197919中未弄清楚的吸附树脂的吸附机理是静电引力的事实上进行的。
对于将具有药效的活性多肽吸附于吸附树脂的粉末状载体上，并没有特别的限制，只要二者可以均匀而且稳定地物理混和即可。但是，由于吸附引力是静电力，混和后的状态必须尽可能呈干燥状态。
制法可采用如下方法，例如，①干燥条件下将干燥过的具有药效的活性多肽与干燥过的吸附树脂单纯搅拌混和、以研钵混和或以球磨混和。②将吸附树脂粉末加入到具有药效的活性多肽水溶液或悬浊液中，调制成混悬液，然后蒸干制成粉末。③①中粉末混和的时候加入乙醇等有机溶剂以提高混和均匀性等。
本发明的粉末制剂在鼻腔内给药的时候，必须对给药局部无刺激、无异物感、具有适当的飞散性，以在喷雾给药时在鼻腔粘膜上尽量均匀地分布、附着。考虑到鼻腔粘膜的粘液层厚度为5～11微米，所以粒子不能过大。因此，本发明所用吸附树脂的平均粒径为100～10微米，较优选10～70微米，更优选20～50微米。吸附树脂有以苯乙烯-二乙烯基苯为基本骨架的非极性吸附树脂如苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，以甲基丙烯酸酯为基本骨架的微极性吸附树脂以及以乙烯基吡啶或亚磺酰胺基氨基酸(sulphoxide amide amino acid)等为基本骨架的极性吸附树脂，本发明所使用的吸附树脂优选苯乙烯-二乙烯基苯共聚物等非极性吸附树脂。
本发明制剂中，附着于吸附树脂载体的具有药效的活性多肽以制剂形式保存时应保持在载体上稳定的附着状态；喷于鼻腔粘膜上后，应容易从载体上游离出来、溶于粘膜中并被粘膜吸收。因此，期望其粒径比载体更微小，为10微米～0.001微米，优选1微米～0.001微米。
本发明制剂鼻腔内的1次给药总量，考虑到对局部的刺激性时应尽量少，考虑到喷到微粘膜以外的部位的损失时应多一些。此外，考虑到填充于胶囊中的可操作性时，理想的是15毫克或15毫克以上。因此，每胶囊的重量为15～50毫克，优选15～30毫克，更优选15～25毫克。吸附树脂载体与具有药效的活性多肽的混和比例没有特别的限制，根据吸附树脂与具有药效的活性多肽的种类而决定。
作为配入本发明制剂中的具有药效的活性多肽，只要是局部刺激性弱、可经鼻给药的均可用，对此并没有特别限制。例如可有胰岛素、胰高血糖素、降钙素、促胃液激素、甲状旁腺素、血管紧张素、生长激素、肠促胰液肽、黄体刺激素(催乳激素，prolactin)、促甲状腺激素、促黑激素、促黄体激素释放激素、人绝经期促性腺激素(HMG)、后叶加压素、催产素、促甲状腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素以及生长激素(somatotropin)等多肽类激素、生长激素释放调节激素(生长激素释放抑制因子)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素、表皮生长因子(EGF)、干扰素以及白介素等生理活性蛋白质、SOD及其衍生物、尿激酶以及溶菌酶等酶，各药物可具有以下有效剂量。具有药效的活性多肽              1次有效剂量：
                            附着15～50毫克于载体粉末胰岛素                                  10～80单位降钙素                                  10～100单位elcatonin(合成降钙素)                   10～100单位鲑降钙素                                10～100单位醋酸Buserelin(Gn-RH的衍生物)            0.1～1毫克醋酸Leuprorelin(LH-RH的衍生物)          0.1～1毫克生长激素                                4～60IU胰高血糖素                              1～10毫克
