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CN117986153A - 一种可电离阳离子脂质化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可电离阳离子脂质化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117986153A
CN117986153A CN202311149923.9A CN202311149923A CN117986153A CN 117986153 A CN117986153 A CN 117986153A CN 202311149923 A CN202311149923 A CN 202311149923A CN 117986153 A CN117986153 A CN 117986153A
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CN
China
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compound
formula
group
cationic lipid
ionizable cationic
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Application number
CN202311149923.9A
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陈小宝
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Shengdi Biomedicine Suzhou Co ltd
Original Assignee
Shengdi Biomedicine Suzhou Co ltd
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Abstract

本发明提供一种可电离阳离子脂质化合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明提供的可电离阳离子脂质化合物为具有式(1)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体，可作为表面活性剂用于各个领域，尤其是可用于递送治疗剂的脂质组合物，其制备得到的脂质纳米颗粒可以在细胞中和动物体内表现出良好有效性和安全性。

Description

一种可电离阳离子脂质化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可电离阳离子脂质化合物及其制备方法和应用。
背景技术
基因治疗使用核酸作为功能分子来激活生物治疗。由于全球在人类基因组阐释方面的努力以及最近的发现，如RNA干扰(RNAi)和基于CRISPR的基因组编辑，核酸已经引起了大家的关注。基因治疗使用遗传物质来改变目标基因的表达或改变活细胞的生物特性以满足治疗需要。近年来，多个基因治疗产品已被监管机构批准用于各种应用，例如使用mRNA疫苗来对抗COVID-19疫情。基因治疗可分为三个主要途径：1)利用CRISPR-Cas技术编辑变异基因；2)通过插入功能性基因拷贝来实现基因表达的上调，使用的分子包括DNA质粒(pDNA)、小环DNA(mcDNA)、合成mRNA、环状RNA和自扩增RNA(saRNA)；3)用小干扰RNA(siRNA)、反义寡核苷酸(ASO)、短发夹RNA(shRNA)和microRNA(miRNA)等分子下调基因表达。
由于核酸的负电荷、高分子量和亲水性，它们在细胞膜上的渗透性很差。此外，核酸在体内的稳定性低，在细胞外被宿主迅速清除，因此将核酸运送到细胞内的活性部位是基因治疗中最具有挑战性部分。尤其是在递送RNA分子时，因为RNA分子通常具有短期活性，在细胞内的保留率低，需要更频繁地给药，因此有效载荷和载体的毒性是两个非常重要的衡量指标。载体本身需要克服细胞外和细胞内的障碍，为血液中的核酸酶活动提供保护，加强和协助细胞的吸收，并在进入细胞后促进内体逃逸。
常用的核酸载体分为两类，病毒载体与非病毒载体。病毒性基因递送系统的细胞转染效率很高，但由于人体会产生针对载体的中和抗体或预先存在的病毒载体的抗体，导致载体被迅速清除。同时，病毒载体的容量通常比较小(通常低于7kb)。因此，基于脂质的非病毒基因递送系统成为主流的载体递送系统。
可电离的阳离子脂质是脂质非病毒载体中一种重要的组成部分。从化学结构的角度来说，可电离阳离子脂质是一种两亲分子，化学结构由三部分组成：头基、连接子和尾链。一般头基中含有一到多个可以电离的位点，因此在不同pH条件下，分子可以呈中性或者正电性。在低于其pKa的前提下，可电离脂质可以与带有相反电荷的核酸和阴离子小分子、肽、蛋白质和肝素形成亲脂性药物复合物。脂质与核酸可以通过静电相互作用形成脂质纳米颗粒(LNP)。
在医药产品中，可电离阳离子脂质具有pH依赖的阳离子性质，存在一定的安全性问题。第一代阳离子脂质(例如：DOTMA、DOTAP等)会结合细胞膜和核膜，引发溶酶体释放降解酶，导致线粒体通透性和功能障碍，产生活性氧，改变细胞质酶的功能，并损害DNA。为了解决阳离子脂类的这一缺陷，2001年前后，Acuitas公司设计了以二甲基叔胺为头基的第二代脂质结构，与第一代脂质结构相比，以二甲基叔胺为头基的脂质结构的电性可通过pH调节，因此从第二代脂质结构开始，用于核酸载体的阳离子脂质又被称为可电离的阳离子脂质(参见CN105873902B、CN107207428A、CN110003066B、CN110325511B、CN110337429B)。常见的第二代可电离阳离子脂质包括D-Lin-MC3-DMA、DLin-K-DMA、DlinDMA等(CN107922364B、CN108368028B)。第二代可电离脂质已经成功的用于siRNA药物的载体，例如：Acuitas治疗公司成功的开发了脂质D-Lin-MC3-DMA，并与Alnylam公司合作开发的siRNA产品Onparrto成为全球首款核酸药物，于2018年获批上市。此后，Moderna研发了以羟基叔胺为头基的第三代脂质(CN110520409A、CN114746398A)。第三代可电离脂质在酸性pH条件下呈现正电荷，有利于与核酸的复合，进入细胞后能从内体逃逸。目前性能较好的可电离的阳离子脂质包括ALC-0315(4-羟基丁基)偶氮-2-(己烷-6、1-二基)双(2-己基癸酸酯)和脂质H(SM-102)(9-十七烷基-8-{(2-羟乙基)[6-氧代-6-(十一烷氧基)己基]氨基}辛酸酯)，分别用于冠状病毒(COVID-19)mRNA疫苗BNT162b和mRNA-1273。
目前大部分专利中保护的可电离的阳离子脂质均以叔胺基团为中心官能团引入头基和尾链，叔胺上的三个官能团，其中一个用来引入头基，另外两个用来引入尾链。本发明提供的可电离阳离子脂质化合物(包括其立体异构体、互变异构体以及这些脂质相对应的盐)以四官能团化合物为核心单元，通过四官能团化合物的末端官能团引入相应的头基和尾链。在本发明中，这四个官能团之一用于引入头基，另外三个官能团用于引入尾链，如式(1)所示：
本发明提供的可电离阳离子脂质化合物是以可离子化的阳离子化合物及其类似物为可电离脂质头基，以脂质如脂肪酸为尾链，以四官能团化合物为连接子，通过生物可降解的化学键(如酯键或者酰胺键等)将可电离脂质头基、尾链与连接子连接，构建的两亲性脂质化合物。本发明构建可电离阳离子脂质化合物的结构时，引入了生物可降解的功能性官能团，由于生物可降解的化学键在体内可被多种酶如脂肪酶、酯酶和蛋白酶所裂解，迅速水解为内源代谢物，可降低细胞毒性，提高其使用安全性。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种可电离阳离子脂质化合物及其制备方法和应用。本发明提供的可电离阳离子脂质化合物是以可离子化的阳离子化合物及其类似物为可电离脂质头基，以脂质如脂肪酸为尾链，以四官能团化合物为连接子，通过生物可降解的化学键(如酯键或者酰胺键等)将可电离脂质头基、尾链与连接子连接，构建的两亲性脂质化合物。生物可降解的化学键在体内可被多种酶如脂肪酶、酯酶和蛋白酶所裂解，迅速水解为内源代谢物，细胞毒性低。
为实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种可电离阳离子脂质化合物，所述可电离阳离子脂质化合物为式(1)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体：
其中，R1、R2、R3彼此独立地是H、C5-40直链或支链的烷基、C5-40直链或支链的烯基、C5-40直链或支链的炔基、含有1-3个侧链的3-6元饱和或部分不饱和环烃基、或者含有1-3个侧链的6-10元芳族基团；所述侧链独立地选自C10-30直链或支链烷基、C10-30直链或支链烯基、C10-30直链或支链炔基；条件是R1、R2、R3至多1个是H；
M选自-NR4R5、含有至少一个氮原子的饱和或部分不饱和3-6元杂环基、含有至少一个氮原子的6-10元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基、氧代基或卤素取代；
R4、R5彼此独立地是H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或者C2-6直链或支链炔基，所述的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基酰胺基、脒基、胍基或卤素取代；
G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR6-、-NR6-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-；其中各R6、R13彼此独立地选自H、羟基、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L1选自-X1-或-(CR7R8)m-X1-，其中各X1独立地选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR14-、-NR14-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-；其中，m是2-6的整数，R7、R8彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R14、R15彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L2是-(CR9R10)n-或者-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR16-、NR16-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-；n是1-6的整数；k是1-6的整数；R9、R10、R11、R12彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R16、R17彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
其中R4至R17中所述的烷基、环烷基、烯基未被取代或被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素的基团取代；
所述盐不包括季铵盐。
在一项优选的实施方案中，所述R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
其中，Y不存在，或者是C1-30直链或支链烷基或环烷基、C2-20直链或支链烯基、C2-20直链或支链炔基；R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且Y、R1’和R2’的碳链总长度为8-40。
在一项优选的实施方案中，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团：
其中，R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且R1’和R2’的碳链总长度为8-30。
在一项优选的实施方案中，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团中的任意一种：
在一项优选的实施方案中，G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-。
在一项优选的实施方案中，L1选自-(CR7R8)m-X1-，其中X1选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-。
在一项优选的实施方案中，L2是-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-。
在一项优选的实施方案中，M选自以下结构：
其中，m’与n’彼此独立地是0-6的整数，R1”与R2”彼此独立地是H、C1-6的烷基、C2-6的烯基、胍基、脒基、酰胺基、脂肪胺基、3-10元含氮杂环；所述含氮杂环选自吡咯、咪唑、吡啶、吡唑、三氮唑、恶唑、异恶唑、噻吩、异噻唑、哒嗪、吡嗪、哌嗪、吲哚、苯并咪唑、咔唑、喹啉、异喹啉、嘌呤和嘧啶及其互变异构形式，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基的有机基团取代。
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1A)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1B)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1C)的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1D)所示的化合物的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1E)所示的化合物
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1F)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1G)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1H)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，M选自以下基团中的任意一个：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1I)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1J)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1K)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，Y不存在，所述式(1)的化合物选自式(1L)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自式(1M)所示的化合物：
在一项优选的实施方案中，所述式(1)的化合物选自：
第二方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物的制备方法，包括使式(II)与式(III)化合物反应的步骤：
其中，Xa和Xb为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xa和Xb通过亲核反应或缩合反应形成L1。
第三方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物的制备方法，包括使式(IV)与式(V)化合物反应的步骤：
其中Xc、Xd为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xc和Xd通过亲核反应或缩合反应形成L2。
第四方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物的制备方法，包括使式(VI)化合物反应的步骤：
其中Xe为含有离去基团或亲核基团的基团，Xf为含有离去基团或亲核基团的化合物，且Xe和Xf通过亲核反应或缩合反应形成M。
第五方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物的制备方法，包括使式(VII)化合物依次与式(VIII)化合物、式(IX)化合物、式(X)化合物反应的步骤：
其中Xg、Xh、Xi、Xj、Xk、Xl为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xg和Xj通过亲核反应或缩合反应形成G1，Xh和Xk通过亲核反应或缩合反应形成G2，Xi和Xl通过亲核反应或缩合反应形成G3。
第六方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物的制备方法，包括使式(XI)与式(XII)化合物反应的步骤：
或
式(XIII)与式(XII)化合物反应的步骤：
其中Xm为含有亲核基团的基团，且Xm与式(XII)化合物的C＝C-L2a通过加成反应形成X1-L2。
在一项优选的实施方案中，R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
其中Y、R1’、R2’的含义同前；
其中还包括形成尾链R1、R2、R3的步骤：
其中X为离去基团。
在一项优选的实施方案中，反应过程中所用原料还含有保护基团，反应步骤中包括保护和/或脱保护的步骤。
