CN118001258A - 一种卢美哌隆长效缓释透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卢美哌隆长效缓释透皮贴剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该透皮贴剂由三层组成，依次是背衬层、含药层、保护层，其中，含药层由卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐、压敏胶、冷流调节剂和抗氧剂组成。本发明的有益之处在于：(1)通过剂型改良不仅有效避免了因口服导致的胃肠道不良反应，且能够连续贴敷3天，实现了卢美哌隆为期3天的长效缓释，相比于一般制剂能有效改善患者的顺应性，同时还实现了卢美哌隆通过皮肤从贴片直接进入体内循环，避免了肝脏首过效应，提高了卢美哌隆的生物利用度，降低了其使用剂量，有效性和安全性均得到有效保障。

Description

一种卢美哌隆长效缓释透皮贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种透皮贴剂及其制备方法，具体涉及一种卢美哌隆长效缓释透皮贴剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

影响全球约2100万患者的精神分裂症可能是与阳性、阴性和认知精神症状相关的最严重的精神障碍。精神分裂症患者需要终身服药治疗，复杂的药物治疗方案会使患者产生困惑和畏惧，导致药物依从性差。其中，涉及的第一代抗精神病药的代表药物有氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、五氟利多等，通过阻断多巴胺受体，有效缓解阳性症状，但对阴性症状及认知功能受损几乎无效；第二代抗精神病药的代表药物有利培酮、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平、齐拉西酮等，可阻断多巴胺受体和5-羟色胺受体，与大多数第一代药物相比，锥体外系不良反应发生率较低，但大部分的第二代药物会导致体重增加和糖脂代谢紊乱(发胖)。

2019年12月23日，生物制药企业Intra-Cellular Therapies宣布，该公司旗下抗精神病药卢美哌隆Lumateperone，商品名Caplyta，一种规格为EQ 42MG BASE的口服胶囊剂获美国食品药物监督管理局(FDA)批准上市，用于成人精神分裂症的治疗。2021年12月17日，该药新适应症抑郁症获得FDA批准。卢美哌隆是一种多靶点作用的新型抗精神病药，不同于第一代和第二代抗精神病药，其一般只针对5-羟色胺和多巴胺两种神经递质，其能够同时协同调节5-羟色胺、多巴胺和谷氨酰胺的传递发挥治疗作用。卢美哌隆长期治疗可以明显改善精神分裂症患者的阳性症状及阴性症状，在治疗双相情感障碍、保持睡眠障碍性失眠及行为障碍方面可能具有一定疗效，同时也具有更好的耐受性，较少引起体重增加和血脂代谢异常等不良反应。研究显示，卢美哌隆和目前常用的抗精神病药利培酮相比，体重增加的风险降低了13％。

目前上市的卢美哌隆为胶囊剂型，其口服生物利用度较低，只有4.4％，需每天服用一次。

目前专利披露的卢美哌隆的剂型有长效微球缓释制剂(CN115671057A)、原位凝胶长效注射剂(CN115554237A)和口崩片(CN116919907A)。用长效微球缓释制剂和原位凝胶长效注射剂治疗成人精神分裂症时，有创，且会引起针头污染、疾病传播，药物治疗的依从性较差。用口崩片治疗成人精神分裂症时，不仅存在肝脏首过效应，而且会出现胃肠道不良反应，并且生物利用度也较低。

研究报道，长效药物递送系统有益于精神疾病治疗，因为它可以促进药物作用并提高药物治疗的依从性。透皮制剂通过提供控释和缓释模式而被认为是一种可行的策略。一些经FDA批准的透皮产品，如Transderm-NitroTM、EstradermTM、DuragesicTM、D-TRANSTM、AndrodermTM和Catapres-TTSTM，已经证明了透皮给药的成功应用。透皮贴剂既可以改善患者用药依从性，方便随时中断给药，并且可避免口服给药在肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药个体差异，同时还可以保持血药浓度稳定在有效的治疗浓度内，避免口服等给药引起血药浓度的峰谷现象，降低了毒副作用。据报道，透皮贴剂不良事件尤其是恶心、呕吐的发生率明显低于口服制剂。但目前全球范围内仅上市了卢美哌隆口服胶囊剂，需每日服用1次，如能开发出更长使用周期的卢美哌隆透皮贴剂可大大提高患者的用药依从性和用药便利性，减轻看护人员照料负担。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种卢美哌隆长效缓释透皮贴剂及其制备方法。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一种卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，由三层组成，依次是背衬层、含药层、保护层，其中，含药层由卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐、压敏胶、冷流调节剂和抗氧剂组成，以质量份计，含药层各组成成分的含量具体如下：