本发明中，与吸附树脂混和的药物不仅可以是具有药效的活性多肽，也可是具有药效的活性多肽之外的其他带静电荷的药物。
为保持本发明制剂中各制剂的稳定，以及有些药物绝对重量过少，不能进行准确的混和操作时，可加入填充剂如明胶、琥珀酸明胶、降解明胶以及人血清白蛋白等蛋白质、天冬氨酸等氨基酸、以及甘露糖等糖类，上述稳定剂或填充剂与各药物的混和方法没有特别的限制。另外，填充剂与各药物的混和比例也没有特别限制。
另外，为提高本发明制剂粉末的流动性，可加入0.1～3重量％的润滑剂，具体如滑石、亮氨酸、硬脂酸镁等。
以下举出实施例与实验例，本发明并不受这些例子的限制。实施例1
干燥的胰岛素粉末100克(1毫克约相当于25单位)与粉末状载体(干燥的平均粒径30微米的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂)200克放入玛瑙制球磨研钵中，室温、干燥条件下转动搅拌10分钟使均匀混和。然后再加入该载体粉末300克，同法搅拌20分钟混和，之后再加入该载体粉末400克以及润滑剂硬脂酸镁20克，同法搅拌20分钟混和即制得本制剂。以该制剂20毫克〔相当于胰岛素50单位(胰岛素2毫克)〕填充于日局4号明胶硬胶囊中，以PTP包装后装入铝袋，即得成品。本品采用Puverizer定量喷雾器即可对人经鼻给药。实施例2
胰岛素粉末100克(1毫克约相当于25单位)与明胶50克以水100毫升均匀混和，然后真空干燥制得粉末。该粉末与粉末状载体(干燥的平均粒径30微米的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂)200克放入玛瑙制球磨研钵中，室温、干燥条件下转动搅拌10分钟使均匀混和。然后再加入该载体粉末300克，同法搅拌20分钟混和，之后再加入该载体粉末350克以及润滑剂硬脂酸镁20克，同法搅拌20分钟混和即制得本制剂。以该制剂20毫克〔相当于胰岛素50单位(胰岛素2毫克)〕填充于日局4号明胶硬胶囊中，以PTP包装后装入铝袋，即得成品。本品采用Puverizer定量喷雾器即可对人经鼻给药。实施例3
干燥的胰岛素粉末100克(1毫克约相当于25单位)与粉末状载体(干燥的平均粒径30微米的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂)200克放入玛瑙制球磨研钵中，室温、干燥条件下转动搅拌10分钟使均匀混和。然后加入人血清白蛋白20克以及上述载体粉末200克，同法搅拌20分钟混和，之后再加入上述载体粉末480克以及润滑剂硬脂酸镁20克，同法搅拌20分钟混和即制得本制剂。以该制剂20毫克〔相当于胰岛素50单位(胰岛素2毫克)〕填充于日局4号明胶硬胶囊中，以PTP包装后装入铝袋，即得成品。本品采用Puverizer定量喷雾器即可对人经鼻给药。实施例4
干燥的降钙素粉末100克与粉末状载体(干燥的平均粒径30微米的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂)200克放入玛瑙制球磨研钵中，室温、干燥条件下转动搅拌10分钟使均匀混和。然后再加入该载体粉末300克，同法搅拌20分钟混和，之后再加入该载体粉末400克以及润滑剂硬脂酸镁20克，同法搅拌20分钟混和即制得本制剂。以该制剂20毫克(相当于降钙素2毫克)填充于日局4号明胶硬胶囊中，以PTP包装后装入铝袋，即得成品。本品采用Puverizer定量喷雾器即可对人经鼻给药。实施例5
降钙素粉末100克与明胶50克以水100毫升均匀混和，然后真空干燥制得粉末。该粉末与粉末状载体(干燥的平均粒径30微米的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂)200克放入玛瑙制球磨研钵中，室温、干燥条件下转动搅拌10分钟使均匀混和。然后再加入该载体粉末300克，同法搅拌20分钟混和，之后再加入该载体粉末350克以及润滑剂硬脂酸镁20克，同法搅拌20分钟混和即制得本制剂。以该制剂20毫克(相当于降钙素2毫克)填充于日局4号明胶硬胶囊中，以PTP包装后装入铝袋，即得成品。本品采用Puverizer定量喷雾器即可对人经鼻给药。实施例6
