CN117969827B - 抗caspase 14抗体在制备类风湿关节炎补充诊断产品中的应用 - Google Patents
抗caspase 14抗体在制备类风湿关节炎补充诊断产品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了抗caspase 14抗体在制备类风湿关节炎补充诊断产品中的应用，所述抗caspase 14抗体作为标志物，所述产品用于检测抗caspase 14抗体含量。本发明研究发现，类风湿关节炎患者血清中抗caspase 14抗体水平显著高于其他常见的易与类风湿关节炎混淆的风湿免疫病患者及正常人群，具有良好的诊断效能。另外，抗caspase 14抗体能够有效弥补目前常用于诊断的自身抗体阳性率低，且尚有1/3患者为阴性的缺点，对类风湿关节炎诊断具有较好的补充诊断价值。
Description
技术领域
本发明涉及疾病诊断技术领域，具体涉及抗caspase 14抗体在制备类风湿关节炎补充诊断产品中的应用。
背景技术
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性系统性自身免疫病，全世界范围内RA的患病率约为1％（Smolen JS, Aletaha D,McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet (London, England). 2016;388(10055):2023-38），我国患病率约为0.24％～0.4％（Li R, Sun J, Ren L-M, et al.Epidemiology of eight common rheumatic diseases in China: a large-scalecross-sectional survey in Beijing. Rheumatology 2011; 51(4): 721-9）。RA可引起全身多处小关节局部滑膜的炎症反应，进而造成关节骨质破坏，严重影响患者的生活质量。早期诊断和有效的治疗是阻止RA患者不可逆性关节破坏的关键。
除了基于患者临床表现与影像学改变外，RA的诊断很大程度上依赖于血清标志物的检测。抗环瓜氨酸多肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体和类风湿因子（rheumatoid factor，RF）是目前临床上最常用的血清生物标志物，已被纳入由美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2010年制定的用于RA诊断的分类标准。其中，抗CCP抗体具有较高的特异性，但敏感性有限，仍有约30%患者血清中抗CCP抗体为阴性（Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, Tsuji G, Nakazawa T, Kawano S, et al.Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptideantibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Annals of internalmedicine. 2007;146(11):797-808）。目前，抗CCP抗体阴性的RA患者仍缺乏特异性的生物标志物，限制了临床上对此类患者的早期诊断与治疗。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的上述问题，提供一种新的类风湿关节炎生物标志物，供补充诊断类风湿关节炎。
本发明技术方案详述如下：
第一方面，本发明提供抗caspase 14抗体在制备类风湿关节炎补充诊断产品中的应用，所述抗caspase 14抗体作为标志物，所述产品用于检测抗caspase 14抗体含量。
Caspase 14全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶14（cysteinyl aspartatespecific proteinase 14）。与caspase家族的其他蛋白不同，caspase 14主要在胚胎组织及成人皮肤中表达，参与表皮细胞的角化，在皮肤屏障的形成中起重要作用。已有的研究显示，在银屑病、特应性皮炎等皮肤病变中，表皮caspase 14表达水平降低。亦有研究发现，在宫颈癌、卵巢癌和结肠癌等癌组织中，caspase 14表达水平与癌症进展与临床分期密切相关。此前尚未有研究表明caspase 14在风湿免疫疾病中的作用。本发明经过大量研究，发现相对于正常健康人及易与类风湿关节炎混淆的风湿免疫病患者，抗caspase 14抗体在RA患者血清中显著升高，对RA诊断具有较好的补充诊断价值。
可选或优选的，所述生物样品为血液、血浆、血清或组织液。
可选或优选的，所述产品为检测试剂或补充诊断试剂盒。
第二方面，本发明提供一种补充诊断类风湿关节炎的产品，所述产品包括用于检测抗caspase 14抗体的试剂。
优选的，所述产品为检测试剂或补充诊断试剂盒。
优选的，所述用于检测抗caspase 14抗体的试剂包括包被抗原瓜氨酸化多肽，所述瓜氨酸化多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的抗caspase 14抗体作为标志物，在RA患者体内与正常健康人及其他常见的易与类风湿关节炎混淆的风湿免疫病患者体内存在显著差异，在RA诊断中的敏感性为39.4%，特异性为93.9%，在血清抗CCP抗体和/或RF阴性RA患者中的阳性率为32.06% -37.11%，对RA诊断具有较好的补充诊断价值。
附图说明
图1为实施例1中ELISA方法检测抗caspase 14抗体在RA患者、健康人群及其他常见的易与类风湿关节炎混淆的风湿免疫病患者血清样本中的相对丰度图；
图2为实施例2中以血清中抗caspase 14抗体区分RA患者和健康人群以及疾病对照的ROC曲线；
图3为实施例3中ELISA方法检测抗caspase 14抗体在血清阴性RA患者血清样本中的相对丰度图；
图4为实施例3中以血清中抗caspase 14抗体区分RA患者和健康人群以及疾病对照的ROC曲线。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合实施例及附图，对本申请进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。如无特殊说明，实施例中所用仪器、试剂均可通过商业途径购买，所用实验手段为常规技术。
实施例1
样本：血清样本
