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CN118047811A - 一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途 - Google Patents

一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途 Download PDF

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CN118047811A CN202211395789.6A CN202211395789A CN118047811A CN 118047811 A CN118047811 A CN 118047811A CN 202211395789 A CN202211395789 A CN 202211395789A CN 118047811 A CN118047811 A CN 118047811A
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Shijiazhuang Dikaiwei Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途；所述的磷酸酯类化合物为如下式(I)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。本发明的化合物可以用于制备抗流感病毒的药物。

Description

一种抗流感病毒磷酸酯类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及具有抗流感病毒活性的磷酸酯类化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，及其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。
背景技术
流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种。其中，甲型流感病毒和乙型流感病毒是主要的人流感病毒，甲型流感病毒是其中最强的，在流感多发季节感染的人数最多，并且可以诱发严重的呼吸道感染病，导致全世界每年有30多万人死于流感。
目前，市场上主要的抗流感病毒药物有：金刚烷胺(Amantadine)、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)或扎那米韦(Zanamivir)。流感病毒的RNA聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependent endonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖，已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
至目前，巴洛沙韦酯是该靶点首个上市药物，也有一些其它分子进入临床研究阶段。但是，包括巴洛沙韦酯在内，这些分子均表现出较低的溶解度和较差的口服生物利用度，这使其无法作为理想的流感治疗剂。尤其针对重症流感患者，可能需要静脉注射给药了快速起效，但较低的溶解度限制了其静脉注射给药。
因此，开发可口服可静脉注射的治疗流感的药物仍然迫在眉睫。
发明内容
除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
本发明提供一类具有抗流感病毒作用的磷酸酯类化合物，该化合物可实现口服给药和静脉注射给药。
本发明化合物具有较好的溶解性和稳定性，可实现静脉注射给药，这对于重症患者的治疗方面具有较好的优势。
意外的是，本发明化合物具有较高溶解度的同时，仍具有较好的口服生物利用度，使其可以同时满足注射和口服给药；此外，生物利用度的提高，有望降低口服给药的剂量，进一步提高化合物口服给药的安全性。
本发明提供一种如下(I)式所示的磷酸酯类化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
式(I)中，Ra选自氢或氘或甲基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘或甲基，或Rb和Rc共同与所连接的碳形成环丙基；
X1为O原子或S原子；
X2为Se原子或S原子；
n1为0、1或2；
每个R1或R2各自独立地选自氢或甲基；
R3和R4各自独立地选自下列基团：羟基、C1-C8的烷氧基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基、C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基，且当X2为S原子时，R3和R4不得同时为C1-C8的烷氧基；或R3和R4共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，R5、R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R5和R6，R7和R8，R10和R11，R11和R12各自共同与所连接的碳原子组成芳环。
在一些实施方案中，本发明提供的磷酸酯类化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供的磷酸酯类化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅲ)所示：
