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CN117957018A - 一种药物组合及其用途 - Google Patents

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CN117957018A
CN117957018A CN202280053503.8A CN202280053503A CN117957018A CN 117957018 A CN117957018 A CN 117957018A CN 202280053503 A CN202280053503 A CN 202280053503A CN 117957018 A CN117957018 A CN 117957018A
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China
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cancer
days
bcl
inhibitor
compound
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CN202280053503.8A
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翟一帆
杨大俊
邓静
方东
宾恩·Z·卡特
迈克尔·安德烈夫
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Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种包含Bcl‑2抑制剂或Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂和一种或多种抗癌剂的药物组合，以及该组合治疗癌症等疾病的用途，特别是对Bcl‑2抑制剂耐药或不敏感和/或携带Bcl‑2突变和/或TP53突变的急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)。本发明还涉及包含该组合的药物组合物或试剂盒。

Description

一种药物组合及其用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种包含Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和一种或多种抗癌剂的药物组合，以及该组合治疗疾病如癌症的用途。本发明还涉及包含该组合的药物组合物或试剂盒。
背景技术
增殖性疾病对现代社会构成严重威胁。癌性生长由于其独特的特性，包括无法控制的细胞增殖、侵入局部甚至远程组织的能力、缺乏分化、缺乏可检测的症状以及缺乏有效的治疗和预防，对现代医学提出了严峻的挑战。在全球范围内，每年有超过1000万人被诊断出患有癌症，癌症每年导致600万人死亡，占全球死亡人数的12％。
已经开发了许多针对不同靶点的癌症治疗药物，包括靶向药物(如靶向Bcl-2、Bcl-xL、EED、ALK、CDK4/6、Mek、MDM2、HDAC、PD-1、PARP、VEGF、BCR-ABL、IAP抑制剂等药物)。
以Bcl-2抑制剂为例，细胞凋亡是一种默认机制，通过该机制可以去除潜在危险的细胞，例如携带癌性缺陷的细胞，Bcl-2蛋白家族是线粒体(也称“内源性的”)凋亡通路的关键调控因子。鉴于Bcl-2家族蛋白在癌性细胞和正常细胞(即非癌性细胞)中调节凋亡的重要作用，以及公认的Bcl-2家族蛋白表达在细胞类型间的变异性，因此，一种小分子抑制剂可以选择性地靶向、并优选地结合抗凋亡Bcl-2蛋白的一种或一种亚群，如结合在某一种癌症类型中过表达的抗凋亡Bcl-2家族成员是有利的。一些Bcl-2小分子抑制剂已在药物开发的不同阶段进行了研究：Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-263(navitoclax，WO2009155386)在慢性淋巴细胞白血病等淋巴恶性肿瘤中显示出良好的临床活性。新一代的Bcl-2选择性抑制剂Venetoclax(ABT-199/GDC-0199)已上市，该抑制剂在这些癌症中表现出强大的活性，也能保护血小板(Journal of Hematology&Oncology 2015,8,129；Clinical Advances in Hematology&Oncology 2017,15,210)。目前，Venetoclax(原名ABT-199)已被FDA批准用于治疗17p缺失的复发或难治性慢性淋巴细胞白 血病(CLL)患者。
然而，关于哪些特定的靶向药物和哪些特定结构的化合物在癌症治疗中更有效，仍然存在很大的不确定性。此外，一些单独使用的药物往往存在药效不足、剂量过大、耐药等问题。例如，最近患者接受Bcl-2抑制剂Venetoclax(ABT-199)治疗19至42个月后，在Bcl-2中发现了一种新的Gly101Val(G101V)突变(Cancer Discov.2019,9,342-353)。在基于细胞的测定中，这种突变显着降低了Bcl-2对Venetoclax(ABT-199)的结合亲和力约180倍。
与单独使用药物相比，药物组合具有许多潜在的优势。特别是针对多个不同靶点的药物组合可以减少每种药物的剂量，避免出现单药耐药，经过精心筛选的组合可以进一步产生协同效应，从而提高癌症治疗的有效性。
因此，克服靶向药物和其他抗癌剂的耐药性，是提高疗效和药物研发的主要目标之一，在癌症治疗领域不断迫切需要提高治疗疗效和/或降低耐药的单药和药物组合。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种药物组合，其包含Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的药物组合，以及任选的药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供一种用于治疗或抑制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，包括向个体施用治疗有效量的Bcl-2抑制剂，以及任选地治疗有效量的一种或多种抗癌剂。
在另一方面，本发明提供了Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂组合用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的用途。
在另一方面，本发明提供了Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂组合在制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了单独MDM2抑制剂或与一种或多种抗癌剂组合的用途，用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个 体中的转移。
在另一个方面，本发明提供了单独使用MDM2抑制剂或与一种或多种抗癌剂组合使用在制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物组合，其包含MDM2抑制剂和一种或多种抗癌剂。
在另一个方面，本发明提供了单独使用Bcl-2/Bcl-xL抑制剂或与一种或多种抗癌剂组合用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的用途。
在另一方面，本发明提供了单独Bcl-2/Bcl-xL抑制剂或与一种或多种抗癌剂组合在制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物组合，其包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和一种或多种抗癌剂。
在另一个方面，本发明提供了一种试剂盒，包括：
(a)第一容器中的第一组分，第一组分包含Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂；
(b)第二容器中的第二组分，所述第二组分包含一种或多种抗癌剂，以及任选的药学上可接受的载体；和
(c)可选规格。
附图说明
图1A和1B显示化合物B可以恢复对携带不同Bcl-2突变的RS4；11细胞的杀伤。
图2A-2D显示本发明的组合可以协同抑制RS4；11Bcl2-G101V-Flag细胞系的增殖。
图3A-3D显示本发明的组合可以协同抑制RS4；11Bcl2-V156D-Flag细胞系 的增殖。
图4A-4C显示共同靶向BCL-2、MDM2和IAP在化合物A诱导的抗性细胞系(AML和ALL)中最有效。
图5显示化合物A和化合物B的组合在BCL-2 V156D突变的肿瘤模型(RS4；11 BCL-2-V156D-Flag细胞)中克服了Venetoclax耐药。
图6显示了小鼠RS4；11 BCL-2-G101V-Flag人ALL癌异种移植模型中的联合治疗。
图7A和7B小鼠显示了RS4；11-VEN-R人ALL癌异种移植模型中化合物A+化合物B+Aza与化合物A+化合物B+化合物C的对比。
图8A和8B显示了化合物A+化合物C在AML细胞中的联合作用(72小时)。
图9A-9D显示化合物A和化合物C联合治疗皮下MV-4-11 AML产生协同效应。
图10A-10C显示了在原位MOLM-13-luc人AML模型中化合物A和化合物C的联合治疗作用。
图11A-11C显示了在p53 WT全身性OCI-AML 3 AML模型(Venetoclax的内源性耐药)中化合物A、化合物B和/或化合物C的联合治疗作用。
图12A-12K显示在Venetoclax耐药的AML细胞中，内源性和外源性凋亡共同靶向，以最大限度地诱导细胞死亡。
图13显示化合物E在BCL-2i不敏感细胞RPMI 8226中显示单药活性。
图14A-14D显示化合物E和化合物C联合作用使BCL-2i不敏感细胞对增殖抑制敏感。
图15A和15B显示化合物C在对BCL-2抑制剂不敏感的MM细胞中显示出单药活性。
图16A-16F显示了化合物E/化合物D在对Venetoclax耐药的MM细胞和异种移植模型中均表现出单药活性，化合物E抑制了耐药克隆的增殖(图16A)，同时诱导了细胞凋亡(图16B)，化合物E在诱导细胞死亡方面最为有效(图16C)。化合物E的前药化合物D在这两种细胞系的CDX模型中也有效(如图16D和E)，在4名MM患者的MM细胞中并观察到化合物E的活性高于venetoclax(图16F)。
具体实施方式
除非下文另有定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。对本发明所用技术的引用是指本领域中普遍理解的技术，包括对于本领域技术人员而言的那些明显的变化或技术的等效替换。尽管相信以下术语为本领域技术人员所熟知，但提出以下定义以更好地解释本发明。
如本发明所用术语“包括(including)”、“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包含(containing)”或“包含(comprising)”及其其他变体是包含性或开放性的，并且不排除其他未列出的要素或方法步骤。
除非另有说明，术语“一个(a)”、“一个(an)”、“该”和类似名称在描述本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的应被解释为包括单数和复数。除非另有说明，本发明中对数值范围的列举仅仅是作为一种简略的方法，用来分别引用范围内的每一个单独的值，并且每一个单独的值都被纳入规范中，就像在本发明中单独列举一样。除非另有声明，本发明提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的使用旨在更好地说明本发明公开的内容，而不是对本发明所公开的范围的限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何未要求保护的要素对于本发明所公开的实践是必要的。
如本发明所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与之相关的症状。虽然不能排除，但治疗疾病或病症并不需要完全消除与之相关的疾病、病症或症状。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明所公开的化合物。治疗可以针对症状进行，例如抑制症状。它可以在短期内生效，可以在中期进行，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景下。