本领域的普通技术人员将认识到，可能需要使用保护基保护某些基团免受反应条件影响。保护基还可以用于区别分子中的类似官能团。保护基的清单以及引入和移除这些基团的方法可见于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,John Wiley&Sons:New Jersey,2007。
优选的保护基包括但不限于：对于羟基的保护基、对氨基或胺基的保护基、对于羧基的保护基、对醛或酮的保护基、对巯基的保护基以及对羟基、氨基或胺基、羧基、醛或酮、巯基等官能团的任意组合的保护基等。
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中甲基以及取代甲基可以选择：甲氧基甲基、甲巯基甲基(苯基二甲基硅烷)甲氧基甲基,苄氧基甲基,对甲氧基苄氧基甲基,[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基,对硝基苄氧基甲基，邻硝基苄氧基甲基，[(R)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基,(4-甲氧基苯氧基)甲基,邻甲氧基苯氧基甲基,对苯基苯氧基甲基,叔丁氧基甲基,4-异戊氧基甲基,硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、O-二(2-乙酰氧基乙氧基)甲基,2-四氢吡喃基、氟代四氢吡喃基的、3-溴-2-四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己烷基、4-甲氧基环己烷基、4-甲氧基-四氢吡喃-4基、4-甲氧基-硫代四氢吡喃-4基、4-甲氧基-硫代四氢吡喃-4基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基,1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基,1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二氧六环-2-基、四氢呋喃-2-基、硫代四氢呋喃-2-基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-薄荷并呋喃-2-基。
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中取代乙基可以选自：1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-羟基乙基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基硅烷)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二对甲氧基苯基-2,2,2-三氯乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苄基硫醇基)乙基、2-(苯硒基)乙基、叔丁基、环己基、1-甲基-1'-环丙基甲基、烯丙基、异戊烯、肉桂基、2-苯乙烯基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基等。
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中苄基以及甲氧基取代的苄基可以选自：对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、戊二烯基硝基苄基、戊二烯基硝基胡椒醇基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基、2,6-二氟苄基、对氰基苄基、氟苄基、4-氟代烷氧基苄基、对三甲基硅烷基甲基苄基、对苯基苄基、2-苯基-2-丙基、p-对乙酰氨基苄基、p-4-叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、对(甲基亚磺酰基)苄基、对(Si-甲基-环丁硅烷基)苄基、4-乙酰氧基苄基、4-(2-三甲基硅烷基)乙氧基甲氧基苄基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-N-氧-2-吡啶甲基、2-喹啉甲基、6-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、二(对硝基苯基)甲基、5-二苯环庚基、三苯基甲基、三(4-叔丁基苯基)甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-苯甲酰基)苯基二苯基甲基、4,4',4”-三(4,5-二氯邻苯二甲酰胺基苯基)甲基、4,4',4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4',4”-三(苄氧基苯基)甲基、4,4'-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基甲基)]三苯基甲基、4,4'-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基甲基)氨基酰基三苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4-(17-四苯并[a,c,g,i]芴甲基)-4,4”-二甲氧基三苯基甲基、9-蒽基、9-(9苯基)氧杂蒽基、9-苯基硫杂蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、4,5-二(乙氧基羰基)-[1,3]-二氧戊烷-2-基、S,S-二氧代苯并异噻唑等；
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中硅烷基可以选自：三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基基硅烷基、二甲基异丙基基硅烷基、二乙基异丙基基硅烷基、二甲基正己基硅烷基、2-降坎烷二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基硅烷基、三对甲基苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基、二叔丁基甲基硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅烷基、三(三甲基硅烷基)硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅烷基、叔丁基甲氧基苯基硅烷基、叔丁氧基二苯基硅烷基、1,1,3,3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基、氟代烷基硅烷基等；
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中酰基可以与醇形成酯，可以是：甲酸酯、苄氧基甲酸酯、乙酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三乙酸酯、三氯乙酰亚胺酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、p-聚合物苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、含两条氟取代烷基链的丙酸酯、4-戊烯酸酯、果糖酸、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、5-[3-二(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]果糖酸酯、新戊酸酯、1-金刚烷甲酸、2-丁烯酸酯、4-甲氧基-2-丁烯酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、2,5-二氟苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、吡啶-2-甲酸酯、烟酸、2-(叠氮基甲基)苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、(2-叠氮基甲基)苯乙酸酯、2-{[(三苯基甲基巯基)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[(4-甲氧基三苯基甲基巯基)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[甲基(三苯甲基)氨基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基三苯基甲基)巯基]甲氨基}-甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙氧基)苯乙酸酯、2-(异戊烯氧基甲基)苯甲酸酯、6-(果糖酰氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(果糖酰氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苄氧基丁酸酯、4-三烯丙基硅氧基丁酸酯、4-乙酰氧基-2,2二甲基丁酸酯、2,2-二甲基-4-戊酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、4-(甲巯基甲氧基)丁酸酯、2-(甲巯基甲氧基)苯甲酸酯、2-(氯乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯等；
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中磺酸酯、亚磺酸酯或次磺酸酯，例如：硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、对甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟甲基磺酸酯、4-单甲氧基三苯基甲基次磺酸酯、2,4-二硝基苯基次磺酸酯、2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-通-1-亚磺酸酯等；
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是硼酸酯、二甲基硫代磷酸酯。
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中碳酸酯可以是：甲基碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴乙基碳酸酯、2-(甲巯基甲氧基)乙基、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基硅烷基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘基甲基)硅烷基]乙基碳酸酯、2-(苯磺酰酰基)乙基碳酸酯、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯、Cis-[4-[[(-甲氧基三苯基甲基)次磺酸基]氧基]四氢呋喃-3-基]氧基碳酸酯、异丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、丙炔基碳酸酯、对氯苯基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羟基香豆素-4-基甲基碳酸酯、苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、蒽醌-2-基甲基碳酸酯、2-丹磺酰乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2,4-二硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2-硝基苯基)丙基碳酸酯、2-(3,4-亚甲二氧基-6-硝基苯基丙基294碳酸酯、2-氰基-1-苯基乙基碳酸酯、2-(2-吡啶基)氨基-1-苯基乙基碳酸酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯基乙基碳酸酯、苯甲酰甲基碳酸酯、3',5'-二甲氧基安息香基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯等；
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基可以是取代甲基、取代乙基、取代苄基、硅烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磺酰基、氨基甲酰基、碳酸酯基、硼酸酯基以及磷酰基，其中氨基甲酸酯可以是：N,N-二甲基硫代氨基甲酯、N-苯基氨基甲酸酯、N-甲基-N-(邻硝基苯基)氨基甲酸酯等。
在一项优选的实施方案中，对于1,2-二醇或1,3-二醇，可以通过形成环状缩醛或缩酮、环状原酸酯、硅烷衍生物、环状碳酸酯或者环状硼酸酯进行保护，其中形成环状缩醛或缩酮的保护基可以是：亚甲基、亚乙基、叔丁基亚甲基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、2-(甲氧基羰基)亚乙基、2-(叔丁基羰基)亚乙基、苯磺酰亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、3-(苄氧基)亚丙基、丙烯醛缩醛、丙酮(异亚丙基)、环戊亚基、环己基亚基、环庚亚基、苄亚基、对甲氧基亚苄、1-(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，4-二甲氧基亚苄、3，4-二甲氧基亚苄、对乙酰氧基亚苄、4-(叔丁基二甲基硅氧基)亚苄、2-硝基亚苄基、4-硝基亚苄、均三甲苯、6-溴-7-羟基香豆素-2-亚甲基、1-萘甲醛缩醛、2-萘甲醛缩醛、9-蒽乙缩醛、二苯甲酮缩酮、二-(对茴香基)亚甲基缩酮、氧杂蒽-9-亚基、2，7-二甲基氧杂蒽-9-亚。
在一项优选的实施方案中，对于1,2-二醇或1,3-二醇，可以通过形成环状缩醛或缩酮、环状原酸酯、硅烷衍生物、环状碳酸酯或者环状硼酸酯进行保护，其中形成环状原酸酯的保护基可以是：甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、2-氧杂环戊亚基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、亚甲基、苯酞、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲氨基)亚苄衍生物、丁烷-2，3-双缩醛、环己烷-1，2-二缩醛、二螺缩酮等。
在一项优选的实施方案中，对于1,2-二醇或1,3-二醇，可以通过形成环状缩醛或缩酮、环状原酸酯、硅烷衍生物、环状碳酸酯或者环状硼酸酯进行保护，其中硅烷衍生物保护基可以是：二叔丁基硅烯基、二烷基硅烯基、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷)衍生物、1，1，3，3-四叔丁氧基二硅氧烷亚基衍生物、亚甲基-双-(二异丙基硅氧杂亚基)亚甲基、1，1，4，4-四苯基-1，4-二硅烷亚基、邻二甲苯醚、3，3'-氧基双(二甲氧基三苯甲基)醚、1，2-乙烯-3，3-双(4”4'-二甲氧基三苯甲基)醚。
在一项优选的实施方案中，对于1,2-二醇或1,3-二醇，可以通过形成环状缩醛或缩酮、环状原酸酯、硅烷衍生物、环状碳酸酯或者环状硼酸酯进行保护，其中形成环状碳酸酯的保护基可以是甲酰基。
在一项优选的实施方案中，对于1,2-二醇或1,3-二醇，可以通过形成环状缩醛或缩酮、环状原酸酯、硅烷衍生物、环状碳酸酯或者环状硼酸酯进行保护，其中形成环状硼酸酯的保护基可以是：硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸苯酯、邻乙酰氨基苯硼酸酯等。
在一项优选的实施方案中，对于羟基的保护基优选自以下保护基：四氢吡喃基(THP)、甲基(Me)、苄基(Bn)、甲氧基甲基(MOM)、烯丙基(All)、三苯基甲基(Trt)、乙酰基(Ac)、特戊酰基(Piv)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDPS)、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅基(TES)、邻苯二甲酰亚胺(Phth)、叔丁氧甲酸酯(Boc)、苄氧基甲酸酯(Cbz)、9-芴甲氧基甲酸酯(Fmoc)。
在一项优选的实施方案中，对于羧酸的保护基团可以是取代的甲基酯、取代的乙基酯、苯酯或取代的苯基酯、硅烷基酯、胺基或者肼基，其中取代的甲基酯可以是：9-芴基甲酯、甲氧基甲酯、2-甲氧乙氧基甲基、甲巯基甲酯、2-四氢吡喃酯、2-四氢呋喃酯、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基酯,苄氧基甲基酯、三异丙基硅氧基甲基酯、特戊酰氧基甲基酯、苯基乙酰氧基甲基酯、三异丙基硅烷基甲基酯,氰基甲基酯，丙酮醇酯，苯甲酰甲基酯、p-溴苯甲酰甲基酯、α-甲基苯甲酰甲基酯、p-甲氧基苯甲酰甲基酯、3,4,5-三甲氧基苯甲酰甲基酯、2,5-二甲基苯甲酰甲基酯、二苯乙酮酯、氨基酰甲基酯、对偶氮苯胺基甲酰甲基酯、6-溴-7-羟基香豆素-4-基甲基酯、N-邻苯二甲酰胺基甲基酯等。