优选的，背衬层选用聚乙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚酯薄膜、铝箔、覆铝聚酯薄膜、热塑性树脂薄膜和无纺布中的一种。

优选的，保护层选用经石蜡或二甲基硅油隔离剂处理过的聚乙烯薄膜、聚苯乙烯薄膜、聚丙烯薄膜和防粘纸中的一种。

优选的，卢美哌隆药学上可接受的盐包括：卢美哌隆甲磺酸盐、卢美哌隆对甲苯磺酸盐和盐酸卢美哌隆。

优选的，压敏胶选用聚乙烯醇、醋酸纤维素、含有羧基基团的丙烯酸酯、含有羟基基团的丙烯酸酯、不含官能基团的丙烯酸酯、聚丁烯、聚硅氧烷和天然橡胶中的任意一种或任意几种的组合。

优选的，冷流调节剂选用聚丁二烯、二烯异戊二烯苯乙烯星形聚合物和聚(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物中的任意一种或任意几种的组合。

优选的，抗氧剂选用丁基茴香醚、没食子酸丙酯、生育酚和二丁基羟基甲苯中的任意一种或任意几种的组合。

一种前述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：将压敏胶和冷流调节剂置于同一容器中，加入溶剂，振摇，使冷流调节剂均匀地分散在基质压敏胶中；

步骤2：将卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐和抗氧剂加入到溶剂中，溶解成澄清溶液；

步骤3：将获得的澄清溶液全部转移至已分散好的基质中，避光处理后继续振摇，搅拌均匀后静置，得到载药基质；

步骤4：将获得的载药基质涂布于保护层上，获得含药层，然后于60℃烘箱中干燥一段时间后自然冷却至室温；

步骤5：在含药层上覆盖背衬层，分切后即得卢美哌隆透皮贴剂。

优选的，在步骤1和步骤2中，溶剂选用的是乙酸乙酯、正庚烷和无水乙醇中的任意一种或任意两种的组合。

优选的，在步骤4中，控制载药基质的涂布厚度为0.30±0.01mm。

本发明的有益之处在于：

(1)本发明通过剂型改良，制备出了卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，有效避免了因口服导致的胃肠道不良反应，且能够连续贴敷3天，实现了卢美哌隆为期3天的长效缓释，相比于一般制剂(如：胶囊剂、注射剂、口崩片)，能有效改善患者的顺应性；

(2)本发明通过剂型改良，实现了卢美哌隆通过皮肤从贴片直接进入体内循环，避免了肝脏首过效应，提高了卢美哌隆的生物利用度，降低了其使用剂量，有效性和安全性均得到有效保障；

(3)本发明制备得到的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，安全性良好，且具有持续、稳定的透皮效果，大大提高了患者的用药依从性和便利性。

附图说明

图1是卢美哌隆透皮贴剂贴在裸鼠的完整无破损的皮肤上时，绘制得到的累积透皮量与时间关系曲线图；

图2是卢美哌隆透皮贴剂贴在大鼠的完整无破损的皮肤上时，绘制得到的累积透皮量与时间关系曲线图；

图3是卢美哌隆透皮贴剂贴在猪的完整无破损的皮肤上时，绘制得到的累积透皮量与时间关系曲线图；

图4是实施例4制备得到的卢美哌隆透皮贴剂在裸鼠、大鼠、猪3种不同动物的皮肤上的透皮效果图；

图5是不同给药方式下的卢美哌隆的药时曲线图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。

一、分析卢美哌隆的理化性质

卢美哌隆的化学结构如下所示：

卢美哌隆是一种小分子化合物，其分子量为393.5(小于500)，油水分配系数为3.39(接近3)，具有合适的亲脂性，适合透皮给药。

卢美哌隆的生物半衰期是13h，治疗范围是精神分裂症和抑郁症，对于具有短生物半衰期和窄治疗范围的药物，透皮给药是降低毒性和延长治疗作用的给药途径之一。

二、制备卢美哌隆透皮贴剂

本发明提供的卢美哌隆透皮贴剂由三层组成，依次是：背衬层、含药层、保护层，其中：

背衬层：选用聚乙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚酯薄膜、铝箔、覆铝聚酯薄膜、热塑性树脂薄膜和无纺布中的一种，用于保护含药层免受环境影响；

