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CN117915902A - 营养组合物 - Google Patents

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CN117915902A
CN117915902A CN202280058076.2A CN202280058076A CN117915902A CN 117915902 A CN117915902 A CN 117915902A CN 202280058076 A CN202280058076 A CN 202280058076A CN 117915902 A CN117915902 A CN 117915902A
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CN
China
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choline
composition
disease
nicotinamide
vitamin
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Application number
CN202280058076.2A
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English (en)
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G·N·斯克拉蒂奇克瓦
L·安德烈耶娃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitoclan Co ltd
Original Assignee
Mitoclan Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及用于维持和增强一碳(1C)代谢的营养组合物。该组合物有利于维持一般身体健康、减少代谢应激的生理后果、增强生长中的身体或从疾病或创伤中恢复的身体的合成代谢、激活哺乳动物例如人类个体或家养动物的衰老身体中的合成代谢过程。该组合物包含摩尔比为2:1的胆碱和琥珀酸的组合。

Description

营养组合物
技术领域
本发明的组合物可用于维持、增强和恢复一碳(1C)代谢，维持和促进精神和身体健康以及躯体的一般健康，以及治疗与1C代谢不平衡相关的各种疾病和生理病况，例如人类和家养动物肝脏、关节和其他器官的疾病。该组合物包含摩尔比为2:1的胆碱和琥珀酸的联合。
背景技术
一碳(1C)代谢的正常功能包含一系列包括对细胞功能至关重要的蛋氨酸和叶酸循环的相互关联的代谢通路，为DNA、多胺、氨基酸、肌酸和磷脂的合成提供1C单元(甲基)。体细胞中甲基的来源是甲基供体分子，包括蛋氨酸、叶酸、甜菜碱和胆碱，它们可以通过饮食提供或由细胞合成。
富含胆碱的饮食是甲基的良好来源。在体内，胆碱被细胞质和线粒体中表达的线粒体酶、胆碱脱氢酶和甜菜碱醛脱氢酶氧化成作为甲基主要来源的甜菜碱(N,N,N-三甲基甘氨酸)。甜菜碱含有三个甲基，其中一个用于同型半胱氨酸，另外两个用于合成氨基酸甘氨酸，甘氨酸进一步用于合成许多重要分子，如胆汁酸、蛋白质、肌酸等。血浆甜菜碱的低浓度与血浆同型半胱氨酸浓度升高密切相关，血浆同型半胱氨酸是甲基化过程速率降低的生物标志物，由于体内缺乏甲基或甲基供体，甲基化过程速率降低导致各种疾病和细胞衰老。同型半胱氨酸含量的增加与许多病理病况有关，例如肾功能障碍、心血管疾病(CVD)、缺血性中风以及如自闭症、帕金森病、阿尔茨海默病和惊厥等神经系统问题。同型半胱氨酸还在增强活性氧产生的氧化应激中发挥作用，因此是脂质过氧化和细胞膜损伤的原因之一(参见Rehman T等(2020)Food Science and Nutrition,DOI:10.1002/fsn3.1818)。低甲基化还与能量代谢紊乱有关。
甜菜碱和胆碱在能量代谢中的作用似乎超出了它们对基因甲基化的影响，因为并非已知叶酸(身体甲基化过程中甲基的另一种供体)也表现出对能量代谢相同的影响(参见Obeid R.(2013)Nutrients,doi:10.3390/nu5093481)，例如甜菜碱表现出可改善非酒精性脂肪肝和与肝脏相关的胰岛素抵抗的病况(Kathirvel E.,等(2010)Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol doi:10.1152/ajpgi.00249.2010)，并且它是线粒体呼吸的正调节剂(Lee I(2015)Biochem Biophys Res Commun,doi:10.1016/j.bbrc.2014.12.005)。
琥珀酸盐形式的胆碱(二胆碱琥珀酸盐((di-choline succinate)))已表现为神经元胰岛素受体的有效敏化剂(Storozhevykh T.,等(2008)BCM Neurocsi.doi:10.1186/1471-2202-8-84)。此外，二胆碱琥珀酸盐与烟酰胺(nicotinamide)的组合物对于增加脑细胞中NAD、ATP和磷酸肌酸的水平具有协同作用(WO2019002858)。
琥珀酸是二胆碱琥珀酸盐的一部分，是三羧酸循环(TCA)的主要中间体，可直接与线粒体电子传递链(ETC)相互作用，通过氧化代谢为ATP的生成提供“捷径”。此外，已经证明琥珀酸通过提高线粒体膜电位经由特定胆碱转运蛋白增强胆碱向线粒体中的转运(PorterR.,等(1992),J Biol Chem 267:14637-14646)，从而间接增加可用于体内甲基化过程的甜菜碱的细胞水平。
胆碱食品补充剂已被证明对人类和家养哺乳动物的健康都有益。然而，仍然缺乏能够同时支持和增强一碳(1C)和能量代谢的商业含胆碱食品和饮食补充剂。鉴于目前世界上几乎每个国家都在经历着国家人口分布向老龄化转变的事实，所有年龄段的人都生活在不断增加的代谢应激下，从而导致各种疾病，并且由于环境和心理压力而存在巨大社会经济问题，因此，迫切需要一种药剂，即安全有效的、能够支持、增强和恢复身体和心理健康、并通过预防和降低代谢和心理应激影响一碳(1C)和能量代谢的负面后果来延缓衰老过程的饮食补充剂。
发明内容
本发明的第一方面涉及一种包含摩尔比为2:1的胆碱和琥珀酸的组合物，其用于支持、增强和/或恢复哺乳动物(例如人类受试者或家养动物，如牛或宠物)的一碳(1C)代谢。有利的，该组合物还可包含烟酰胺(NAM)或烟酰胺核苷，其中胆碱：琥珀酸：NAM/烟酰胺核苷的摩尔比为约2:1:0.001至约2:1:10，还可包含选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B9(叶酸(folic acid)或叶酸类似物(folacin))的至少一种维生素B、和/或二十二碳六烯酸(DHA)。
本发明的第二方面涉及一种用于在哺乳动物受试者中饮食管理和/或减轻风险的方法，该风险为
-由于损伤、疾病和/或营养不均衡的代谢应激、分解代谢和/或能量消耗增加；和/或-
-与一碳(1C)代谢失衡、受损或减少相关的病况或症状；或
-与一碳(1C)代谢失衡、受损或减少相关的症状或病况的发生和/或复发，
