CN117899229A - 一种尼达尼布分散体、其制备方法及含其的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种尼达尼布分散体、其制备方法及含其的制剂。具体地，提供了一种尼达尼布分散体，其包含丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐；所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物。本发明的积极进步效果在于：本发明的尼达尼布分散体能够具有下述至少一个优点：生产便利、溶解性好、不易析出。

Description

一种尼达尼布分散体、其制备方法及含其的制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种尼达尼布分散体、其制备方法及含其的制剂。

背景技术

乙磺酸尼达尼布是一种吲哚酮衍生的多受体酪氨酸激酶(RTK)和非受体酪氨酸激酶(nRTK)抑制剂，具有潜在的抗血管生成、抗纤维化和抗肿瘤活性。尼达尼布选择性结合并抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和集落刺激因子1受体(CSF1R)酪氨酸激酶，这些酪氨酸激酶可能导致内皮细胞凋亡的诱导、肿瘤血管系统的减少、肿瘤细胞增殖和迁移的抑制以及肺纤维化中的抗纤维化活性。此外，尼达尼布还结合并抑制Src酪氨酸激酶家族成员，包括Src、Lck和Lyn，以及fms样酪氨酸激酶3(FLT-3)。VEGFR、FGFR、PDGFR和CSF1R RTK在肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖和转移以及肺纤维化中起关键作用。

勃林格殷格翰将其开发为软胶囊制剂，规格包括100mg和150mg两种，现适应症包括特发性肺纤维化(商品名：Ofev)和非小细胞肺癌(商品名：Vargatef)。目前在中国、美国、欧洲、日本等市场上市。具有较好的应用前景。但乙磺酸尼达尼布也存在一些技术问题。软胶囊在储存期易发生黏连，且30℃条件下溶出会降低，原料药在碱性条件下的溶解度低，吸收差，生物利用度低等。因此，生产溶解度良好和吸收稳定的片剂，作为软胶囊的替代品是有利的。

专利WO2018165865公开了乙磺酸尼达尼布多种晶型及其制备方法。但现有的各种晶型并不能解决乙磺酸尼达尼布水溶性较差的难题。对于固体口服药物的吸收，药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。因此提高药物在胃肠道生理pH条件下的溶解度，有利于提高产品的生物利用度。

WO201707755公开了一种无定型尼达尼布及其制备方法，即在第一溶剂中溶解乙磺酸尼达尼布和药学上可接受的赋形剂以形成溶液，去除第一种溶剂以分离含有非晶态尼达尼布的固体分散体，但对于溶解性的改善缺乏进一步的研究。

专利CN110623927A公开了一种高生物利用度的尼达尼布纳米脂质载体及制备方法，所述的载体包括固态、液态脂质材料和表面活性剂，采用较高比例的表面活性剂增加药物的溶解，但纳米脂质载体的生产具有较高难度，难以实现工业化。

CN111973596B公开了一种具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物，将尼达尼布与：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，溶解于甲醇与二氯甲烷的混合溶剂后喷雾干燥制备固体分散体。但所选材料价格昂贵，且所用溶剂甲醇与二氯甲烷为2类溶剂，对人体毒性较大；也存在pH6.8介质中缓慢溶出的缺点，不利于药物在生理肠道pH下的溶解，而且在pH6.8磷酸盐缓冲液的介质(加入吐温80 浓度达0.5％)中也是缓慢溶出，且无法完全溶出。

因此，本领域需要开发一种尼达尼布的改良型固体口服剂型，使其具有更优的溶解度和溶出速度以提高生物利用度，同时具有良好的安全性、稳定性以及放大生产的可行性。

乙磺酸尼达尼布溶解度具有pH依赖性，在酸性介质溶解度较高，接近中性的溶液中溶解度明显降低。选择高分子聚合物作为药物载体可能具备一定的增溶能力，但是药物增溶能力取决于特定的药物和聚合物性质，任一特定聚合物是否会使特定药物增溶并不一定是可预测的。选择可实现增溶能力的聚合物经常是困难而耗时的，因为对于药物与聚合物之间的相互作用所知有限。为此，寻找一种能够提高增溶能力的材料尤为重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提出一种新的尼达尼布分散体、其制备方法及含其的制剂，该分散体具有下述至少一个优点：生产便利、溶解性好、不易析出。

本发明提供了一种尼达尼布分散体，其包含丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐。

在本发明的某一方案中，所述丙烯酸树脂的重均分子量为120000～140000，优选为125000。

在本发明的某一方案中，所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。

在本发明的某一方案中，所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸酯的摩尔比可为本领域该类反应常规，例如1:0.8～1:1.2，又例如1:1。