在一项优选的实施方案中，对于羧酸的保护基团是取代的乙基酯，例如：2,2,2-三氯乙基酯、2-卤代乙基酯、A-氯代烷基酯、2-(三甲基硅烷基)乙基酯、(2-甲基-2-三甲基硅烷基)乙基酯、(2-苯基-2-三甲基硅烷基)乙基酯、2-甲硫基乙基酯、1,3-二噻烷-2-甲基酯、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基酯、2-(对甲基苯磺酰基)乙基酯、2-(2'-吡啶基)乙基酯、2-(二苯基膦基)乙基酯、(对甲氧基苯基)乙基酯、1-甲基-1-苯基乙基酯、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基酯、1-[2-(2-羟基烷基)苯基]乙酮、2-氰基乙基酯、叔丁基酯、3-甲基-3-戊基酯、二环丙基甲基酯、2,4-二甲基-3-戊基酯、环戊基酯、环己基酯、烯丙基酯、甲代烯丙基酯、2-甲基-3-丁烯-2-基酯、3-甲基-2-丁烯基酯、3-丁烯基酯、4-(三甲基硅烷基)-2-丁烯-1-基酯、肉桂酯、α甲基肉桂酯、丙炔酯等。
在一项优选的实施方案中，对于羧酸的保护基团是苯酯或取代的苯基酯，例如：苯基酯、2,6-二甲基苯基酯、2,6-二异丙基苯基酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯基酯、2,6-二叔丁基-4-甲氧基苯基酯、对(二甲硫基)苯基酯、五氟苯基酯、2-(二甲胺基)-5-硝基苯基酯等；
在一项优选的实施方案中，对于羧酸的保护基团是苄酯或取代的苯基酯，例如：苄基酯、三苯基甲基酯、2-氯苯基二苯基甲基酯、2,3,4,4',4”,5,6-七氟代三苯基甲基酯、二苯基甲基酯、二(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基酯、2-(9,10-二氧代)蒽基甲基酯、5-二苯并环庚基酯、1-芘基甲基酯、2-(三氟甲基)-6-色甘酰甲基酯、2,4,6-三甲基苄基酯、对溴苄基酯、邻硝基苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯、2,6-二甲氧基苄基酯、4-(甲基次黄酰基)苄基酯、4-磺酸基苄基酯、4-叠氮甲氧基苄基酯、4-{N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己基亚基)-3-甲基丁基]氨基}苄基酯、胡椒基酯、4-吡啶甲基酯、对聚合物取代的苄基酯、2-萘基甲基酯、3-硝基-2-萘基甲基酯、4-喹啉基甲基酯、8-溴-7-羟基喹啉-2-基甲基酯、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基酯、1,2,3,4-四氢-1-萘基酯等。
在一项优选的实施方案中，对于羧酸的保护基团可以是硅烷基酯，例如：三甲基硅烷基酯、三以及硅烷基酯、叔丁基二甲基硅烷基酯、叔丁基二苯基硅烷基酯、异丙基二甲基硅烷基酯、苯基二甲基硅烷基酯、二叔丁基甲基硅烷基酯、三异丙基硅烷基酯、三(2,6-二苯基苄基)硅烷基酯等。
在一项优选的实施方案中，对于羧酸的保护基团可以是胺基或者肼基，例如：N,N-二甲氨基、吡咯啉基、哌啶基、5,6-二氢菲啶基、邻硝基苯胺基、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉基、2-(2-胺基苯基)乙醛缩二甲醇、对聚合物-苯磺酰胺基、N-苯基肼、N,N'-二甲肼、N,N'-二异丙基肼等。
在一项优选的实施方案中，对于羧酸的保护还可以是通过化学反应将羧酸基团转化为如下基团：2-烷基-1,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑啉、2,2-二三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1,3-噁唑啉、2,2-二甲基-4-烷基-2-硅-5-氧代-1,3-噁唑啉、2,2-二氟-1,3,2-噁唑硼烷-5-酮、5-烷基-4-氧代-1,3-二氧戊烷、二氧环己酮、原酸酯、五氨基钴(III)复合物等。
在一项优选的实施方案中，对于羧基的保护基优选自以下保护基：叔丁酯(t-Bu)、苯甲酯(Bn)、甲酯(Me)、乙酯(Et)、烯丙基酯(All)、异丙基酯(i-Pr)、异丁酯(i-Bu)、三苯基甲基酯(Trt)、甲氧基甲基(MOM)、叔丁基二基硅烷酯(TBDMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
在一项优选的实施方案中，对于氨基或胺基的保护基团可以是氨基甲酸酯ROC(O)N(R’)2其中N(R’)2是被保护基团，R可以是甲基或取代的甲基，例如：甲基、9-芴基甲基、2,6-二叔丁基-9-芴基甲基、2,7-二(三甲基硅烷基)芴基甲基、9-(2-磺酸基)芴基甲基、9-(2,7-二溴)芴基甲基、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基、2-氯-3-茚甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基、2-甲磺酰基-3-苯基-1-丙-2-烯酰氧基、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨酮基)]甲基等。
在一项优选的实施方案中，对于氨基或胺基的保护基团可以是氨基甲酸酯ROC(O)N(R’)2其中N(R’)2是被保护基团，R可以是乙基或取代的乙基，例如：2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、(2-苯基-2-三甲基硅烷基)乙基、2-苯基乙基、2-氯乙基、1,1-二甲基-2-卤代乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、2-(2'-吡啶基)乙基、2-(4'-吡啶基)乙基、2,2-二(4'-硝基苯基)乙基、2-[(2-硝基苯基)二巯基]-1-苯基乙基、2-(N,N-二环己基氨基甲酰基)乙基、叔丁基、氟取代的Boc、1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-(1-金刚烷)-1-甲基乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、三异丙基硅基、乙烯基、烯丙基、异戊烯基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3'-吡啶基)丙-2-烯基、己二烯基、炔丙基、丁-2-炔-1,4二基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、3,5-二叔丁基苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基次磺酰基苄基、4-三氟甲基苄基、氟代苄基、2-萘基甲基、9-蒽基甲基、二苯基甲基等。
在一项优选的实施方案中，对于氨基或胺基的保护基团可以是氨基甲酸酯ROC(O)N(R’)2其中N(R’)2是被保护基团，R可以是如下基团：4-苯基乙酰苄基、4-叠氮基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、间氯-对乙酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色甘基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(4-硝基苯磺酰基)乙基、2-(2,4-二硝基苯磺酰基)乙基、2-(4-三氟甲基苯磺酰基)乙基、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基、2-烷基膦乙基、2-[苯基(甲基)硫醚]乙基、1-甲基-1-(三苯基膦)乙基、1,1-二甲基-2-氰基乙基、2-丹磺酰乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-甲硫基苯基、2,4-二甲硫基苯基、间硝基苯基、3,5-二甲氧基苄基、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、α-甲基硝基胡椒基、硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、3,4-双取代-6-硝基苄基、苯基(邻硝基苯基)甲基、2-硝基苯基乙基、6-硝基藜芦基、4-甲氧基苯甲酰甲基、3',5'-二甲氧基安息香基、9-呫吨基甲基、N-甲基-N-(邻硝基苯基)、N-(2-乙酰氧基乙基)氨基、1-甲基-1-环丙基甲基、叔戊基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基、异冰片基、环丙基甲基、对癸氧基苄、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺)丙基、丁炔基、1，1-二甲基丙炔基、2-碘乙基、1-甲基-1-(4'-吡啶基)乙基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基、对(对甲氧基苯偶氮)苄基、对(苯偶氮)苄基、2，4，6-三甲基苄基、异烟碱、4-(三甲基铵)苄基、对氰基苄基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、1-甲基-1-苯乙基、硫代氨基甲酸苄酯。
在一项优选的实施方案中，对于氨基或胺基的保护基团可以是脲或硫脲类衍生物RN(R’)2,其中N(R’)2是被保护基团，R可以选自如下基团：氨基甲酰基、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N'-对甲苯磺酰氨基羰基、N'-苯基氨基硫代羰基、4-羟基苯氨基羰基、3-羟基色胺羰基、N'-苯基氨基硫代羰基等。
在一项优选的实施方案中，对于氨基或胺基的保护基团可以是酰胺RN(R’)2，其中N(R’)2是被保护基团，R可以选自如下基团：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、戊-4-烯酰基、吡啶基甲酰基、3-吡啶基甲酰基、N-苯甲酰基苯丙烷基衍生物、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻硝基苯乙酰基、2，2-二甲基-2-邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、邻硝基肉桂酰基、邻硝基苯甲酰基、3-(4-叔丁基-2，6-二硝基苯基)-2，2-二甲基丙酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、2-(乙酰氧基甲基)苯甲酰基、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酰基、3-(3'，6'-二氧代-2'，4',5-三甲基环己-1，4-二烯)-3，3-二甲基丙酰基、邻羟基反式肉桂酰基、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、乙酰基乙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、N-乙酰甲硫氨酸衍生物等。
在一项优选的实施方案中，对于伯氨基团可以采用双保护的方案，保护基团可以选自如下基团：4，5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰基、N-二氯邻苯二甲酰基、N-四氯邻苯二甲酰基、N-4-硝基邻苯二甲酰基、N-硫代二甘醇基、N-二硫代琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，3-二甲基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-2，5-双(三异丙基硅氧基)吡咯、N-1，1，4，4-四甲基-1,4-二硅-5氮杂环戊烷、N-1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅异吲哚啉、N-二苯基硅基二乙烯组、N-5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、N-5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代3，5-二硝基-4-吡啶酮、1，3，5-二恶嗪。
在一项优选的实施方案中，对于N-烷基取代和N-芳基取代的胺基，保护基团可以选自如下基团：N-甲基、N-叔丁基、N-烯丙基、N-异戊二烯基、N-肉桂基、N-苯烯丙基、N-丙炔基、N-甲氧基甲基、N-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-氰甲基、2-氮杂降冰片烯、N-2，4-二硝基苯基、邻甲氧基或对甲氧基苯基、N-苄基、N-4-甲氧基苄、N-2，4-二甲氧基苄、N-2-羟基苄基、N-9-苯基氟烯基、N-芴基、N-二茂铁甲基、N-2-甲基吡啶胺N'-氧化物、N-7-甲氧基-4-基甲基、N-二苯基甲基、N-双(4-甲氧基苯基甲基)、N-5-二苯并苯乙基、N-三苯基甲基、N-(4-甲基苯基)二苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基等。
在一项优选的实施方案中，对于氨基或胺基的保护可以是制备亚胺衍生物，例如：N-1，1-二甲基硫代亚甲基、N-苯亚甲基、N-对甲氧基苯亚甲基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)间基]亚甲基、N-(N'，N'-二甲氨基亚甲基)、N-(N'，N'-二苄基氨基亚甲基)、N-(N’-叔丁基氨基亚甲基)、N，N'-异亚丙基、N-对硝基苯亚甲基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、N-环己基亚基、N-叔丁基亚甲基等。
在一项优选的实施方案中，对于氨基或胺基的保护可以是制备烯胺衍生物，例如：N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)乙基、N-(1，3-二甲基-2，4，6-(1H,3H,5H)-三氧代嘧啶-5-亚基)甲基、N-4，4，4-三氟-3-氧代-1-丁烯基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)。
在一项优选的实施方案中，可以通过氨基或胺基的N原子可以与其他杂原子(例如N、O、P、Si或S)反应生成的衍生物来保护氨基或胺基基团，例如：N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物、叠氮化物、三氮杂环烯、N-三甲基硅基甲基-N-苄基肼、N-二苯基膦酰胺、二甲基和二苯基硫代膦酰胺、二烷基亚磷酰胺、二苄基和二苯基亚磷酰胺、亚氨基三苯基磷烷、三苯甲基硅烷基、苯硫酰胺、2-硝基苯硫酰胺、2，4-二硝基苯硫酰胺、五氯苯硫酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯硫酰胺、三苯基甲基硫酰胺、1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基硫酰胺、N-3-硝基-2-吡啶基硫酰胺、甲磺酰胺、三氟磺胺、叔丁基磺酰胺、苄基磺酰胺、2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰胺、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、茴香磺酰胺、2-或4-硝基苯磺酰胺、2，4-二硝基苯磺酰胺、2-萘磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺)、2-(4-甲基苯基)-6-甲氧基-4-甲基磺酰胺、9-蒽磺酰胺、吡啶-2-磺酰胺、苯并噻唑-2-磺酰胺、苯甲酰甲基磺酰胺、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、五甲基苯磺酰胺、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、4-甲氧基苯磺酰胺、2，4，6-三甲基苯磺酰胺、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺、3-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰胺、2，2，5，7，8-五甲基苯并吡喃-6-磺酰胺等。
在一项优选的实施方案中，对于氨基醇或胺基醇进行的保护，可以通过反应将胺基或氨基与羟基转化为2-唑烷酮或噁唑啉的方法进行保护。
在一项优选的实施方案中，对于含氮芳杂环可以选用上文所述的N-磺酰基衍生物、氨基甲酸酯、N-烷基和N-芳基衍生物、N-三烷基甲硅烷基、N-烯丙基、N-苄基、酰胺、氨基缩醛衍生物以及酰胺与黄酰胺的保护基。