式(Ⅲ)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供的磷酸酯类化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅳ)所示：
式(Ⅳ)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述的溶剂化物指的是化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括水甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸、乙醇胺、乙酸乙酯。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C3的烷基是指分子中含1～3个碳原子的饱和脂肪族烃基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷氧基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、正丁氧基、2-乙基乙氧基、等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C8环烷氧基是指含有3～8个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基氧基，包括但不限于环丙基氧基、环戊基氧基、双环[3.1.0]己基氧基、双环[3.2.0]庚基氧基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C8杂环烷氧基指C3-C8杂环烷基与氧相连的基团，所述的C3-C8杂环烷基指分子中含有3～8个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团；所述的C3-C8杂环烷基包括但不限于氮丙啶基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、硫化环戊烷基、吗啉基等。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C10的芳氧基指含有6～10个碳原子组成的芳香环与氧原子相连的基团，包括但不限于苯氧基、萘氧基。
在本申请的实施方案中，所述的C7-C12的芳烷基氧基指含有7～12个碳原子组成的芳基烷基与氧原子相连的基团，包括但不限于苄氧基、苯乙基氧基等。
在一些实施方案中，Ra为氢；在一些实施方案中，Ra为氘；在一些实施方案中，Ra为甲基。
在一些实施方案中，Rb和Rc均为氢；在一些实施方案中，Rb和Rc均为氘；在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为氘；在一些实施方案中，Rb和Rc均为甲基；在一些实施方案中，Rb和Rc共同与所连接的碳形成环丙基；在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为甲基。
在一些实施方案中，n1为0；在一些实施方案中，n1为1；在一些实施方案中，n1为2。
在一些实施方案中，X1为O原子；在一些实施方案中，X1为S原子。
在一些实施方案中，X1为Se原子；在一些实施方案中，X1为S原子。
在本发明的实施方案中，每个R1或R2各自独立地为氢或甲基。
在本发明的实施方案中，当X2为S原子时，R3和R4不得同时为C1-C8的烷氧基；
在一些实施方案中，R3和R4选自下列基团：C1-C8的烷氧基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基；优选的，R3和R4为C1-C3的烷氧基；
在一些实施方案中，R3和R4选自下列基团：C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基；优选的，R3和R4为苄氧基；
在一些实施方案中，R3选自下列基团：C1-C8的烷氧基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基、C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基，R4为羟基；
在一些实施方案中，R3和R4共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环。
在一些实施方案中，R5、R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地为氢；在一些实施方案中，R5、R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地为C1-C3的烷基；
在一些实施方案中，R5和R6，R7和R8，R10和R11，R11和R12各自共同与所连接的碳原子组成芳环,优选苯环；
在一些具体的实施方案中，R5和R6共同与所连接的碳原子组成苯环；
在一些具体的实施方案中，R7和R8共同与所连接的碳原子组成苯环；
在一些具体的实施方案中，R10和R11共同与所连接的碳原子组成苯环；
在一些具体的实施方案中，R11和R12共同与所连接的碳原子组成苯环。
在一些具体的实施方案中，式(I)至式(Ⅲ)中，R4为羟基时，该化合物可以成盐，也可以不成盐；在一些具体的实施方案中，式(I)至式(Ⅲ)中，R4为羟基时，该化合物可以与碱金属、碱土金属、锌离子、有机胺、碱式氨基酸成盐，优选地，R4为羟基时，该化合物可以成钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐。
