CN1178919C - 用于制备三环化合物的中间体的合成方法及其中的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式(I)的化合物的方法，该方法包括使溴取代的吡啶与式NHR5R6的胺反应，使所得的酰胺与碘卤代甲基取代的化合物反应并环化此生成的产物，式(I)中R、R1、R2、R3和R4如说明书所定义；亦要求式(a)的化合物，以及从对应的卤取代苯甲酸制备它的方法。
Description
发明背景
本发明提供制备用于被称为抗组胺药及法呢基蛋白转移酶(FPT)抑制剂的三环化合物制备的中间体的改良方法。具体地讲，本发明的化合物可用于如公开在美国专利4,282,233和5,151,423中的抗组胺药以及公开在国际申请号PCT/US96/19603(1996年12月19日递交)的FPT抑制剂的制备。
发明概述
本发明提供制备下式的化合物的方法
式中：
R、R1、R2、R3和R4独立地选自氢和卤素；
该方法包括：
(a)使式1的化合物与下列物质反应
(i)与式NHR5R6的胺反应，式中R5为氢，R6为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5为C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R6为氢；R5和R6独立地选自C1-C6烷基和芳基；或者R5和R6连同它们所连接的氮一起形成包括4至6个碳原子或包括3至5个碳原子与一个选自-O-和-NR9-的杂部分的环，式中R9为H、C1-C6为烷基或苯基；在钯催化剂和一氧化碳存在下获得式2的酰胺：
或者
(ii)与式R10OH的醇反应，式中R10为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，在钯催化剂和一氧化碳存在下获得式2A的酯，
然后使2A的化合物与式NHR5R6的胺反应，得到式2的酰胺；
(b)使式2的酰胺与式3的碘取代的化合物反应，
式中R1、R2、R3和R4如上所述，且R7为Cl或Br，在强碱存在下获得式4的化合物
(c)用式R8MgL的试剂，或者当R、R1、R2、R3和R4都不为溴时，用式R8Li的试剂环化式4的化合物，式中R8为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，L为Br或Cl；前提是在环化前，使式中R5或R6为氢的化合物与适当的N保护基团反应。
本发明亦要求式3的中间体化合物，尤其是式中R1和R3为氢，R2为氯以及R4和R7均为溴的式3的化合物，即式5的化合物：
本发明亦要求式4的中间体化合物，尤其是式中R1和R3为氢、R2为氯以及R和R4均为溴的式4的化合物，即式4A的化合物，或者
式中R1、R2、R3和R4为氢及R2为氯的式4的化合物，即式4B的化合物：
在此处亦要求制备式5的化合物的方法，它包括：
(i)溴化式6的2-氨基氯苯甲酸
获得式7的2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸
(ii)碘化式7的化合物，获得式8的2-碘-3-溴-5-氯苯甲酸
(iii)还原式8的卤取代的苯甲酸的羧酸，获得对应的式9的羟甲化合物
以及
(iv)溴化式9的化合物。
在此处亦要求制备式5A的化合物的方法
该方法包括：
(i)碘化式7A的化合物
获得式8A的2-碘-5-氯苯甲酸
(ii)还原式8A的卤取代的苯甲酸的羧酸，获得对应的式9A的羟甲基化合物
以及
(iii)溴化式9A的化合物。
优选的式I的化合物是式中R2为卤素的那些化合物。亦优选式中R1和R3都为氢的化合物。另一组优选的化合物是式中R，R1，R3和R4为氢及R2为卤素的那组化合物。还有另一组优选的化合物是式中R1和R3均为氢及R和R2独立地选自卤素的那组化合物。仍有另一组优选的化合物是式中R1和R3均为氢与R、R2和R4独立地选自卤素的那组化合物。卤素优选Cl或Br。
详述
当用于此处且没有另作说明时，术语“烷基”和“低级烷基”，意思是含1至6个碳原子的直链或支链烷基链。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“芳基”意思是苯基、取代苯基，其中所述取代基为1至3个独立地选自C1至C6烷基和C1至C6烷氧基、苄氧基或萘基的取代基。
“杂芳基”意思是包括一个或两个氮原子的5或6元芳环，例如，吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡咯基。