在本发明的某一方案中，所述尼达尼布的盐可为本领域该类反应常规，例如乙磺酸尼达尼布。

在本发明的某一方案中，所述丙烯酸树脂的商品名为EUDRAGIT，优选EUDRAGITL100。

在本发明的某一方案中，所述尼达尼布或其盐和所述丙烯酸树脂的重量比可为本领域常规，优选为5:1-1:5，更优选为3:1-1:3，进一步优选为2：1至1：2，最优选为1:1。在本发明的某一方案中，所述尼达尼布可为本领域常规任何形态，优选为无定型。

在本发明的某一方案中，所述尼达尼布分散体由如下方法制备得到：于有机溶剂中，将所述丙烯酸树脂和所述尼达尼布或其盐混合溶解，干燥，制得所述尼达尼布分散体。

其中，所述有机溶剂可为本领域该类反应常规，例如甲醇、水或乙醇、丙酮或混合溶剂。所述有机溶剂可选自甲醇、水、乙醇和丙酮中的一种或多种，例如所述有机溶剂为乙醇和水混合溶液(例如体积比1：1的乙醇和水混合溶液)、乙醇和丙酮混合溶液(例如体积比1：1的乙醇和丙酮混合溶液)或丙酮和水混合溶液(例如体积比1：1的丙酮和水混合溶液)。

其中，所述干燥可为本领域该类反应的常规干燥方法，例如喷雾干燥和真空干燥的一种或多种。

本发明提供了一种尼达尼布分散体，其由丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐组成；所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物；所述尼达尼布和所述丙烯酸树脂可如上所述。较佳的，所述尼达尼布分散体中，所述盐为乙磺酸尼达尼布。

在本发明的某一方案中，所述尼达尼布分散体由乙磺酸尼达尼布和EUDRAGITL100组成，其中乙磺酸尼达尼布和EUDRAGIT L100质量比为3:1、1:1或1:3。

本发明还提供了一种尼达尼布分散体的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，将丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐混合，干燥，制得所述尼达尼布分散体。

其中，所述丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐如上所述；所述制备条件如上所述。

本发明还提供了一种尼达尼布制剂，其包含如上所述尼达尼布分散体；还可包含润滑剂、填充剂和崩解剂。

所述润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇、滑石和硬脂酸中一种或多种。

所述填充剂可选自甘露醇、乳糖、淀粉(例如，玉米淀粉)、磷酸氢钙水合物、碳酸镁、碳酸钙、蔗糖(例如纯化蔗糖)和葡萄糖中一种或多种。

所述崩解剂可选自淀粉(例如，玉米淀粉或预胶化淀粉)、交联羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯聚吡咯烷酮中一种或多种。

本发明还提供了如前所述尼达尼布制剂的制备方法，其包括如下步骤：将所述尼达尼布分散体与润滑剂、填充剂和崩解剂混合后，进行压片，即可。

术语解释：

根据本领域公知常识可知，本发明术语“分散体”指固态分散体(固体分散)，指药物以分子、胶态、微晶、或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物—载体的固体分散体系。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的尼达尼布分散体能够具有下述至少一个优点：生产便利、溶解性好、不易析出。

附图说明

图1为实施例4中尼达尼布及其盐与尤特奇固体分散体组合物和乙磺酸尼达尼布软胶囊的溶出测量对比图

图2为实施例5中尼达尼布与甲基丙烯酸树脂在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图

图3为实施例6中乙磺酸尼达尼布-EUDRAGIT固体分散体组合物在40℃、75％相对湿度放置6个月和0天的溶出对比图。

图4为实施例7中乙磺酸尼达尼布固体分散体药代动力学测试。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(赢创特种化学(上海)有限公司生产的尤特奇EUDRAGIT L100/L100-55/RS100/RL100)、乙磺酸尼达尼布软胶囊(勃林格殷格翰)和其他原料(山东轩德医药科技有限公司)

实施例1：不同载体材料对乙磺酸尼达尼布的增溶作用

表1

制备方法：

(1)将乙磺酸尼达尼布用丙酮溶解，浓度为50mg/mL。

(2)用磷酸氢二钾与氢氧化钠配置pH范围为6.0-7.0的缓冲液，取10mL溶液，并加入载体100mg溶解。

(3)向载体溶液中分次滴加乙磺酸尼达尼布溶液，直至药物析出，计算乙磺酸尼达尼布溶解度。

(4)空白对照：测定乙磺酸尼达尼布在pH范围为6.0-7.0的缓冲液中的饱和溶解度。

结果显示：如表1所示，乙磺酸尼达尼布在pH范围为6.0-7.0的缓冲液中的饱和溶解度为0.002mg/ml。加入载体醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(EUDRAGIT L100-55)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物(EUDRAGIT RS100)、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物(EUDRAGIT RL100)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、领苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)后的溶解度小于0.5mg/ml。加入维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)后溶解度＜1.5mg/ml。加入载体甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT L100)后溶解度＞1.5mg/ml。