在一项优选的实施方案中，对于胺基的保护基优选自以下保护基：9-芴基甲氧基羰基保护基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧基羰基(Troc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、甲氧基羰基(Moc)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(TFA)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、苄氧基甲基(Bom)、对甲苯磺酰基(Ts)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)邻苯二甲酰亚胺(Phth)、亚苯甲基胺。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成缩醛或缩酮、双硫代或单硫代缩醛或缩酮、偕醇腈、取代的腙、肟、1,2-加合物或者将羰基转化为烯醇负离子、烯醇酯、烯胺或亚胺进行保护。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成缩醛或缩酮进行保护，保护基可以选自：二甲基、二异丙基、双(2，2，2-三氯乙基)、二苄基、双(2-硝基苄基)、双乙酰、1，3-二氧六环、5-亚甲基-1，3-二氧六环、5-三甲基硅基-1，3-二氧杂环己烷、5，5-二溴-1，3-二氧六环、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧六环、水杨酸缩醛、1，3-二氧戊环、4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环、4-溴甲基-1，3-二氧戊环、4-苯基磺酰甲基-1，3-二氧戊环、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环、4-苯基-1，3-二氧戊环、4-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氧戊环、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4-(4-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4-氟-1，3-二氧戊环、4-[6-溴-7-羟基香豆素-4-基]-1，3-二氧杂环己烷、4-三甲基硅基-1，3-二氧戊环、O，O'-苯二氧基缩酮、1，3-二氧杂环戊烷、1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧杂环庚烷、7，7-二甲基-1，2，4-三氧杂环庚烷、3，3-二烷基-6-(1-苯基乙烯基)-1，2，4-三氧六环、(4R，5R)-二苯基-1，3-二氧戊环、4，5-二甲基-1，3-二氧戊环、反式-1，2-环己二醇缩酮、反式-4，6-二甲基-1，3-二氧六环、4，5-双(二甲氨基羰基)-1，3-二氧戊环、4，5-二甲酰甲氧基-1，3-二氧戊环、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环、2，2-二烷基-4，5-双(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4，5-双(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氧戊环等。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成双硫代缩醛或缩酮进行保护，保护基可以选自：S，S'-二甲基、S，S'-二乙基、S，S'-二丙基、S，S'-二丁基、S，S'-二戊基、S，S'-二苯基、S，S'-二苄基、S，S'-二乙酰、1，3-二噻烷、1，3-二硫环烷、1，5-二氢-3H-2，4-二硫杂环庚烷等。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成单硫代缩醛或缩酮进行保护，保护基可以选自：O-三甲基硅基-S-烷基、O-烷基-S-烷基或-S-苯基、O-甲基-S-2-甲硫基乙基、1，3-氧硫杂戊烷等。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成O-取代的偕醇腈进行保护，保护基可以选自：O-乙酰基、O-甲氧基羰基、O-三甲基硅基、O-1-乙氧基乙基、O-四氢吡喃基等。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成取代的腙进行保护，保护基可以选自：N，N-二甲基、苯基、2，4-二硝基苯基、对甲苯磺酰基、半卡巴腙、二苯基甲基等。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成取代的肟进行保护，保护基可以选自：O-甲基、O-苄基或O-苯硫酚基甲基等。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过生成1,2-加合物进行保护，保护基可以选自：二乙胺加合物、N-甲氧基-N-甲胺加合物、吡咯加合物、1-甲基-2-(1'-羟基烷基)咪唑、O-硅基咪唑基胺缩醛、亚硫酸氢钠加合物、O-碳硼烷、氨基丁腈衍生物、N，N'-二甲基咪唑烷、N，N'-二芳基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护，可以通过将羰基转化为烯醇负离子、烯醇酯、烯胺或亚胺进行保护，例如：二异丙基酰氨基锂(LDA)、三甲基硅烯醇醚、烯胺、亚胺、取代亚甲基衍生物、甲基铝双(2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物)络合物等。
在一项优选的实施方案中，存在双羰基的化合物，可以选择性地对其中一个羰基进行保护，其中对于α-或β-二酮，可以选择如下保护进行保护：烯胺、醋酸烯醇酯、烯醇醚、甲基、乙基、异丁基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、烯氨衍生物、4-甲基-1，3-二氧戊环烯醇乙酸酯、吡咯烷基烯胺、苄烯醇醚、丁硫烯醇醚等。
在一项优选的实施方案中，对于醛基或酮基的保护基优选自以下保护基：O,O-二甲基缩醛(酮)、1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环、S,S’-二甲基硫代缩醛(酮)、1,3-二噻烷、1,3-二硫杂环戊烷、N,N-二甲基肼(DMH)、2，4-二硝基苯肼(DNPH)、氨基脲、肟、三甲基硅基(TMS)、托伦试剂(银氨溶液)等。
在一项优选的实施方案中，对于巯基的保护，可以通过反应生成硫醚、硫代酯、不对称的二硫键或亚磺酰基衍生物进行保护，其中硫醚保护基可以是：S-烷基、S-苄基、S-对甲氧基苄、S-邻-或S-对羟基或乙酰氧基苄基、S-对和S-邻硝基苄、S-2，4，6-三甲基苄、S-2，4，6-三甲氧基苄、S-4-吡啶基甲基、S-2-甲基吡啶基N-氧化物、S-2-喹啉基甲基、S-9-蒽甲基、S-9-芴基甲基、S-呫吨基、S-二茂铁基甲基、S-二苯基甲基、S-双(4-甲氧基苯基)甲基、S-5-二苯并环庚烷基、S-三苯基甲基、4-甲氧基三苯甲基、S-二苯基-4-吡啶基甲基、S-苯基、S-2，4-二硝基苯基、S-2-喹啉基、S-叔丁基、S-1-金刚烷基、S-甲氧基甲基、S-异丁氧基甲基、S-苄氧基甲基、S-1-乙氧基乙基、S-2-四氢吡喃基、S-苄基硫代甲基、S-苯基硫代甲基、噻唑烷、S-乙酰氨基甲基、S-三甲基乙酰氨基甲基、S-苯甲酰胺甲基、S-烯丙氧羰基氨基甲基、N[2，3，5，6-四氟-4-(N'-哌啶基)苯基]-N-烯丙氧羰基氨基甲基、邻苯二甲酰亚胺甲基、S-苯基乙酰氨基甲基、S-乙酰基甲基、S-羧基甲基、S-氰甲基、S-(2-硝基-1-苯基)乙基、S-2-(2，4-二硝基苯基)乙基、S-2-(4'-吡啶基)乙基、S-2-氰乙基、S-2-(三甲基硅基)乙基、S-2，2-双(羰基乙氧基)乙基、S-(1-间硝基苯基-2-苯甲酰基)乙基、S-2-苯磺酰乙基、S-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基丙基-2-基、S-对羟基苯甲酰甲基。
在一项优选的实施方案中，对于巯基的保护，可以通过反应生成硫醚、硫代酯、不对称的二硫键或亚磺酰基衍生物进行保护，其中硫代酯保护基可以是：S-乙酰衍生物、S-苯甲酰衍生物、S-2-甲氧基异丁酰基、S-三氟乙酰基衍生物、S-N-[[(对联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯、S-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯、S-2，2，2-三氯乙氧基羰基、S-叔丁氧羰基、S-苄氧羰基、S-对甲氧基苄氧羰基、S-芴基甲基羰基、S-正乙基氨基羰基、S-(N-甲氧基甲基)氨基羰基等。
在一项优选的实施方案中，对于巯基的保护，可以通过反应生成硫醚、硫代酯、不对称的二硫键或亚磺酰基衍生物进行保护，其中形成不对称二硫键的保护基可以是：S-乙基、S-叔丁基或取代的S-苯基等。
在一项优选的实施方案中，对于巯基的保护，可以通过反应生成硫醚、硫代酯、不对称的二硫键或亚磺酰基衍生物进行保护，其中形成次磺酰基衍生物的保护基可以是：S-磺酸盐衍生物、S-硫代磺酸盐衍生物、S-次磺酰硫代碳酸酯、S-3-硝基-2-吡啶硫基、S-[三羰基[1'，2，3，4，5-η]-2，4-环己二烯-1-基铁、氧杂硫异戊酮等。
在一项优选的实施方案中，对于双巯基的保护，可以通过反应生成二硫代缩醛或缩酮对双巯基进行保护，保护基可以是：S，S'-亚甲基、S，S'-异亚丙基、S，S'-苄亚基或S，S'-对甲氧基亚苄等。
在一项优选的实施方案中，氨基和巯基同时存在，可以通过反应生成噻唑啉或茚三酮同时对氨基和巯基进行保护。
在一项优选的实施方案中，对于巯基的保护基优选自以下保护基：二苯基甲基(Dpm)、三苯基甲基(Trt)、单甲氧基三苯甲基(Mmt)、苄基(Bn)、对甲苄基、对甲氧苄基(Mob)、2,4,6-三甲氧基苄基(Tmob)、2-硝基-苄基(oNb)、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基(oNv)、叔丁基(tBu)、1-金刚烷基、芴甲基(Fm)、2,4-二硝基苯乙基(Dnpe)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、乙酰氨甲基(Acm)、苯乙酰氨甲基(Phacm)、S-叔丁基硫基(StBu)、S-2-吡啶硫基(S-Pyr)、S-3-硝基-2-吡啶硫基(Npys)、四氢吡喃基(Thp)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。
上文所述的离去基团是指在亲核反应或缩合反应中离去部分，包括但不限于：H、OH、H2O、卤素(例如F,Cl，Br和I)、氰酸负离子、无机酸(例如硝酸、硫酸、磷酸)、羧酸(例如乙酸、三氟乙酸和苯甲酸等)、磺酸(例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和对硝基苯磺酸等)、二氧化碳(CO2)、氮气(N2)、咪唑、烷氧基(R-O-)、氨基(-NHR，其中R为H,去掉的烷基或芳基)、苯氧基、叔碳正离子(例如叔丁基正离子)、被不饱和系统或杂原子稳定的碳正离子或上文所述的各种保护基。
上文所述的亲核基团是指在化学反应中能够提供电子对以形成新的化学键的分子或离子，常见亲核基团包括：氢氧根(HO-)、氨(NH3)、羟胺(NH2OH)、肼(NH2-NH2)、取代肼、具有亲核性的卤素(如Cl-、Br-或I-)、氢负离子(H-)、叠氮负离子(N3 -)、氰酸根负离子(CN-)、醇或烷氧基负离子(例如脱除羟基氢的醇)、胺基(包括伯胺、仲胺和叔胺)或胺负离子、碳负离子(例如格氏试剂、有机锂试剂、吉尔曼试剂等有机金属试剂中的碳负离子)、巯基或巯基负离子、硫醚、烯醇或烯醇负离子、烯基醚、烯胺、羧酸或羧酸负离子、烷基或芳基膦(例如三苯基膦)、有孤对电子的芳杂环(例如吡啶)等。
在一项优选的实施方案中，所述可电离阳离子脂质化合物合成路线如下：
其中，M’为M或者含有保护基的M。
在一项优选的实施方案中，所述可电离阳离子脂质化合物合成路线如下：
其中M’为M或者含有保护基的M；A为O、NH或S。
在一项优选的实施方案中，所述可电离阳离子脂质化合物合成路线如下：
其中，X为卤素；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。
在一项优选的实施方案中，所述可电离阳离子脂质化合物合成路线如下：
其中，X为卤素；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。
在一项优选的实施方案中，所述可电离阳离子脂质化合物合成路线如下：
其中，Mpro是M或含有保护基的M。
第七方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物作为表面活性剂的应用。
在一项优选的实施方案中，所述的可电离阳离子脂质化合物用作乳化剂、助悬剂、分散剂、增溶剂、润滑剂、增稠剂、抑菌剂或防腐剂。
第八方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物在制备化妆品组合物中的应用。
第九方面，本发明提供了前述可电离阳离子脂质化合物在制备脂质组合物中的应用，所述的可电离阳离子脂质化合物用作药物递送载体。
第十方面，本发明提供了一种脂质组合物，所述脂质组合物的脂质组分包括前述的可电离阳离子脂质化合物。
在一项优选的实施方案中，所述脂质组合物的脂质组分还包含其他脂质，所述其他脂质包括磷脂、结构性脂质、PEG缀合脂质；所述可电离阳离子脂质化合物与其他脂质组分的摩尔比为1:0.2-5；所述脂质纳米颗粒组合物的活性成分包括治疗剂和/或预防剂；所述治疗剂和/或预防剂是能够引起免疫响应的疫苗或化合物；所述脂质组分与所述活性成分的质量比为10:1至60:1。
在一项优选的实施方案中，所述磷脂选自1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱
(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(DUPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0DietherPC)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16LysoPC)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME16.0PE)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-双二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐(DOPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、二硬脂酰基-磷脂酰-乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺(DMPE)、1-硬脂酰基-2-油酰基-硬脂酰乙醇胺(SOPE)、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰胆碱(SOPC)、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述结构性脂质选自胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚中的至少一种。
在一项优选的实施方案中，所述PEG脂质选自PEG改性的磷脂酰乙醇胺、PEG改性的磷脂酸、PEG改性的神经酰胺、PEG改性的二烷基胺、PEG改性的二酰基甘油、PEG改性的二烷基甘油以及其混合物。
在一项优选的实施方案中，所述治疗剂和/或预防剂是核酸；所述核酸是DNA或RNA。
在一项优选的实施方案中，所述RNA选自小干扰RNA(siRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、微RNA(miRNA)、Dicer-底物RNA(dsRNA)、小发夹RNA(shRNA)、信使RNA(mRNA)中的至少一种。
第十一方面，本发明提供了前述脂质组合物在治疗哺乳动物的疾病的药物中的应用，所述疾病以功能失常或异常的蛋白质或多肽活性为特征；所述疾病选自感染性疾病、癌症、增生性疾病、遗传性疾病、自体免疫性疾病、糖尿病、神经退化性疾病、心血管疾病、肾血管疾病、代谢性疾病。
第十二方面，本发明提供了一种药物组合物，包含前述脂质组合物和药学上可接受的载体。
在一项优选的实施方案中，所述药物组合物还包括药物活性化合物，所述的药物活性化合物选自抗炎化合物、类固醇、他汀类药物、雌二醇、BTK抑制剂、S1P1激动剂、糖皮质激素受体调节剂和抗组胺药物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供可电离阳离子脂质化合物为具有式(1)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体。本发明提供的可电离阳离子脂质化合物是以可离子化的阳离子化合物及其类似物为可电离脂质头基，以脂质如脂肪酸为尾链，以四官能团化合物为连接子，通过生物可降解的化学键(如酯键或者酰胺键等)将可电离脂质头基、尾链与连接子连接，构建的两亲性脂质化合物。
2、本发明提供的可电离阳离子脂质化合物(示例性化合物)的计算c-pKa(molnetwork)为5-11，在常见pH(0-14)范围内，分子的离子化状态或者不同离子化状态之间的比例随环境pH变化；c-LogP(cLogPdriver)介于5-55之间，具有良好的亲脂性。本发明的可电离阳离子脂质化合物是pH依赖的两亲性脂质化合物，表明其可以作为优良的表面活性剂，特别适合制备脂质纳米颗粒，用作药物递送载体。
3、本发明的可电离阳离子脂质化合物可以用于制备脂质组合物，采用示例性化合物制备得到的mRNA的脂质组合物的Zeta电位为-40mV～40mV、分散系数为0.01-0.5、粒径为10-400nm、包封率＞50％。
4、本发明的可电离阳离子脂质化合物制备的mRNA和/或其他核酸类物质(如siRNA，microRNA，pDNA等)的脂质纳米颗粒在体外细胞和动物体内均呈现出生物活性，如表达mRNA序列编码的蛋白质。采用示例性化合物制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在HEK293T细胞(剂量：100ng，96孔板)中表达荧光素酶的荧光强度＞103RLU；在小鼠体内经尾静脉注射给药后全身荧光信号均值大于104p/s/cm2/sr，表明采用本发明的可电离阳离子脂质化合物制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在体外细胞和动物体内均呈现出生物活性，并且具有低毒性。本发明提供的脂质纳米颗粒作为药物载体具有良好安全性和有效性。
附图说明
图1为化合物1005制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在HEK293T细胞的荧光素酶活性；
图2为化合物1008制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒小鼠静脉给药后3h/6h全身活体成像。