当R5和R6连同它们所连接的氮一起形成一个包括4至6个碳原子的环时，这样产生的环的例子有吡咯烷基、哌啶基和全氢化氮杂。当R5和R6连同它们所连接的氮一起形成一个包括4至5个碳原子和1个杂原子的环时，这样产生的环的例子有哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苯基-哌嗪基和吗啉基。
由以上公开的方法所制备的化合物作为中间体用于PCT/US96/19603和U.S.5,151,423中所描述的方法，以获得其中的哌啶基环为N取代的所需化合物。采用那些方法，使本发明的化合物与下式的取代哌啶反应：
式中L1为一个选自Cl和Br的离去基团，获得下式的化合物
将这种化合物转变为对应的亚哌啶基，使所述氮去保护，并将该化合物还原为哌啶基形式。然后使该哌啶基氮与多种化合物，例如，酰基化合物像酯或酰氯起反应，生成合需要的酰胺。
通过采用本发明方法所制备的中间体，以上描述的合乎需要的三环抗组胺药和FPT抑制剂可以由7步法制得，而不是该技术领域中所披露的15步法。本方法允许卤素取代R1、R2、R3和/或R4中的任何一个位置，而以前披露的方法对于制备式中R4为卤素的化合物是无效的。而且，由于使用式3的碘取代的中间体，本方法是区域选择性的，因此它产生高收率的式4的化合物；如果没有所述碘取代基，步(b)反应就会产生不合需要的混合产物，例如化合物中两个式2的化合物在强碱存在下反应产生一种化合物，其中一个分子的甲基结合到另一个分子的羰基上。
在(a)步中，在钯催化剂、一氧化碳(CO)以及碱存在下，使式1的溴取代的吡啶与胺NHR5R6或式R10OH的醇起反应；当与所述醇反应时，可通过与式NHR5R6的胺反应再将转变为酰胺。
如上所定义，式NHR5R6的胺的实例有苯胺、N-甲基苯胺、吡咯烷、哌啶、全氢化氮杂、哌嗪、N-甲基-哌嗪、N-苯基-哌嗪以及吗啉。优选的胺为苯胺和N-甲基苯胺，苯胺为最优选。参与反应的胺(NHR5R6)量的范围为1至4当量，优选1至1.5当量。
钯催化剂的实例有PdX2/配基，其比率为1∶0.5至1∶3，优选1∶1至1∶2，其浓度范围为0.5至40mol％，优选1至10mol％，最优选1至5mol％；Pd(PPh3)4；(R11)3P/Pd2(dba)3以及Pd/C，其中X为OAc或Cl，配基指P(R11)3或以氮为基础的配基如联吡啶、2-氨基吡啶、2-氰基吡啶、2-二甲氨基吡啶、1，10-菲咯啉，2-甲氧基吡啶或(S)-(-)-烟碱，且其中Ac为乙酰基，R11为C1至C6烷基或芳基，Ph为苯基，及dba为二亚苄基丙酮。优选的催化剂为Pd(OAc)2/联吡啶、Pd(OAc)2/P(R11)3和(PPh3)2PdCl2。
合适的碱包括(但不限于)C1至C10烷基胺如三乙胺(Et3N)，叔丁胺及1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，与无机碱如K2CO3、Na2CO3、Na2HPO4以及NaOH。优选的碱为K2CO3、DBU及Et3N，优选1，8-DBU与Pd(OAc)2/联吡啶一起使用，及优选Et3N与(PPh3)2PdCl2一起使用。
合适的溶剂为四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙晴及甲苯或其组合。优选CH3CN与胺反应，及优选CH3CN与甲苯的组合与醇反应。反应的温度范围为35℃至100℃，与胺的反应温度优选约55℃，与醇的反应温度优选约80℃。反应在5psi至500psi的压力下进行，优选40至200psi，最优选50至150psi。反应的时间范围为2小时至4天，优选4小时至2天，最优选16至48小时。
式2A的酯转变为式2的酰胺是通过该技术领域众所周知的方法实现的，例如通过使酯直接与胺反应或通过采用由Basha等在Tetrahedron Letters，(1977)。第4171页中描述的条件。
在(b)步中，在(a)步中形成的酰胺与式3的碘取代的化合物在溶剂如THF、叔丁基甲基醚(t-BuOMe)、乙醚(Et2O)、二甘醇二甲醚或其混合物，优选THF和叔丁基甲基醚的混合物中，在强碱如二异丙基氨化锂(LDA)、六甲基二硅烷基氨化锂或氨化钠，优选LDA存在下反应。所述碱的浓度范围为2.0至4.0当量，优选2.0至2.2当量。式3的碘代化合物的反应浓度范围为1.0至1.5当量，优选1.1当量。反应进行的温度范围为-78℃至-20℃，优选-50℃至-30℃。