如本发明所用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病或病症和/或其伴随症状的发作或阻止受试者获得疾病的方法。如本发明所用，“预防”、“预防”和“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患疾病的风险。术语“预防”、“预防”和“预防”可能 包括“预防性治疗”，它指的是在没有、但有风险或易受疾病或症状再次发展或先前控制的疾病或症状复发的受试者中，降低疾病或症状再次发展或疾病或症状复发的概率。
如本发明所用的术语“协同作用”是指两种治疗剂的作用，例如，减缓增殖性疾病，特别是癌症或其症状的症状进展，这比每一种药物本身的效果的简单相加更大。例如，可以使用本领域公知的各种方法和方程，如本发明示例中所列的那些方法和方程来计算协同效应。
如本发明所用的术语“卤素”本身或作为另一基团的一部分是指-Cl、-F、-Br或-I。
如本发明所用的术语“硝基”本身或作为另一基团的一部分是指-NO 2。
如本发明所用的术语“氰基”本身或作为另一基团的一部分是指-CN。
如本发明所用的术语“羟基”本身或作为另一基团的一部分是指-OH。
如本发明所用的术语“烷基”，单独或作为另一基团的一部分，是指含有1-12个碳原子或一定数量碳原子的未取代的直链或支链脂肪烃(即C 1-12烷基)，例如，C 1烷基如甲基，C 2烷基如乙基，C 3烷基如正丙基或异丙基，C 1-3烷基如甲基、乙基、正丙基或异丙基，或诸如此类。在一个实施例中，所述烷基为C 1-4烷基。C 1-12烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。C 1-4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
如本发明所用的术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基是C 2-C 6烯基。在另一个实施方案中，烯基是C 2-C 4烯基。在另一个实施方案中，烯基具有一个碳-碳双键。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本发明所用的术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分是指含有一个、两个或三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基是C 2-C 6炔基。在另一个实施方案中，炔基是C 2-C 4炔基。在另一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本发明所用的术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟原子取代。在另一个实施方案中，烷基是C 1-C 6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C 1-C 4烷基。在另一个实施方案中，烷基是C 1或C 2烷基。非限制性示例性卤代烷基基团包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4三氟丁基和三氯甲基。
如本发明所用的术语“烷氧基”本身或作为另一基团的一部分是指连接到末端氧原子的烷基。在一个实施方案中，烷基是C 1-C 6烷基并且所得烷氧基因此被称为“C 1-C 6烷氧基”。在另一个实施方案中，烷基是C 1-C 4烷基。非限制性示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
如本发明所用的术语“环烷基”，单独或作为另一基团的一部分，是指饱和或部分不饱和(含有一个或两个双键)环状脂肪烃，其包含1或2个具有3至12个碳原子的环或标明的碳原子数(即C 3-12环烷基)。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基选自C 3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基选自C 3-6环烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘基、金刚烷基、环己烯基和环戊烯基。
如本发明所用的术语“杂环”或“杂环基”，单独或作为另一个基团的一部分，是指饱和或部分不饱和(如包含一个或两个双键)的环基，由1、2或3个环状基团成，含有3至14个环(即3至14个杂环基)，其中一个环的至少一个碳原子被一个杂原子取代。每个杂原子都独立地从由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮(可能被氧化或季铵化)原子组成的基团中选择。“杂环”一词旨在包括一个基团，其中环中的-CH2-被-C(＝O)-取代，例如，环脲基(如2-咪唑烷酮)和环酰胺(如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺)和哌嗪-2-1。在一个实施例中，杂环基是3-8元环状基团，包括1个环和1或2个氧原子和/或氮原子。在一个实施例中，杂环基是一个4-、5-或6元环基团，包括一个环和1或2个氧原子和/或氮原子。在一个实施例中，杂环基是4或6元环状基团，包括1个环和1或2个氧原子和/或氮原子。杂环可以通过任何可用的碳原子或氮原子连接到分子的剩余部分 上。杂环基的非限制性例子包括二氧酰、四氢吡喃基、2-氧吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啡啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。
如本发明所用的术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有六至十四个碳原子的芳环系统，即C 6-C 14芳基。非限制性的示例性芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。
如本发明所用的术语“杂芳基”本身或作为另一基团的一部分是指具有5至14个十四环成员的单环和双环芳环系统，即5至14元杂芳基，包括一个、两个、三个或四个杂原子。每个杂原子独立地是氧、硫或氮。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基是5-至10-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，一种具有四个碳原子和一个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，即具有五个碳原子和一个氮原子的6元杂芳基。
如本发明所用的术语“癌症”是指由异常的、不受控制的细胞生长引起的赘生物或肿瘤。非限制性实例包括在本发明的详细描述中描述的那些示例性癌症。术语“癌症”包括涉及癌变前癌细胞和恶性癌细胞的疾病。
如本发明所用的“癌症转移”是指癌症从其原始部位扩散(转移)到身体的另一个区域。几乎所有的癌症都有转移的可能性。是否会发生转移取决于多种肿瘤细胞因素(包括癌症类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、癌症的位置和年龄以及其他尚未完全了解的因素)之间的复杂相互作用。转移有三种方式：从肿瘤局部扩散到周围组织，通过血流到达远处，或通过淋巴系统到达邻近或远处的淋巴结。每种癌症都有具有代表性的扩散途径。肿瘤根据其原发部位命名(例如，已转移至大脑的乳腺癌称为转移至大脑的转移性乳腺癌)。
如本发明所用的术语“个体”、“患者”或“受试者”是指包括人(例如，患者)和动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猫、兔、鸡、猴等)。当受试者是人类患者(通常以体重60kg计算)时，除非另有说明，否则本发明所述的剂量可以通过用实 验动物的换算因子(例如，人剂量＝小鼠剂量/12.3)进行换算获得(Kin Tam.“Estimating the“First in human”dose-a revisit with special evidence on the oncology drug,ADMET&DMPK 1(4)(2013)63-75)。本领域普通技术人员可以根据常识，根据受试者的比重、疾病的类型和严重程度等因素，合理地调整剂量，这些调整后的技术方案均在本发明所要求的技术方案范围内。
如本发明所用的术语“有效量”或“预防和/或治疗有效量”是指待施用的足一定程度上得到治疗以减轻疾病或病症的一种或多种症状的药物或化合物的量(例如，剂量)。结果可以是减少和/或减轻病症的原因或疾病的原因或生物系统中的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是在不引起过度毒副作用的情况下显着减轻疾病或病症的临床症状的化合物或药物(例如，如本发明所要求保护的组合产品)的量。
如本发明所用的术语“剂量”是指每千克(kg)受试者体重的活性物质的重量(例如，毫克(mg))。
如本发明所用的术语“IC 50”是指特定测试的化合物或药物的量、浓度或剂量，其在测量此类效果的测定中实现50％的最大效果抑制。
如本发明所用的术语“室温”是指25℃±1℃。同时，如果没有指定实验温度，则为室温。
如本发明所用的术语“药学上可接受的盐”包括化合物的酸加成盐和碱加成盐。
合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、醛糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和辛诺酸盐。
合适的碱加成盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星 苄基青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
有关合适盐的综述，请参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。制备本发明化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
如本发明所用的术语“溶剂化物”是通过本发明化合物与溶剂分子例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物的组合、物理结合和/或溶剂化形成的物质，其中溶剂分子的比例与本发明化合物的比例分别为约2:1、约1:1或约1:2。这种物理键合在不同程度上涉及离子化和共价键合(包括氢键合)。在某些情况下(例如，当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时)，可以分离溶剂化物。因此，溶剂既包括溶液相，也包括可隔离的溶剂。本发明的化合物可以与药学上可接受的溶剂(例如水、甲醇和乙醇)的溶剂形式存在，并且本申请旨在包括本发明化合物的溶剂化和非溶剂化形式。
一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”涉及特定的溶剂化物子集，其中溶剂分子是水。溶剂化物通常以药理学等效物的形式起作用。溶剂化物的制备是本领域已知的，参见例如，M.Caira et al,J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂化物的制备。van Tonder et al,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)and A.L.Bingham et al,Chem.Commun.603-604(2001)描述了用于制备溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似方法。一种具有代表性的、不受限制的制备溶剂的方法涉及将本发明的化合物在所需的溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中以高于20℃到大约25℃的温度溶解，然后以足以形成晶体的速度冷却该溶液，并用一种已知的方法(如过滤)分离晶体。分析技术如红外光谱可以用来确认溶剂的晶体中溶剂的存在。
