CN117903125A - 一种雷替曲塞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷替曲塞的制备方法，该方法是将N‑[5‑[N‑甲基‑N‑(2‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑二氢喹唑啉‑6‑甲基)氨基]噻吩‑2‑甲酰基]‑L‑谷氨酸二乙酯进行碱解，反应结束后滤去不溶物，然后用有机溶剂萃取，水层中和时先调节调节pH＝2‑3，析出全部产品，得初品；初品用丙酮升温溶清后降温打浆，抽滤得粗品，粗品用有机溶剂溶解后，过滤除去不溶物，加水析晶得到精制品。本发明的制备方法成功地解决工艺中普遍存在的炽灼残渣严重超标和产品发黏可滤性差的问题，且操作简单，产品收率高、质量好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物制备技术领域，具体涉及一种雷替曲塞的制备方法。
背景技术
雷替曲塞，化学名为N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸，结构式为式1：
雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，雷替曲塞目前作为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能够通过抑制胸苷酸合成酶导致DNA断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。
目前，雷替曲塞的普遍合成路线为：以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，经过酯化、硝基还原后与乙酸酐发生酯化反应，再与硫酸二甲酯在甲醇钠作用下发生甲基化反应，在盐酸中脱保护后再发生酯化反应，酯化反应所得化合物在碱性条件下与6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉-4-酮进行缩合、水解、酰氯化，再与L-谷氨酸二乙酯发生取代反应，得到如下物质，结构式为式2，其碱解酸析后得到雷替曲塞。
但是在酸析的过程有部分钠盐没有完全转化为雷替曲塞，残留在粗品中，导致炽灼残渣严重超标。另外，延长酸析的时长，产品发黏或形成凝胶，可滤性差，可滤性差就会导致水滤不干净，残留在水里的钠盐烘干后留在粗品中也会导致炽灼残渣超标。粗品的炽灼残渣高达0.6-1.2％，甚至经过多次处理后精品的炽灼残渣也高达0.1-0.2％左右，严重影响了药品的质量，且经过多次处理后产品的收率低、成本高，不适合工业化大生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开了一种雷替曲塞的制备方法。
本发明所采用的技术方案如下：
一种雷替曲塞的制备方法，包括以下步骤：
步骤s1，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯进行碱解酸析，得雷替曲塞初品；
步骤s2，雷替曲塞初品用丙酮升温溶解，降温析晶，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；
步骤s3，雷替曲塞粗品精制。
进一步的，在步骤S1中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯加入至纯化水中，控温0～30℃滴加无机碱溶液，滴加完成后，控制反应温度为0～30℃，保温反应1～2h，反应结束后过滤，反应液用非水溶性有机溶剂萃取，水相加入酸调节pH，析出固体后降温析晶，抽滤得雷替曲塞初品。
进一步的，在步骤s1中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)；N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与无机碱的重量比为1:(0.1～0.3)，无机碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，无机碱溶液浓度为1M。
进一步的，在步骤s1中，非水溶性有机溶剂包括卤代烷烃溶剂，所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷。
进一步的，在步骤s1中，使用的酸为L-酒石酸，酸析温度范围-10～10℃，酸析时间为5～60min。
进一步的，在步骤s2中，将雷替曲塞初品用丙酮升温至30～60℃溶清，控制雷替曲塞初品与丙酮的重量比为1：(3.0～4.5)。降温至10～30℃，析晶1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞粗品。
进一步的，在步骤s2中，溶解温度范围是40～50℃，降温析晶的温度范围是10～20℃，降温析晶的时间是2～3h。
进一步的，在步骤s3中，将雷替曲塞粗品用有机溶剂升温至30～0℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至0～20℃，缓慢滴加纯化水，滴完保持0～20℃搅拌1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞成品。