本发明中成盐的化合物具有较好的可结晶性和溶解性。
在本发明的实施方案中，式(I)包含一个手性中心(*所示碳原子)，所述的光学异构体均指*所示碳原子构型不同而导致的光学异构体，本发明化合物或其中间体通过手性分离可得到单一构型化合物。
在一些具体的实施方案中，本发明化合物是消旋体；在一些具体的实施方案中，本发明化合物是S-构型。
在本发明的实施方案中，S-构型的化合物经电子圆二色谱进行绝对构型确定后，分别经旋光度测试确定旋光方向。
在本发明的实施方案中，S-构型和R-构型的化合物经旋光度测试(按照中国药典2020年版-四部-0621旋光度测定法，以甲醇为溶剂)，S-构型的化合物为左旋体。
本发明提供的化合物，包括但不限于下列化合物：
或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。该药物组合物可用于抗流感病毒。
进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射液。
本发明的第三方面，本发明提供了上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物，用于抗流感病毒的用途。
本发明提供了上述化合物，包化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
本发明提供了一种预防或治疗流感病毒感染的方法，所述的方法包括对有相应需要的个体施用治疗有效量的上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明化合物具有较好的溶解性和稳定性，具备注射给药的可能性，这对于重症患者的治疗方面具有较好的优势。
意外的是，在研究中发现本发明化合物具有较好的口服生物利用度。一般认为磷酸类化合物极性大，稳定性低，而磷酸基团成酯后分子脂溶性较强，从而导致溶解度较低，这些均会导致较低的口服生物利用度。但本发明化合物具有较高溶解度的同时，降低了化合物的极性，使其可以同时满足注射和口服给药，具有极高的开发价值。
此外，生物利用度的提高，有望降低口服给药的剂量，进一步提高化合物口服给药的安全性。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H-NMR确定，所有涉及的单一构型的光学异构体，均经旋光度测试或电子圆二色谱进行构型确定。
本实施例中如无特殊说明，使用的溶剂与试剂均为普通商业品。起始物料均为外购商业原料。
实施例一：M11的合成
化合物2的合成：
室温下，化合物1(100g，793mmol，1eq)溶于DMF(1.5L)，加入碳酸钾(219g，1.59mol，2eq)，冰水浴降温到0℃，滴加溴化苄(203g，1.19mol，1.5eq)，滴加完毕，保持0℃反应30分钟，然后移到油浴锅中80℃反应5个小时。TLC(EA/PE＝1/2，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚)检测原料仅有少量剩余，后处理，将体系降到室温，倒入水中(3L)，乙酸乙酯萃取(300mlx3)，合并有机相水洗(100mlx3)，饱和食盐水洗(200mlx1)，无水硫酸钠干燥20分钟，有机相过滤浓缩柱层析纯化(EA/PE＝1/5～1/1)得到产品157g。黄色油状物，收率91.8％。
化合物3的合成：
室温下化合物2(100g，115mmol，1eq)溶于溴苯(1L)，加入SeO2(152g，347mmol，3eq)油浴180℃反应16个小时，TLC(EA/PE＝1/2)检测反应完全。体系降到室温，布氏漏斗中加入硅藻土抽滤，用二氯甲烷硅藻土洗(100mlx3)，合并有机相水泵浓缩二氯甲烷，油泵浓缩溴苯得到粗品(100g，红色油状)。
化合物4的合成：
室温下化合物3(100g，434mmol，1eq)溶于DMSO(1.5L)，加入环丙级甲醛(91g，1.3mol，3eq)，冰水浴降温到0℃，氮气保护滴加吡咯烷(31g，434mmol，1eq)，滴加完毕保持15℃以下继续反应30分钟，移到油浴锅中50℃反应5个小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)检测原料反应完全，将体系降到室温，倒入水(3L)中，乙酸乙酯萃取(250mlx3)，合并有机相水洗(100mlx3)，饱和食盐水洗(100mlx1)，无水硫酸钠干燥30分钟，有机相过滤浓缩柱层析纯化(EA/PE＝1/10～1/1)得到产物(32g，红色油状，收率24.6％)。ESI-MS(+):m/z＝301.1；1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ8.85(s,1H),7.69-7.67(d,1H),7.28-7.43(m,5H),6.42-6.43(d,1H),5.28(s,2H)，4.93-4.95(d,1H),2.79-2.81(d,1H),1.15-1.27(m,4H)。
化合物5的合成：