本发明上下文中的“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一起使用的稀释剂、佐剂、辅料或载体，该载体适合在合理的医学判断范围内接触人类和/或其他动物的组织，且没有过度毒性、刺激、过敏反应，或与合理的利益/风险比相对应的其他问题或并发症。
可用于本发明的药物组合物或试剂盒的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括衍生自石油、动物、蔬菜或合成来源的油，例 如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内给药时，水是示例性的载体。也可以使用生理盐水和葡萄糖和甘油的水溶液作为液体载体，特别是用于注射。合适的药物辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。根据需要，药物组合物还可以含有少量的润湿剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可包含标准载体，例如，药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药学上可接受的载体的例子如Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物和试剂盒的组分可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以通过合适的途径给药，例如通过注射(例如，静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内给药，包括滴注)或透皮给药；或通过口服、口腔、鼻腔、经粘膜、局部给药，以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，本发明试剂盒的药物组合物和组件可以以合适的剂型给药。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射液、酏剂、糖浆剂。
如本发明所用的术语“容器”是指用于容纳药物成分的容器。该容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售，旨在包括瓶子、罐头、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于奶油产品的那些)或任何其他用于制备、容纳、储存或分配药品的容器。
如本发明所用的术语“说明书/说明”是指插入物、标签、标签等，其记录关于位于容器中的药物成分的信息。记录的信息通常由管理产品销售区域的监管机构(例如美国食品和药物管理局)确定。优选地，包装说明书具体列出了批准使用药物成分的适应症。包装说明书可以由任何材料制成，可以从中读取其中或上面的信息。优选地，包装传单是可印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、粘性纸或塑料等)，在其上可以形成(例如印刷或应用)所需信息。
如本发明所用的术语“耐药性”指的是癌细胞对化疗产生耐药性。癌细胞可能通过一系列机制获得化疗耐药，包括药物靶点突变或过表达、药物失活或药 物从细胞中消除。
如本发明所用的术语“约”是指该术语修改值的±10％，较优的±5％，最优的±2％，使本技术中一般技能的人可以根据修改值清楚地确定“大约”的范围。
药物组合和用途
在一个方面，本发明提供了一种药物组合，其包含Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂。
在一个优选的实施方案中，一种或多种抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂。
在一个优选的实施方案中，一种或多种抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂及其组合。
在一个实施方案中，Bcl-2抑制剂是式V的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A 3选自
E 3是氮原子并且 是单键；
X 31、X 32、和X 33各自独立地选自-CR 38＝和-N＝；
R 31a和R 31b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元的环烷基；
R 32选自-NO 2、-SO 2CH 3、和-SO 2CF 3；
R 32a选自氢和卤素；
R 33选自-N(R 34a)(R 34b)；
R 34a选自任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基
R 34b选自氢和C 1-4烷基；
R 38选自氢和卤素。
在一个优选的实施方案中，Bcl-2抑制剂选自：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个优选的实施方案中，Bcl-2抑制剂是：
(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，MDM2抑制剂是式(VI)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
是
B是
是H、CH 3、或CH 2CH 3
R 62、R 63、R 64、R 65、R 67、R 68、R 69和R 70，独立地选自由H、F和Cl组成的组；
R 66是 和
R 6c和R 6d是环B的一个碳原子上的取代基，其中
R 6c是H、C 1-3烷基或卤素；
R 6d是H、C 1-3烷基或卤素；
R 6e是—C(＝O)OR 6a；
R 6a是氢或未取代的C 1-4烷基。
在一个优选的实施方案中，R 62是H，R 63是F或Cl，R 64和R 65是H，R 67是氟，R 68、R 69和R 70中的每一个是H，R 6c是H、CH 3或卤素，并且R 6d是H、CH 3或卤素。
在一个优选的实施方案中，MDM2抑制剂是：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，IAP抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
X选自 和-SO 2-；
Y选自-NH-、-O-、-S-和不存在；
R选自:
R 1选自:
-(CH 2) 4-，-(CH 2) 6-，-(CH 2) 8-， -(CH 2) 2-CH＝CH-(CH) 1-2-，
在一个优选的实施方案中，IAP抑制剂是：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个优选的实施方案中，IAP抑制剂是：
1,3-亚苯基双[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲氨基-丙酰胺基)-3-二苯基氨基甲酰基-4-氧代-3a,7-二氮杂-十氢环五环辛烯)]-磺酰胺(化合物C)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合用于治疗或抑制癌症、降低其严重 性、降低其风险或抑制其在个体中的转移，并且所述癌症优选自膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括结直肠癌)、食管癌、食管鳞状细胞癌、头颈癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肺鳞状细胞癌)、间皮癌肿瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经涡轮增压瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、胃癌、睾丸癌,甲状腺癌,子宫癌,间皮瘤,神经母细胞瘤,胆管癌,平滑肌肉瘤,脂肪肉瘤,鼻咽癌肿瘤、神经内分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形细胞癌引起的转移、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤，如急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、葡萄膜黑色素瘤、胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤。
在一个优选的实施方案中，所述癌症是急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)。
在一个优选的实施方案中，所述癌症对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感，进一步优选的，所述癌症为急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在一个优选的实施方案中，癌症携带Bcl-2突变(例如G101V、D103E、V156D及其组合)和/或TP53突变(例如R248Q、R175H、R282W、Y220C及其组合)。进一步优选地，所述癌症是携带Bcl-2突变和/或TP53突变的急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)。
在一个优选的实施方案中，Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂的重量比为0.005-5000:0.005-5000，例如0.05-1500:0.005-5000、0.1-6:0.005-4、100:0.5-400、100:1-350、100:2-300、100:5-200、100:10-150、100:10-100、100:10-90或100:20-80。
在一个优选的实施方案中，Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂的摩尔比为10-1:1-10，例如10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1:1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10,以及任何上述值之间的范围也包括在内。
在一个优选的实施方案中，Bcl-2抑制剂是：
(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物A)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和/或
MDM2抑制剂是：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和/或
IAP抑制剂是：
1,3-亚苯基双[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲氨基-丙酰胺基)-3-二苯基氨基甲酰基-4-氧代-3a,7-二氮杂-十氢环五环辛烯)]-磺酰胺(化合物C)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合，其包含本发明的任何药物组合，以及任选的药学上可接受的载体。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物可以为任何形式，例如，所述组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂的形式、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂和注射剂。
所述药物组合通常与药物载体混合给药，以提供根据预定给药途径和标准制药实践选择的药物组合物。根据本发明使用的药物组合物，以常规方式配制，使用一个或多个生理上可接受的载体，包括促进药物组合物加工的辅料和/或助剂。