干燥降钙素粉末100克与粉末状载体(干燥的平均粒径30微米的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂)200克放入玛瑙制球磨研钵中，室温、干燥条件下转动搅拌10分钟使均匀混和。然后加入人血清白蛋白20克以及上述载体粉末200克，同法搅拌20分钟混和，之后再加入上述载体粉末480克以及润滑剂硬脂酸镁20克，同法搅拌20分钟混和即制得本制剂。以该制剂20毫克(相当于降钙素2毫克)填充于日局4号明胶硬胶囊中，以PTP包装后装入铝袋，即得成品。本品采用Puverizer定量喷雾器即可对人经鼻给药。实验例1：本发明胰岛素制剂对兔子的经鼻给药试验(试样的调制)
苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂或聚甲基丙烯酸酯树脂粉末筛取20～45微米的部分，在干燥器内充分干燥后成为树脂载体。干燥条件下，胰岛素20毫克放入玛瑙研钵中与树脂载体40毫克混和10分钟。然后再加入树脂载体40毫克，在玛瑙研钵中干燥条件下混和20分钟，之后再加入载体树脂100毫克，在玛瑙研钵中干燥条件下混和30分钟，然后加入润滑剂硬脂酸镁5毫克，在玛瑙研钵中混和一定时间。以上法所得树脂载体-胰岛素混和物粉体以每胶囊10毫克(相当于胰岛素25单位)填充于胶囊中，即为试样。(方法)
四只兔子均皮下给予安定3毫克/千克镇静后，采用经过对兔子经鼻给药用改造的Puverizer定量喷雾器(帝人株式会社产品)分别向每只鼻腔内喷雾1胶囊药剂。以血糖测定仪(Glucister M，Miles-三共株式会社产品)分别测定给药前、给药15、30、45、60、90、120、150、180、240、300、360分钟后血糖值。测试同时以含3％EDTA 50微升的微量试管自兔子耳静脉采血，以15000rpm离心分离10分钟，得到测定胰岛素用血样。(结果)
苯乙烯二乙烯基苯共聚物树脂-胰岛素混和物给药后血糖值随时间的变化如图1A所示，血浆胰岛素浓度随时间的变化如图1B所示，聚甲基丙烯酸酯树脂-胰岛素混和物给药后血糖值随时间的变化如图2A所示，血浆胰岛素浓度随时间的变化如图2B所示。给与苯乙烯二乙烯基苯共聚物树脂-胰岛素混和物时，给药前平均血糖值103.5±3.5毫克/分升，给药30分钟后降到最低值，为56.5±0.5毫克/分升，与给药前值相比降低了45.5％。此降低血糖作用持续至120分钟后。另一方面，血浆胰岛素浓度给药15分钟后表现为425±55微单位/毫升的最高值，之后逐渐减少。而给与聚甲基丙烯酸酯树脂-胰岛素混和物时，给药15、30分钟后几乎未见血糖值降低。血浆胰岛素浓度给药后15分钟为35±24微单位/毫升，仅略微有所上升。实验例2：本发明胰岛素制剂对健康成人的经鼻给药试验(1)(试样的调制)
苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂或聚甲基丙烯酸酯树脂粉末筛取20～45微米的部分，在干燥器内充分干燥后成为树脂载体。干燥条件下，胰岛素40毫克放入玛瑙研钵中与树脂载体40毫克混和10分钟。然后再加入树脂载体40毫克，在玛瑙研钵中干燥条件下混和20分钟，之后再加入载体树脂100毫克，在玛瑙研钵中干燥条件下混和30分钟，然后加入润滑剂硬脂酸镁5毫克，在玛瑙研钵中混和一定时间。上法所得树脂载体-胰岛素混和物粉体每胶囊10毫克(相当于胰岛素50单位)填充于胶囊中，即为试样。(方法)
试验对象为健康成年男子2人，测试前夜断食，早晨空腹下以Puverizer定量喷雾器(帝人株式会社产品)各向鼻腔内喷雾1胶囊制剂。以血糖测定仪(Glucister M，Miles-三共株式会社产品)分别测定给药前、给药10、20、30、60、90分钟后血糖值，测试同时采血，得到测定血清胰岛素(IRI)用血样。(结果)