所述方法包括向所述人类每天至少一次施用组合物，该组合物包含摩尔比为2:1的胆碱和琥珀酸，以及任选地(i)NAM或烟酰胺核苷，其中胆碱：琥珀酸：NAM/烟酰胺核苷的摩尔比为2:1:0.001-10；(ii)选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B9(叶酸或叶酸类似物)的至少一种维生素B，和/或(iii)二十二碳六烯酸(DHA)。
本发明的第三方面涉及一种包含二胆碱琥珀酸盐和二十二碳六烯酸(DHA)的饮食补充剂、食品或饮料产品，其中二胆碱琥珀酸盐的含量为约10mg至约5000mg，且DHA的含量为约200mg至约1000mg。饮食补充剂、食品或饮料产品还可有利地包含烟酰胺或烟酰胺核苷(其中胆碱：琥珀酸：烟酰胺/烟酰胺核苷的摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10)，和/或选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B9(叶酸或叶酸类似物)的至少一种维生素B。
受益于摄入本发明组合物的受试者可以是任何人类受试者，例如有或没有特别需要改善其饮食的健康人类受试者；代谢和/或心理虚弱的个体，例如老龄个体和/或由于疾病、损伤、饮食不均衡或某些精神病况例如心理应激、疲劳、失眠或精神抑郁或环境因素(如社会经济压力等)而虚弱的个体。此外，本发明的组合物可以配制并有益地用作动物食品(包括牛和宠物食品)的补充剂。
具体实施方式
甲基的可用性对于身体的正常功能至关重要，并且在身体生长、组织再生、剧烈的身体或精神活动、衰老或疾病过程中，甲基的需求尤其高。身体的合成代谢和分解代谢过程也需要以能量分子ATP和NAD的形式持续提供能量，这些能量分子在呼吸过程中在线粒体内合成。需要能够维持和增加能量水平并支持合成过程中使用的甲基长时间供应以防止身体恶化并减缓身体衰老的营养组合物。
本发明人惊奇地发现，胆碱(阳离子)和琥珀酸(阴离子2-)以约2:1的摩尔比组合，比众所周知的1C代谢的胆碱饮食补充剂(如胆碱酒石酸氢盐或氯化胆碱)更好地支持人体一碳(1C)代谢。有利地，胆碱(阳离子)和琥珀酸(阴离子2-)的组合与烟酰胺(NAM)组合，其中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为约2:1:0.001至约2:1:10，可以增强线粒体功能，协同作用于提高“能量”分子ATP和NAD的产生，并提供体细胞中多种合成过程所需的甲基(1C基团)。如果该组合物进一步包含ω-3不饱和酸、二十二碳六烯酸(DHA)，优选DHA，则后一组合物的多种协同作用可以进一步扩展。当与胆碱饮食补充剂组合时，饮食DHA在体内的利用效率更高。与胆碱和琥珀酸的其他来源相比，当胆碱(阳离子)和琥珀酸(阴离子2-)源自于组合物中存在的二胆碱琥珀酸盐(DISU)时，组合物的协同效应最大。然而，当胆碱和琥珀酸的其他盐是胆碱和琥珀酸的来源时，也可以实现1C代谢和能量分子产生的增强，但程度仍较小。
本发明上述组合物中单一化合物或三种化合物中的两种组合均不能实现增强能量产生和1C代谢物的双重效果。不受理论的束缚，认为组合物中的化合物胆碱、琥珀酸和NAM，以2:1:0.001至2:1:10范围内的摩尔比存在，以如下方式协同作用：该组合物的琥珀酸阴离子提高线粒体膜电位，这有利于胆碱流入线粒体，在线粒体中胆碱被氧化成甜菜碱；同时，NAM和琥珀酸参与线粒体内的反应链，致使NAD和ATP分子合成，这些分子与甜菜碱一起被转运到细胞质中，并在体内1C代谢的相互关联的反应链中被利用。除了体内细胞中甜菜碱、ATP和NAD水平提高之外，组合物的协同效应还影响S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)和同型半胱氨酸的水平，反映为SAMe的增加和同型半胱氨酸的减少。
本发明人发现，人类个体在约1周至约4周过程中口服摄入基本上由DISU和NAM组成的组合物(其中胆碱：琥珀酸：NAM的比例为约2:1:0.001-10)与以下至少一种生理效应相关：增加骨骼肌力量、张力和耐力，以及从大量的身体或精神锻炼中快速恢复，即锻炼后很少或没有疲惫或疲倦的感觉，这通常将需要显著更长的时间来实现，且将需要良好的外部“能量”供应(以葡萄糖的形式)以及一碳代谢供应(以蛋白质构件氨基酸的形式)以恢复耗尽的内部资源。此外，每日摄入该组合物具有其他有益效果，例如增加一般幸福感、积极思维和动力。
因此，本发明涉及有效支持1C代谢的组合物，例如维持、增强或恢复哺乳动物(例如人类和家养动物受试者)中的1C代谢。该组合物包含至少两种化合物：摩尔比为约2:1的胆碱(阳离子)和琥珀酸(阴离子2-)，在一些实施方式中，至少三种化合物：摩尔比在约2:1:0.01至约2:1:10范围内的胆碱(阳离子)和琥珀酸(阴离子2-)以及烟酰胺(NAM)。下文详细描述本发明组合物的非限制性进一步实施方式及其用途。
除非另有说明，否则贯穿本发明说明书中解释的所有术语和定义涉及本发明的所有方面和实施方式。
术语“一碳(1C)代谢”意指一系列相互关联的代谢通路，包括对细胞功能至关重要的蛋氨酸和叶酸循环，为DNA、多胺、氨基酸、肌酸和磷脂的合成提供1C单元(甲基)。措辞“基本上由<命名的化合物>组成的组合物”意指该组合物中的命名化合物是与声称的该组合物相关联的生物学作用必不可少的。该措辞不排除可有助于本发明组合物中化合物的有益效果的其他化合物。此类化合物的实例描述于本发明的说明书中。
术语“合成的”在本文中意指人造组合物。本发明的组合物通常包含与天然存在于活体细胞内的分子在结构上相同的合成制备的分子，并且在一些实施方式中，包含不具有天然结构等同物的人造分子。
术语“约”意指与所示值的偏差0.01％至10％，例如为0.5％至5％。
术语“胆碱”(“胆碱阳离子”)意指具有化学式为C5H14NO+(CAS第62-49-7号)的化合物。根据本发明，本文描述的组合物中的胆碱化合物通常源自于氢氧化胆碱或胆碱盐，例如胆碱酒石酸氢盐、氯化胆碱、二胆碱琥珀酸盐。然而，也考虑可以提供胆碱阳离子的其他水溶性化合物。
术语“琥珀酸”意指具有化学式C4H4O4 -2(CAS第110-15-6号)的二价琥珀酸阴离子。根据本发明，本文描述的组合物中的琥珀酸化合物通常源自于琥珀酸或琥珀酸的二价盐，例如琥珀酸二钠或二胆碱琥珀酸盐。然而，也考虑可以提供二价琥珀酸阴离子的其他水溶性化合物。
术语“二胆碱琥珀酸盐”、“胆碱琥珀酸盐(2:1)”和“DISU”是可互换的并且意指式(I)的分子(CAS第109438-15-5号)：
术语“烟酰胺”或“NAM”意指鉴定为CAS第98-92-0号的分子。
术语“烟酰胺衍生物(derivate of nicotinamide)”或“NAM衍生物(NAMderivate)”意指通过合成方法源自于NAM的分子，即NAM是用于合成衍生物的起始分子，例如烟酰胺核苷(CAS第1341-23-7号)或烟酰胺单核苷酸(CAS第1094-61-7号)。优选的NAM衍生物是烟酰胺核苷。
本文上下文中的术语“哺乳动物受试者”意指人类个体或家养哺乳动物，例如狗、猫、兔、牛、猪、山羊、绵羊、马等。