进一步的，在步骤s3中，雷替曲塞粗品与有机溶剂的重量比为1:(25～55)；有机溶剂和滴加的纯化水的重量比为1:(4～7)；控制溶解温度为30～40℃；降温析晶的时间是2～3h；真空干燥温度为35-40℃。
进一步的，在步骤s3中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中一种或多种组合。
本发明的有益效果如下：
1、N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯和无机碱进行反应，碱解反应会导致噻吩环与甲酰基的断裂，碱继续作用于噻吩环上的甲基，生成相应的碱盐形式，反应液用非水溶性有机溶剂萃取，水相加入酸调节pH，得雷替曲塞初品，使用L-酒石酸调节pH，L-酒石酸酸性没普遍使用的盐酸强，避免使用盐酸调节pH太低导致雷替曲塞成雷替曲塞盐酸盐；并且在反应中避免了使用醇类试剂，不会引入新的杂质，有利于提高目标物质的纯度，降低了提纯难度。
2、丙酮打浆的方式，原理是利用雷替曲塞与丙酮形成溶剂化合物，而没完全转化的钠盐溶于丙酮中除去，从而降低粗品中的炽灼残渣，得到晶型较好的高纯度固体，其炽灼残渣可以控制在0.02％以内，远低于USP标准的0.1％，提高了产品的质量。
3、反应路线直接，过程短并且工艺指标易于达成，适合工业化生产。
附图说明
图1为本申请实施例1中雷替曲塞成品的HPLC检测图谱。
图2为本申请实施例2中雷替曲塞成品的HPLC检测图谱。
图3为本申请实施例3中雷替曲塞成品的HPLC检测图谱。
图4为本申请实施例4中雷替曲塞成品的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面结合附图，说明本发明的具体实施方式。
实施例1：
一种雷替曲塞的制备方法，包括以下步骤：
步骤s1、将2.00gN-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯加入20.04g纯化水搅拌降温至15℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠水溶液是将0.2g氢氧化钠溶于5.0g纯化水中。滴完保持15℃反应1小时，反应液用20.00g二氯甲烷萃取，水相用L-酒石酸调节pH至2-3的范围内，降温至5℃，析晶10min，抽滤，得雷替曲塞初品1.75g。
步骤s2、将1.75g雷替曲塞初品用6.09g丙酮升温至45℃溶清，降温至15℃，搅拌析晶2h，抽滤，35℃真空干燥得1.62g雷替曲塞粗品。
步骤s3、将1.62g雷替曲塞粗品用64.8g四氢呋喃升温至35℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至5℃，缓慢滴加324.0g纯化水，滴完保持5℃析晶2h，抽滤，纯化水洗涤，35℃真空干燥得1.46g雷替曲塞成品。雷替曲塞成品的HPLC检测图谱如图1所示。摩尔收率82％。HPLC(其检测方法参见国家食品药品监督管理局标准)纯度99.91％，炽灼残渣0.002％。
实施例2：
一种雷替曲塞的制备方法，包括以下步骤：
步骤s1、将2.00gN-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯加入20.00g纯化水搅拌降温至15℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液是将0.2g氢氧化钠溶于5.0g纯化水中)。滴完保持15℃反应1小时，反应液用20.08g二氯甲烷萃取，水相用L-酒石酸调节pH至2-3的范围内，降温至5℃，析晶10min，抽滤，35℃真空干燥得雷替曲塞初品1.72g。
步骤s2、将1.72g雷替曲塞粗品用68.8g四氢呋喃升温至35℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至5℃，缓慢滴加344.0g纯化水，滴完保持5℃析晶2h，抽滤，纯化水洗涤，35℃真空干燥得1.55g雷替曲塞成品。雷替曲塞成品的HPLC检测图谱如图2所示。摩尔收率87％。HPLC(其检测方法参见国家食品药品监督管理局标准)纯度99.84％，炽灼残渣0.268％。
与实施例1相比，在步骤s2中，不用丙酮打浆，不能与其他溶剂成溶剂化合物而去除粗品中的钠盐，导致产品的炽灼残渣过高。
实施例3：
一种雷替曲塞的制备方法，包括以下步骤：
步骤s1、将40g(0.07mol)N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯，1000ml1M NaOH溶液，142ml甲醇加入反应瓶中，维持内温在0℃左右，搅拌2小时，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(2×240ml)，取水层用4N盐酸调节pH，当pH调到6时，有少量粘稠状固体析出，停止滴加盐酸，保持搅拌2小时，待粘稠的固体完全固化后继续滴加盐酸调节pH至2.5，在此温度下搅拌10小时。过滤，固体用纯化水洗涤，40℃真空干燥得粗品。