具体实施方式
本发明的合成工艺可以容许多个官能团，因此可以使用各种被取代的起始物质。这些工艺大体上提供了在整个工艺结束或快结束时所希望的最终化合物，不过在某些情况下可能需要将该化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以使用可商购的起始物质、文献中已知的化合物，或由易于制备的中间物，通过采用标准合成方法和本领域技术人员已知或技术人员根据本文的传授内容显而易见的程序，以多种方式制备。用于制备有机分子的标准合成方法和程序以及官能团转化和操作可以从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。以下有关合成方法的描述被设计用于说明而非限制用于制备本发明化合物的通用程序。
具有本文所描述各式的本发明化合物可以根据以下通用合成路线1、2、3、4和5中所说明的工艺，由可市售的起始物质或可以使用文献工艺制备的起始物质制备。各通用合成路线中的变量(例如R1、R2和R3等)如本文所定义。本领域的普通技术人员应注意到，在本文所描述的反应工序和合成方案中，某些步骤的次序可以变化，如保护基的引入和移除。
在本文所描述的反应方案中，可以产出多种立体异构体。当未指示特定立体异构体时，这应理解为包括由该反应产出的所有可能的立体异构体。本领域普通技术人员应认识到，所述反应可以被优化以优先得到一种异构体，或可以设计出新的方案以产出单一异构体。如果产出混合物，则可以使用如制备型薄层色谱法、制备型HPLC、制备型手性HPLC或制备型SFC等技术分离异构体。
通用合成路线1
其中，M’为M或者含有保护基的M。
如以上通用合成路线1中所说明的，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与酸(化合物2)反应缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中，在例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与化合物5发生缩合反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(例如DCM或DMF)中，通过EDCl和DMAP或者二环己基碳二亚胺(DCC)的催化进行。
如果化合物6的M’基团中含有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤4在所选用的保护基的脱除反应条件下进行。
通用合成路线2
其中M’为M或者含有保护基的M；A为O、NH或S。
如以上通用合成路线2中所说明的，化合物1与化合物2发生缩合反应得到化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在EDCl和DMAP的存在下进行。
接着，化合物3脱去叔丁氧保护基，得到化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(例如三氟乙酸)和正离子清除剂(例如三异丙基硅烷(TiPS))存在下进行。
接着，化合物4与一种化合物5发生缩合反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(例如DCM或DMF)中，在EDCl和DMAP或者DCC存在下进行。
如果化合物6的M’基团中含有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤4在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
通用合成路线3
其中，X为卤素，如Cl、Br或I；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。
如以上通用合成路线3中所说明的，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与化合物2发生缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在例如EDCl和DMAP存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与一种含卤素取代的醛(化合物5)通过缩合与还原反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(如二氯乙烷(DCE))中，在还原剂(例如三乙酰基硼氢化钠(NaBH(OAc)3))的存在下进行。
接着，化合物6与胺(化合物7)发生亲核反应，生成化合物8。步骤4可以在有机溶剂(如DMF中)，在碱(如非亲核性有机碱(例如三乙胺，iPr2EtN)或无机碱(例如K2CO3))和催化剂(KI或NaI)的存在下进行。
如果化合物8的R4’和/或R5’基团中有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤5在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
通用合成路线4
其中，X为卤素，如Cl、Br或I；R4’为R4或含有保护基的R4；R5’为R5或含有保护基的R5。
如以上通用合成路线4中所说明，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与化合物2发生缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在例如EDCl和DMAP存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与一种含卤素取代的化合物5发生缩合反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂如DCM或DMF中，通过EDCl和DMAP或者DCC的催化进行。
接着，化合物6与一种胺(化合物7)发生亲核反应，生成化合物8。步骤4可以在有机溶剂(例如DMF)中，在碱(如非亲核性有机碱(例如三乙胺，iPr2EtN)或无机碱(例如K2CO3))和催化剂(KI或NaI)的存在下进行。
如果化合物8的R4’和/或R5’基团中有上述的保护基，则脱除保护基，得到目标脂质化合物。步骤5在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
通用合成路线5
其中Mpro是M或含有保护基的M。
如以上通用合成路线5中所说明的，Boc-氨基三(羟甲基)甲烷与化合物2发生缩合反应生成化合物3。步骤1可以在有机溶剂(例如DCM)中，在例如EDCl和DMAP存在下进行。步骤1可以在室温下进行24小时。
接着，化合物3脱除Boc保护基，生成化合物4。步骤2可以在有机溶剂(例如DCM)中，在酸(如三氟乙酸)的催化下进行。
接着，化合物4与化合物5通过缩合与还原反应得到化合物6。步骤3可以在有机溶剂(如二氯乙烷(DCE))中，在还原剂(例如三乙酰基硼氢化钠(NaBH(OAc)3))的存在下进行。
如果化合物6的Mpro基团中含有上述的保护基，则脱除保护基，并得到目标脂质化合物。步骤4在所选用的保护基的脱保护反应条件下进行。
此外，还应了解，在现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可明确地排除在任何一个或多个权利要求外。由于这些实施方案被认为是本领域普通技术人已知的，故可将其排除在外，即使在本文中未明确陈述该排除。
所有引用的来源，例如本文所引用的参考文献、公布、数据库、数据库条目和技术都以引用的方式并入本申请中，即使在引述中未明确陈述。在引用源与本申请的陈述出现矛盾的情况下，应以本申请的陈述为准。
实施例1：合成根据式(1)、(1A)、(1B)、(1C)、(1D)、(1E)、(1F)、(1G)、(1H)、(1I)、(1J)、(1K)、(1L)或(1M)的化合物
A.一般考虑
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
以下描述的工艺路线可用于合成本发明的化合物1001-3422。
本文采用了以下缩写：
THF：四氢呋喃
MeCN：乙腈
MeOH:甲醇
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EDCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
LAH：氢化铝锂
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
LDA：二异丙基氨基锂
rt：室温
DCE：1,2-二氯乙烷
n-BuLi：正丁基锂
i-Pr2EtN：N,N-二异丙基乙胺
B.中间物合成
中间物A:
中间物A采用如下合成工艺路线得到：
将三(羟甲基)氨基甲烷(50.0g)和碳酸酐二叔丁酯(Boc2O)(99.1g)溶于甲醇(300mL)/H2O(30mL)混合溶剂中，室温条件下反应72h，硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得到白色固体化合物中间物A(N-Boc-氨基三羟甲基甲烷)(75.0g)。LCMS(ESI)calcdfor C9H19NO5，[M+H]+m/z 222.13，found 222.25。
中间物B:
中间物B采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中加2-乙基-1,3-丙二酸二乙酯(29.0g)，THF(90mL)，DMF(30mL)，冰浴下加入NaH(3.7g)，在氮气保护下，室温下搅拌30min；加入溴代十五烷(15.0g)，在氮气保护下，80℃反应2h；减压浓缩除去THF，将反应液滴加至冰水中，加入乙酸乙酯进行搅拌，并通过硅藻土过滤，收集有机相然后分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝100:1-50:1)得到化合物2-乙基-2-十五烷基马来酸二乙酯(16.5g)。在2-乙基-2-十五烷基马来酸二乙酯(8.0g)中加入EtOH(50mL)，H2O(50mL)，KOH(11.3g)，90℃反应12h；减压浓缩除去EtOH，加入稀盐酸将反应体系调至PH＝4～5，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，通过柱层析纯化(PE:EA＝5:1-1:1)得到2-乙基-2-十五烷基马来酸(5.2g)。2-乙基-2-十五烷基马来酸(10.0g)在敞口条件下，170℃反应6h后，降至室温，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，浓缩，通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得到中间物B(2-乙基十七酸)(8.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(tt,J＝8.6,5.3Hz,1H),1.71–1.46(m,4H),1.28(s,26H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H)。
中间物C:
中间物C采用如下合成工艺路线得到：
向三颈瓶中加入癸酸(50g)和溶剂THF(500mL)，将体系降至0℃后缓慢添加反应物NaH(23.22g)，并在0℃，氮气保护下搅拌1h后，缓慢滴入LDA(62.19g)，在0℃，氮气保护下继续搅拌1h。最终滴加反应物碘壬烷(88.52g)后升至室温搅拌过夜后，用1LDCM稀释,分别用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩后，硅胶朱层析纯化(PE:EA＝50:1)，最终得到中间物C(2-辛基十一酸)(11g)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.37(tt,J＝8.7,5.1Hz,1H),1.71–1.58(m,2H),1.48(dt,J＝13.3,6.7Hz,2H),1.29(d,J＝9.4Hz,25H),0.90(t,J＝6.8Hz,6H)。
中间物D:
中间物D采用如下合成工艺路线得到:
向三颈瓶中加入十三酸(79.5g)和溶剂THF(800mL)，将体系降至0℃后缓慢添加NaH(22.25)，反应液在0℃，氮气保护下搅拌1h后，向反应体系缓慢滴入LDA(317.87g)；反应液在0℃，氮气保护下继续搅拌1h。滴加反应物碘代正己烷(94.39)后升至室温搅拌过夜后，反应液用1LDCM稀释,分别用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩，硅胶柱层析(PE:EA＝50:1)，得到中间物D(2-己基十三酸)(26g)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.36(tt,J＝8.7,5.4Hz,1H),1.63(ddd,J＝14.3,8.7,5.5Hz,2H),1.49(dq,J＝13.5,6.6Hz,2H),1.29(d,J＝10.1Hz,26H),0.90(t,J＝6.6Hz,6H)。
中间物E:
中间物E采用如下合成工艺路线得到：
将化合物三(羟甲基)氨基甲烷(10.0g)和丙烯酸叔丁酯(21.1)溶于EtOH(150mL)，氮气保护下，在45℃反应30h后，减压浓缩除去EtOH，加入(PE:EA＝20:1)溶剂100mL×3进行打浆，过滤，得到白色固体化合物中间物E(11.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60(s,6H),2.84(t,J＝5.9Hz,2H),2.47(t,J＝5.8Hz,2H),1.48(s,9H)。
中间物F:
中间物F采用如下合成工艺路线得到:
向单口瓶中，加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g)，MeCN(90mL)，苄基2-溴乙基醚(7.99g)，K2CO3(11.65g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到化合物2(5.5g)。向化合物2中加入二氧六环(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到化合物3，即中间物F(6g)。LCMS(ESI)calcd for C20H28N2O2,[M+H]+m/z329.22,found 329.24。
中间物G:
中间物G采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入化合物1(3.0g)，MeCN(90mL)，3-苄氧基溴丙烷(9.45g)，K2CO3(12.94g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到化合物2(6.9g)。向化合物2(6.9g)中加入Dioxane(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到中间物G(7.5g)。LCMS(ESI)calcd for C22H32N2O2,[M+H]+m/z 357.25,found357.51。
中间物H:
中间物H采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入化合物1(1.5g)，MeCN(90mL)，4-溴丁醚苄酯(5.02g)，K2CO3(6.47g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝20:1-10:1)得到化合物2(4.1g)。向化合物2(4.1g.)中加入Dioxane(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到中间物H(4.9g)。LCMS(ESI)calcd for C24H36N2O2，[M+H]+m/z 385.28，found385.56。
中间物I:
中间物I采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入化合物1(3.9g)，MeCN(90mL)，苄基2-溴乙基醚(5.78g)，K2CO3(15.46g)，80℃下反应过夜后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝20:1-10:1)得到化合物2(6.8g)。向化合物2(6.8g)中加入Dioxane(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3h后，减压浓缩，得到中间物I(6.5g)。LCMS(ESI)calcd for C12H20N2O，[M+H]+m/z 209.16，found209.31。
中间物J:
中间物J采用如下合成工艺路线得到：
向单口瓶中，加入丁酸(5.0g)，THF(100mL)，0℃条件下加入NaH(2.73g)，缓慢滴加LDA(56.8ml)，室温下反应30min，加入1-溴十三烷，室温下继续反应过夜后，加入冰水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到中间物J(5.0g)。LCMS(ESI)calcd for C17H34O2，[M+H]+m/z271.26，found 271.46。
中间物K:
中间物K采用如下合成工艺路线得到：