术语“代谢应激”表示身体以比供应给身体的营养物更高的速率代谢营养物的病况，这可导致破坏性代谢的状态，在本文中也称为分解代谢。这种状态可由疾病、感染、精神应激、不成比例的体育锻炼等引起，这些往往伴随着饮食中营养物的缺乏或过量。这种状态也可能是由手术或严苛的治疗性处理引起的，例如会破坏正常的新陈代谢过程的放疗或化疗。此外，这种状态可能是由身体和心理创伤引起的，这导致了高热量摄入的必要性。例如，由于烧伤引起的身体损伤及其后果，烧伤患者每天可能需要多达约7,000卡路里的热量。
遭受分解代谢状态的患者常常遭受合成代谢降低的困扰。术语“合成代谢”，也称为生物合成，意指酶催化反应的序列，通过这些反应，结构相对简单的营养物在活细胞中形成相对复杂的分子。在生长的细胞中，合成代谢过程比分解代谢过程占主导地位。在非生长细胞中，两者之间存在平衡。在代谢应激下，分解代谢优于合成代谢。分解代谢状态通常导致严重的体重减轻，这种体重减轻能够导致原发疾病的明显并发症、严重的身体损伤甚至死亡。分解代谢状态还表现为能量代谢的不均衡，其常表现为体内脂肪堆积过多、疲劳、精神抑郁、认知能力下降等。
尽管可能因营养物摄入不足诱发上述哺乳动物受试者的分解代谢，但甲基供体的净摄入不足被认为也是一个非常重要的因素，为了使哺乳动物能够有效地代谢合成代谢过程所需的营养物，需要过剩的甲基供体。在由于损伤、外伤、感染等经历代谢应激的哺乳动物中，对甲基供体的净需求异常高，因为甲基供体以升高的速率排泄和/或代谢，和/或因为合成代谢过程以极高的速率发生。平均饮食不能提供足以预防或治疗这些个体分解代谢的净甲基供体量。因此，补充甲基供体，任选地与补充剂分子一起，如必需的代谢酶的辅因子(例如维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇))，对于因损伤、外伤、感染、饮食不均衡、或身体或精神超负荷锻炼、疾病或衰老而遭受的代谢应激的哺乳动物受试者来说是高度需要的。
将尤其受益于包含本发明组合物/基本上由本发明组合物组成的食品或食品补充剂的人类个体是患有慢性炎性疾病和病况或正从其中恢复的个体，这些慢性炎性疾病和病况包括克罗恩病(Crohn's disease)、炎性肠病(IBD)、神经系统退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病)、肌肉骨骼疾病(例如肌肉消耗(muscle-wasting)、肌肉退行性疾病、肌病、与年龄相关的肌肉功能下降)、虚弱、虚弱前期、神经肌肉疾病、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、少肌症(sarcopenia)、肌肉萎缩(muscle atrophy)和/或恶病质(cachexia)、肌肉损失(muscle loss)、肌肉功能紊乱、年龄相关的肌肉功能下降、年龄相关的少肌症、年龄相关的肌肉消耗、身体疲劳、肌肉疲劳、包涵体肌炎(inclusionbody myositis)、散发性包涵体肌炎(sporadic inclusion body myositis)。在一个实施方式中，人类受试者是被诊断患有代谢性肌病的个体，例如酸性麦芽糖酶缺乏症(AMD、庞贝病(Pompe disease)、糖原贮积病2型、溶酶体贮积病)、肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈基转移酶缺乏症(CPT缺乏症)、脱支酶缺乏症(Cori或Forbes病，糖原贮积病3型)、乳酸脱氢酶缺乏症(糖原贮积病11型)、肌腺苷酸脱氨酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症(Tarui病，糖原贮积病7型)、磷酸甘油酸激酶缺乏症(糖原贮积病9型)、磷酸甘油酸变位酶缺乏症(糖原贮积病10型)、磷酸化酶缺乏症(麦卡德尔(McArdle)病、肌磷酸化酶缺乏症、糖原贮积病5型)；肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。这些人类个体被认为是用本发明的组合物对其病况进行饮食管理的目标群体。在某些实施方式中，优选使用本发明的组合物对与代谢应激和/或1C代谢不平衡相关的生理病况进行饮食管理。
术语“饮食管理”在本文上下文中意指为有健康问题的个体通过监督和优化针对营养缺乏和/需求的个体饮食提供营养选择而不是治疗性干预的实践。如果需要，饮食管理实践不会取代所需的治疗性处理，而是提高其效率，从而促进患者恢复。对于饮食不均衡、运动过度(精神和身体两者)、因疾病、治疗或损伤而虚弱、因有害环境因素等而应激的一般健康个体，饮食管理可作为预防和支持手段，避免个体的病理状况发展或增强。饮食管理包括为饮食选择特定营养物的步骤，这将有助于个体对抗其有害生理病况的后果，以及通过将所选营养物以营养补充剂、食品或饮料强化剂(包括医疗食品和饮料)的形式纳入个体饮食中来治疗个体。
因此，本发明的组合物可以有利地作为饮食补充剂例如由以下个体每天摄入：
(i)营养不良的个体或饮食摄入不均衡例如饮食中叶酸和/或胆碱的量不足的个体；
(ii)超重或肥胖的个体；
(iii)正在经历代谢、心理和/或环境应激或正从其中恢复的个体；
(iv)老龄个体，例如50岁以上的个体，尤其例如75岁以上的个体，或患有严重体重减轻的老年个体；
(v)正在接受治疗性处理或正从其中恢复的患者；
(vi)患有慢性疾病、退行性疾病或炎性疾病的患者；
和/或
(vii)正在从手术或身体创伤中恢复的个体。
可能特别受益于摄入本发明组合物的其他人类受试者包括经历放射性治疗或化疗的患者；外伤患者或经历过手术的患者；患有胃肠道功能障碍的个体；怀孕或哺乳期女性；婴儿，尤其是早产儿，以及运动员。
此外，有利地，还发现本发明的组合物有益于：
-增强合成代谢过程，因为孕妇和婴儿，特别是低出生体重的婴儿强烈需要它；
-增加去脂体重(lean body mass)，并减少导致超重和肥胖的过多脂肪堆积；
-预防和/或治疗可能由于或伴随手术、损伤、心血管疾病、胰腺疾病、肿瘤(特别是肝脏、胰腺、肺和肾肿瘤)、营养不良、神经系统疾病、肺气肿和其他呼吸系统疾病、肝脏疾病(如肝硬化)、如炎性肠病、胰腺炎、肝炎、艾滋病过程中的严重炎症以及可能发生在糖尿病中的严重的胰岛素抵抗期间发生的肌肉分解代谢和/或恶病质；
-改善身体组织和细胞的能量状态。
有利地，去脂体重和能量状态的增加导致肌肉力量和爆发力(power)的增加。
此外，素食者和严格素食者将从本发明的组合物中受益，因为在严格素食者/素食者饮食中肌酸的存在是微乎其微的。包含胆碱的本发明组合物将为这些个体提供肌酸来源，因为肌酸在体内由胆碱氧合的产物甘氨酸合成。在一些实施方式中，本发明的组合物可额外包含营养推荐量的肌酸。
因此，在一个实施方式中，本发明提供一种组合物，其含有甲基供体胆碱和能量代谢增强化合物琥珀酸和NAM，其中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为约2:1:0.001至约2:1:10，该组合物可以有利地用于刺激和/或增强合成代谢过程和/或增加去脂体重，和/或预防和/或治疗肌肉分解代谢或恶病质，和/或改善组织和细胞的能量状态，其中该组合物配制成口服施用于哺乳动物受试者，例如饮食补充剂、食品或饮料、或者食品或饮料强化剂。
本发明的组合物还可以有效地作为动物食品补充剂，特别是用于喂养牛和/或其他家养动物或如狗、猫、兔等的宠物。