含药层：即活性层，活性成分是卢美哌隆游离碱，或其药学上可接受的盐；

保护层：选用经石蜡或二甲基硅油隔离剂处理过的聚乙烯薄膜、聚苯乙烯薄膜、聚丙烯薄膜和防粘纸中的一种，使用前需去除。

首先，对含药层的组成做详细的介绍。

含药层除了含有卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐以外，还含有压敏胶、冷流调节剂和抗氧剂，各组成成分的质量份数见表1：

表1含药层的组成成分及其含量

组成成分	质量份数
		卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐	25份
压敏胶	200份
		冷流调节剂	50份
抗氧剂	1份

其中：

压敏胶选用聚乙烯醇、醋酸纤维素、含有羧基基团的丙烯酸酯、含有羟基基团的丙烯酸酯、不含官能基团的丙烯酸酯、聚丁烯、聚硅氧烷和天然橡胶中的任意一种或任意几种的组合；

冷流调节剂选用聚丁二烯、二烯异戊二烯苯乙烯星形聚合物和聚(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物中的任意一种或任意几种的组合；

抗氧剂选用丁基茴香醚、没食子酸丙酯、生育酚和二丁基羟基甲苯中的任意一种或任意几种的组合。

接下来，对整个透皮贴剂的制备方法做详细的介绍。

1、准备材料

背衬层、含药层(包括活性成分、压敏胶、冷流调节剂和抗氧剂)和保护层各层具体选用的材料见表2。

表2背衬层、含药层和保护层具体选用的材料

先按表2准备好各层所需材料，然后按表1配方准确称取含药层各组成成分，在本具体实施方式中，1质量份＝0.02g，具体的，准确称取0.5g卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐、4.0g压敏胶、1.0g冷流调节剂和0.02g抗氧剂。

在各具体实施例中：

(1)含有羟基基团的丙烯酸酯(压敏胶)具体使用的是387-2510；

(2)含有羧基基团的丙烯酸酯(压敏胶)具体使用的是387-2054；

(3)不含官能基团的丙烯酸酯(压敏胶)具体使用的是87-4098；

(4)星形聚异戊二烯(冷流调节剂)具体使用的是C-(IR)_n；

(5)聚(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(冷流调节剂)具体使用的是B；

(6)聚丁二烯(冷流调节剂)具体使用的是C-(BR)_n。

2、制备载药基质

首先，将称量好的压敏胶和冷流调节剂置于20ml玻璃液闪瓶中，并向玻璃液闪瓶中加入1ml乙酸乙酯(溶剂，可用正庚烷或无水乙醇替换)，将玻璃液闪瓶置于微型搅拌轮上，以30r/min的转速振摇24h，使冷流调节剂均匀地分散在压敏胶(基质)中。

然后，将称量好的卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐和抗氧剂加入到1ml乙酸乙酯(溶剂，可用正庚烷或无水乙醇替换)中，溶解成澄清溶液。

之后，将获得的澄清溶液全部转移至已分散好的基质中，避光处理后将玻璃液闪瓶再次置于微型搅拌轮上，以30r/min的转速继续振摇24h，搅拌均匀后静置30min(目的：除去气泡)，得到载药基质。

3、涂布载药基质

在室温下，利用涂布机以5mm·s^-1的速度将前面获得的载药基质涂布于保护层上，控制涂布厚度为0.30±0.01mm，获得含药层，然后于60℃烘箱中干燥15min，取出后自然冷却至室温。