向三颈瓶中加入反应物1(24g),Imidazole(19.00g)和溶剂DCM(200mL)，降至0℃后，缓慢加入反应物TBDMSCI(38.57g)，25℃中搅拌4h后，用300mL DCM稀释,有机相用1L水洗涤两次后用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后加入硅胶用1:20DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩得到中间物K(28.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(s,1H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),2.66(t,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),1.67–1.40(m,4H),0.84(s,9H)。
中间物L:
中间物L采用如下合成工艺路线得到：
向三颈瓶中加入化合物DMSO(3.58g)和无水溶剂DCM(30mL)，将体系降至-78℃后缓慢添加草酰氯(2.91g)，反应液在-78℃，N2保护下搅拌10分钟后，缓慢滴入化合物1(3g)，在-78℃，N2保护下继续搅拌1h，最终滴加TEA(9.28g)，在-78℃，N2保护下继续搅拌0.5h后，用100mLDCM稀释,分别用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩后得到中间物L(3.0g)。LCMS(ESI)calcdforC11H14O3，[M+H]+m/z195.09，found195.23。
中间物M:
中间物M采用如下合成工艺路线得到：
向封管中加入中间物K(2.0g)，化合物1(1.79g)和溶剂ACN(20mL)，添加反应物K2CO3(3.81g)和KI(1.52g)在N2保护下、70℃中搅拌过夜后用100mLEA稀释,用饱和NH4Cl溶液和水分别洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后加入硅胶用15:1DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩得到化合物2(2.0g)。向三颈瓶中加入反应物2(1.80g)和溶剂DCM(20mL)，将体系置换氮气后降至-78℃，然后将DIBAL-H(1.00g)逐滴加入后，在-78℃下搅拌4h后，用甲醇和碳酸钠溶液滴入到反应液中淬灭,之后用DCM(100mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到中间物M(1.36g)。LCMS(ESI)calcdforC15H33NO2Si,[M+H]+m/z288.52,found288.23。
C、化合物1003，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C63H122N2O7
分子量：1019.68
步骤1：合成通用合成路线1中的化合物3
向化合物2(中间物B)(4.3g)中加入化合物1(中间物A)(1.0g)，DCM(20mL)，DMAP(2.2g)，EDCI(3.4g)，于氮气保护下室温搅拌12h后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥、浓缩，通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝40:1-30:1)得到化合物3(2.6g)。
步骤2：合成通用合成路线1中的化合物4
向化合物3(2.6g)中加入DCM(15mL)，TFA(5mL)，室温搅拌3h后，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1-5:1)得到化合物4(3.2g)。
步骤3：合成通用合成路线1中的化合物6
向化合物4(3.2g)中加入DCM(20mL)，Boc-甘氨酸(化合物5，578mg)，DCC(6.8g)，于氮气保护室温下搅拌12h后，加入水和乙酸乙酯进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩，通过柱层析纯化(PE:EA＝5:1-2:1)得到化合物6(2.2g)。
步骤4：化合物1003
向化合物6(2.2g)中加入DCM(15mL)，TFA(5mL)，于室温下搅拌12h后浓缩，通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1-20:1)得到化合物1003(1.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(d,J＝2.6Hz,6H),3.28(s,2H),2.32(tt,J＝8.6,5.5Hz,3H),1.62(q,J＝7.1Hz,12H),1.27(d,J＝3.4Hz,78H),0.94-0.86(m,18H)。
D、化合物1002，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C60H116N2O7
分子量：977.60
按通用合成路线1合成，与化合物1003合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线1中的化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.48(s,6H),3.27(s,2H),2.37(tt,J＝8.5,5.5Hz,3H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H),1.50-1.42(m,6H),1.27(s,72H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
E.化合物1004，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C54H104N2O7
分子量：893.43
按通用合成路线1合成，与化合物1003合成工艺相似，区别在于采用棕榈酸作为通用合成路线1中的化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),4.45(s,6H),3.74(s,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,6H),1.60(p,J＝6.9Hz,6H),1.27(s,72H),0.90(t,J＝6.7Hz,9H).
F.化合物1001，按通用合成路线1合成
结构式：
化学式：C59H108N2O7
分子量：957.52
按通用合成路线1合成，与化合物1003合成工艺相似，区别在于采用(9Z)-9-十六烯酸作为通用合成路线1中的化合物2，以及5-(N,N-二甲基氨基)戊酸作为通用合成路线1中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.42-5.30(m,6H),4.51-4.38(m,6H),3.19(dt,J＝11.3,5.6Hz,2H),2.97(t,J＝5.9Hz,6H),2.46(t,J＝6.6Hz,1H),2.35(td,J＝7.6,3.1Hz,5H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(d,J＝6.2Hz,12H),1.89-1.81(m,3H),1.74(q,J＝7.8Hz,2H),1.67-1.51(m,6H),1.31(d,J＝7.8Hz,48H),0.90(t,J＝6.7Hz,9H)。
G.化合物1014，按通用合成路线2合成
结构式:
化学式：C70H137N3O9
分子量：1164.88
步骤1：合成通用合成路线2中间体3
按照通用合成路线1的步骤1所示方法合成中间体3，区别在于采用中间物E作为通用合成路线1中的化合物1。
步骤2：合成通用合成路线2的化合物4
向化合物3(4.8g)中加入DCM(15mL)，TFA(12mL)，TiPS(3mL)，室温条件下反应12h后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得到化合物4(3.3g)。
步骤3：合成通用合成路线2的化合物6
向化合物5(1.9g)中加入化合物4(4.0g)，DCM(80mL)，EDCI(1.1g)，1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.78g)，DIEA(2.5g)，室温搅拌12h后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，通过硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1-20:1)得到化合物6(4.0g)。
步骤4：化合物1014
向化合物6(4.0g)中加入MeOH(30mL)，DCM(10mL)，Pd/C(4.73g(10％))，氢气条件下，室温搅拌过夜后，通过硅藻土过滤、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH30:1-
15:1)得到化合物1014(2g)。1H(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝5.8Hz,1H),4.14-4.05(m,6H),3.58(t,J＝4.9Hz,4H),3.31(q,J＝5.7Hz,2H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(q,J＝5.2Hz,6H),2.29(dq,J＝10.8,4.4Hz,6H),1.66-1.37(m,12H),1.24(d,J＝4.3Hz,78H),0.87(t,J＝7.1Hz,18H)。
H.化合物1015，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C72H141N3O9
分子量：1192.93
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物G作为通用合成路线2中的化合物5。1H(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝5.7Hz,1H),4.15-4.01(m,6H),3.70(t,J＝5.4Hz,4H),3.39(q,J＝5.7Hz,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(dt,J＝20.5,5.8Hz,6H),2.36-2.22(m,5H),1.76-1.67(m,4H),1.62-1.35(m,13H),1.23(d,J＝4.6Hz,78H),0.92-0.80(m,18H)。
I.化合物1020，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C74H145N3O9
分子量：1220.99
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物H作为通用合成路线2中的化合物5。
J.化合物1025，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C69H135N3O8
分子量：1134.85
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物I作为通用合成路线2中的化合物5。1H(400MHz,CDCl3)δ6.98(t,J＝5.7Hz,1H),4.10(m,J＝3.8Hz,6H),3.63(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(q,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.57(q,J＝5.3Hz,4H),2.32(s,3H),2.28(q,J＝4.1Hz,5H),1.65-1.41(m,13H),1.24(d,J＝4.4Hz,78H),0.87(t,J＝7.1Hz,18H)。
K.化合物1005，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H133N3O7
分子量：1104.83
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19-4.07(m,6H),3.40(d,J＝5.7Hz,2H),2.95-2.87(m,2H),2.82(s,4H),2.64-2.55(m,2H),2.38(s,6H),2.33-2.29(m,3H),1.63-1.55(m,6H),1.49-1.44(m,2H),1.26(d,J＝5.4Hz,78H),0.89(td,J＝7.0,2.8Hz,18H)。
L.化合物1006，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C53H103N3O7
分子量：894.42
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用十四酸作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(t,J＝5.8Hz,1H),4.13(s,6H),3.60(q,J＝5.3
Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),3.00(s,6H),2.94(t,J＝5.8Hz,2H),2.45(t,J＝5.8Hz,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,6H),1.66-1.56(m,6H),1.33-1.23(m,60H),0.90(t,J＝6.8Hz,9H)。
M.化合物1007，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H133N3O7
分子量：1104.83
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物D作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.13(t,J＝5.0Hz,1H),4.13(s,6H),3.33(q,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.28(m,7H),2.24(s,6H),1.60(dq,J＝14.7,7.2Hz,6H),1.47(dd,J＝14.2,6.7Hz,6H),1.27(d,J＝3.4Hz,78H),0.89(td,J＝6.7,2.5Hz,18H)。
N.化合物1008，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H133N3O7
分子量：1104.01
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.13(s,6H),3.33(q,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝5.9Hz,2H),2.51-2.26(m,7H),2.24(s,6H),1.59(ddt,J＝14.8,10.9,6.4Hz,6H),1.47(tq,J＝11.0,5.4Hz,6H),1.26(s,77H),0.89(t,J＝6.7Hz,18H)。
O.化合物1009，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C62H121N3O7
分子量：1020.66
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物J作为通用合成路线2中的化合物2和采用N，N-二甲基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H(400MHz,CDCl3)δ7.04(t,J＝5.0Hz,1H),4.12(m,J＝3.3Hz,6H),3.30(q,J＝5.6Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.39(t,J＝6.0Hz,2H),2.33-2.25(m,5H),2.22(s,6H),1.76-1.54(m,12H),1.24(m,J＝3.7Hz,66H),0.90-0.84(m,18H)。
P.化合物1011，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C70H137N3O7
分子量：1132.88
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19-4.08(m,6H),3.31(q,J＝5.8Hz,2H),2.92(t,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,6H),2.37-2.26(m,5H),1.62(ddd,J＝18.3,9.0,4.3Hz,12H),1.27(d,J＝4.7Hz,78H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H),0.94-0.86(m,18H)。
Q.化合物1012，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C72H141N3O7
分子量：1160.93
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),4.18-4.07(m,6H),3.29(q,J＝5.7Hz,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,2H),2.54(t,J＝6.1Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,4H),2.35-2.27(m,5H),1.63-1.42(m,16H),1.27(m,J＝4.5Hz,78H),0.93-0.85(m,24H)。
R.化合物1013，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C74H145N3O7