效果：在磷酸盐缓冲液中，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT)对乙磺酸尼达尼布的溶解具有显著增溶作用，其溶解度高于1.5mg/ml，溶解度超过HPMCAS载体的3倍以上；超过不含任何载体的药物溶液的500倍以上。

实施例2：不同载体尼达尼布抑晶作用时间考察

不同载体对乙磺酸尼达尼布具有一定的增溶作用，但增溶后乙磺酸尼达尼布可能存在过饱和状态，短时间即析出，即抑晶时间太短。导致将其制备成为制剂后口服进入体内后快速析出，无法增加其体内的溶出与吸收。

表2

制备方法：

(1)用磷酸氢二钾与氢氧化钠配置pH范围为6.0-7.0的缓冲液，取100mL溶液，并加入载体150mg和乙磺酸尼达尼布15mg，搅拌、超声、取上清液。

(2)在37℃水浴观察溶液析出时间。

结果显示：如表2所示，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物作为载体，在碱性溶液中，尼达尼布30min即发生转晶后析出，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物作为载体，30min未析出。

效果：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物作为载体，在碱性缓冲溶液中，增溶、抑晶效果最佳。

实施例3：EUDRAGIT与乙磺酸尼达尼布比例

表3

制备方法：

将乙磺酸尼达尼布与尤特奇(即表3中EUDRAGIT L100)按表3中的比例，溶于溶剂中，充分搅拌均匀，配制溶液，使用喷雾干燥设备进行喷雾干燥，喷干产品经真空干燥箱干燥，所得产品为乙磺酸尼达尼布无定型固体分散体。

分别用磷酸氢二钾与氢氧化钠配置pH范围为6.0-7.0的缓冲液，取100mL溶液，并加入上述实施例固体分散体，其中包含尼达尼布15mg，搅拌、超声、取上清液，在37℃水浴观察溶液析出时间。

结果显示：试验例16、17、18观察到析出结晶的时间分别为2h、6h、12h。

效果：乙磺酸尼达尼布与甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的比例为1:3～3:1，均可起到抑晶的效果。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物比例越高，抑晶时间越长。

实施例4：乙磺酸尼达尼布药物组合物溶出试验

表4

丙酮中，如表4所示，将各成分充分搅拌均匀，配制溶液，使用喷雾干燥设备进行喷雾干燥，喷干产品经真空干燥箱干燥，所得产品为尼达尼布或其盐的无定型固体分散体。外加润滑剂、填充剂、崩解剂混合，压片。

效果：使用溶出仪和高效液相色谱仪对制得的尼达尼布药物组合物进行溶出测试。取150mg的市售乙磺酸尼达尼布软胶囊作为对照组(乙磺酸尼达尼布软胶囊的厂家：勃林格殷格翰)。

溶出介质为900mL的pH值6.8磷酸盐缓冲液，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为50转/分。从加入所测物质至溶出杯后开始计时，分别于5min、10min、15min、30min、60min、120min、180min、270min、360min取样，作为供试品溶液。见表5和图1。

表5

效果：结果显示，市售乙磺酸尼达尼布软胶囊在整个溶出过程的释放度不足10％，而尼达尼布及其盐+EUDRAGIT组合物的释放度均可达到80％以上，显示出溶解性能方面的优势。

实施例5：X-射线粉末衍射(XRPD)

对本发明试验例19中得到的乙磺酸尼达尼布：EUDRAGIT固体分散体进行XRPD测试，结果见图2。

实施例6：稳定性

试验例19中乙磺酸尼达尼布-EUDRAGIT分散体制得的口服片剂，放置0天、40℃/75％RH6个月和高温60℃30天的稳定性，并与初始固体分散体进行溶出试验。结果见表6和图3。

效果：本发明制备的乙磺酸尼达尼布-EUDRAGIT在40℃/75％相对湿度保持6个月仍为无定型，溶解性未变，稳定性优。

表6

实施例7比格犬药代动力学试验

比格犬4只，雌雄各半，分为两组，每组2只，剂量为：150mg/犬，双周期交叉给药，口服给药。第一周期1号和2号给予乙磺酸尼达尼布软胶囊，简称为R(勃林格殷格翰)和，3号和4号给予乙磺酸尼达尼布片(简称为T，试验例19制得)，清洗期一周，第二周期1号和2号给予T，3号和4号给予R。给药后于不同时间点0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24和48h采血；取血浆样品50μL，经处理后用LC-MS/MS检测；平均药时曲线图见图4，主要药代参数见下表7，结果表明，自制制剂C_max与AUC均比参比制剂显著提高。