分别计算给与苯乙烯二乙烯基苯共聚物树脂-胰岛素混和物给药后血糖值、血清胰岛素浓度(IRI)各数值其与给药前数值的差值，差值的随时间的变化如图3所示，给与聚甲基丙烯酸酯树脂-胰岛素混和物给药后各差值的随时间的变化如图4所示。给与苯乙烯二乙烯基苯共聚物树脂-胰岛素混和物时，给药后30分钟达到最低值，与给药前值相比平均降低了15.5毫克/分升。另一方面，血清胰岛素浓度(IRI)给药后10分钟表现为最高值，与给药前值相比平均增加了10.6微单位/毫升，之后逐渐减少。而给与聚甲基丙烯酸酯树脂-胰岛素混和物时，给药后血糖值仅略见降低。血清胰岛素浓度(IRI)也仅略微有所上升。这一结果与兔子的结果相当一致。实验例3：本发明胰岛素制剂对健康成人的经鼻给药试验(2)
为确认制剂中胰岛素浓度对降低血糖作用有无影响，分别调制实验例2的同样制剂(10毫克制剂中含50单位胰岛素，经鼻给药1)、15毫克制剂中含50单位胰岛素的制剂(经鼻给药2)、20毫克制剂中含50单位胰岛素的制剂(经鼻给药3)，以实验例2的同样条件分别给与同一健康人。由实验例2的结果，可确认本发明胰岛素制剂给药30分钟后显示最大降低血糖作用，因此测定给药后30分钟血糖值，合并对照的还有未经鼻给药时30分钟后测定的血糖值。结果如图5及图7所示。对照的血糖值未见变化，经鼻给药1、2、与3分别有15、18、13毫克/分升的血糖降低，可推测制剂中胰岛素浓度对降低血糖作用无差别。实验例4：本发明胰岛素制剂对健康成人的经鼻给药试验(3)
对本制剂对健康人进食后的血糖上升有无抑制也进行了探讨。对同一健康人以同样条件摄取同样食物，然后将实验例2制剂经鼻给药1胶囊。测定进食结束后1小时的血糖值。经鼻给药进行3次，作为对照，测定2次未经鼻给药情况下血糖值。结果如图6及图8所示。未经鼻给药时，血糖值平均上升94毫克/分升，经鼻给药后平均为67毫克/分升，抑制了血糖值的上升。实验例5：对兔眼结膜刺激性试验
本发明的载体粉末要对鼻粘膜反复给药，故其重要的必要条件是对鼻粘膜没有刺激性或刺激性小。通过兔眼结膜刺激性试验，对实验例1至4所用的载体粉未苯乙烯-二乙烯基苯共聚物树脂与聚苯乙烯磺酸钠(阳离子交换树脂)、聚甲基丙烯酸酯树脂对粘膜的刺激性进行了探讨。本试验的试验方法系根据OECD的标准进行的。即，用3只兔子，分别向其单侧眼结膜囊内单次给与受验药，另1侧眼作为对照。分别在给药之后1、24、48、72小时以内眼及狭缝灯观察各受验例前眼部。根据观察，给药24小时后以约35℃的温水洗眼。依据Draize法对眼反应的评价基准对给药各受验药后眼反应评价打分。求出各受验药及各只动物在各观察时刻综合评价的最大值，算出其平均值，依据Kay和Calandra的眼结膜刺激分类法进行8级刺激性评价(图9)。结果，苯乙烯-二乙烯基苯共聚物最大评分的平均值为2.7，相当于8级评价中刺激性最少的第3级，最低限度刺激(Minimally irritating)，聚苯乙烯磺酸钠与聚甲基丙烯酸酯树脂的相应评分分别为29.0、3.3，分别属于中度刺激(Moderate irritating，第5级)、最低限度刺激(Minimally irritating，第3级)。苯乙烯-二乙烯基苯共聚物刺激性极少，可以在临床上反复给药。附图的简单说明
图1A
给与苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、胰岛素混和物后血糖值随时间的变化的示意图。
图1B
给与苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、胰岛素混和物后血浆胰岛素浓度随时间的变化的示意图。
图2A
给与聚甲基丙烯酸酯树脂、胰岛素混和物后血糖值随时间的变化的示意图。
图2B
给与聚甲基丙烯酸酯树脂、胰岛素混和物后血浆胰岛素浓度随时间的变化的示意图。
图3
苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、胰岛素混和物给药后血糖值、血清胰岛素浓度随时间的变化的示意图。
图4
聚甲基丙烯酸酯树脂、胰岛素混和物给药后血糖值、血清胰岛素浓度随时间的变化的示意图。
图5
对健康人空腹血糖值的影响的示意图。
图6
对健康人进食后血糖上升的抑制作用的示意图。
图7
对空腹血糖值的影响的示意图。
图8
对进食后血糖上升的抑制作用的示意图。
图9
Kay和Calandra方法的眼粘膜刺激性分类法的示意图。

Claims (13)

1.一种经鼻给药用制剂，其特征在于，在吸附树脂粉末中混合具有药效的活性多肽之前或之后处于干燥状态作为条件，由该吸附树脂与该具有药效的活性多肽混合而制成。
2.根据权利要求1记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，所说的吸附树脂为非极性吸附树脂。
3.根据权利要求2记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，所说的非极性吸附树脂为苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
4.根据权利要求1、2或3记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，所说的吸附树脂的平均粒径为100微米～10微米。
5.根据权利要求1记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，具有药效的活性多肽为胰岛素、胰高血糖素、降钙素、促胃液激素、甲状旁腺素、血管紧张素、生长激素、肠促胰液肽、黄体刺激素、促甲状腺激素、促黑激素、促甲状腺激素、促黄体激素释放激素、人绝经期促性腺激素、后叶加压素、催产素、促甲状腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素以及生长激素(somatotropin)等多肽类激素、生长激素释放调节激素(生长激素释放抑制因子)、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、表皮生长因子、干扰素以及白介素等生理活性蛋白质、SOD及其衍生物、尿激酶以及溶菌酶等酶。
6.根据权利要求1或5记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，具有药效的活性多肽粒径为10微米～0.001微米。
7.根据权利要求1记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，在混合之前，即在干燥条件下，将干燥的具有药效的活性多肽粉末与干燥的吸附树脂粉末混合得到产品。
8.根据权利要求1记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，在混合之后，将具有药效的活性多肽水溶液或悬浊液与吸附树脂粉末的混和物蒸发干燥，制成粉末。
9.根据权利要求1或7记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，已干燥的具有药效的活性多肽粉末以及吸附树脂粉末在干燥条件下混合时加入有机溶剂。
10.根据权利要求9记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，有机溶剂是乙醇。
11.根据权利要求1、7、8或9记载的经鼻给药用制剂，其特征在于，除用具有药效的活性多肽以外，用其他具有静电荷的药物代替具有药效的活性多肽。
12.根据权利要求1、7、8、9或11记载的经鼻给药用制剂，其特征在于加有填充剂。
13.根据权利要求1、7、8、9、11或12记载的经鼻给药用制剂，其特征在于加有润滑剂。
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