在(c)步中，将(b)步产物通过用1.0至3.0当量、优选1.1当量的式R8MgL的试剂处理环化，式中R8为C1-C8烷基如异丙基；芳基如苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或2，5-二甲氧基苯基；或者杂芳基如N-甲基-哌啶基，且L为Br或Cl。式R8MgL的典型试剂是氯化异丙基镁、溴化2-基镁、溴化邻甲苯基镁、溴化2-甲氧基苯基镁、溴化2-甲氧基-5-甲基苯基镁、溴化2，5-二甲氧苯基镁以及溴化N-甲基哌啶基镁。式R8MgL的优选试剂是在式中R8为2-甲氧基-苯基的一种试剂，如溴化2-甲氧苯基镁。对于式中R、R1、R2、R3和R4均不为溴的化合物，环化试剂也可以是R8Li，式中R8如上所定义。优选的R8Li试剂为正、仲和叔丁基锂，甲基锂及苯基锂。合适的溶剂包括t-BuOMe、Et2O、THF及甲苯，优选THF。反应的温度范围为-78℃至25℃，优选0至-40℃，最优选-25℃至-15℃。
在环化前，当R5或R6中的一个为氢时，需要一保护步骤。保护基团可以在(a)步之后或(b)步之后引入。通过该技术领域中众所周知的方法，及采用该技术领域中众所周知的保护基团，将式2或4的化合物适当保护，例如通过与CH3I和碱如NaNH2、LDA、丁基锂、NaH、CaH2或NaOH，并在相转移催化剂下起反应，优选NaH或NaOH和相转移催化剂。合适的相转移催化剂包括C1至C8叔烷基胺盐如溴化四丁基铵、氯化四丁基铵或溴化四辛基铵、氯化苄基三乙基铵、三烷基硫酸酯、磷盐及冠醚。碱浓度范围为1至3当量，优选1.5当量；相转移催化剂浓度范围为1.0至50mol％，优选10mol％。CH3I浓度范围为1.0至5当量，优选1.5当量。甲基化步骤的合适的溶剂为THF、DMF、N，N-二甲基乙酰胺及二甲基亚砜(DMSO)，优选DMF。反应的温度范围为-20℃至20℃，优选-10℃。
在制备式5的中间体的过程中，第(i)步包括通过用1.0至2.0当量，优选1.5当量的溴与酸如乙酸(HOAc)、HCl、CF3CO2H、CH3SO3H或CF3SO3H，优选HOAc处理式6的化合物来溴化式6的氨基卤取代的苯甲酸，获得对应的式7的3-溴代苯甲酸。该反应是在0至40℃的温度下进行，优选10至20℃。
在第(ii)步中，通过与NaNO2或KNO2，优选NaNO2，在酸如HCl、H2SO4、CH3SO3H或CH3CH2H，优选H2SO4中反应，然后用KI、NaI或碘化四丁基铵，优选KI，在水中处理生成物而将式7的溴化苯甲酸碘化，获得式8的化合物。亚硝酸盐的浓度范围为1.0至4.0当量，优选2.2当量，而碘化物浓度范围为2至10当量，优选5至7当量。反应温度范围为-10至40℃，优选范围-5至5℃。
在(iii)步中，通过该技术领域中众所周知的方法，将式8的氯-溴-碘苯甲酸还原为对应的醇。合适的还原剂包括(但不限于)BH3·THF和B(OCH3)3、BH3·(CH3)2S(BMS)和B(OCH3)3、NaBH4/SOCl2、KBH4/SOCl2、NaBH4/AlCl3及NaBH4/TiCl4。优选的试剂为BH3·THF或BMS与B(OCH3)3或者NaBH4与SOCl2。作为例子，BMS的浓度范围为1.0至4.0当量，优选2.5至3.0当量且B(OCH3)3的浓度范围为5至20当量，优选10至16当量。该反应的温度范围为0至30℃，优选为15至25℃。
在制备这些中间体的过程的第(iv)步中，通过用溴化剂如SOBr2、PPh3和Br2，或Br3P，优选PPh3和Br2处理，将羟基取代的化合物转变为对应的溴取代的化合物。PPh3和Br2的量范围为1.0至2.0当量，优选1.1至1.4当量。合适的溶剂为THF、CH3CN、EtCN及CH2Cl2，优选CH3CN。反应的温度范围为0至20℃，优选3至8℃。
在制备式5A的中间体的过程中，将式7A的苯甲酸碘化，获得式8A的化合物，后者被还原为式9A的醇，将此醇以如制备式5的化合物所描述的同样的方式溴化。
式1的原料NHR5R6、R8MgL及R8Li在该技术领域中是已知的，或者可以由该技术领域中的技术人员容易地制得。式3的原料在该技术领域中是已知的，或者当该原料是式5或5A原料时，可以由在此处披露的方法制备。
下面是在制备式1和式3的化合物的本发明方法的各步中方法的具体实例，尽管该技术领域中技术人员可以理解可以使用本发明方法范围内的相似的方法来制备其它式1和式3的化合物。
制备1
第(i)步：
于15℃往200g(1.05mol)的2-氨基-5-氯苯甲酸的3.4L HOAc溶液中滴加184g(1.15mol)的Br2。于15℃将该混合物搅拌4小时，缓慢加至8L水中骤冷，用2×2L的t-BuOMe萃取。此混合萃取液用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。该粗制品用热己烷处理，过滤及干燥，得到210g(80％)的2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸白色固体。Mp.225-228℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.70(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.8(bs，2H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ168.16，147.06，136.25，130.19，118.22，112.35，110.34.IR：3480(m)，3350(m)，2920(s)，1670(s)cm-1。分析计算C7H5BrClNO2：C，33.53，H，2.00，N，5.69；实测值：C，33.63，H，2.12，N，5.70.