例如，在宠物中，本发明的组合物可以用作营养补充剂或医疗食品，有助于预防或治疗惊厥(seizure)和认知障碍、肝脏和胆囊疾病，尤其是由肝脏中脂肪堆积引起的那些疾病(脂肪肝病称为肝脂质沉积症)。血液胆固醇水平高的宠物(也见于患有甲状腺功能减退症的狗和遗传性疾病高脂血症的迷你雪纳瑞犬(Miniature Schnauzers))也可能对包含在本发明组合物中的胆碱补充有反应。在家养动物(如牛)中，本发明的组合物可有效减轻脂肪肝综合症和酮症。目前，家养动物和宠物的主要胆碱食品补充剂是氯化胆碱。然而，大量的氯化胆碱可能有毒。包含在本发明组合物的一些实施方式中的胆碱协同盐、二胆碱琥珀酸盐(DISU)可以是氯化胆碱的有利替代品，因为在琥珀酸促进的1C代谢中胆碱的利用度更高效，而琥珀酸本身是必需的代谢物，并去除饮食中有毒的氯化物。
本发明组合物的非限制性实施方式。
本发明涉及包含(在一些实施方式中，基本上由其组成)胆碱(阳离子)和琥珀酸(二价阴离子)的组合物；优选地，胆碱和琥珀酸以约2:1的摩尔比存在，优选地，所述胆碱和琥珀酸以二胆碱琥珀酸盐(DISU)的形式存在于本发明的组合物中，即DISU是该组合物的一部分。或者，该组合物的胆碱阳离子可源自于另一种胆碱盐，例如胆碱酒石酸氢盐(CAS第87-67-2号)，且琥珀酸阴离子可源自于另一种琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠盐(CAS第6106-21-4号)。在本发明的一些实施方式中，可以优选基本上由胆碱酒石酸氢盐或胆碱富马酸盐以及琥珀酸二钠盐或二铵盐组成的组合物。此组合物中胆碱和琥珀酸的摩尔比为约2:1。
有利地，包含胆碱和琥珀酸(摩尔比2:1)的本发明组合物包含NAM或NAM衍生物。本发明的组合物中NAM或NAM衍生物(优选烟酰胺核苷)的量可以在胆碱与琥珀酸与NAM/NAM衍生物的摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10的范围内变化。组合物中摩尔比在此范围内的个体化合物协同地作用并显著增强体细胞中的线粒体功能，包括增加主要能量分子ATP和NAD的细胞产生以及甲基的生成。如本文所讨论的，这些组合物在与1C代谢失衡或减弱相关的症状和病况的饮食管理中、在代谢应激病况中、在需要增加合成代谢过程的速率和效率的病况中(如在身体生长或从不同的生理或精神应激病况中恢复的身体)是有效的。该组合物作为营养食品补充剂有利于改善一般身体活动健康的人类受试者和由于衰老或疾病、损伤或饮食失衡(即营养物缺乏或过量的饮食)而身体虚弱的人类受试者的身体、精神和代谢健康。
为了获得上述效果，当用于本文所述的目的时，组合物的必需化合物即胆碱(阳离子)、琥珀酸(二价阴离子)和有利地NAM或NAM衍生物以所谓的“有效量”存在。化合物的有效量可根据目的和/或使用方法以及需要的受试者而变化。这些实施方式在下文论述，并且通过非限制性工作实施例进行举例说明。
在一些实施方式中，包含胆碱、琥珀酸和NAM的本发明的组合物还可包含能够有利地增强组合物对1C代谢和身体从代谢应激中恢复的作用的其他化合物。例如，维生素B，例如维生素B12(钴胺素或甲钴胺)和/或维生素B6(吡哆醇)，是参与1C代谢的必需酶的辅因子。因此，在一些实施方式中，本发明的组合物还可以包含维生素B12和维生素B6中的一种或两种，和/或维生素B9。在其他实施方式中，肌酸或肌酸前体，例如氨基酸甘氨酸和精氨酸也可以是本发明组合物的一部分。在一个实施方式中，下文论述相比于包含胆碱、琥珀酸和任选的NAM或NAM衍生物的组合物包含其他有用添加剂的组合物。在一些优选的实施方式中，包含胆碱、琥珀酸和任选的NAM的组合物可以包含ω-3不饱和酸，例如二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，优选DHA。
本发明的组合物可配制成营养保健组合物、营养组合物或药物组合物。这些配方包含有效量的本发明组合物的必需成分，并且以如上所述的合适的摩尔比。可以根据相应领域中建立的标准规则和程序来制备不同的配方。
术语“营养保健(nutraceutical)”意指药物级标准化营养素。术语“药物”在本文内容中意指描述为治疗疾病的药剂的药物级化合物。术语“营养素”在本文上下文中意指为维持人类生命提供必需营养的物质。术语“营养(nutritional)”在本文上下文中意指该组合物用于人类个体的饮食补充。术语“饮食补充剂(dietary supplement)”意指含有旨在补充饮食的饮食成分(例如营养素)的口服产品。
本发明的组合物中胆碱和琥珀酸例如DISU、NAM、DHA和其他化合物的量，可根据个体的需要、年龄、生理病况等、并取决于剂型和给药方案进行调节，以供特定个体或一组个体使用。例如，每份DISU的量可以从每份10mg至1000mg变化，并且每天以一种或多种剂量服用。组合物中NAM的量可从每份10mg至4000mg变化，每天以一种或多种剂量服用，例如每份约25-2000mg，每天以几种剂量服用，或每份约50-1000mg，每天以几种剂量服用，等等，其中NAM的每日剂量将取决于具体人类个体或一组人类个体的饮食需求。每种剂量的DHA的量可从约200mg至约1000mg变化。实施例中描述饮食组合物的非限制性工作实施例。对于本文所述的任何目的，每天摄入组合物中约4000mg的NAM被认为是安全有效的。根据本发明，个体可每天摄入包含至多4000mg的NAM或NAM衍生物、和至多1000mg的DISU或相应量的源自于胆碱和琥珀酸的其他盐的胆碱和琥珀酸的组合物，而没有任何副作用。在一个优选的实施方式中，本发明的组合物是营养组合物并基本上包含DISU和NAM，其中组合物中胆碱、琥珀酸和烟酰胺的摩尔比相应地为约2:1:0.4。在另一优选实施方式中，组合物中胆碱阳离子、琥珀酸阴离子(2-)和烟酰胺的摩尔比为约2:1:1。术语“约”在本文上下文中意指与所示值有1-10％的偏差，例如本发明的组合物中胆碱：琥珀酸的比率可以在1.7:1至2.3:1之间变化。
在一些实施方式中，当考虑到大型家养动物如奶牛时，本发明的组合物可包含高达15-20g的以胆碱琥珀酸(2:1)盐的形式的胆碱阳离子。
优选地，连续摄入本发明组合物几天(2-6天)，优选至少一周或更优选更长的时间，例如2至4周、1至12个月或更长时间。对于该组合物可以作为饮食补充剂施用多长时间没有限制。摄入可在任何时间中断，并在个体感觉需要时(例如与个体生活方式、健康、个体身体/精神病况或年龄的变化有关)再次恢复。普通技术的饮食管理者可根据公认的规则和规定容易地确定本发明饮食组合物中成分的量。
如上所述，在一些实施方式中，本发明涉及包含额外营养素的本发明的营养组合物。本发明的此营养组合物可为任何营养产品的形式，包括但不限于食品、饮料、饮食补充剂、功能性食品和医疗食品。在一个优选的实施方式中，本发明的组合物是水性营养组合物，例如饮品或饮料，例如能够增强合成代谢的运动饮料。运动营养补充剂、食品或饮料是本发明营养组合物的优选实施方式之一。在一个优选的实施方式中，运动营养补充剂、食品或饮料包含约10mg至约5000mg的组合物，该组合物基本上由摩尔比为约2:1的胆碱和琥珀酸组成。在另一个实施方式中，运动营养补充剂、食品或饮料包含约10mg至约5000mg的组合物，该组合物基本上由摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10的胆碱、琥珀酸和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成。优选地，胆碱和琥珀酸以二胆碱琥珀酸盐的形式存在于本发明的运动营养补充剂、食品或饮料中。本发明的运动营养补充剂、食品或饮料可用于维持、改善或恢复那些使用大量时间进行体育锻炼以改善他/她的身体表现和增加肌肉质量的人类受试者的身体表现、肌肉力量和/或肌肉耐力。