分子量：1188.99
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基乙二胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(d,J＝4.1Hz,6H),3.26(q,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.2Hz,2H),2.52(d,J＝6.6Hz,2H),2.41(t,J＝7.4Hz,4H),2.33-2.25(m,5H),1.60(d,J＝11.8Hz,16H),1.24(d,J＝4.5Hz,82H),0.96-0.79(m,24H)。
S.化合物1029，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C68H132N2O8
分子量：1105.81
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用N，N-二乙基-2-羟基乙胺作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16(t,J＝5.8Hz,2H),4.13-4.05(m,6H),2.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.55(t,J＝5.8Hz,2H),2.44(t,J＝6.3Hz,2H),2.35-2.20(m,9H),1.60-1.39(m,11H),1.24(d,J＝4.5Hz,80H),1.02-0.79(m,18H)。
T.化合物1111，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C70H136N4O7
分子量：1145.88
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线2中的化合物2和采用4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为通用合成路线2中的化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.28(s,6H),3.41(s,2H),3.31(s,4H),3.22(s,3H),2.97-2.80(m,5H),2.70(s,5H),2.46-2.32(m,4H),1.60(t,J＝7.1Hz,6H),1.54-1.40(m,6H),1.27(s,78H),0.89(t,J＝6.7Hz,18H)。
U.化合物1118，按通用合成路线2合成
结构式：
化学式：C71H139N3O8
分子量：1162.91
按通用合成路线2合成，与化合物1014合成工艺相似，区别在于采用中间物C作为通用合成路线2中的化合物2和采用中间物K作为通用合成路线2中的化合物5。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.61(s,2H),3.42(d,J＝33.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,3H),2.36(dd,J＝9.2,3.6Hz,6H),1.47(dd,J＝13.9,6.2Hz,14H),1.27(s,71H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
V.化合物1010，按通用合成路线3合成
结构式：
化学式：C67H133N3O6
分子量：1076.82
步骤1和步骤2：合成通用合成路线3的化合物3和化合物4
按通用合成路线1的步骤1和步骤2，与化合物1003合成工艺相同。
步骤3：合成通用合成路线3的化合物6
将化合物4(600mg)，氯乙醛(化合物5，242mg(40％))，NaBH(OAc)3(394mg)加入DCE(60mL)中，室温下反应过夜后，加入水和二氯甲烷进行搅拌分液，有机相采用饱和食盐水进行洗涤，分离出有机相、浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1-15:1)得到化合物6(270mg)。
步骤4：合成化合物1010
向化合物6(270mg)中加入MeCN(20mL)，N,N-二甲基乙二胺(化合物7，229mg)，KI(43mg)，K2CO3(179mg)，氮气保护70℃反应过夜后，硅胶柱层析得到化合物1010(16mg)。1H(400MHz,CDCl3)δ4.10(m,J＝2.9Hz,6H),2.76-2.64(m,6H),2.40(t,J＝6.2Hz,2H),2.29(ddd,J＝8.5,5.6,2.9Hz,3H),2.22(s,6H),1.97(s,6H),1.50-1.41(m,6H),1.24(d,J＝4.2Hz,78H),0.87(t,J＝7.1Hz,18H)。
W.化合物1059，按通用合成路线3合成
结构式：
化学式：C67H132N2O7
分子量：1077.80
按通用合成路线3合成，与化合物1010合成工艺相似，区别在于采用中间物C和中间物L分别作为通用合成路线3中的化合物2和化合物5，此外通用合成路线3的化合物6需经如下工艺步骤进行官能团转化：
向中间物6a(1.5g)中加入溶剂MeOH(5mL)，THF(5mL)，添加反应物Pd(OH)2/C(10％)(0.46g)和Pd/C(10％)(0.35g)在H2条件下，25℃中反应过夜后，用硅藻土过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析(PE:EA30:1～10:1)，得到中间物6b(520mg)。向中间物6b(470mg)中加入DCM(5mL)，0℃滴加SOCl2(1064.26mg,8.946mmol)，转至室温反应3小时后，用水与DCM对反应液进行萃取，浓缩有机相，硅胶柱层析(PE:EA20:1)，得到中间物6c(181mg)。向中间物6c(170mg)中加入二甲胺(143.39mg)和DMF(2mL)，碳酸钾(43.96mg)和碘化钾(26.39mg)，反应液在70℃中搅拌后过滤，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH20:1)，得到化合物1059(91mg,产率53.22％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.51(dt,J＝18.3,5.6Hz,4H),2.81(dd,J＝10.3,5.1Hz,2H),2.50(t,J＝6.0Hz,2H),2.42-2.32(m,3H),2.28(s,6H),2.08-1.98(m,1H),1.53-1.38(m,7H),1.27(s,77H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
X.化合物1112，按通用合成路线3合成
结构式：
化学式：C69H136N2O6
分子量：1089.85
按通用合成路线3合成，与化合物1010合成工艺相似，区别在于采用中间物C和6-溴己醛分别通用合成路线3中的化合物2和化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.11(s,1H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.19(m,12H),2.04(q,J＝6.5Hz,2H),1.53-1.38(m,13H),1.27(s,92H),0.90(t,J＝6.7Hz,20H)。
Y.化合物1113，按通用合成路线4合成
结构式：
化学式：C71H138N2O8
分子量：1147.89
步骤1和步骤2：合成通用合成路线4的化合物3和化合物4
按通用合成路线1的步骤1和步骤2，与化合物1003合成工艺相同。
步骤3：合成通用合成路线4的化合物6
向化合物4中加入DIEA(0.30g)和溶剂DCM(20mL)，在氮气保护下，降温至0℃后，添加5-溴戊酰氯(化合物5，0.27g)，25℃中搅拌2h，用100mLDCM稀释后，再用100mL水洗涤有机相两次。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后，硅胶柱层析(PE:EA20:1)，得到化合物6(800mg)。
步骤4：合成通用合成路线4的化合物8
向三颈瓶中加入化合物6(750.00mg),中间物K(化合物7，217.31mg)和溶剂DMF(20mL)，添加反应物K2CO3(184.16mg)和KI(110.60mg)在25℃中搅拌16h后，再升至100℃搅拌3h。反应液用200mLEA稀释后，再用300mL饱和食盐水洗涤有机相两次；有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后加入硅胶后用20:1DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩后得到化合物8(700.00mg)。
步骤5：合成化合物1113
向三颈瓶中加入化合物8(700.00mg)和溶剂THF(5mL)，添加盐酸二氧六环溶液(1M)(5.55mL)。反应液在25℃中搅拌2h后，用50mLEA稀释后，再用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相后，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后，硅胶柱层析(MeOH:DCM1:20)，得到化合物1113(201.1mg,产率31.59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.39(m,6H),3.59(t,J＝4.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.35-2.26(m,6H),2.14(t,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.69(m,4H),1.66-1.43(m,17H),1.27(d,J＝3.7Hz,78H),0.94-0.87(m,18H)。
Z.化合物1115，按通用合成路线4合成
结构式：
化学式：C67H131N3O7
分子量：1090.80
按通用合成路线4合成，与化合物1010合成工艺相似，区别在于采用2-溴乙酰氯和N,N-二甲基乙二胺分别通用合成路线4中的化合物5和化合物7。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),4.48(tt,J＝11.9,5.7Hz,6H),3.27(s,2H),3.13(s,2H),3.01(s,2H),2.83(s,6H),2.38-2.25(m,3H),1.55(dtt,J＝36.3,14.1,7.3Hz,12H),1.27(d,J＝3.3Hz,78H),0.90(td,J＝7.2,3.4Hz,18H)。
AA.化合物1114，按通用合成路线5合成
结构式：
化学式：C70H138N2O7
分子量：1119.88
步骤1和步骤2：合成通用合成路线5的化合物3和化合物4
按通用合成路线1的步骤1和步骤2，与化合物1003合成工艺相同。
步骤3：合成通用合成路线5的化合物6
向三颈瓶中加入化合物4(500mg)，中间物M(化合物5，298.68mg)，反应物STAB(328.68mg)和DCE(10ml)，反应液在N2,25℃中搅拌16h后，向反应液加入100mL水，用EA(100ml)c萃取两次，合并有机相、浓缩，加入硅胶后用1:20DCM:MeOH过柱，收集样品浓缩得到化合物6(500mg)。
步骤4：合成化合物1114
向三颈瓶中加入化合物6(450mg)和溶剂THF(5mL)，添加盐酸二氧六环溶液(1M)(3.65mL)。在25℃中搅拌2h后，用50mLEA稀释，再用50mL饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相后，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩后，硅胶柱层析(MeOH:DCM 1:20)，得到化合物1114(107mg,产率24.84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.16-4.07(m,6H),3.60(t,J＝4.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.31(tt,J＝8.4,5.5Hz,6H),1.70(d,J＝4.6Hz,3H),1.64-1.39(m,18H),1.27(d,J＝4.0Hz,78H),0.90(t,J＝7.1Hz,18H)。
Z.化合物1120，按通用合成路线5合成
结构式：
化学式：C72H142N2O7
分子量：1147.90
按通用合成路线5合成，与化合物1114合成工艺相似，区别在于采用中间物C和6-溴己醛分别通用合成路线5中的化合物2和化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.11(s,6H),3.63(s,2H),2.57(t,J＝6.8Hz,4H),2.37(ddd,J＝8.5,7.1,4.3Hz,5H),1.67-1.41(m,24H),1.27(s,79H),0.90(t,J＝6.7Hz,18H)。
实施例2：示例性化合物及其性质
本发明示例性化合物及其性质列在表1中，其分别根据实施例1中的工艺路线合成得到。
本发明示例性化合物的计算c-pKa(molnetwork)、LogP(cLogP driver)，c-pKa和cLogP值由Chemoffice的ChemDraw模块生成。
表1示例性化合物性质
本发明示例性化合物的以上性质表明，它们可作为优良的表面活性剂，特别适合制备脂质纳米颗粒，用作药物递送载体。
实施例3：纳米粒的制备
将荧光素酶mRNA(Luciferase mRNA)稀释于10-100mMpH4.0枸橼酸钠缓冲溶液中，mRNA溶液浓度为135μg/ml；按可电离阳离子脂质化合物(各示例性化合物)：DSPC：胆固醇：2-[(聚乙二醇)-2000]-N,N-二十四烷基乙酰胺(ALC-0159)摩尔百分比50：10：38.5：1.5比例配制脂质混合乙醇溶液；将mRNA溶液与脂质混合溶液以3：1体积比例在纳米药物制备设备混合后，经超滤过滤即得荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒。
实施例4：表观pKa测定
脂质纳米颗粒的表观pKa与脂质纳米颗粒递送核酸的效力相关(参见Jayaraman等人，Angewandte Chemie，International Edition(2012)，51(34)，8529-8533；Semple等人，Nature Biotechnology 28，172-176(2010))。使用基于2-(对甲苯氨基)-6-萘磺酸(TNS)的荧光的测定不同脂质化合物制备的纳米粒的表观pKa，所述荧光探针在水中无荧光，但与脂质膜结合时变得略显荧光。按可电离阳离子脂质化合物(各示例性化合物)：DSPC：胆固醇：2-[(聚乙二醇)-2000]-N,N-二十四烷基乙酰胺(ALC-0159)摩尔比50：10：38.5：1.5比例制备的空白脂质纳米颗粒，在pH2至11范围的不同pH缓冲液中稀释，加入TNS水溶液混匀后，分别加入96孔板(黑底)，激发波长325nm、发射波长435nm，顶部检测，每孔测定10次，记录荧光强度，并绘制pH-荧光强度曲线，测定表观pKa，各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒的表观pKa数据见表2。
实施例5：纳米粒的粒径、Zeta电位和包封率测定
1.粒径和多分散系数(PDI)测定：采用Malvern ZetaSizer Nano ZS90通过动态光散射测定实施例中纳米粒样品溶液的平均粒径及PDI。测量角为90°，分散剂折射率为1.330，测试温度为25℃。
2.Zeta电位：采用MalvernZetaSizer Nano ZS90，基于电泳光散射技术(ELS)测定实施例中纳米粒样品溶液的Zeta电位，分散剂折射率：1.330，测试温度：25℃。
3.包封率：按照制造商的使用说明，用Quant-it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(ThermoFisher Scientific，UK)，测定脂质纳米颗粒中荧光素酶mRNA的包封率。
各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒的平均粒径、PDI、Zeta电位和包封率数据见表2。
表2化合物制备的脂质纳米颗粒的表观pKa、粒径、PDI、Zeta电位和包封率汇总表
化合物编号 表观pKa 粒径(nm) 分散系数(PDI) Zeta电位(mV) 包封率(％)
1002 / 76.23 0.111 -13.3 /
1003 / 62.59 0.127 -3.64 95.4％
1005 6.10 55.44 0.076 -0.105 91.7％
1007 5.13 85.78 0.068 -4.98 95.9％
1008 6.14 73.49 0.019 -6.06 95.1％
1009 5.23 67.63 0.126 2.60 92.7％
1011 6.30 60.38 0.193 2.31 91.8％
1012 6.05 80.07 0.051 0.811 87.4％
1013 5.75 82.41 0.123 -2.23 90.7％
1014 / 85.4 0.111 3.06 70.3％
1015 / 102.3 0.136 4.27 80.3％
1025 / 77.74 0.072 2.84 64.5％
1029 5.41 77.94 0.057 -3.71 90.6％
1059 5.18 72.71 0.067 -10.0 93.0％