冰水浴下化合物4(32g，107mmol，1eq)溶于甲醇(300ml)/水(150ml)，加三氟乙酰肼(27.3g，214mmol，2eq)，加入完毕保持冰水浴反应30分钟，油浴50℃反应4个小时，TLC(DCM/MeOH＝20/1)检测原料反应完全。将反应体系降到室温，浓缩体系中的甲醇，加入水(150ml)，乙酸乙酯萃取(100mlx3)，合并有机相饱和食盐水洗(500mlx1)，无水硫酸钠干燥10分钟，有机相过滤浓缩柱层析纯化(EA/PE＝1/10～1/1)得到产物(14g，黄色固体，收率45％)。ESI-MS(+):m/z＝297.1；1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ7.90-7.92(d,1H),7.31-7.43(m,5H),7.14-7.15(s,1H),6.28-6.30(d,1H),5.78-5.79(d,1H)，5.27-5.30(d,1H),5.03-5.06(d,1H),4.09-4.10(m,1H),1.19-1.28(m,2H),0.85-0.90(m,1H),0.61-0.64(m,1H)。
化合物6合成：
冰水浴下化合物5(14g，47.2mmol，1eq)溶于THF(150ml)加入三乙胺(9.6g，94.5mmol，2eq)，DMAP(1.73g，14.2mmol，0.3eq)。保持温度在0℃滴加乙酸酐(9.6g，94.5mmol，2eq)，加入完毕后保持0℃反应30分钟，移到室温反应2个小时。TLC(EA/PE＝1/1)检测原料反应完全。将体系倒入水(150ml)中，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相饱和食盐水洗(100mlx2)，无水硫酸钠干燥10分钟，有机相过滤浓缩柱层析纯化(EA/PE＝1/10～1/1)得到产物6(15g，黄色固体，收率94％)。
化合物7合成：
冰水浴下化合物6(15g，44.3mmol，1eq)溶于THF(150ml)和甲醇(50ml)，保持温度在0℃分批加入硼氢化钠(3.35g，133mmol，3eq)，加入完毕保持0℃反应30分钟，移到室温反应2个小时。TLC(EA/PE＝1/1)检测原料消失，将体系倒入氯化铵(150ml)水溶液中，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相饱和食盐水洗(50mlx3)，无水硫酸钠干燥10分钟，有机相过滤并浓缩得到粗品(15g，黄色固体)，未纯化直接投下一步。
化合物8合成：
冰水浴下，化合物7(15g，44mmol，1eq)溶于THF(150ml)，加入DMAP(0.54g，4.4mmol，0.1eq)，三乙胺(8.92g，88mmol，2eq)，保持温度在0℃滴加Boc2O(19.2g，88mmol，2eq)，加入完毕保持0℃反应30分钟，移到室温反应2个小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)检测原料消失，将体系倒入水(150ml)中，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相饱和食盐水洗(50mlx3)，无水硫酸钠干燥10分钟，有机相过滤浓缩柱层析纯化(EA/PE＝1/10～1/1)得到产物(15g，黄色固体，收率78％)。
化合物9合成：
冰水浴下化合物8(15g，34mmol，1eq)溶于甲醇(150ml)，分批加入碳酸钾(4.7g，34mmol，1eq)，加入完毕保持0℃反应30分钟，室温反应6个小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)检测原料反应完全，将体系倒入水(150ml)中，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相饱和食盐水洗(30mlx3)，无水硫酸钠干燥10分钟，有机相过滤浓缩得粗品(10g，黄色固体)。
化合物10合成：
冰水浴下化合物9(10g，25mmol，1eq)溶于DCM(100ml)，保持温度在0℃下分批加入Dess-Martin氧化剂(16g，37.6mmol，1.5eq)，加入完毕保持0℃反应30分钟，室温反应5个小时。TLC(DCM/MeOH＝15/1)检测原料反应完全，将体系倒入碳酸氢钠(100ml)水溶液中，DCM萃取(30mlx3)，合并有机相饱和食盐水洗(30mlx1)。无水硫酸钠干燥10分钟，有机相过滤浓缩柱层析纯化(EA/PE＝1/10～1/0)得到粗品10g，粗品用乙酸乙酯打浆得到纯品5.4g，母液浓缩得到粗品4.6g。ESI-MS(+):m/z＝397.3；1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ7.84-7.86(d,1H),7.28-7.46(m,5H),6.30-6.32(d,1H),5.07-5.20(m,2H)，3.85-4.20(dd,2H),1.43(s,9H),1.35-1.37(m,1H),1.18-1.28(m,2H),1.08-1.12(m,1H)。
化合物12的合成
三口瓶中置换氮气后，加入226ml苯基溴化镁(2.8mol/L)，在冰水浴下降温至10℃以下，分批次加入硒粉49.9g，控制反应温度不超过30℃，硒粉加完后反应2小时。冰水浴下加入2mol/L盐酸，反应放热明显，加EA萃取，分液，有机相旋干，得到产物12为棕色油状物，有强烈臭味。直接进行下一步反应。
化合物14的合成
三口瓶中置换氮气后，加入81.18g的LDA(二异丙基氨基锂)，在干冰-乙醇溶液下降温至-30℃，滴加50g化合物3，4-二氟苯甲酸的THF溶液，滴加过程中放热明显，控制反应体系温度低于-20摄氏度，反应2小时，加入DMF，放热明显，控制反应体系温度低于-20摄氏度，无需控温，逐步转入室温，反应过夜，取样检测反应结束。向反应体系加入HCl，放热明显，加EA萃取，分液，有机相旋干，得化合物14的粗品72g，所得产物直接用于下一步反应，所得粗品为黄色固体，收率122％(物料中有DMF未旋干)。