在一个实施方式中，包含约10mg至约5000mg并且基本上由摩尔比为约2:1的胆碱和琥珀酸组成的组合物，或者包含约10mg至约5000mg并且由摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10的胆碱、琥珀酸和烟酰胺或烟酰胺衍生物组成的组合物，可有利地用作生酮饮食的补充剂，例如包括在生酮饮料或食品产品中。骨骼肌作为燃料的生酮饮食中循环酮体的升高改变了呼吸的底物竞争，同时改善了某些状况下(例如耐力锻炼)的氧化能量转导。因此，本发明组合物与营养性酮症的组合可有助于释放更大的人类代谢潜力(如耐力锻炼中)。
包含摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10的胆碱、琥珀酸和烟酰胺或烟酰胺衍生物的本发明组合物可有利地用于在有需要的受试者中(例如人类或家养动物，其受到饮食中营养素缺乏或过量的影响，和/或由于损伤或疾病而能量消耗增加)治疗或预防代谢应激，和/或减少分解代谢和/或刺激合成代谢。此组合物能够有助于一碳代谢的正常化或优化并通过协同支持线粒体中ATP、NADH和FAD的生成来增强细胞能量代谢。
在实施本发明时，本发明组合物的化合物可通过本领域已知的任何方法制备或从已知的商业制造商获得，例如烟酰胺或其衍生物、胆碱酒石酸氢盐、琥珀酸二钠盐可从默克公司(Merck)获得。DISU可通过氢氧化胆碱(CAS第123-41-1号)与琥珀酸(CAS第110-15-6号)的反应制备，例如在WO2009/022933A1中所述。
本文描述的营养组合物可通过本领域公知的方法来制备，并且可含有一些其他任选成分。此类任选成分通常以占组合物重量的约0.0005％至约10.0％的水平单独使用。合适的任选成分的实例包括但不限于载体、矿物质、碳水化合物、脂质、维生素、辅因子、缓冲剂、调味剂和甜味剂、无机盐、通常在天然饮用水中舍弃的阳离子和阴离子、味道改良剂和/或掩蔽剂、二氧化碳、氨基酸、有机酸、抗氧化剂、防腐剂和着色剂。
营养组合物可与一种或多种载体组合，并以可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片剂(wafer)、口香糖、食品、饮料等形式使用。
可用作载体的成分的非排他性实例包括水；糖(例如葡萄糖、乳糖和蔗糖)；纤维素及其衍生物；淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂(例如可可脂)；油(例如橄榄油、花生油、棉籽油、玉米油和大豆油)；二醇(例如丙二醇)；酯(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；多元醇(例如甘油、甘露醇、山梨糖醇和聚乙二醇)；琼脂；缓冲剂；水；pH缓冲溶液；以及配方中使用的其他无毒相容性物质。组合物中也可存在润湿剂、乳化剂、和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂。抗氧化剂的非排他性实例是维生素E、抗坏血酸、类胡萝卜素、氨基吲哚、维生素A、尿酸、类黄酮、多酚、草药抗氧化剂、褪黑激素、硫辛酸及其混合物。
通常在天然饮用水中舍弃的有用无机盐的非排他性实例是碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙及其混合物。
有用阳离子的非排他性实例是钠、钾、镁、钙、锌、铁及其混合物。
有用阴离子的非排他性实例是氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐及其混合物。
合适的缓冲剂的非排他性实例是磷酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂(tris缓冲剂)、三乙醇胺缓冲剂和琥珀酸缓冲剂。
合适的香料的非排他性实例是合成香料油；调味香精油和天然油，例如肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、柑橘油、苦杏仁油和决明子油(cassia oil)；植物提取物、花、叶、果实、香草、巧克力、摩卡咖啡、咖啡、苹果、梨、桃、例如柠檬、橙子的柑橘属植物、葡萄、酸橙和葡萄柚；芒果、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏及其组合。
合适甜味剂的非排他性实例是天然和合成甜味剂。天然甜味剂的非排他性实例是天然物质、蔗糖、天然物质的提取物；菊科植物贝尔托尼甜叶菊(Stevia RebaudianaCompositae Bertoni)的提取物(例如甜叶菊、甜叶菊醇、莱苞迪苷A-F、和杜尔可苷A和B)；罗汉果(Thladiantha grosvenorii)提取物(例如罗汉果甙V和相关糖苷和三萜糖苷)；叶甘素及其衍生物；奇异果甜蛋白及其衍生物；罗汉果苷(例如罗汉果苷IV、罗汉果苷V、赛门苷及其混合物)；罗汉果属(包括罗汉果(S.grosvenorii)、翅子罗汉果(S.siamensis)、S.silomaradjae、锡金罗汉果(S.sikkimensis)、非洲罗汉果(S.Africana)、婆罗洲罗汉果(S.borneesis)和台湾罗汉果(S.taiwaniana))；天然糖苷；以及具有甜味特性的植物来源的活性化合物及其混合物。合成甜味剂的非排他性实例是阿斯巴甜糖精及其混合物。
合适的着色剂的非排他性实例是适用于食品的染料，例如称为FD&C染料的那些；天然的着色剂，例如葡萄皮提取物、甜菜红粉、二氧化钛和β-胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、叶绿素、辣椒粉及其混合物。
有用有机酸的非排他性实例是乙酸、丁酸、苹果酸、丙酮酸、谷氨酸、柠檬酸、ω-3不饱和酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、天冬氨酸及其混合物。
在一个优选的实施方式中，本发明组合物含有ω-3不饱和酸，例如二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)，优选DHA。
有用氨基酸的非排他性实例是甘氨酸、精氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、左旋肉碱和L-肉碱。
有用维生素的非排他性实例是硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、生物素、叶酸、吡哆醇、维生素B12、硫辛酸、维生素A、维生素D、维生素E、抗坏血酸、胆碱、肉碱；α胡萝卜素、β胡萝卜素和γ胡萝卜素；维生素K及其混合物。
在一个优选的实施方式中，本发明组合物包含一种或多种维生素B，优选地，维生素B选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B9(叶酸或叶酸类似物)。