第(ii)步：
于0℃往40g(159mmol)第(i)步产物的160ml浓硫酸溶液中慢慢地加入24.1g(350mmol)的NaNO2。在此温度下将该混合物机械搅拌3小时，然后在强搅拌下加至1L冰中骤冷。将所得的溶液慢慢地加入158g(954mmol)KI的2L冰水溶液中，并用2×1L EtOAc萃取。此混全萃取液用NaHSO3洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。往此残液中加入己烷，过滤沉淀物并干燥，得到50.4g(87％)的2-碘-3-溴-5-氯苯甲酸白色固体。Mp.174-176℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)。13C NMR(DMSO-d6)：δ168.08，144.23，134.13，133.08，132.53，126.91，99.88.IR：3150(m)，2920(s)，1720(s)，1650(m)cm-1。
第(iii)步：
室温下往一个带有机械搅拌器、温度计及加液漏斗的2L烧瓶中依次加入50g(138mmol)的第(ii)步的产物、500ml的THF、229ml(2.01mol)的2.0M(CH3O)3B及193ml(386.4mmol)的2.0MBH3·(CH3)2S。室温下将此反应混合物搅拌18小时，用500ml的CH3OH骤冷并浓缩。此残液用1L EtOAc溶解，用盐水洗涤，经MgSO4干燥及浓缩，得到47g(98％)的2-碘-3-溴-5-氯苄醇白色固体。
或者，循二步、一锅的方法将该酸还原：首先，将该酸转变为它的对应的酰氯，然后用NaBH4处理。Mp.99-101℃。1H NMR(CDCl3)：δ7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，2.48(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)：δ146.70，134.93，130.84，130.48，125.74，100.45，69.99。IR：3200(s)，2920(s)cm-1。分析计算C7H7ClBrIO：C，24.03，H，2.00；实测值：C，24.35，H，2.19。
第(iv)步：
于5℃向一个带有机械搅拌器的500ml烧瓶中加入9.7g(37mmol)的PPh3、100ml CH3CN及6g(37mmol)的Br2。于5℃将该反应混合物搅拌1小时，并逐滴加入10g(28.7mmol)第(iii)步的醇的100mlCH3CN溶液。让此反应混合物升至室温，搅拌1小时，浓缩。用2×400mlCH2Cl2萃取残留液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。氧化磷(phosphoxide)在加入己烷后被滤去。该滤液通过一硅胶层及浓缩，得到11.3g(96％)的2-碘-3-溴-5-氯苄基溴白色固体。
或者，使用SOBr2将该醇以90％的收率转变为溴化物，或用SOCl2转变为对应的氯化物。Mp.75-77℃.1H NMR(CDCl3)：δ7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，4.60(s，2H)。13C NMR(CDCl3)：δ143.94，134.66，131.98，128.15，104.71，39.52。IR：2920(s)，1540(m)cm-1。
制备2
往400ml的加压釜中装入1.6g(6.06mmol)的2，5-二溴-3-甲基吡啶、0.45g(0.64mmol)的P(Ph3)2PdCl2、30ml的甲苯/CH3CN(1∶1)、0.33ml(95mmol)的Et3N及4当量的CH3OH。密封加压釜，抽空，用氮冲洗三次，并充填一氧化碳至80psi。将加压釜加热至80℃维持16小时，冷却至室温，过量一氧化氮经真空排出。此转化率用NMR测定约为55％。将加压釜里的内容物转移入烧瓶中浓缩。然后将此残液在硅胶柱上纯化，用己烷：EtOAc洗脱，得到为白色固体的醚。Mp.61-62℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78(d，J＝1.9Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.58(s，3H)。13C NMR(CDCl3)：δ165.82，147.94，145.17，142.20，137.63，123.56，52.74，19.96。IR：1715cm-1。