这些药物组合物可以通过例如常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、乳化、包封、包埋或冻干工艺来制备。适当的配方取决于所选择的给药途径。当口服给药治疗有效量的药物组合时，所述组合物通常为片剂、胶囊、散剂、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式给药时，所述组合物还可以含有固体载体，例如明胶或佐剂。所述片剂、胶囊剂和散剂含有约0.01％至约95％，优选约1％至约50％的药物组合。当以液体形式给药时，可以添加液体载体，例如水、石油或动物或植物来源的油。该组合物的液体形式可进一步包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖类溶液或乙二醇。当以液体形式给药时，所述组合物含有按重量计约0.1％至约90％、优选约1％至约50％的药物组合。
当治疗有效量的药物组合通过静脉内、皮肤或皮下注射给药时，所述组合物为无热原、肠胃外可接受的水溶液形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的此类肠胃外可接受溶液的制备在本领域技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常包含等渗载体。
所述药物组合可以容易地与本领域熟知的药学上可接受的载体组合。标准药物载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th ed.1995。此类载体使活性剂能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，供待治疗的受试者口服摄入。口服药物制剂可通过将药物组合加入固体辅料中，任意研磨得到的混合物，并根据需要添加适当的助剂后加工颗粒混合物，从而得到片剂或糖衣丸芯。合适的辅料包括例如填充剂和纤维素制剂，如果需要可以添加崩解剂。
可以将药物组合配制成通过注射，例如通过快速推注或连续输注进行肠胃外给药。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。所述组合物可以采用诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形 式，并且可以包含配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于非肠道给药的药物组合物包括水溶性形式的活性剂水溶液。此外，可以将所述药物组合的悬浮液制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质。任选地，所述悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度并允许制备高浓度溶液的试剂。或者本发明的组合物可以是粉末形式，用于在使用前与合适的载体(例如，无菌无热原水)组成。
所述药物组合也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质。除了前面描述的制剂，本发明的化合物也可以配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此例如，本发明的化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
具体地，所述药物组合可以含辅料(如淀粉或乳糖)片剂的形式口服、口腔或舌下给药，或以胶囊或胚珠的形式给药，也可单独或与辅料混合，或以含有调味剂或着色剂的长生药或悬浮液的形式给药。这种液体制剂可以用药物上可接受的添加剂如悬浮剂制备。所述药物组合也可以通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射或冠状动脉内注射等方式注射。对于肠外给药，所述药物组合通常以无菌水溶液的形式使用，其中可能含有其他物质，如盐或单糖，如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
在另一个方面，本发明提供一种用于治疗或抑制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，包括向个体施用治疗有效量的Bcl-2抑制剂，以及任选的治疗有效量的一种或多种抗癌剂。
在一个优选的实施方案中，一种或多种抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2、MDM2和/或IAP抑制剂如上所定义，并且所述癌症如上所定义。
在一个优选的实施方案中，Bcl-2抑制剂的施用量为约0.005mg/天至约5000mg/天、例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、 950、1000、1500、2000、2500、3000、4000、4500或5000毫克/天。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2抑制剂的施用量为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg每单位剂量。例如以约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg,约150μg/kg,约175μg/kg,约200μg/kg,约225μg/kg,约250μg/kg,约275μg/kg,约300μg/kg,约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg,约750μg/kg,约775μg/kg,约800μg/kg,约825μg/kg,约850μg/kg,约875μg/kg,约900μg/kg,约925μg/kg,约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70每单位剂量mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的每单位剂量，并每天以一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量给药。
在优选的实施方案中，所述一种或多种抗癌剂以0.005mg/天至约5000mg/天的量施用，例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000毫克/天。
在一个优选的实施方案中，所一种或多种抗癌剂的施用量为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg每单位剂量。例如以约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg,约150μg/kg,约175μg/kg,约200μg/kg,约225μg/kg,约250μg/kg,约275μg/kg,约300μg/kg,约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg,约750μg/kg,约775μg/kg,约800μg/kg,约825μg/kg,约850μg/kg,约875μg/kg,约900μg/kg,约925μg/kg, 约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70每单位剂量mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的每单位剂量，并每天以一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量给药。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂一起、同时、顺序或交替施用。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂连续施用至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂被施用一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)疗程，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；每两个疗程间隔0天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、2周、3周或4周。
在一个优选的实施方案中，当有多个疗程时，在每个疗程中施用的Bcl-2抑制剂和/或抗癌剂的量相同或不同。在一个更优选的实施方案中，在前一个治疗过程中施用的Bcl-2抑制剂和/或抗癌剂的量是1-10倍，最好是1-5倍，例如如是在后续治疗过程中使用的量的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5倍。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂通过相同的(例如口服)或不同的途径(例如分别口服和非肠道(例如注射))施用。
在一个优选的实施方案中，与单独施用或不施用一种或多种Bcl-2抑制剂时 的抗癌剂的剂量相比，以较低的剂量施用所述抗癌剂。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2抑制剂增强所述抗癌剂治疗癌症的疗效和/或降低抗癌剂治疗癌症的副作用。
在一个优选的实施方案中，所述一种或多种抗癌剂可以降低或克服癌症对Bcl-2抑制剂的耐药性或不敏感性。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂(例如选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抑制剂)在治疗癌症和/或减少抗癌剂在治疗癌症中的副作用。
另一方面，本发明提供了Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂(例如选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)组合用于治疗或抑制癌症的用途，降低其严重程度，降低其风险或抑制其在个体中的转移。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2、MDM2和/或IAP抑制剂如上文所定义和/或所述癌症如上文所定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax具有耐药性或不敏感的癌症。进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在另一个方面，本发明提供了Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂(例如选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)组合的用途，用于制备一种用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中转移的药物。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2、MDM2和/或IAP抑制剂如上文所定义和/或所述癌症如上文所定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax具有耐药性或不敏感的癌症，进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在另一方面，本发明提供了单独MDM2抑制剂或与一种或多种抗癌剂(例如选自Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)组合的用途，用于治疗或抑制癌症的用途，降低其严重程度，降低其风险或抑制其在个体中的转移。
在一个优选的实施方案中，所述MDM2、Bcl-2和/或IAP抑制剂如上定义和/或所述癌症如上定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax具有耐药性或不敏感的癌症。进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在另一个方面，本发明提供了单独MDM2抑制剂或与一种或多种抗癌剂(例如选自Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)组合的用途，制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中转移的药物。