1111 / 110.3 0.103 -0.902 83.2％
1113 5.91 58.00 0.082 4.57 100.3％
1118 5.11 108.1 0.051 -3.96 95.9％
1120 6.14 98.18 0.049 -6.05 97.2％
实施例6：脂质纳米粒的体外细胞活性评价
采用HEK-293T细胞进行各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒组合物体外转染效率评价。将HEK293T细胞用DMEM+10％FBS培养基进行常规培养，确保细胞处于对数生长期；转染前一天，以合适的细胞密度接种到96孔培养板上，生长过夜。转染时，细胞融合度要达到70-90％；用DMEM将各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒组合物分别稀释成4个不同剂量浓度，加入96孔细胞培养板中，使每孔浓度分别达到400ng、200ng、100ng和50ng，用Lipofectamine 2000转染荧光素酶质粒为阳性参照(PC)。在37℃，5％的CO2培养箱中孵育24h后，向孔中加入底物，用酶标仪测定荧光素酶活性，结果见表3，可以看出采用示例性化合物制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在HEK 293T细胞(剂量：100ng，96孔板)中表达荧光素酶的荧光强度＞103RLU，表明采用本发明的可电离阳离子脂质化合物制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在体外细胞中呈现出生物活性，并且具有低细胞毒性。化合物1005制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在HEK293T细胞的荧光素酶活性见附图1，可以看到在不同剂量(50-400ng)下，所制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在HEK 293T细胞中表达荧光素酶的荧光强度>107RLU，并且随着剂量提高荧光强度提高，表明随剂量提高荧光素酶的表达量相应增加，所制备脂质纳米粒具有良好mRNA递送能力和安全性。
实施例7：脂质纳米粒的体内活性评价
采用6-8周龄雌性Balb/c小鼠进行各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒组合物体内转染效率和安全性评价。通过尾静脉注射给予各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒，单次剂量0.3mpk，在给药后的特定时间点(如3h、6h)使用PerkinElmer小动物成像系统进行动物的活体成像，测定生物发光信号，结果见表3，化合物1008制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒小鼠静脉给药后3h/6h全身活体成像见附图2。从表3中显而易见，在给予各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒6h后，小鼠全身荧光信号均值大于104p/s/cm2/sr，表明包含示例性化合物的荧光素酶mRNA脂质纳米粒诱导了荧光素酶的体内有效表达。同时小鼠在给予各示例性化合物制备的脂质纳米颗粒后，未见活动异常等毒性反应。表明采用本发明的可电离阳离子脂质化合物制备的荧光素酶mRNA脂质纳米颗粒在动物体内呈现出生物活性，并且具有低毒性。
表3化合物制备的脂质纳米颗粒的体内/外活性评价汇总表
本发明方案不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (39)

1.一种可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述可电离阳离子脂质化合物为式(1)的化合物，或其盐、立体异构体、互变异构体：
其中，R1、R2、R3彼此独立地是H、C5-40直链或支链的烷基、C5-40直链或支链的烯基、C5-40直链或支链的炔基、含有1-3个侧链的3-6元饱和或部分不饱和环烃基、或者含有1-3个侧链的6-10元芳族基团；所述侧链独立地选自C10-30直链或支链烷基、C10-30直链或支链烯基、C10-30直链或支链炔基；条件是R1、R2、R3至多1个是H；
M选自-NR4R5、含有至少一个氮原子的饱和或部分不饱和3-6元杂环基、含有至少一个氮原子的6-10元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基、氧代基或卤素取代；
R4、R5彼此独立地是H、C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或者C2-6直链或支链炔基，所述的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链烯基或C2-6直链或支链炔基未被取代或被一个或多个-OH、羧基、氨基、酰胺基、脒基、胍基或卤素取代；
G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR6-、-NR6-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-；其中各R6、R13彼此独立地选自H、羟基、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L1选自-X1-或-(CR7R8)m-X1-，其中各X1独立地选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR14-、-NR14-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-；其中，m是2-6的整数，R7、R8彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R14、R15彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
L2是-(CR9R10)n-或者-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-C(＝O)S-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)S-、-SC(＝O)O-、-SC(＝O)S-、-OS(＝O)2O-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-
S(＝O)2-、-S(＝O)2-NR16-、NR16-S(＝O)2-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-
OP(＝O)(OR16)O-；n是1-6的整数；k是1-6的整数；R9、R10、R11、R12彼此独立地是H、羟基、卤素、C1-6的直链或支链烷基或环烷基、C2-6的直链或支链的烯基，各R16、R17彼此独立地选自H、C1-30直链或支链的烷基或环烷基、C2-30直链或支链的烯基；
其中R4至R17中所述的烷基、环烷基、烯基未被取代或被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素的基团取代；
所述盐不包括季铵盐。
2.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
其中，Y不存在，或者是C1-30直链或支链烷基或环烷基、C2-20直链或支链烯基、C2-20直链或支链炔基；R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且Y、R1’和R2’的碳链总长度为8-40。
3.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团：
其中，R1’、R2’彼此独立地是H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且R1’和R2’的碳链总长度为8-30。
4.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，R1、R2、R3彼此独立地选自以下基团中的任意一种：
5.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，G1、G2、G3彼此独立地是-O-、-S-、-NR6-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-CH(OH)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR6C(＝O)O-、-OC(＝O)NR6-、-NR6C(＝O)NR13-、-P(＝O)(OR6)O-、-OP(＝O)(OR6)-或-OP(＝O)(OR6)O-。
6.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，L1选自-(CR7R8)m-X1-，其中X1选自-O-、-S-、-NR14-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR14C(＝O)O-、-OC(＝O)NR14-、-NR14C(＝O)NR15-、-P(＝O)(OR14)O-、-OP(＝O)(OR14)-或-OP(＝O)(OR14)O-。
7.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，L2是-(CR9R10)n-X2-(CR11R12)k-，其中X2选自-O-、-S-、-NR16-、-S-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-NR16C(＝O)O-、-OC(＝O)NR16-、-NR16C(＝O)NR17-、-P(＝O)(OR16)O-、-OP(＝O)(OR16)-或-OP(＝O)(OR16)O-。
8.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，M选自以下结构：
其中，m’与n’彼此独立地是0-6的整数，R1”与R2”彼此独立地是H、C1-6的烷基、C2-6的烯基、胍基、脒基、酰胺基、脂肪胺基、3-10元含氮杂环；所述含氮杂环选自吡咯、咪唑、吡啶、吡唑、三氮唑、恶唑、异恶唑、噻吩、异噻唑、哒嗪、吡嗪、哌嗪、吲哚、苯并咪唑、咔唑、喹啉、异喹啉、嘌呤和嘧啶及其互变异构形式，其未被取代或任选地被一个或多个选自羟基、巯基、氨基、取代氨基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基的有机基团取代。
9.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1A)所示的化合物：
10.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1B)所示的化合物：
11.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1C)所示的化合物：
12.如权利要求10所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1D)所示的化合物：
13.如权利要求12所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1E)所示的化合物
14.如权利要求13所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1F)所示的化合物：
15.如权利要求14所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1G)所示的化合物：
16.如权利要求14所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1H)所示的化合物：
17.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述可电离阳离子脂质化合物结构如式(1I)所示的化合物：
18.如权利要求10所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1J)所示的化合物：
19.如权利要求17所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1K)所示的化合物：
20.如权利要求2所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，Y不存在，所述式(1)的化合物选自式(1L)所示的化合物：
其中R1’、R2’独立的选自H、C1-30直链或支链烷基、C2-30直链或支链烯基、C2-30直链或支链炔基，且R1’和R2’的碳链总长度为8-40。
21.如权利要求2所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自式(1M)所示的化合物：
22.如权利要求1所述的可电离阳离子脂质化合物，其特征在于，所述式(1)的化合物选自：
23.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，包括使式(II)与式(III)化合物反应的步骤：
其中，Xa和Xb为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xa和Xb通过亲核反应或缩合反应形成L1。
24.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，包括使式(IV)与式(V)化合物反应的步骤：
其中Xc、Xd为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xc和Xd通过亲核反应或缩合反应形成L2。
25.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，包括使式(VI)化合物反应的步骤：
其中Xe为含有离去基团或亲核基团的基团，Xf为含有离去基团或亲核基团的化合物，且Xe和Xf通过亲核反应或缩合反应形成M。
26.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，包括使式(VII)化合物依次与式(VIII)化合物、式(IX)化合物、式(X)化合物反应的步骤：
其中Xg、Xh、Xi、Xj、Xk、Xl为含有离去基团或亲核基团的基团，且Xg和Xj通过亲核反应或缩合反应形成G1，Xh和Xk通过亲核反应或缩合反应形成G2，Xi和Xl通过亲核反应或缩合反应形成G3。
27.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，包括使式(XI)与式(XII)化合物反应的步骤：
式(XIII)与式(XII)化合物反应的步骤：
其中Xm为含有亲核基团的基团，且Xm与式(XII)化合物的C＝C-L2a通过加成反应形成X1-L2。
28.如权利要求23至27任一项所述的制备方法，其特征在于所述R1、R2、R3彼此独立地是如下基团：
其中Y、R1’、R2’的含义同权利要求2；
其中还包括形成尾链R1、R2、R3的步骤：
其中X为离去基团。
29.如权利要求23-27任一项所述的制备方法，其特征在于，反应过程中所用原料还含有保护基团，反应步骤中包括保护和/或脱保护的步骤。
30.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物作为表面活性剂的应用。
31.如权利要求30所述的应用，其特征在于，所述的可电离阳离子脂质化合物用作乳化剂、助悬剂、分散剂、增溶剂、润滑剂、增稠剂、抑菌剂或防腐剂。
32.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物在制备化妆品组合物中的应用。
33.如权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物在制备脂质组合物中的应用，其特征在于，所述的可电离阳离子脂质化合物用作药物递送载体。
34.一种脂质组合物，其特征在于，所述脂质组合物的脂质组分包括权利要求1-22任一项所述的可电离阳离子脂质化合物。
35.如权利要求34所述的脂质组合物，其特征在于，所述脂质组合物的脂质组分还包含其他脂质，所述其他脂质包括磷脂、结构性脂质、PEG缀合脂质；所述可电离阳离子脂质化合物与其他脂质组分的摩尔比为1:0.2-5；所述脂质纳米颗粒组合物的活性成分包括治疗剂和/或预防剂；所述治疗剂和/或预防剂是能够引起免疫响应的疫苗或化合物；所述脂质组分与所述活性成分的质量比为10:1至60:1。
36.如权利要求35所述的脂质组合物，其特征在于，所述治疗剂和/或预防剂是核酸；所述核酸是DNA或RNA。
37.如权利要求34-36任一项所述的脂质组合物在治疗哺乳动物的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述疾病以功能失常或异常的蛋白质或多肽活性为特征；所述疾病选自感染性疾病、癌症、增生性疾病、遗传性疾病、自体免疫性疾病、糖尿病、神经退化性疾病、心血管疾病、肾血管疾病、代谢性疾病。
38.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求34-36任一项所述的脂质组合物和药学上可接受的载体。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药物活性化合物，所述的药物活性化合物选自抗炎化合物、类固醇、他汀类药物、雌二醇、BTK抑制剂、S1P1激动剂、糖皮质激素受体调节剂和抗组胺药物。
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