共使用499份血清样本，包括237份RA患者的血清，59份干燥综合征（Sjogren'ssyndrome，SS）患者的血清，58份系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的血清，55份骨关节炎（osteoarthritis， OA）患者的血清，90份健康对照组（healthycontrol，HC）血清。RA患者符合2010年ACR和EULAR的RA分类标准，SLE、SS和OA患者符合各自的诊断或分类标准。所有血清由北京大学人民医院风湿免疫科自2013年至2021年收集。该研究获得了北京大学人民医院研究伦理委员会的审核批准。
caspase 14的蛋白序列下载自NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/KAI4040994.1)，使用IEDB（The Immune Epitope Database , http://tools.iedb.org/bcell/) 的预测工具预测B细胞表位，综合考虑抗原的亲水性、带电性、极性及抗原长度等方面之后，选择第132-146氨基酸残基组成的多肽，并将精氨酸替换为瓜氨酸（瓜氨酸化后含瓜氨酸-甘氨酸的肽段在类风湿关节炎的血清中反应性提高），合成caspase 14132-146(C-Cit-GEQ-Cit-DPGETVGGDE)抗原肽（SEQ ID NO.1，序列中第2位、第6位为瓜氨酸）。在此基础上采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）的方法检测血清中抗caspase 14的水平。
ELISA试剂：捕获抗原为瓜氨酸化caspase 14132-146抗原肽，与酶标板结合；检测抗体即酶标二抗，能特异性识别捕获抗原且与辣根过氧化物酶结合；显色底物TMB试剂，被辣根过氧化物催化显色后呈现检测信号；标准血清（10等份RA患者混合血清，用于统一每次每块酶标板）。
实验步骤：
用含0.1％BSA、0.05％Tween-20的PBS作为稀释液对待测血清样本、标准血清进行体积比1：100的稀释。
用pH 7.2的PBS作为稀释液将包被抗原稀释到10 μg／mL，然后加入96孔酶标板（100 μL／孔）4℃孵育过夜。
用300 μL的0.05％Tween-20 PBST浸泡式洗板，2 min／次，共4次。
每孔加入300 μL含2％BSA、0.05％Tween-20的PBS，室温封闭2小时。
用300 μL的0.05％Tween-20 PBST浸泡式洗板，2 min／次，共4次。
每孔加入100 μL稀释好的血清样本，室温孵育2小时。
用300 μL的0.05％Tween-20 PBST浸泡式洗板，2 min／次，共4次。
用含0.5％BSA、0.05％Tween-20的PBS作为稀释液将检测抗体1:10000稀释，每孔加入100 μL，室温孵育1小时。
用300 μL的0.05％Tween-20 PBST浸泡式洗板，2 min／次，共4次。
加入100 μL的TMB试剂于每孔中，室温避光孵育10-30 min。
加入100 μL 2M硫酸溶液终止反应，在酶标仪上读取450 nm和570 nm的吸光值（OD）。
检测结果参见下表和下图（表1，图1）。结果显示，抗caspase 14抗体在RA人群的表达水平显著高于疾病对照组和健康对照组。
表1 抗caspase 14抗体在不同人群血清样本中水平的相对丰度
实施例2、抗caspase 14抗体在RA中具有较好的诊断价值
基于实施例1的结果计算抗caspase 14抗体的敏感性及特异性。
AU值（Arbitrary units）表示荧光强度，其计算公式为：AU=[OD肽-OD非特异背景]待测血清/[OD肽-OD非特异背景]阳性血清×100。
以真阳性率（敏感性）为纵坐标，假阳性率（1-特异性）为横坐标绘制ROC曲线，抗caspase 14抗体的ROC曲线下面积为0.703（图2）。
Cutoff值：选择约登指数最大处的AU值，即35.53。
待测血清AU值高于cutoff值者为阳性。
选择约登指数最大处的AU值35.53为cutoff值。基于此值，抗caspase 14抗体在RA患者中的阳性率（39.4%）明显高于OA患者（5.5%），SLE患者（8.6%），SS患者（6.8%），HC（4.4%）。抗caspase 14抗体诊断RA的敏感性和特异性分别为39.4%和93.9%，具有较好的诊断价值。
实施例3 抗caspase 14抗体在血清阴性RA中具有较好的补充诊断价值
如前所述，血清抗CCP抗体和/或RF阴性的患者存在诊断上的困难，因此，我们探究了抗caspase 14抗体在血清阴性RA患者中的补充诊断价值。
血清样本选择150例已确诊的血清阴性RA患者的血清，另外检测抗CCP抗体采用ELISA方法，ELISA实验步骤同实施例1，用抗CCP3抗体商品化ELISA试剂盒进行检测，检测结果>20U/mL为阳性。
采用免疫比浊法测定患者的RF值，用Beckman AU5832检验仪器及配套试剂进行验测，根据检验试剂配套说明书，检测结果>20IU/mL为阳性。
抗caspase 14抗体在血清阴性RA人群中的表达水平如图3及表2。
以真阳性率（敏感性）为纵坐标，假阳性率（1-特异性）为横坐标绘制ROC曲线，抗caspase 14抗体在抗CCP抗体阴性RA人群中的ROC曲线下面积为0.664（图4）。
表2：抗caspase 14抗体在血清阴性RA人群中的表达水平
抗caspase 14抗体在抗CCP抗体阴性RA、RF阴性RA、抗CCP抗体阴性且RF阴性RA中的阳性率分别32.06%、37.07%、37.11%，在血清阴性RA诊断中具有较好的诊断价值。
本文中应用了具体个例对发明构思进行了详细阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离该发明构思的前提下，所做的任何显而易见的修改、等同替换或其他改进，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1. 检测抗caspase 14抗体的试剂在制备类风湿关节炎诊断产品中的应用，其特征在于，所述抗caspase 14抗体作为标志物，所述产品用于检测抗caspase 14抗体含量；
所述检测抗caspase 14抗体的试剂包括包被抗原瓜氨酸化多肽，所述瓜氨酸化多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，相对于骨关节炎患者、系统性红斑狼疮患者、干燥综合征患者及正常健康人，类风湿关节炎患者的生物样品中抗caspase 14抗体含量显著上升。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述生物样品为血液、血浆、血清或组织液。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品为检测试剂或补充诊断试剂盒。
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