化合物15的合成
三口瓶中置换氮气后，加入58.81g化合物12、49.6g化合物14、300ml甲苯，17.6g樟脑磺酸，升温至70℃，反应过夜。反应体系降至室温，加入NaOH溶液，分液，水相加EA萃取后，合并有机相，有机相用饱和NaCl洗涤后旋干，粗产品：123.08g，所得粗品用PE打浆后抽滤，得产品34.4g，打浆滤液回收产品14.83g。化合物15为橘黄色固体，收率为47.9％。
化合物16的合成
三口瓶中加入16.9g的AlCl3、250ml甲苯，体系在冰水浴降温，加入17.1g四甲基二硅氧烷，搅拌均匀，加入化合物15(34.4g)的甲苯溶液150ml，反应轻微放热，AlCl3逐步溶解，加热至80℃，反应1小时；停止反应，加入硫酸溶液(16.2mL+240mL水)，分液，水相用EA萃取，有机相旋干，粗产物用PE打浆后抽滤，得固体22g，所得固体为黄色粉末状固体，产品理论量：34.68g，得固体产物化合物16共22g，收率：63.4％。直接用于下一步反应。
化合物17的合成：
三口瓶中加入429g多聚磷酸，加热至80℃，加入42g化合物16，升温至120℃，反应体系粘稠，颜色由黄色转变为深紫色，反应1小时，取样，加水,EA处理后；降低反应温度至100℃以下，加入水搅拌均匀，加EA萃取，分离有机相，旋干，粗产物用PE打浆，过滤得产物3.4g，滤液经柱层析分离得产物10g，化合物17为无色至淡黄色絮状固体，理论产量：39.69g，实际产出：13.4g，收率：33.76％。
化合物18的合成：
向三口瓶中加入2.12g化合物17和20ml乙醇，体系搅拌。在冰水浴下滴加硼氢化钠(0.26g)的乙醇溶液，反应体系有轻微升温现象，滴加完成后转入室温反应，物料逐步溶解，反应液溶清后，取样检测，反应完成后进行处理；加2mol/L盐酸，至无气泡产生，pH＝4～6，有大量固体析出，抽滤得固体，滤液用EA萃取，分离有机相，有机相旋干，得到产物18为棕色固体，直接用于下一步反应。
化合物19的合成
向单口瓶中加入2.5g化合物10、2.13g化合物18、5.44g化合物T3P(丙基磷酸酐)、1.1g甲磺酸及30ml的EA，升温至回流，反应过夜，取样检测，反应完成后进行处理；后处理：加入饱和碳酸氢钠水溶液，至无气泡放出，分液，水相用EA萃取，合并有机相，旋干，粗产品用PE打浆，得产物19，产物为淡棕色粉末状固体，理论产量：3.36g，实际产出：2.2g，收率：65.48％。
化合物M01的合成：
向单口瓶中加入2.6g化合物19、0.94g化合物LiCl及20ml的DMA(N,N-二甲基乙酰胺)，升温至100℃，反应液黄色浑浊，反应2小时，取样检测，反应完成后进行处理；加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出，抽滤，滤液用EA萃取，有机相旋干，粗产品用PE打浆，得化合物M01共2.28g，产物为棕色固体粉末，收率：104％(收率略高于理论收率，判断原因为溶剂DMA残留)。直接用于下一步反应。ESI-MS(+):m/z＝501.1。
化合物M11的合成：
向单口瓶中加入1.1g化合物M01、0.61g的K2CO3、0.55g的KI及0.55g氯甲基碳酸二甲酯。体系中加入20mL的DMA，升温至60℃，反应过夜，取样检测，反应完成后进行处理。反应体系降温至室温，加入2N HCl，加水，有固体析出，抽滤，滤液用EA萃取，分离有机相，滤饼用EA溶解后，与有机相混合，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，经柱层析分离后，得到化合物M11的棕色固体粉末0.766g，收率：58.9％。ESI-MS(+):m/z＝589.5；1HNMR(DMSO-D6,400MHz)：δ7.26-7.41(m,5H),7.10-7.13(m,1H),6.92-6.98(m,2H),5.90-5.92(d,1H),5.74-5.86(d,1H),5.56-5.58(d,1H),5.38-5.42(m,2H),4.12-4.16(m,2H)，4.01-4.07(m,1H),3.74(s,3H),2.79(s,1H),1.73-1.75(m,1H),1.16-1.24(m,2H),0.87-0.90(m,1H),0.72-0.74(m,1H)。
实施例二：M19的拆分
化合物M11制备分离得到M19及对映体M19-1，均为白色固体。制备条件：使用超临界液体色谱仪；色谱柱：CHIRALPAK IB-N 4.6*100mm,3μm；溶剂为甲醇，载体为液态CO2；压力为1500psi,流速设置为2.0ml/min,柱温25℃，梯度洗脱。其中M19保留时间为2.86min,以甲醇为溶剂进行旋光度测定，结果显示为左旋体。M19-1保留时间为2.55min,以甲醇为溶剂进行旋光度测定，结果显示为右旋体。M19和M19-1采用目前国际上广泛采用的确定手性化合物绝对构型的方法，量化计算预测理论电子圆二色谱(ECD，即通常所指圆二色谱)图谱，并与实验ECD图谱比较，实验ECD信号与理论计算结果相符，从而最终确定绝对构型，M19为S构型，M19-1为R构型。
实施例三：M02的合成
化合物M01制备分离得到M02及对映体，均为白色固体。制备条件：使用超临界液体色谱仪；色谱柱：CHIRALPAK IB-N 4.6*100mm,3μm；溶剂为甲醇，载体为液态CO2；压力为1500psi,流速设置为2.0ml/min,柱温25℃，梯度洗脱。以甲醇为溶剂进行旋光度测定，M02显示为左旋体，M02对映体显示为右旋体。经与M19及M19-1对照可知，M02的绝对构型为S构型。