在一个优选的实施方案中，所述MDM2、Bcl-2和/或IAP抑制剂如上定义和/或所述癌症如上定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax具有耐药性或不敏感的癌症。进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在另一方面，本发明提供了用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物组合，其包含MDM2抑制剂和一种或多种抗癌试剂(例如选自Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)。
在一个优选的实施方案中，所述MDM2、Bcl-2和/或IAP抑制剂如上定义和/或所述癌症如上定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感的癌症，进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在另一个方面，本发明提供了单独Bcl-2/Bcl-xL抑制剂或与一种或多种抗癌剂(例如选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)组合的用途，用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移。
在一个优选的实施方案中，所述MDM2抑制剂和/或IAP抑制剂如上定义和/或所述癌症如上定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感的癌症。进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在一个优选的实施方案中，Bcl-2/Bcl-xL抑制剂选自：
(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲基磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基))-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯基氨基磺酰基)-2-三氟甲基磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酰基丙酯(化合物D)，或药学上可接受的盐或其溶剂化物；或者
((R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H))-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯硫基)丁基)哌啶-4-羧酸(化合物E)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供了单独Bcl-2/Bcl-xL抑制剂或与一种或多种抗癌剂(例如选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)组合的用途，用于制备治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的药物。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2/Bcl-xL、MDM2和/或IAP抑制剂如上文所定义和/或所述癌症如上文所定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感的癌症。进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在另一个方面，本发明提供了用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物组合，其包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和一种或多种抗癌试剂(例如选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂)。
在一个优选的实施方案中，所述Bcl-2/Bcl-xL、MDM2和/或IAP抑制剂如上文所定义和/或所述癌症如上文所定义。
在一个优选的实施方案中，所述个体患有对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感的癌症。进一步优选地，所述癌症是急性髓细胞白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
在另一个方面，本发明提供了一种试剂盒，包括：
(a)第一容器中的第一组分，第一组分包含Bcl-2抑制剂(优选如上定义的Bcl-2抑制剂)或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(优选如上定义的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂)，以及任选的药学上可接受的载体；
(b)第二容器中的第二组分，该第二组分包含一种或多种抗癌剂(优选如上定义的抗癌剂)，和任选的药学上可接受的载体；和
(c)可选规格，
其中第一容器和第二容器可以相同或不同。
具体实施例
为使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面结合具体实施例对本发明作进 一步的说明。应当理解的是这些实施例并非旨在限制本发明的范围。此外，以下实施例中未提及的具体实验方法按照常规实验方法进行。
化合物的合成
实施例1：示例性化合物A-E的制备。
化合物A是根据本领域已知的方法制备的，例如WO 2018/027097A1中描述的方法。
化合物B根据本领域已知的方法制备，例如在WO 2015/161032A1中描述的方法。
化合物C根据本领域已知的方法制备，例如WO 2014/031487A1中描述的方法。
化合物D和E是根据本领域已知的方法制备的，例如WO 2014/113413A1中描述的方法。
上述参考文件的公开内容通过引用并入本发明。
生物测定
本发明使用的一般实验方法如下：
WST实验
细胞铺板：通过基于水溶性四唑盐(WST)的CCK-8(Cell Counting Kit-8)测定法检测抗增殖作用。将细胞接种于96孔板中，每个阴性对照组仅加入95μL完全培养基。每个待测孔加入95μL完全培养基细胞悬液，细胞密度为(5-10)×10^4/孔。
加药(避光)：在96孔培养板中，根据不同细胞对不同药物的敏感性，选择最高浓度为10μM，以1:3的比例连续稀释得到9个浓度。每孔加入5μL化合物，每个浓度做2-3个重复孔。加入化合物后，将96孔板在37℃的5％CO 2培养箱中培养。9种不同浓度的药物与3次固定剂量的化合物作用72小时后，测试化合物与药物的联合作用。
读数：培养结束时，从待测孔中取出旧溶液，加入100μl/孔CCK-8测试溶 液(相应培养基中含有10％CCK-8、5％FBS)。将板在CO 2培养箱中在37℃下连续培养2-4小时。
使用酶标仪(SpectraMax Plus 384,Molecular Devices,LLC.,US)在A450nm下测量OD值。取3个重复孔的平均OD值，按下式计算细胞活力百分比:
(测试孔外径-空白对照孔外径)/(细胞对照孔外径-空白对照孔外径)×100％。
对于组合实验，通过对单药对照的3个重复孔的平均OD值归一化计算细胞活力。将联合用药曲线和单药给药曲线得到的IC50值进行比较，表明两种化合物实现了协同作用(联合给药曲线左移)。
细胞活力测定(CTG)
按照制造商的说明，使用 发光细胞活力测定法(Promega)或WST测定法(Cell counting Kit-8,Shanghai life iLab,China)测定细胞活力。细胞活力计算为细胞活力＝(平均RLU样品-平均RLU空白)/(RLU细胞对照-RLU空白)×100。使用GraphPad Prism计算IC 50值。通过CalcuSyn软件(BIOSOFT，UK)计算组合指数(CI)值。CI<0.9表示协同组合效应。CI<0.1评分为5+表示协同组合效应非常强，CI介于0.1和0.3之间评分为4+表示协同组合效应强，CI在0.3和0.7之间评分为3+表示协同组合效应中等。
体内药效实验评价方法
采用细胞接种法建立人肿瘤免疫缺陷小鼠皮下移植瘤模型：收集对数生长期的肿瘤细胞，计数，重悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至2.5-5×10 7/mL。用1mL注射器(4号针)，接种免疫缺陷小鼠右侧皮下，5-10×10 6/0.2mL/只。所有动物实验均严格按照基因制药有限公司(GenePharma Co.,Ltd.)和苏州亚盛医药有限公司(Suzhou Ascentage Pharma Co.,Ltd.)的实验动物使用和管理规范进行，相关参数的计算参考我国中国国家药品监督管理局(NMPA)《细胞毒性抗肿瘤药物非临床研究技术指南》。
实验过程中每周两次测量动物体重和肿瘤大小。每天观察动物的状态和有无死亡。定期监测肿瘤的生长和治疗对动物正常行为的影响，具体包括实验动物的活动、进食和饮水、体重增加或减少、眼睛、衣服毛发等异常情况。实验期间观 察到的死亡和临床症状记录在原始数据中。所有给药和测量小鼠体重和肿瘤体积的操作均在洁净工作台上进行。根据实验方案的要求，在末次给药结束后，采集血浆和肿瘤组织，称重并拍照。血浆和肿瘤样品在-80℃冷冻备用。
肿瘤体积(TV)计算公式为：TV＝a×b 2/2，其中a和b分别代表待测肿瘤的长度和宽度。
相对肿瘤体积(RTV)计算公式为：RTV＝V t/V 1，其中V 1为分组给药开始时的肿瘤体积，V t为给药后第t天测得的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为肿瘤相对增殖率T/C(％)，其计算公式为：肿瘤相对增殖率T/C(％)＝(T RTV/C RTV)×100％，T RTV为治疗组RTV，C RTV为溶剂对照组RTV。
肿瘤消退率(％)计算公式为：治疗后出现SD(疾病稳定)、PR(部分消退)和CR(完全消退)的荷瘤小鼠数/本组小鼠总数×100％。
体重变化(％)＝(实测体重-分组开始时体重)/分组开始时体重×100％。
疗效评价标准：根据中国NMPA《细胞毒性抗肿瘤药物非临床研究技术指南》(2006年11月)，当T/C(％)值≤40％，统计分析p<0.05时，证实为有疗效。如果小鼠体重减少20％以上或与药物有关的死亡数量超过20％，则认为该剂量的药物具有严重毒性。
根据Clarke R.的描述，在乳腺癌等模型体内实验细胞毒药研究中的实验设计问题和终点分析[J].Breast Cancer Research&Treatment,1997,46(2-3):255-278,协同分析使用以下公式进行评估：协同因子＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A＝药物A单独组的RTV值；B＝药物B单独组的RTV值；C＝溶剂对照组的RTV值，AB＝A、B联合组的RTV值。协同因子>1表示实现协同；协同因子＝1表示达到了相加效应；协同因子<1表示达到拮抗作用。
使用mRECIST(Gao et al.,2015)测量肿瘤反应包括疾病稳定(SD)、部分肿瘤消退(PR)和完全消退(CR)，通过比较第t天与基线时的肿瘤体积变化确定：肿瘤体积变化(％)＝(Vt-V1/V1)。最佳应答为t≥10时肿瘤体积变化的最小值(％)。对于每个时间t，还计算了从t＝1到t的肿瘤体积变化的平均值。最佳平均应答(BestAvgResponse)定义为t≥10的该平均值的最小值。响应标准(mRECIST)改编自RECIST标准(Gao et al.,2015；Therasse et al.,2000)，定义如下：mCR,最佳应 答<-95％和最佳平均应答<-40％；mPR、最佳应答<-50％和最佳平均应答<-20％；mSD，最佳应答<35％和最佳平均应答<30％；mPD，未另行分类。SD、PR和CR被认为是反应者并用于计算反应率(％)。同时监测动物的体重。基于给药第一天(第1天)的动物体重计算体重变化。肿瘤体积和体重变化(％)表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