4、覆膜及分切

在含药层上覆盖背衬层，然后采用直径为1.5cm的圆形磨具进行分切，即得卢美哌隆透皮贴剂，含药层的释放面积为1.76cm²。

将制备完毕的卢美哌隆透皮贴剂置于避光条件下，备用。

三、体外透皮试验

采用裸鼠、大鼠、猪3种动物的皮肤对实施例1～实施例8制备得到的卢美哌隆透皮贴剂进行体外透皮试验，试验方法具体如下：

卢美哌隆透皮贴剂除去保护层后贴于裸鼠、大鼠或猪的完整无破损的皮肤上，将贴有卢美哌隆透皮贴剂的皮肤固定于全自动透皮扩散系统的立式扩散池中。全自动透皮扩散系统的接收池内置磁性搅拌子，接收介质为pH＝7.40的磷酸盐缓冲液(含20％乙醇)，设定全自动透皮扩散系统的水浴温度为32℃，启动全自动透皮扩散系统。于全自动透皮扩散系统启动后的第3h、第6h、第9h、第12h、第18h、第24h、第36h、第48h、第60h、第72h各取样4.5ml(取样后补加同温等量接收介质)，用HPLC分析各样品中卢美哌隆的含量，计算卢美哌隆的经皮肤渗透量(透皮量)，并绘制累积透皮量与时间关系曲线。

实施例1～实施例8制备得到的卢美哌隆透皮贴剂贴在裸鼠的完整无破损的皮肤上时，绘制得到的累积透皮量与时间关系曲线见图1。

由图1可知，实施例4、实施例5、实施例1和实施例8制备得到的卢美哌隆透皮贴剂具有较高的透皮量，并且72h累积透皮量均较大。

实施例1～实施例8制备得到的卢美哌隆透皮贴剂贴在大鼠的完整无破损的皮肤上时，绘制得到的累积透皮量与时间关系曲线见图2。

由图2可知，实施例4、实施例5、实施例1和实施例8制备得到的卢美哌隆透皮贴剂具有较高的透皮量，并且72h累积透皮量均较大。

实施例1～实施例8制备得到的卢美哌隆透皮贴剂贴在猪的完整无破损的皮肤上时，绘制得到的累积透皮量与时间关系曲线见图3。

由图3可知，实施例4、实施例5和实施例1制备得到的卢美哌隆透皮贴剂具有较高的透皮量，并且72h累积透皮量均较大。

比较同一配方下的卢美哌隆透皮贴剂在裸鼠、大鼠、猪3种不同动物的皮肤上的透皮效果发现，卢美哌隆透皮贴剂在不同动物的皮肤上的累积透皮量是裸鼠＞大鼠＞猪，在裸鼠皮肤上的累积透皮量最高，透皮效果最优。其中，实施例4制备得到的卢美哌隆透皮贴剂在裸鼠、大鼠、猪3种不同动物的皮肤上的透皮效果见图4，由于其他实施例制备得到的卢美哌隆透皮贴剂在裸鼠、大鼠、猪3种不同动物的皮肤上的透皮效果与图4一致(累积透皮量均是裸鼠＞大鼠＞猪)，故未重复给出。

四、体内药动学研究

由于实施例4相较于其他实施例制备得到的卢美哌隆透皮贴剂在裸鼠和大鼠身上的体外累积透皮量最大，透皮效果最优，所以选用实施例4制备得到的卢美哌隆透皮贴剂继续进行体内药动学研究。由于裸鼠较小，不能满足采血量需求，所以采用大鼠进行体内药动学研究。

取12只大鼠，称重后随机分成静脉注射组(IV)、口服灌胃组(OG)和透皮贴敷组(TDS)，每组4只。

根据人体口服卢美哌隆最大日剂量(42mg)换算得到大鼠静脉给药剂量为0.2mg·kg^-1、口服给药剂量为4.2mg·kg^-1、透皮给药剂量为2.5mg·kg^-1，其中，静脉注射组采用尾静脉一次性给药，口服灌胃组采用灌胃给药，透皮贴敷组先将大鼠背部毛剃净，然后用生理盐水洗净裸露的皮肤，尽量形成光滑区域(注意不能使皮肤破损)，最后在剃毛区域贴敷透皮贴剂1贴并用医用胶带加以固定。

静脉注射组(IV)：分别于给药后2min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h从大鼠眼眶处取血，将取出来的眼眶血置于肝素化离心管中，并立即于4℃离心机中以5000rpm的转速离心10min，取上清液，置-80℃冰箱冷冻保存待测。

口服灌胃组(OG)：分别于给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h从大鼠眼眶处取血，将取出来的眼眶血置于肝素化离心管中，并立即于4℃离心机中以5000rpm的转速离心10min，取上清液，置-80℃冰箱冷冻保存待测。