步骤s2、粗品置于1000ml反应瓶中，加入600ml甲醇加热回流至澄清，过滤，滤液冷却至5-10℃，慢慢加入约4200ml纯化水搅拌析晶，过滤，固体用纯化水洗涤，得淡黄色固体。40℃真空干燥24小时，得浅黄色精品30.3g，摩尔收率85％。雷替曲塞成品的HPLC检测图谱如图3所示。HPLC(其检测方法参见国家食品药品监督管理局标准)纯度99.55％，炽灼残渣0.025％。
与实施例1相比，在步骤s1中采用使用醇类溶剂反应及精制的时候，最后的炽灼残渣虽然较低，但是杂质明显增高。
实施例4：
一种雷替曲塞的制备方法，包括以下步骤：
步骤s1，将4.00gN-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯加入40.08g纯化水搅拌降温至15℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液(氢氧化钠水溶液是将0.4g氢氧化钠溶于10.0g纯化水中)。滴完保持15℃反应1小时，反应液用40.16g二氯甲烷萃取，水相用L-酒石酸调节pH至2-3的范围内，降温至5℃，析晶1h，抽滤(体系成凝胶状)，35℃真空干燥得雷替曲塞初品3.45g。
步骤s2，将3.45g雷替曲塞粗品用138.0g四氢呋喃升温至35℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至5℃，快速滴加690.0g纯化水，滴完保持5℃析晶2h，抽滤(体系发黏)，纯化水洗涤，35℃真空干燥得3.21g雷替曲塞成品。摩尔收率90％。雷替曲塞成品的HPLC检测图谱如图4所示。HPLC(其检测方法参见国家食品药品监督管理局标准)纯度99.90％，炽灼残渣0.0125％。
与实施例1相比，延长酸析时间、加快精制时纯化水滴加速度。但是酸析时间过长，精制滴加纯化水的速度过快均会引起体系发黏甚至成凝胶状，导致产品的过滤性差。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤s1，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯进行碱解酸析，得雷替曲塞初品；
步骤s2，雷替曲塞初品用丙酮升温溶解，降温析晶，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；
步骤s3，雷替曲塞粗品精制。
2.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯加入至纯化水中，控温0～30℃滴加无机碱溶液，滴加完成后，控制反应温度为0～30℃，保温反应1～2h，反应结束后过滤，反应液用非水溶性有机溶剂萃取，水相加入酸调节pH，析出固体后降温析晶，抽滤得雷替曲塞初品。
3.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)；N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与无机碱的重量比为1:(0.1～0.3)，无机碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，无机碱溶液浓度为1M。
4.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，非水溶性有机溶剂包括卤代烷烃溶剂，所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s1中，使用的酸为L-酒石酸，酸析温度范围-10～10℃，酸析时间为5～60min。
6.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，将雷替曲塞初品用丙酮升温至30～60℃溶清，控制雷替曲塞初品与丙酮的重量比为1：(3.0～4.5)。降温至10～30℃，析晶1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞粗品。
7.根据权利要求6所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s2中，溶解温度范围是40～50℃，降温析晶的温度范围是10～20℃，降温析晶的时间是2～3h。
8.根据权利要求1所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s3中，将雷替曲塞粗品用有机溶剂升温至30～0℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至0～20℃，缓慢滴加纯化水，滴完保持0～20℃搅拌1～3h，抽滤，真空干燥得雷替曲塞成品。
9.根据权利要求8所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s3中，雷替曲塞粗品与有机溶剂的重量比为1:(25～55)；有机溶剂和滴加的纯化水的重量比为1:(4～7)；控制溶解温度为30～40℃；降温析晶的时间是2～3h；真空干燥温度为35-40℃。
10.根据权利要求8所述的一种雷替曲塞的制备方法，其特征在于：在步骤s3中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯中一种或多种组合。
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