实施例四：M03和M04的合成
化合物23的合成
氮气保护下，1g化合物17溶解在15ml的THF中，在0℃下，缓慢加入140mg的氢化铝锂-D4，体系升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃，加水淬灭反应。体系用2N盐酸和EA萃取。有机相浓缩至干。柱层析得到化合物23共0.58g,收率57％，ESI-MS(+):m/z＝314.0。
化合物24的合成
参照化合物19的合成方法，合成得到化合物24共0.94g，ESI-MS(+):m/z＝592.1。
化合物M03的合成
参照化合物M01的合成方法，合成得到化合物M03共0.51g，ESI-MS(+):m/z＝502.1。
化合物M04的合成
参照化合物M01的制备分离方法，得到化合物M04，经确认M04仍为左旋体，绝对构型为S构型。
实施例五：M05和M06的合成
化合物25的合成：
氮气保护下，1g化合物17溶解在15ml的THF中，在-20℃下，缓慢滴加4ml的甲基锂试剂(1.6M的乙醚溶液)，体系自然升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃，加水淬灭反应。浓缩至干，EA和水萃取。分出有机相并浓缩至干。柱层析得到化合物25共0.77g,收率73％，ESI-MS(+):m/z＝327.1。
化合物26的合成
参照化合物19的合成方法，合成得到化合物26共0.94g，ESI-MS(+):m/z＝605.2。
化合物M05的合成
参照化合物M01的合成方法，合成得到化合物M05共0.51g，ESI-MS(+):m/z＝515.1。
化合物M06的合成
参照化合物M01的制备分离方法，得到化合物M06，经确认M06仍为左旋体，绝对构型为S构型。
实施例六：B-1的合成
化合物B-1的合成：
室温下，反应瓶中加入100mg化合物M02、130mg的DIPEA(二异丙基乙胺)、73mg的DMAP(4-二甲胺基吡啶)及2ml的无水二氯甲烷，然后加入104mg氯磷酸二乙酯。体系室温下反应过夜，补加二氯甲烷和水，萃取分出有机相，用无水硫酸钠干燥后有机相浓缩至干，柱层析纯化得到77.6mg化合物B-1,收率61％，ESI-MS(+):m/z＝637.1。
实施例七：化合物B-5的合成：
化合物30的合成
参照文献(Chem.Eur.J.2011,17,1649-1659)中的合成方法合成化合物30。
4.45g三氯氧磷的THF(35ml)溶液降温至-78℃，然后体系中滴入3g化合物29和3.14g三乙胺的THF(四氢呋喃，45ml)溶液。滴毕，体系升温至-50℃反应1h,然后升温至25℃反应4h，体系过滤除去三乙胺盐，然后溶液中滴入5ml水，再反应2h。体系浓缩至干，柱层析纯化得到3.06g化合物30，收率，68％，ESI-MS(+):m/z＝187.0。
化合物31的合成
参照文献(Journal of Medicinal Chemistry,2020,vol.63,#24,p.15785–15801)中的合成方法合成化合物31。
在0℃下，化合物30溶于水中，加入四丁基硫酸氢铵和碳酸氢钠，反应15分钟后，体系中加入氯甲基氯磺酸酯的DCM溶液。体系在25℃下反应18h。分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，柱层析得到0.6g化合物31，收率16％。
化合物B-5的合成
参照化合物B-1的合成，得到160mg化合物B-5,收率54％，ESI-MS(+):m/z＝699.0。
实施例八：B-6、L-1和L-2的合成
化合物B-6的合成
氮气保护下，反应瓶中加入100mg化合物M02、干燥乙腈10mL搅拌溶解,冷却到-25℃,依次加入60mg干燥四氯化碳、52mg二异丙基乙胺和2.5mg的4-二甲基氨基吡啶,缓慢滴加58mg亚磷酸二苄酯与5ml干燥乙腈混合溶液,控制温度在-10℃以下,滴毕，继续反应3.5h，自然升温到20～25℃,加入0.5mol/L的磷酸二氢钾中止反应，用乙酸乙酯萃取,合并有机层,依次用蒸馏水、食盐水洗涤，有机相浓缩至干，柱层析得到97.35mg化合物B-6，收率64％，ESI-MS(+):m/z＝761.1。
化合物L-1和L-2的合成
反应瓶中加入40mg化合物B-6、16mg碘化钠和2ml的无水乙腈，体系加热至82℃反应3小时，固体析出，体系抽滤即得到化合物L-1的固体30mg，收率85％,ESI-MS(-):m/z＝669.1。化合物L-1用水溶解，加入酸性离子交换树脂，搅拌10分钟抽滤后，浓缩至干，得到化合物L-2,ESI-MS(-):m/z＝669.1。
实施例九：B-7的合成
向单口瓶中加入70mg化合物M02、91.34mg的Cs2CO3、28mg的KI、224mg氯甲基磷酸二苄酯和2mL的DMA。体系升温至50℃，反应2.5h，反应完成。反应体系降温至室温，用EA和水萃取，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，经柱层析分离后，得到化合物B-7的固体68.6mg，收率：62％。ESI-MS(+):m/z＝791.2
实施例十：L-3的合成
向单口瓶中加入70mg化合物M02、91.34mg的Cs2CO3、28mg的KI、224mg氯甲基磷酸二苄酯和2mL的DMA。体系升温至50℃，反应2.5h，反应完成。反应体系中加入1ml甲醇搅拌10分钟，蒸干甲醇和DMA反应液，c18柱层析得到60mg单苄酯化合物L-3，收率：50％。ESI-MS(-):m/z＝699.1实施例十一：L-3的合成