表7比格犬双周期给予自制和参比尼达尼布制剂后药代参数(n＝4)

对比例1：甲基丙烯酸聚合物对难溶性药物恩杂卢胺的增溶效果考察

恩杂卢胺与乙磺酸尼达尼布同为BCS2类难溶性药物，在肠道中溶解度低，市售产品也通过添加载体制备固体分散体的方式增加其在体内的吸收及生物利用度。与本品的技术方案一致。

表8

制备方法：

(1)用磷酸氢二钾与氢氧化钠配置pH范围为6.0-7.0的缓冲液，取100mL溶液，并加入试验例17所得的固体分散体，以及以相同方式(将实验例17中乙磺酸尼达尼布替换为恩杂卢胺)恩杂卢胺与甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT)制备的固体分散体各0.2g，搅拌、超声、取上清液。观察析出时间。

结果显示：如表8所示，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT)作为载体与难溶性药物恩杂卢胺制备的固体分散体，在pH范围为6.0-7.0介质中40min即析出，而与尼达尼布制备的固体分散体，6h均不析出。

效果：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT)作为载体，对难溶性药物恩杂卢胺的增溶效果不佳。

对比例2——聚甲基丙烯酸类似物PVP、PVPP对乙磺酸尼达尼布的增溶效果考察

表9

制备方法：

(1)将乙磺酸尼达尼布用乙醇水混合溶剂溶解，浓度为50mg/mL。

(2)用磷酸氢二钾与氢氧化钠配置pH范围为6.0-7.0的缓冲液，取10mL溶液，并加入表9中载体100mg溶解。

(3)向载体溶液中滴加乙磺酸尼达尼布溶液，直至药物析出，计算乙磺酸尼达尼布溶解度。

效果：对比实验例3，聚甲基丙烯酸的类似物乙烯基吡咯烷酮及乙酸乙烯酯共聚物PVP-VA64、交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP对尼达尼布的增溶效果均不如甲基丙烯酸共聚物。

Claims (10)

1.一种尼达尼布分散体，其特征在于，其包含丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐。

2.根据权利要求1所述的尼达尼布分散体，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：

(1)所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物；

(2)所述尼达尼布的盐为乙磺酸尼达尼布；

(3)所述尼达尼布或其盐和所述丙烯酸树脂的重量比为5:1-1:5；

(4)所述尼达尼布为无定型。

3.根据权利要求2所述的尼达尼布分散体，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：

(1)所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物；

(2)所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸酯的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选为1:1；

(3)所述尼达尼布或其盐和所述丙烯酸树脂的重量比为3:1-1:3，优选为2:1-1:2，更优选为1:1。

4.根据权利要求1所述的尼达尼布分散体，其特征在于，所述尼达尼布分散体由如下方法制备得到：于有机溶剂中，将丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐混合溶解，干燥。

5.根据权利要求4所述的尼达尼布分散体，其特征在于，所述方法满足下述条件的一种或多种：

(1)所述有机溶剂选自甲醇、水、乙醇和丙酮中的一种或多种，例如所述有机溶剂为乙醇和水混合溶液、乙醇和丙酮混合溶液或丙酮和水混合溶液；

(2)所述干燥选自喷雾干燥和真空干燥中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的尼达尼布分散体，其特征在于，其由丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐组成；所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物；

优选地，所述尼达尼布分散体由乙磺酸尼达尼布和EUDRAGIT L100组成，其中乙磺酸尼达尼布和EUDRAGIT L100质量比为3:1、1:1或1:3。

7.一种权利要求1-6任一项所述的尼达尼布分散体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：于有机溶剂中，将丙烯酸树脂和尼达尼布或其盐混合，干燥，制得所述尼达尼布分散体。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述尼达尼布和丙烯酸树脂如权利要求1～3任一项所述；所述制备的条件如权利要求5所述。

9.一种尼达尼布制剂，其特征在于，其包含如权利要求1～6任一项所述的尼达尼布分散体，还可包含润滑剂、填充剂和崩解剂；

优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇、滑石和硬脂酸中一种或多种；

所述填充剂可选自甘露醇、乳糖、淀粉、磷酸氢钙水合物、碳酸镁、碳酸钙、蔗糖和葡萄糖中一种或多种；所述淀粉例如玉米淀粉，所述蔗糖例如为纯化蔗糖；

所述崩解剂可选自淀粉、交联羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯聚吡咯烷酮中一种或多种，所述淀粉例如为玉米淀粉或预胶化淀粉。

10.一种尼达尼布制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将如权利要求1～6任一项所述的尼达尼布分散体与润滑剂、填充剂和崩解剂混合后，进行压片，即可；

优选地，所述润滑剂、填充剂和崩解剂如权利要求9所述。