制备3
往4L的加压釜中依次加入250g(949mmol)的2，5-二溴-3-甲基吡啶、6.7g(30mmol)的Pd(OAc)2、5.0g(32mmol)的联吡啶、10L甲苯、127ml(1.1mol)的苯胺及277ml(2.0mol)的DBU。密封加压釜，抽空，用氮清洗，并充填一氧化氮至80psi。将该反应混合物加热至65℃约2天，期间必要时定期再充填，然后冷却至室温。将加压釜里的内容物经真空排出并用氮冲洗，然后在水和EtOAC的帮助下转移至10L的烧瓶中。浓缩该混合物，经硅藻土过滤。滤液用2×1L的甲苯萃取。此混合萃取液用盐水洗涤，过滤及浓缩。这种残液由热i-PrOH中重结晶，过滤沉淀物，用M.L洗涤，50℃干燥，得到220g(76％)的酰胺白色固体。
制备4
第(i)步：
于0℃往75g(394mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸(90％)的300ml浓H2SO4溶液中慢慢地加入60g(870mmol)的NaNO2。在该温度下将该混合物机械搅拌5小时及在室温下12小时，然后在强搅拌下加入2L冰中骤冷。所得的溶液慢慢地加入393g(2.37mol)KI的2L冰水溶液中，并用2×1L的EtOAC萃取。此混合萃取液用NaHSO3洗涤，经MgSO4干燥，浓缩及干燥，得到124g(＞100％)的2-碘-5-氯苯甲酸白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.5，2.6，1H).
第(ii)步：
室温下往一个带有机械搅拌器、温度计及加液漏斗的2L烧瓶中依次加入124g(0.4mmol)第(i)步的产物、700ml的THF、500g(4.85mol)的(CH3O)3B、及560ml(1.12mol)的2.0M BH3·Me2S。室温下将该反应混合物搅拌18小时，用500ml的CH3OH骤冷及浓缩。此残液用1LEtOAC溶解，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到121g(＞100％)的2-碘-5-氯苄醇白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.3，2.5，1H)，4.57(s，2H)。
第(iii)步：
于5℃往一个带有机械搅拌器的500ml烧瓶中加入140g(0.53mol)的PPh3、1100ml CH3CN及85g(0.53mol)的Br2。将该反应混合物于5℃搅拌1小时，并分次加入121g(约0.4mmol)的第(ii)步的醇。让该反应混合物升至室温，搅拌1小时，及浓缩。残液用2×400ml CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥及浓缩。该氧化磷在加入己烷后被滤去。滤液经过硅胶层及浓缩，得到2-碘-5-氯苄基溴白色固体(约95％的收率)。1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.44(s，2H)。
或者，用SOBr2将该醇以90％的收率转变为溴化物，或者用SOCl2转变为对应的氯化物。
实施例1
第1步：
往一个4L的加压釜中依次地加入250g(949mmol)的2，5-二溴-3-甲基吡啶、21g(30mmol)的(Ph3P)2PdCl2、2L CH3CN、100ml(1.1mol)的苯胺及154ml(1.5mol)的Et3N。密封加压釜，抽空，用氮中洗并充填一氧化碳至80psi。将该反应混合物加热至60℃约3天，期间必要时定期再充填，然后冷却至室温。加压釜内的内容物经真空排出，用氮冲洗，然后在水和EtOAC的协助下转移至10L烧瓶中。此混合物浓缩并经硅藻土过滤。滤液用2×1L的EtOAc萃取。该混合萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥及浓缩。残液由i-PrOH中重结晶，过滤此沉淀物，用母液洗涤及于50℃干燥，得到162g(59％)的酰胺白色固体。测得该溶液的收率为71％。Mp.103-104℃。1H NMR(CDCl3)：δ10.00(bs，1H)，8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.5，7.4Hz，2H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，2.79(s，3H)。13C NMR(CDCl3)：δ162.79，146.34，145.21，143.29，137.91，137.72，128.96，124.18，123.12，119.61，20.68。IR：3320(w)，2920(s)，1700(m)cm-1。元素分析：计算C13H11BrN2O：C，53.60，H，3.78，N，9.62；