化合物L-5-0按照专利(CN110300753B)的方法合成，经手性柱制备分离得到。参照化合物L-3的合成方法，得到化合物L-5,ESI-MS(-):m/z＝651.1。
对比例一：DB-1的合成
参照化合物M19的合成方法，以L-5-0为物料一步合成化合物DB-1。DB-1经旋光度测试并与M19旋光度比对，确认DB-1为左旋体，S构型。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物或本发明专利中合成的其它中间体为物料，合成了下列实施例化合物：
或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
实施例十二：在水中的溶解度测试
根据中国药典2020版凡例溶解度测定方法测试本发明化合物在水中的溶解度：称取研成细粉的供试品0.1000g，于25℃±2℃下加入一定溶量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果如表1所示：
表1：溶液性测试结果
化合物 溶解状况 化合物 溶解状况 化合物 溶解状况
B-1 微溶 B-3 微溶 B-5 微溶
L-1 溶解 L-2 溶解 L-3 溶解
L-4 溶解 L-5 溶解 L-7 溶解
L-8 溶解 M-19** 几乎不溶 DB-1* 几乎不溶
**化合物M-19用作对比例化合物；
*化合物DB-1为专利CN 110300753 B中化合物45，用作对比例化合物；
测试结果表明：对比例化合物几乎不溶解，而本发明化合物溶解性明显提高，特别是化合物L-1至L-8的水溶性更好。溶解性是影响药物利用度的一个关键因素，同时溶解性的提高更有助于药物分子在胃肠道中溶出；同时由于溶解性显著提高，适用于真溶液性制剂的开发。
实施例十三：稳定性研究
模拟胃液的配制：精密量取4.5ml的36％盐酸到1L的容量瓶中，加水至刻度，摇匀备用，标示为储备液。精密量取储备液10ml至50ml的容量瓶中，再精确称取500.0mg胃蛋白酶至该容量瓶中，加水至刻度，超声至溶解，过滤得澄清溶液，标记为模拟胃液。
分别精密称取1.0mg样品至5ml的容量瓶中，先加2.5ml异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加模拟胃液(pH2.0)至刻度。振荡摇匀，过滤后用于模拟胃液的稳定性考察。
分别精密称取1.0mg样品至5ml的容量瓶中，先加2.5ml异丙醇至容量瓶中，振摇溶解，然后加水至刻度。振荡摇匀，过滤后用于溶液稳定性考察。
稳定性考察样品避光密封后，置于25℃±2℃条件下，放置6小时，HPLC检测样品的溶液稳定性及在模拟胃液中的稳定性，结果如表2所示：
表2：样品的溶液稳定性及在模拟胃液中的稳定性
结果表明：本发明化合物在溶液状态下及在模拟胃液中，均具有很好的稳定性，可满足给药的需求。
实施例十四：细胞病变程度(CPE)测定
MDCK细胞接种96孔培养板,置5％CO2，37℃培养。细胞指数生长期时，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，每个浓度设3个复孔，同时设正常细胞对照孔。加样品后培养72小时，以CPE法进行样品的细胞毒性试验。另将MDCK细胞接种96孔培养板,置5％CO2，37℃培养。24小时后感染流感病毒(A/汉防/359/95(H3N2))，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，每个浓度设3个复孔，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，5％ CO2,37℃培养。以CPE法进行受试样品抗病毒试验，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)。用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和抑制50％细胞病变效应的药物有效浓度(EC50)，以TC50/EC50计算治疗指数(TI)。
表3：抗流感病毒细胞活性/毒性数据
实验表明，本发明化合物均具有较好的安全性和抗流感病毒活性，与阳性对照巴洛沙韦及巴洛沙韦酯相比，本发明中化合物具有更优的抗流感病毒细胞活性。
实施例十五：大鼠口服药代动力学试验
12只SD大鼠，雄性，180g-220g，实验开始前，对SD大鼠进行颈静脉插管，适应三天(自由摄食饮水，室温：20～26℃；湿度：40-70％；光照明：暗＝12h：12h)后开始实验。将实验动物分为A/B/C/D共4组，每组3只。各组分别口服灌胃给予供试品的混悬液(供试品分别为B-3、L-3、M19和DB-1，均用0.5％羧甲基纤维素钠混悬),给药剂量以M19计为2.25mg/kg,各组均为等摩尔给药。给药前一天下午5点开始禁食但不禁水，禁食16-17h。给药4h后动物给食，全过程不禁水。
在给药前及给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h。分别通过颈静脉取约0.25mL全血于肝素钠抗凝管中。取血后将含血样的抗凝管立即颠倒5～10次，冰浴中暂存。血样采集后1小时内于4℃条件下3000rpm离心5分钟。离心收集的血浆转移至新的贴好标签的离心管中，暂存-20℃冰箱，待所有样品采集结束，交于生物样品管理员保存于-80℃冰箱。生物样本经处理后通过LC-MS/MS检测待测物(B-3、L-3和M19组待测物为M02，DB-1组待测物为L-5-0)。使用WinNonlin 7.0按照非房室模型法计算主要药代动力学参数。各组样品灌胃给药后的主要药代动力学参数如表4所示：