有用辅因子的非排他性实例是硫胺素焦磷酸盐、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、吡哆醛磷酸盐、生物素、四氢叶酸、辅酶A、辅酶B12、辅酶B6、11-顺式-视黄醛、1,25-二羟基胆钙化醇及其混合物。
在一个实施方式中，本发明的营养组合物可包含能够增加血液循环的化合物，例如银杏(Ginkgo biloba)或人类参的提取物。在一些实施方式中，本发明的组合物可包含抗氧化剂，例如虾青素、白藜芦醇、类黄酮。
如上所述，营养组合物可用作饮食补充剂、食品或饮料的组分。
食品的非排他性实例包括常规食品、饮料和医疗食品。
术语“医疗食品(medical food)”指在医生的监督下被配制成食用或在肠道内施用的食品，并且该食品旨在对疾病、病况或障碍进行特定的饮食管理。
优选地，将营养组合物口服施用于人类至少一天或优选更长的时间(如上所讨论)。
本发明的非限制性优选实施方式描述如下：
1.一种组合物，其包含摩尔比为约2:1的胆碱和琥珀酸，用于支持、增强和/或恢复哺乳动物例如人类受试者或家养动物中的一碳(1C)代谢，其中胆碱和琥珀酸相应地源自于胆碱盐和琥珀酸盐。
2.实施方式1的组合物，其还包含烟酰胺或烟酰胺衍生物，其中胆碱：琥珀酸：烟酰胺/烟酰胺衍生物的摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10，并且其中所述烟酰胺衍生物优选为烟酰胺核苷。
3.实施方式1或2的组合物，其中胆碱和琥珀酸源自于二胆碱琥珀酸盐。
4.实施方式1至3中任一项的组合物，其中烟酰胺或烟酰胺衍生物的量为约10mg至约4000mg。
5.实施方式1至4中任一项的组合物，其中二胆碱琥珀酸盐的量为约10mg至约5000mg。
6.实施方式1至5中任一项的组合物，其还包含选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和/或维生素B9(叶酸或叶酸类似物)的至少一种维生素B。
7.实施方式1至6中任一项的组合物，其还包含ω-3不饱和酸，例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选DHA。
8.实施方式1-7中任一项的组合物，其中所述组合物是营养组合物或营养保健组合物、医疗食品产品或药物组合物，或者其包含在营养组合物或营养保健组合物、医疗食品产品或药物组合物中。
9.前述实施方式1-8中任一项的组合物，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者，其为
(i)营养不良的个体或饮食中叶酸和/或胆碱摄入量不足的个体；
(ii)超重或肥胖的个体；
(iii)正在经历代谢、心理和/或环境应激或正从其中恢复的个体；
(iv)老龄个体；
(v)正在接受治疗性处理或正从其中恢复的患者；
(vi)患有慢性疾病、退行性疾病或炎性疾病的患者；
和/或
(vii)正在从手术或身体创伤中恢复的个体。
10.实施方式1至9中任一项的组合物，其中所述人类受试者是患有选自肌肉退行性疾病或与年龄相关的少肌症或肌肉消耗；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或肝纤维化；神经退行性疾病或神经系统疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病；炎性疾病，例如克罗恩病或IBD；CVD的疾病或病症或正从其中恢复的个体。
11.实施方式1-8中任一项的组合物，其中所述哺乳动物受试者是孕妇或儿童。
12.实施方式1-8中任一项的组合物，其中所述哺乳动物受试者是健康人类个体。
13.实施方式1-8中任一项的组合物，其中所述哺乳动物是家养哺乳动物，例如牛、山羊、绵羊、猪、马等，或宠物哺乳动物，例如狗、猫、兔等。
14.实施方式1-13中任一项的组合物，其中所述组合物在有需要的受试者中
-用于治疗或预防代谢应激，和/或
-用于减少分解代谢和/或刺激合成代谢，
其中所述受试者是人类或家养动物受试者，其
-受到饮食中营养素缺乏或过量的影响，和/或
-由于损伤或疾病而增加能量消耗。
15.一种用于在哺乳动物受试者中饮食管理和/或减轻风险的方法，所述风险为
-由于哺乳动物受试者损伤、疾病和/或营养不均衡的分解代谢和/或能量消耗增加；和/或
-与一碳(1C)代谢失衡、受损或水平降低相关的病理病况或症状的发展；和/或
-与一碳(1C)代谢失衡、受损或水平降低相关的症状或病况的发生和/或复发；
所述方法包括每天至少一次向所述哺乳动物受试者施用实施方式1至8中任一项的组合物。
16.实施方式15的方法，其中所述哺乳动物受试者是根据实施方式9-12中任一项的人类个体，或实施方式13的哺乳动物。
17.实施方式1-16中任一项的方法，其中每天以一种或多种剂量施用所述组合物几天的时间，例如2-7天或更长时间。
18.一种饮食补充剂、食品或饮料产品，其包含二胆碱琥珀酸盐和二十二碳六烯酸(DHA)，其中二胆碱琥珀酸盐的量为约10mg至约5000mg，且DHA的量为约200mg至约1000mg。
19.实施方式18的饮食补充剂、食品或饮料产品，其还包含烟酰胺或烟酰胺衍生物，其中胆碱：琥珀酸：烟酰胺或烟酰胺衍生物的摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10，且其中烟酰胺衍生物是烟酰胺核苷。
20.实施方式18-19中任一项的饮食补充剂、食品或饮料产品，其还包含选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B9(叶酸或叶酸类似物)的至少一种维生素B。
21.实施方式18-20中任一项的饮食补充剂、食品或饮料产品，其中所述饮食补充剂、食品或饮料产品支持、增强和恢复人类或家养动物受试者的一碳代谢并刺激合成代谢。
通过下述非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
下面给出的非限制性工作实施例用于说明本发明。工作实施例中描述的实施方式不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1.本发明营养组合物的实施方式
饮料1.通过将DISU溶于330ml的水中以提供饮料来制备饮料。
饮料1
饮料2.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中以提供饮料来制备饮料。
饮料2
该饮料中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为2:1:2。
饮料3.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330 ml的水中以提供饮料来制备饮料。
饮料3
该饮料中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为2:1:1。
饮料4.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于500 ml的水中以提供饮料来制备饮料。
饮料4
该饮料中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为2:1:1。