原位/全身异种移植方法
将MOLM 13-Luc肿瘤细胞置于含10％热灭活胎牛血清(Gibco产品)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中，在37℃、5％CO 2的空气中悬浮培养。肿瘤细胞每周常规继代培养两次。收获在指数生长期生长的细胞并计数肿瘤接种。
为了抑制免疫系统建立异种移植模型，雌性NOD SCID小鼠在细胞接种前24小时用150mg/kg环磷酰胺预处理2次，一日一次(qd)。每只小鼠通过尾静脉在0.2mL PBS中接种MOLM 13-luc肿瘤细胞(2 x 10 6/小鼠)用于肿瘤发育。在肿瘤植入后3天，当平均生物发光测量值达到3.18 x 10 7光子/秒时，选择动物进行分组。使用基于Excel的随机化软件将动物分组，根据它们的生物发光强度进行分层随机化。在同一天立即开始治疗(定义为d1)。
第一个终点是评估与药物治疗组相比是否可以延迟肿瘤生长速度和/或防止肿瘤转移。为此，对手术接种的小鼠进行称重，并腹腔注射荧光素，剂量为150mg/kg。荧光素注射10分钟后，用氧气和异氟醚的混合气体麻醉动物。当该动物处于完全麻醉状态时，将小鼠移入IVIS(Lumina II)成像系统的成像室进行生物发光测量。每周两次测量和记录生物发光。用生物发光强度(光子/秒)绘制肿瘤生长曲线。然后将肿瘤生物发光用于计算T/C值(％)，T和C分别是治疗组和对照组在给定日期的相对生物发光生长速率。对肿瘤生物发光数据进行单因素方差分析，得到显着的F-统计量(治疗方差与误差方差的比率)(P<0.001)，组间比较采用Games-Howell进行。
第二个终点是动物存活率。每天对动物进行检查，那些表现出恶化和垂死状态(包括体重下降20％、肢体瘫痪、眼睛突出、由于肿瘤生长和转移导致腹围增大)和/或失去获得足够食物或水的能力的动物被CO 2安乐死。记录每只动物的生 存时间并计算每组的中位生存时间(MST)。生存时间采用Kaplan-Meier法分析。有关的事件是动物死亡。生存时间定义为从治疗开始到死亡的时间(以天为单位)。计算各组的中位生存时间及相应的95％置信区间。各组均绘制Kaplan-Meier曲线，采用log-rank进行组间生存曲线的比较。分析对照组和所有治疗组之间以及治疗组之间生存时间的统计学差异。
所有数据均使用SPSS 17.0进行分析。P值<0.05被认为具有统计学意义。
实施例2：化合物B可恢复对携带不同Bcl-2突变的RS4；11细胞的杀伤
采用CTG法测定细胞活力。RS4；11细胞是从一名急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的骨髓中建立的。
如图1A和图1B所示，化合物B可以有效降低RS4；11细胞的细胞活力，包括RS4；11-wt(野生型)和携带不同Bcl-2突变的RS4；11细胞，如G101V、D103E、V156D、G101V-D103E。在所有细胞系中，化合物B的IC 50(CTG 72h)值均低于ABT-199(Venetoclax)。
结论：
化合物B可以恢复对携带不同Bcl-2突变的RS4；11细胞的杀伤。由于BCL2突变在Venetoclax耐药患者中被广泛报道，上述结果显示化合物B在AML和ALL等癌症中单独使用或与其他药物联合使用以克服Venetoclax耐药的可能性。
实施例3：本发明组合可协同抑制RS4；11Bcl2-G101V-Flag细胞系的增殖
采用CTG法测定细胞活力。RS4；11BCL2-G101V-Flag细胞系是携带Bcl2-G101V-Flag突变的RS4；11细胞。
如图2A-2D所示，在CTG测定(72h)中，化合物A和化合物B联合使用的细胞活力低于单独使用化合物A或化合物B；化合物A和化合物C联合使用的细胞活力低于单独使用化合物A或化合物C；化合物B和化合物C联合使用的细胞活力低于单独使用化合物B或化合物C；化合物A、化合物B和化合物C三联用药的细胞活力低于单独使用化合物A、化合物B或化合物C。
结论：
本发明的组合(化合物A+化合物B；化合物A+化合物C和化合物B+化合物 C)对RS4；11Bcl2-G101V-Flag细胞具有较强的抗增殖活性。由于BCL2突变在Venetoclax耐药患者中被广泛报道，上述结果显示了本发明的组合在克服AML和ALL等癌症的Venetoclax耐药性的潜在用途。
实施例4：本发明组合可协同抑制RS4；11BCL2-V156D-Flag细胞系的增殖
采用CTG法测定细胞活力。RS4；11BCL2-V156D-Flag细胞系是携带Bcl2-V156D-Flag突变的RS4；11细胞。
如图3A-3D所示，在CTG测定(72h)中，化合物A和化合物B联合使用的细胞活力低于单独使用化合物A或化合物B；化合物A和化合物C联合使用的细胞活力低于单独使用化合物A或化合物C；化合物B和化合物C联合使用的细胞活力低于单独使用化合物B或化合物C；化合物A、化合物B和化合物C三联用药的细胞活力低于单独使用化合物A、化合物B或化合物C。
结论：
本发明的组合(化合物A+化合物B；化合物A+化合物C和化合物B+化合物C)对RS4；11Bcl2-V156D-Flag细胞具有较强的抗增殖活性。由于BCL2突变在Venetoclax耐药患者中被广泛报道，上述结果显示了本发明的组合在克服AML和ALL等癌症的Venetoclax耐药性的潜在用途。
实施例5：联合靶向BCL-2、MDM2和IAP在化合物A诱导的耐药细胞系(AML和ALL)中最有效
采用CTG法测定细胞活力。实验前用化合物A长期作用于化合物A诱导的耐药细胞系(MV-4-11；RS4；11和MOLM-13)。
如图4A-4C所示，在CTG测定(72h)中，化合物A、化合物B和化合物C三联组合的细胞活力最低。
结论：
化合物A(一种Bcl-2抑制剂)、化合物B(一种MDM2抑制剂)和化合物C(一种IAP抑制剂)的三联组合对化合物A诱导的耐药细胞系(MV-4-11；RS4；11和MOLM-13)。因此，联合靶向BCL-2、MDM2和IAP对化合物A诱导的耐药细胞系(AML和ALL)最有效。上述结果显示了三联疗法在AML和ALL等癌症中 克服化合物A耐药性的潜在用途。
实施例6：在BCL-2突变的肿瘤模型中，化合物A和化合物B联合治疗可克服Venetoclax耐药
采用皮下异种移植法。RS4；11BCL2-V156D-Flag细胞系是携带Bcl2-V156D-Flag突变的RS4；11细胞。
如图5所示，在皮下异种移植实验中，肿瘤生长曲线显示化合物A和化合物B联合使用在抑制肿瘤生长方面优于各单药(基于肿瘤体积)。
结论：
化合物A和化合物B联合使用的抑瘤效果优于单药。由于Bcl2-V156D是在Venetoclax耐药患者中报道的一个突变，上述结果显示化合物A和化合物B联合应用在AML和ALL等癌症中克服Venetoclax耐药具有潜在的应用价值。
实施例7：RS4；11 BCL-2-G101V-Flag人类ALL癌症小鼠异种移植模型的联合治疗
采用皮下异种移植法。RS4；11BCL2-G101V-Flag细胞系是携带Bcl2-G101V-Flag突变的RS4；11细胞。
如图6所示，在皮下异种移植实验中，化合物A与化合物B联用，化合物A与化合物C联用，化合物B与化合物C联用，以及化合物A、化合物B与化合物C三联联用，其肿瘤生长速度均低于各单药(基于肿瘤体积)。其中，化合物A、化合物B和化合物C三联联用的肿瘤生长最低。
结论：
本发明的组合(化合物A+化合物B；化合物A+化合物C；化合物B+化合物C和化合物A+化合物B+化合物C)对RS4；11 BCL-2-G101V-Flag人ALL癌小鼠移植瘤模型具有较强的抗增殖活性。由于BCL2突变(包括BCL2-G101V突变)在Venetoclax耐药患者中广泛报道，上述结果表明，本发明的组合可能用于克服Venetoclax在AML和ALL等癌症中的耐药。
实施例8：化合物A+化合物B+Aza与化合物A+化合物B+化合物C在 RS4；11-VEN-R人ALL癌小鼠异种移植模型中的比较
方法为异种移植实验。建立了RS4；11-VEN-R人ALL癌小鼠移植瘤模型。该模型是Venetoclax(VEN)耐药的。
如图7A和7B所示，在异种移植实验中，与载体对照相比，化合物A和化合物B的组合实现了肿瘤体积的减小。此外，化合物A和化合物B和阿扎胞苷的三联组合以及化合物A和化合物B和化合物C的三联组合均优于化合物A和化合物B的组合以及载体对照。具体而言，化合物A、化合物B和化合物C的组合的抗增殖活性与化合物A、化合物B和阿扎胞苷的组合的抗增殖活性相当。
结论：
化合物A和化合物B的组合对RS4；11-VEN-R人ALL癌异种移植瘤模型有抑制增殖的作用，进一步加入化合物C可增强其抑制增殖的作用。上述结果显示了本发明的组合在克服诸如AML和ALL的癌症中的Venetoclax耐药(VEN-R)方面的潜在用途。
实施例9：化合物A+化合物C在AML细胞中的联合作用(72小时)
采用WST法测定细胞活力。分别进行MOLM-13 WAT测定和MV-4-11 WST测定。
组合指数(CI)方法以Chou和Talalay的描述为基础，使用CalsuSyn软件计算CI值。
如图8A和8B所示，在细胞活力WST检测中，根据CI值证明了化合物A和化合物C在AML细胞系MOLM-13和MV-4-11中的协同作用。具体而言，CI值<0.9表示协同作用。
结论：
化合物A和化合物C的组合在AML细胞系MOLM-13和MV-4-11中实现了协同作用。以上结果显示化合物A和化合物C联合治疗AML等癌症具有潜在的应用价值。
实施例10：化合物A和化合物C联合治疗皮下MV-4-11 AML达到协同作用
方法采用皮下异种移植法。本实施例使用皮下MV-4-11 AML模型。
如图9A-9D所示，化合物A和化合物C在AML MV-4-11异种移植模型中的协同作用通过T/C和肿瘤体积反映出对肿瘤的抑制作用增强。此外，协同比例也表明>1具有协同抗肿瘤活性。
结论：
化合物A和化合物C的组合在AML MV-4-11异种移植模型中实现了协同作用。以上结果显示化合物A和化合物C联合治疗AML等癌症具有潜在的应用价值。
实施例11：化合物A和化合物C在原位MOLM-13-luc人AML模型中的联合治疗
方法为原位/全身异种移植法。本实施例中使用了原位MOLM-13-luc人AML模型。
参考10A-10C，图10A为动物肿瘤负荷生物发光；图10B为生存曲线；图10C显示中位生存时间和生存延长时间。如图10A-10C所示，在原位MOLM-13-luc人AML模型中，化合物A和化合物C联合治疗比每一种单药的效果好。
结论：
化合物A和化合物C的组合在原位MOLM-13-luc人类AML模型中取得了益处。上述结果显示了化合物A和化合物C组合在治疗AML等癌症中的潜在用途。
实施例12：化合物A、化合物B和/或化合物C联合治疗p53 WT全身性OCI-AML 3 AML模型(Venetoclax内源性耐药)
方法为原位/全身异种移植法。在本实施例中使用的是p53 WT系统性OCI-AML 3 AML模型，该模型为Venetoclax内源性耐药模型。
参考图11A-11c，图11A为肿瘤体积，图11B为体重变化；图11C显示了RTV和T/C值。如图11A-11C所示，在p53 WT全身性OCI-AML 3 AML模型中，化合物A+化合物B或化合物A+化合物B+化合物C的联合治疗优于对照组治疗。
结论：
化合物A和化合物B的组合，以及化合物A和化合物B和化合物C的组合在p53 WT全身性OCI-AML 3 AML模型(ventoclax内源性耐药)中取得益处。上述结果显示了本发明中的组合在治疗癌症如对Venetoclax耐药的AML中的潜在用途。
实施例13：在Venetoclax耐药的AML细胞中，联合靶向内在和外在凋亡以最大限度地诱导细胞死亡
发明人用这三种药及其组合处理了由CRISPR(Boettcher S et al.,Science 2019)产生的缺乏TP53或携带TP53突变(R248W、KO、R175H、R282W、Y220C、R248Q)的Molm13细胞。如图12A-12K所示，所有突变细胞对单药均不敏感。当两种药物联合使用时，Bcl-2、IAPs和MDM2的活性增强，联合使用Bcl-2、IAPs和MDM2对TP53敲除和所有TP53突变细胞诱导细胞死亡最有效(三联用药与任意双联或单药处理相比P<0.05，双联用药与各自单药处理相比P<0.05)。Western blot分析显示，在单药或联合处理的细胞中观察到cIAP1、cIAP2、XIAP或p21降低。仅在三联组中，cIAP1、cIAP2、XIAP以及MDM2明显降低，p21显着降低。