表4：供试品等摩尔灌胃给药后大鼠体内主要药代动力学参数
参数 T1/2 Tmax Cmax AUC0-∞
单位 h h ng/ml h*ng/ml
B-3 3.89 1 38.8 347.236
L-3 4.13 0.5 43.1 373.641
M19 4.33 1 34.5 289.914
DB-1 4.73 0.5 20.3 212.359
大鼠灌胃给药的药代动力学研究结果表明：与M19和DB-1相比，大鼠口服灌胃给药后，本发明化合物的体内暴露量(AUC)显著增加,这说明本发明化合物具有更高的生物利用度。
实施例十六：食蟹猴药代动力学研究
12只食蟹猴，雄性，3-6kg，适应性饲养3天后，随机分成4组(A/B/C/D组)。组A静脉注射0.2mg/kg化合物L-2的生理盐水溶液，组B口服灌胃给药2mg/kg化合物L-2的生理盐水溶液；组C静脉注射0.2mg/kg化合物L-4的生理盐水溶液，组D口服灌胃给药2mg/kg化合物L-4的生理盐水溶液；实验过程中，静脉注射组动物可自由进食和饮水，口服灌胃组动物给药前禁食12h以上但不禁水。
对于静脉注射给药组，分别在给药前及给药后0.033、0.083、0.17、0.25、0.5、1、2、4、8、24h分别通过颈静脉取约0.5mL全血；对于口服灌胃给药组，分别在给药前及给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h分别通过颈静脉取约0.5mL全血；全血样品置于肝素钠抗凝管中，立即颠倒5～10次，冰浴中暂存。血样采集后1小时内于4℃条件下3000rpm离心5分钟。离心收集的血浆转移至新的贴好标签的离心管中，暂存-20℃冰箱，待所有样品采集结束，交于生物样品管理员保存于-80℃冰箱。生物样本经处理后通过LC-MS/MS检测化合物M02。使用WinNonlin 7.0按照非房室模型法计算主要药代动力学参数，并计算生物利用度，结果如表5所示：
表5：食蟹猴给药药代动力学参数
参数 T1/2 Tmax Cmax AUC0-∞ F
单位 h h ng/ml h*ng/ml ％
L-2(IV)组 11.55h / / 174 /
L-2(PO)组 11.13 2.0 101 955 54.88％
L-4(IV)组 11.08h / / 156 /
L-4(PO)组 10.87 2.0 93 891 57.11％
由上表可以看出，食蟹猴口服和注射给药时，本发明化合物L-2和L-4均具有较好的体内暴露量，绝对生物利用度分别达到了54.88％和57.11％。这说明本发明化合物可同时满足注射给药和口服给药，且具有较高的口服生物利用度。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (10)

1.一种磷酸酯类化合物,如式(I)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I)中，Ra选自氢或氘或甲基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘或甲基，或Rb和Rc共同与所连接的碳形成环丙基；
X1为O原子或S原子；
X2为Se原子或S原子；
n1为0、1或2；
每个R1或R2各自独立地选自氢或甲基；
R3和R4各自独立地选自下列基团：羟基、C1-C8的烷氧基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基、C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基，且当X2为S原子时，R3和R4不得同时为C1-C8的烷氧基；或R3和R4共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，R5、R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R5和R6，R7和R8，R10和R11，R11和R12各自共同与所连接的碳原子组成芳环。
2.如权利要求1所述的磷酸酯类化合物，如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
3.如权利要求1或2所述的磷酸酯类化合物，如式(Ⅲ)所示：
式(Ⅲ)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
4.如权利要求1或2任一项所述的磷酸酯类化合物，如式(Ⅳ)所示：
式(Ⅳ)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
5.如权利要求3所述的磷酸酯类化合物的钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的磷酸酯类化合物，选自如下结构：
或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项所述的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、或注射液。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物，用于抗流感病毒的用途。
10.权利要求1-6中任一项所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的用途。
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