饮料5.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330 ml的水中以提供饮料来制备饮料。
饮料5
该饮料中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为2:1:10。
饮料6.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330 ml的水中以提供饮料来制备饮料。
饮料6
该饮料中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为2:1:0.01。
饮料7.通过将NAM与DISU按如下指示的量混合并溶于330ml的水中以提供饮料来制备饮料。
饮料7
该饮料中胆碱：琥珀酸：NAM的摩尔比为2:1:0.4。
实施例2.评估DISU在体外对分离的线粒体中甜菜碱产生的影响
使用聚四氟乙烯玻璃Potter-Elvehjem匀浆器在含有0.25M蔗糖、0.02M Tris-HCl、0.001M EDTA(pH 7.2)的分离培养基中对雄性Wistar大鼠的肝脏进行匀浆。在4℃下将以此方式制备的匀浆物以600g离心10min，以沉淀细胞核和细胞碎片。然后将上清液与沉淀物分离，在4℃下将上清液以8500g离心10min以沉淀线粒体。在37℃下将分离的线粒体在含有35mM Tris-HCl(pH 7.6)以及有或没有测试底物(氯化胆碱或DISU)的培养基中孵育15min，之后使用LC-MS/MS测定孵育培养基中甜菜碱(N,N,N-三甲基甘氨酸)的浓度。
结果与氯化胆碱存在的孵育相比，胆碱琥珀酸盐2:1存在下孵育分离的线粒体产生的甜菜碱产量更高。
实施例3.三种不同胆碱补充剂的摄入对成人受试者胆碱、甜菜碱的血浆浓度和动力学的影响
研究：对12名成年男性受试者进行的随机交叉研究。
受试者：12名年龄在30至60岁之间的健康成年男性受试者(3名安慰剂和9名测试补充剂(每个补充剂组–3名受试者))。
持续时间：口服施用胆碱补充剂一天后，清除(washout)1周，然后开始施用下一种(不同的)胆碱补充剂。研究总持续时间为24天。
排除标准：酗酒、急性疾病、慢性疾病(如糖尿病、代谢综合征、甲状腺疾病、胰腺功能不全)、摄入含胆碱的营养补充剂或未征得同意。
测试受试者根据NAM(550mg/d)以饮料形式饮用适宜摄入量(AI)的胆碱(Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate,Other BVitamins,and Choline(1998)Dietary Reference Intakes for Thiamin,Riboflavin,Niacin,Vitamin B6,Folate,Vitamin B12,Pantothenic Acid,Biotin,andCholine.National Academies Press(US),Washington(DC).PMID:23193625)，该饮料包含：
-740mg氯化胆碱
-1336mg胆碱酒石酸氢盐
-855mg二胆碱琥珀酸盐
氯化胆碱(CAS：67-48-1)、胆碱酒石酸氢盐(CAS：87-67-2)、二胆碱琥珀酸盐(CAS：109438-15-5)。所有产品均处于GRAS(公认安全)状态。
受试者以随机顺序服用三种补充剂之一并穿插有1周的清除期。将物质(氯化胆碱、胆碱酒石酸氢盐、二胆碱琥珀酸盐)溶于330ml饮料(50％v/v水和50％v/v苹果汁、橙汁、胡萝卜汁和姜汁的混合物)中。安慰剂组受试者服用不含补充剂的相同饮料。禁食过夜后于早晨饮用该饮料。摄入前(-0.1h)和摄入后0.5、1、1.5、2、3、4、5和6h采集血液(2.7mlEDTA)。在室温下将收集的血液立即以1000×g离心10min。分离血浆并储存于-80℃至分析。血浆样本按照既定标准程序处理(Bernhard W,Raith M,Kunze R,Koch V,Heni M,Maas C,Abele H,Poets CF,Franz AR(2015)Choline concentrations are lower in postnatalplasma of preterminfants than in cord plasma.Eur J Nutr 54(5):733–741.https://doi.org/10.1007/s00394-014-0751-7；Bernhard W,Full A,Arand J,MaasC,Poets CF,Franz AR(2013)Choline supply of preterminfants:assessment ofdietary intake and pathophysiological considerations.Eur J Nutr 52(3):1269–1278.https://doi.org/10.1007/s00394-012-0438-x)。分析设备：TSQ QuantumDiscovery MAX串联质谱仪、Finnigan Surveyor Autosampler Plus和Finnigan SurveyorMS Pump Plus(Thermo Fisher Scientific，Dreieich，德国)，并且在40℃将胆碱、甜菜碱在Polaris Si-柱上分离并分析组分。
结果：施用三种不同胆碱补充剂后，0-6h胆碱血浆浓度的曲线下面积(AUC)没有差异。二胆碱琥珀酸盐的甜菜碱浓度的AUC(0-6h)的值最高，氯化胆碱最低(二胆碱琥珀酸盐>胆碱酒石酸氢盐>氯化胆碱)。
结论：所有测试的补充剂均以相似的动力学提高胆碱和甜菜碱的血浆浓度，但观察到补充剂之间存在差异，特别是二胆碱琥珀酸盐补充剂，在胆碱吸收动力学和胆碱转化为甜菜碱的动力学都达到更优的值。
观察到血浆甜菜碱的增加高于胆碱，表明通过甜菜碱供给一碳库是任何胆碱补充剂的重要方面，并且与其他测试的胆碱补充剂相比，补充二胆碱琥珀酸盐在这方面更有利。
实施例4.用包含DISU的饮料治疗的老年受试者的生物能量学、一碳代谢和肌肉功能的改善情况
研究：招募了66名年龄≥65岁且≤90岁，BMI在18-32之间的健康老年受试者(其中33名施用安慰剂，并且33名施用饮料)参与一项随机、双盲、单中心、安慰剂对照的人体研究。口服施用含有DISU的饮料(胆碱补充剂)或安慰剂4个月。
分配：随机
干预模型：并行分配
掩蔽：三重(参与者、研究者、结果评估者)
活性比较：饮食胆碱和烟酰胺补充剂(实施例1，饮料7)每天服用1剂量的测试饮料。
安慰剂比较：饮食补充剂：安慰剂饮料(含有饮料的赋形剂)每天服用1剂量的安慰剂饮料
纳入标准：年龄≥65岁且≤90岁的所有性别的成年人志愿者；能够步行6分钟，步行距离<550米；ATP最大值(max)<1mM/秒(手部FDI肌肉中)；
排除标准：重大疾病或病况，3个月内因重大动脉粥样硬化事件(定义为心肌梗死、紧急靶血管血运重建、冠状动脉搭桥手术和中风的综合发生率)住院，以及2个月内任何住院治疗；有任何植入物(包括心脏起搏器)；慢性、不受控制的高血压(即基线SBP>150mm Hg，DBP>90mm Hg)或筛查或基线时SBP>150mm Hg或DBP>95mm Hg。如果初始BP读数高于这些值，则可在初始读数后20分钟内重复读数一次；身体检查时的临床显著异常；临床显著且慢性不受控制的肾、肝、肺、内分泌、神经系统疾病、骨、或胃肠道系统功能障碍；惊厥或癫痫病史；严重精神疾病史；怀疑或近期有酗酒、滥用药物或吸烟史。