综上所述，上述研究表明，内源性和外源性凋亡联合靶向可通过拮抗Bcl-2、消除cIAPs和XIAP、以及MDM2和p21，最大限度地诱导获得性耐VEN或TP53突变的AML细胞死亡。
实施例14：化合物E在BCL-2抑制剂(BCL-2i)不敏感细胞RPMI 8226中显示单药活性
采用CTG法测定细胞活力。BCL-2i不敏感多发性骨髓瘤(MM)模型RPMI8226细胞的建立，其对化合物A(BCL-2i)的IC 50为5.58uM(不敏感)。
如图13所示，在对BCL-2抑制剂(包括Venetoclax)不敏感的MM细胞中，化合物E显示出抑制细胞增殖的单药活性(RPMI 8226模型)。
结论：
化合物E在BCL-2i不敏感细胞RPMI 8226中显示出单药活性，上述结果表 明化合物E单独或与其他药物联合用于克服Venetoclax或化合物A对MM等癌症的耐药性的潜在用途。
实施例15：化合物E和化合物C合用协同增敏BCL-2i抗增殖抑制细胞
采用CTG法测定细胞活力。建立耐BCL-2i MM模型KMS-26。
如图14A-14D所示，在对BCL-2抑制剂(包括Venetoclax)不敏感或耐药的MM细胞中，化合物E联合化合物B(MDM2抑制剂)或化合物C(IAP抑制剂)使KMS-26细胞对增殖抑制敏感。
结论：
化合物E和化合物C/化合物B联合使用可协同增强BCL-2i不敏感细胞对增殖抑制的敏感性，上述结果表明化合物E联合其他药物可在MM等肿瘤中克服Venetoclax或化合物A的耐药性。
实施例16：化合物C在对BCL-2抑制剂不敏感的MM细胞中显示出单药活性
采用CTG法测定细胞活力。建立了耐BCL-2i MM模NCI-H929。
如图15A和15B所示，在对BCL-2抑制剂(包括Venetoclax)不敏感或耐药的MM细胞中，化合物C表现出单药抑制细胞增殖的活性(NCI-H929模型)。
结论：
化合物C在对BCL-2抑制剂不敏感的MM细胞中表现出单药活性，说明化合物C可单独或与其他药物联合应用，以克服MM等肿瘤对Venetoclax或化合物A的耐药性。
实施例17：化合物E/化合物D在对Venetoclax耐药的MM细胞和异种移植模型中均表现出单药活性
用高浓度Venetoclax处理KMS27敏感MM细胞系，建立了MM获得性耐药表型。将存活细胞产生的菌落在高剂量Venetoclax中培养，以产生单克隆药物耐受的扩增持久性(DTEP)克隆。与亲本细胞相比，IC50至少增加3到10倍。与Venetoclax相比，BCL-2/BCL-xL/BCL-w抑制剂化合物E成功抑制了耐药克隆 的增殖(图16A)，同时诱导了细胞凋亡(图16B)。
为了探索化合物E在Venetoclax内在耐药的情况下是否也有效，我们用Venetoclax、化合物E或Navitoclax处理了Venetoclax耐药MM细胞系(MM1.S和KMS34)。如图16C所示，化合物E在诱导细胞死亡方面最为有效。如图16D和E所示，血小板毒性较低的化合物E的前药化合物D在这两种细胞系的CDX模型中也有效。
化合物E的活性在体外原代MM细胞中得到证实。如图16F所示，我们处理了来自4名MM患者的MM细胞，并观察到化合物E的活性高于venetoclax。
综上所述，化合物E/化合物D在对Venetoclax耐药的MM细胞和异种移植模型中均表现出单药活性。
在充分描述了本发明所述的方法、化合物和组合物之后，本领域技术人员将理解，在不影响本发明所述方法、化合物和组合物或其任何实施方式的范围内，同样可以在广泛且等效的条件、配方和其他参数范围内进行。
本发明引用的所有专利、专利申请和出版物都通过本发明的引用完整地纳入其中。

Claims (39)

  1. 一种药物组合，包含Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合，其中所述一种或多种抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂。
  3. 根据权利要求1所述的药物组合，其中所述一种或多种抗癌试剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂及其组合。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中所述Bcl-2抑制剂是式V的化合物：
    或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
    A 3选自
    E 3是氮原子并且 是单键；
    X 31、X 32、和X 33各自独立地选自-CR 38＝和-N＝；
    R 31a和R 31b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元的环烷基3-、4-或5-元的环烷基；
    R 32选自-NO 2、-SO 2CH 3和-SO 2CF 3；
    R 32a选自氢和卤素；
    R 33选自-N(R 34a)(R 34b)；
    R 34a选自任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；
    R 34b选自氢和C 1-4烷基；
    R 38选自氢和卤素。
  5. 根据权利要求4所述的药物组合，其中所述Bcl-2抑制剂选自：
    或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
  6. 根据权利要求4或5所述的药物组合，其中所述Bcl-2抑制剂是：
    (S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
  7. 根据权利要求2至6中任一项所述的药物组合，其中所述MDM2抑制剂为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中
    是
    B是
    是H、CH 3或CH 2CH 3
    R 62、R 63、R 64、R 65、R 67、R 68、R 69和R 70,独立地选自由H、F和Cl组成的组；
    R 66是 和
    R 6c和R 6d是环B的一个碳原子上的取代基，其中
    R 6c是H、C 1-3烷基或卤素；
    R 6d是H、C 1-3烷基或卤素；
    R 6e是—C(＝O)OR 6a；
    R 6a是氢或未取代的C 1-4烷基。
  8. 根据权利要求7所述的药物组合，其中R 62是H，R 63是F或Cl，R 64和R 65是 H，R 67是氟，R 68、R 69和R 70中的每一个是H，R 6c是H、CH 3或卤素，并且R 6d是H、CH 3或卤素。
  9. 根据权利要求7或8所述的药物组合，其中所述MDM2抑制剂是：
    或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
  10. 根据权利要求2至9中任一项所述的药物组合，其中所述IAP抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
    其中
    X选自 和-SO 2-；
    Y选自-NH-、-O-、-S-和不存在；
    R选自:
    R 1选自:
  11. 根据权利要求10所述的药物组合，其中所述IAP抑制剂是：
    或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
  12. 根据权利要求10或11所述的药物组合，其中所述IAP抑制剂是：
    1,3-亚苯基双[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲氨基-丙酰胺基)-3-二苯基氨基甲酰基-4-氧代-3a,7-二氮杂-十氢环五环辛烯)]-磺酰胺(化合物C)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合，用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移，其中所述癌症优选自膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括结直肠癌)、食管癌、食管鳞状细胞癌、头颈癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肺鳞状细胞癌)、间皮癌肿瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经涡轮增压瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、胃癌、睾丸癌,甲状腺癌,子宫癌,间皮瘤,神经母细胞瘤,胆管癌,平滑肌肉瘤,脂肪肉瘤,鼻咽癌肿瘤、神经内分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形细胞癌引起的转移、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤，如急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、葡萄膜黑色素瘤、胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；
    进一步优选地，所述癌症是急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)。
  14. 根据权利要求13所述的药物组合，其中所述癌症对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感，进一步优选的，所述癌症为急性髓系白血病(AML)、 急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)对Bcl-2抑制剂如化合物A或Venetoclax耐药或不敏感。
  15. 根据权利要求13或14所述的药物组合，其中所述癌症携带Bcl-2突变(例如，G101V、D103E、V156D及其组合)和/或TP53突变(例如，R248Q、R175H、R282W、Y220C及其组合)，进一步优选地，所述癌症是携带Bcl-2突变和/或TP53突变的急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)。
  16. 根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合，其中所述Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂的重量比为0.005-5000:0.005-5000，例如0.05-1500:0.005-5000、0.1-6:0.005-4、100:0.5-400、100:1-350、100:2-300、100:5-200、100:10-150、100:10-100、100:10-90或100:20-80。
  17. 根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合，其中，所述Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌剂的摩尔比为10-1:1-10，例如10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1:1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10,以及任何上述值之间的范围也包括在内。
  18. 根据权利要求2-17中任一项所述的药物组合，其中所述Bcl-2抑制剂是：
    (S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺 (化合物A)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和/或
    所述MDM2抑制剂是：
    或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和/或
    所述IAP抑制剂是:
    1,3-亚苯基双[7-(3S,5S,9aR)-5-((S)-2-甲氨基-丙酰胺基)-3-二苯基氨基甲酰基-4-氧代-3a,7-二氮杂-十氢环五环辛烯)]-磺酰胺(化合物C)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
  19. 一种药物组合，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合，以及任选的药学上可接受的载体。
  20. 根据权利要求19所述的药物组合，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软膏、乳膏和注射剂。
  21. 一种用于治疗或抑制个体的癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的方法，包括向个体施用治疗有效量的Bcl-2抑制剂，以及任选的治疗有效量的一种或多种抗癌剂；
    优选地，所述Bcl-2抑制剂如权利要求4-6中任一项所定义，并且所述抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求7至12中任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂的施用量为约0.005mg/天至约5000mg/天、例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、4000、4500或5000毫克/天。
  23. 根据权利要求21或22所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂的施用量为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg每单位剂量。例如以约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg,约150μg/kg,约175μg/kg,约200μg/kg,约225μg/kg,约250μg/kg,约275μg/kg,约300μg/kg,约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg,约750μg/kg,约775μg/kg,约800μg/kg,约825μg/kg,约850μg/kg,约875μg/kg,约900μg/kg,约925μg/kg,约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70每单位剂量mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的每单位剂量，并每天以一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量给药。
  24. 根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗癌剂以0.005mg/天至约5000mg/天的量施用，例如约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、 750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000毫克/天。
  25. 根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所一种或多种抗癌剂的施用量为约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg每单位剂量。例如以约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg,约150μg/kg,约175μg/kg,约200μg/kg,约225μg/kg,约250μg/kg,约275μg/kg,约300μg/kg,约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg,约750μg/kg,约775μg/kg,约800μg/kg,约825μg/kg,约850μg/kg,约875μg/kg,约900μg/kg,约925μg/kg,约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70每单位剂量mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg的每单位剂量，并每天以一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量给药。
  26. 根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂一起、同时、顺序或交替施用。
  27. 根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂连续施用至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天。
  28. 根据权利要求21至27中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂被施用一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)疗程，其中每个疗程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；每两个疗程间隔0天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、2周、3周或4周。
  29. 根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂和一种或多种抗癌剂通过相同的(例如口服)或不同的途径(例如分别口服和非肠道(如注射))施用。
  30. Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌试剂组合用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的用途，
    优选地，所述Bcl-2抑制剂如权利要求4-6中任一项所定义，并且所述抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求7至12任一项所定义的那些，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  31. Bcl-2抑制剂与一种或多种抗癌试剂组合在制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中转移的药物中的用途，
    优选地，所述Bcl-2抑制剂如权利要求4-6中任一项所定义，并且所述抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求7至12任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  32. MDM2抑制剂单独或与一种或多种抗癌试剂组合在个体中用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的用途，
    优选地，所述MDM2抑制剂如权利要求7至9中任一项所定义，并且所述抗癌剂选自Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求4至6和10至12任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  33. MDM2抑制剂单独或与一种或多种抗癌试剂组合在制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中转移的药物中的用途，
    优选地，所述MDM2抑制剂如权利要求7至9中任一项所定义，并且所述抗癌剂选自Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求4至6和10至12任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  34. 一种用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物组合，其包含MDM2抑制剂和一种或多种抗癌试剂，
    优选地，所述MDM2抑制剂如权利要求7至9中任一项所定义，并且所述抗癌剂选自Bcl-2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求4至6和10至12任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  35. Bcl-2/Bcl-xL抑制剂单独或与一种或多种抗癌试剂组合用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中的转移的用途，
    优选地，所述抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求7至12中任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  36. Bcl-2/Bcl-xL抑制剂单独或与一种或多种抗癌试剂组合在制备用于治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其在个体中转移的药物中的用途,
    优选地，所述抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求7至12中任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  37. 用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移的药物组合，其包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和一种或多种抗癌试剂，
    优选地，所述抗癌剂选自MDM2抑制剂、IAP抑制剂和其他抗癌剂，如权利要求7至12中任一项所定义，和
    优选地，所述癌症如权利要求13-15中任一项所定义。
  38. 如权利要求35或36所述的用途或如权利要求37所述的药物组合，其中所述Bcl-2/Bcl-xL抑制剂选自：
    (3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲基磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基))-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯基氨基磺酰基)-2-三氟甲基磺酰基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酰基丙酯(化合物D)，或药学上可接受的盐或其溶剂化物；或
    ((R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H))-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯硫基)丁基)哌啶-4-羧酸(化合物E)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
  39. 一种试剂盒，包括：
    (a)第一容器中的第一组分，第一组分包含Bcl-2抑制剂(优选如上定义的Bcl-2抑制剂)或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(优选如上定义的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂)，以及任选的药学上可接受的载体；
    (b)第二容器中的第二组分，该第二组分包含一种或多种抗癌剂(优选如上定义的抗癌剂)，和任选的药学上可接受的载体；和
    (c)可选规格，
    其中第一容器和第二容器可以相同或不同。
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