透皮贴敷组(TDS)：透皮贴剂贴敷72h后去除，分别于给药后0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、32h、48h、56h、72h、76h、80h、96h从大鼠眼眶处取血，将取出来的眼眶血置于肝素化离心管中，并立即于4℃离心机中以5000rpm的转速离心10min，取上清液，置-80℃冰箱冷冻保存待测。

采用蛋白沉淀法对采集到的眼眶血进行处理，得到血浆样品，采用LC-MS/MS方法测定各时间点的血浆样品的血药浓度，并通过Winnolin软件分析计算不同给药方式下卢美哌隆的药代动力学参数。最终绘制得到的不同给药方式下卢美哌隆的药时曲线见图5。

体内药动学结果显示：

(1)口服灌胃组与静脉注射组相比，口服灌胃组的绝对生物利用度为1.78％；透皮贴敷组与静脉注射组相比，透皮贴敷组的绝对生物利用度为41.9％；卢美哌隆制备成透皮贴剂后其绝对生物利用度提高了24倍，生物利用度的提高可减少给药频率和给药剂量，进而可以提高患者的依从性。

(2)卢美哌隆透皮贴剂贴敷72h后的血药浓度为1.86ng/ml，大于LOQ(0.5ng/ml)，可被准确定量，达到了3天的缓释效果。

(3)卢美哌隆透皮贴剂的最大血药浓度(C_max＝5.27ng/mL)与口服胶囊剂的最大血药浓度(C_max＝5.11ng/mL)相当，血浆浓度保持在期望的治疗窗内，无安全性风险。

需要说明的是，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明技术方案所引申出的显而易见变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，其特征在于，由三层组成，依次是背衬层、含药层、保护层，其中，含药层由卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐、压敏胶、冷流调节剂和抗氧剂组成，以质量份计，含药层各组成成分的含量具体如下：

2.根据权利要求1所述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，其特征在于，所述背衬层选用聚乙烯薄膜、聚氯乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚酯薄膜、铝箔、覆铝聚酯薄膜、热塑性树脂薄膜和无纺布中的一种。

3.根据权利要求1所述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，其特征在于，所述保护层选用经石蜡或二甲基硅油隔离剂处理过的聚乙烯薄膜、聚苯乙烯薄膜、聚丙烯薄膜和防粘纸中的一种。

4.根据权利要求1所述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，其特征在于，卢美哌隆药学上可接受的盐包括：卢美哌隆甲磺酸盐、卢美哌隆对甲苯磺酸盐和盐酸卢美哌隆。

5.根据权利要求1所述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，其特征在于，所述压敏胶选用聚乙烯醇、醋酸纤维素、含有羧基基团的丙烯酸酯、含有羟基基团的丙烯酸酯、不含官能基团的丙烯酸酯、聚丁烯、聚硅氧烷和天然橡胶中的任意一种或任意几种的组合。

6.根据权利要求1所述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，其特征在于，所述冷流调节剂选用聚丁二烯、二烯异戊二烯苯乙烯星形聚合物和聚(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物中的任意一种或任意几种的组合。

7.根据权利要求1所述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂，其特征在于，所述抗氧剂选用丁基茴香醚、没食子酸丙酯、生育酚和二丁基羟基甲苯中的任意一种或任意几种的组合。

8.一种权利要求1至7任意一项所述的卢美哌隆长效缓释透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：将压敏胶和冷流调节剂置于同一容器中，加入溶剂，振摇，使冷流调节剂均匀地分散在基质压敏胶中；

步骤2：将卢美哌隆游离碱或其药学上可接受的盐和抗氧剂加入到溶剂中，溶解成澄清溶液；

步骤3：将获得的澄清溶液全部转移至已分散好的基质中，避光处理后继续振摇，搅拌均匀后静置，得到载药基质；

步骤4：将获得的载药基质涂布于保护层上，获得含药层，然后于60℃烘箱中干燥一段时间后自然冷却至室温；

步骤5：在含药层上覆盖背衬层，分切后即得卢美哌隆透皮贴剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤1和步骤2中，所述溶剂选用的是乙酸乙酯、正庚烷和无水乙醇中的任意一种或任意两种的组合。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤4中，控制载药基质的涂布厚度为0.30±0.01mm。