主要结果衡量标准：
1.研究干预结束时与基线相比6分钟步行距离(6MWD)的变化[时间范围：4个月]。
2.手部骨骼肌中ATP最大值(最大ATP合成率)相对于基线的变化百分比(通过磁共振波谱)[时间范围：2、4个月]。
3.胆碱、甜菜碱和同型半胱氨酸血浆水平的变化[时间范围：2、4周]。
次要结果衡量标准：
1.手部肌肉疲劳测试期间收缩次数相对于基线的变化百分比[时间范围：2、4个月]。
2.腿部骨骼肌肉(通过MRS)中ATP最大值(最大ATP合成率)相对于基线的变化百分比[时间范围：4个月]。
3.腿部肌肉疲劳测试期间收缩次数相对于基线的变化百分比[时间范围：4个月]。
4.研究干预结束时与基线相比短期身体表现能力(SPPB)评分的变化[时间范围：4个月]。
5.与基线相比锻炼耐力的变化(通过自行车测力法(cycle ergometry))[时间范围：4个月]。
6.研究干预结束时与基线相比握力的变化[时间范围：4个月]。
7.研究干预结束时与基线相比腿部肌肉力量(1-RM和10-RM)的变化[时间范围：4个月]。
8.研究干预结束时与基线相比肌肉尺寸(肌肉横截面积)的变化[时间范围：4个月]。
9.研究干预结束时与基线相比肌肉活检样本的线粒体功能(通过呼吸测定法)的变化[时间范围：4个月]。
10.血浆脂质谱相对于基线的变化[时间范围：4个月]。

Claims (21)

1.一种组合物，其包含摩尔比为约2:1的胆碱和琥珀酸，用于支持、增强和/或恢复哺乳动物例如人类受试者或家养动物中的一碳(1C)代谢。
2.根据权利要求1所述的组合物，其还包含烟酰胺或烟酰胺衍生物，其中胆碱：琥珀酸：烟酰胺/烟酰胺衍生物的摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10，并且其中所述烟酰胺衍生物优选为烟酰胺核苷。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中胆碱和琥珀酸源自于二胆碱琥珀酸盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中烟酰胺或烟酰胺衍生物的量为约10mg至约4000mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中二胆碱琥珀酸盐的量为约10mg至约5000mg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其还包含选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和/或维生素B9(叶酸或叶酸类似物)的至少一种维生素B。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其还包含ω-3不饱和酸，例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选DHA。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物是营养组合物或营养保健组合物、或医疗食品产品，或者其包含在营养组合物或营养保健组合物、或医疗食品产品中。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者，其为
(i)营养不良的个体，例如饮食中叶酸和/或胆碱摄入量不足的个体；
(ii)超重或肥胖的个体；
(iii)正在经历代谢、心理和/或环境应激或正从其中恢复的个体；
(iv)老龄个体；
(v)正在接受治疗性处理或正从其中恢复的患者；
(vi)患有慢性疾病、退行性疾病或炎性疾病的患者；和/或
(vii)正在从手术或身体创伤中恢复的个体。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述人类受试者是患有选自肌肉退行性疾病或与年龄相关的少肌症或肌肉消耗；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或肝纤维化；神经退行性疾病或神经系统疾病；炎性疾病，例如克罗恩病或IBD；CVD的疾病或病症或正从其中恢复的个体。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述哺乳动物受试者是孕妇或儿童。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述哺乳动物受试者是健康人类个体。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述哺乳动物是家养哺乳动物，例如牛、山羊、绵羊、猪、马等，或宠物哺乳动物，例如狗、猫、兔等。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物在有需要的受试者中
-用于治疗或预防代谢应激，和/或
-用于减少分解代谢和/或刺激合成代谢，
其中所述有需要的受试者是人类或家养动物受试者，其
-受到饮食中营养素缺乏或过量的影响，和/或
-由于损伤或疾病而增加能量消耗。
15.一种用于在哺乳动物受试者中饮食管理和/或减轻风险的方法，所述风险为-由于损伤、疾病和/或营养不均衡的代谢应激、分解代谢和/或能量消耗增加；和/或
-与一碳(1C)代谢失衡、受损或水平降低相关的病理病况或症状的发展；和/或
-与一碳(1C)代谢失衡、受损或水平降低相关的症状或病况的发生和/或复发；
所述方法包括每天至少一次向所述哺乳动物受试者施用根据权利要求1至8中任一项所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是根据权利要求9至12中任一项所述的人类个体，或根据权利要求13所述的哺乳动物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中每天以一种或多种剂量施用所述组合物几天的时间，例如2-7天或更长时间。
18.一种饮食补充剂、食品或饮料产品，其包含二胆碱琥珀酸盐和二十二碳六烯酸(DHA)，其中二胆碱琥珀酸盐的量为约10mg至约5000mg，且DHA的量为约200mg至约1000mg。
19.根据权利要求18所述的饮食补充剂、食品或饮料产品，其还包含烟酰胺或烟酰胺衍生物，其中胆碱：琥珀酸：烟酰胺或烟酰胺衍生物的摩尔比为约2:1:0.01至约2:1:10，且其中烟酰胺衍生物是烟酰胺核苷。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的饮食补充剂、食品或饮料产品，其还包含选自维生素B12(钴胺素或甲钴胺)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B9(叶酸或叶酸类似物)的至少一种维生素B。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的饮食补充剂、食品或饮料产品，其中所述饮食补充剂、食品或饮料产品支持、增强和恢复人类或家养动物受试者的一碳代谢并刺激合成代谢。
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