实测值：C，53.50，H，3.79，N，9.51。
第2步：
于-40℃往0.98ml(7mmol)i-Pr2NH的5ml tBuOMe的溶液中加入2.8ml(7mmol)的2.5Mn-BuLi的己烷溶液。于-50℃往1g(3.44mmol)第1步的产物的4ml THF和10ml tBuOMe的混合物中逐滴加入LDA溶液。于-40℃将所得的紫色溶液逐滴加至1.4g(3.61mmol)制备1的产物的10ml t-BuOMe溶液中。让该混合物升温至0℃并用NH4Cl溶液骤冷。过滤此沉淀物，用盐水和已烷洗涤，及干燥，得到1.47g(69％)的所需产物。分析样品在硅胶柱上纯化。Mp.186-187℃。1HNMR(CDCl3)：δ10.02(s，1H)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.4，8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14t，J＝7.4Hz，1H)，3.44-3.40(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，13C NMR(CDCl3)：δ162.40，148.14，147.14，145.20，142.84，140.16，137.62，135.04，131.48，130.33，129.10，128.14，124.44，123.43，119.83，105.42，44.21，33.67。IR：2920(s)，1680(m)cm-1。HRMS：计算C20H15Br2ClIN2O：620.8265，实测值：620.8262(MH+)。
第3步：
于-10℃往27.7g(44.2mmol)第2步的产物的750ml DMF溶液中加入1.5g 80％NaH(66.3mmol)。于-10℃搅拌1小时后，向烧瓶中加入4.1ml(66.3mmol)CH3I。于-10℃将该混合物机械搅拌1小时，然后小心加入2L冰中骤冷。过滤此沉淀物，用水洗涤及干燥，得到23.7g(85％)的为灰白色固体的所需产物。Mp.180-181℃。NMR指示二个旋转异构体。1H NMR(CDCl3)：δ8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.18-7.10(m，6H)，3.15(s，3H)，3.17-3.10(m，2H)，2.83-2.79(m，2H)。13C NMR(CDCl3)：δ167.61，152.35，147.94，147.59，142.87，139.41，135.11，131.79，130.51，129.06，129.04，127.98，127.04，126.65，120.21，105.08，43.97，37.26，31.96。IR：2920(s)，1650(m)cm-1。HRMS：计算C21H17Br2ClIN2O：634.8420，实测值：634.8423(MH+)。
第4步：
于-20℃往2g(3.15mmol)第3步的产物的40ml THF的溶液中逐滴加入4.8ml的0.72M 2-CH3OC6H4MgBr(3.5mmol)的THF溶液。于-20℃将该混合物搅拌20分钟，并用5ml饱和NH4Cl骤冷。室温下将此骤冷过的溶液搅拌16小时使完全水解，浓缩及用2×10ml的EtOAc萃取。该混合萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥及浓缩。将残液在硅胶上进行层析，用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱，得到0.84g(66％)的偶氮酮。由HPLC测得的该溶液的收率为82％。Mp.198-200℃。1HNMR(CDCl3)：δ8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，3.25-3.19(m，2H)，3.15-3.09(m，2H)。13C NMR(CDCl3)：δ194.17，150.21，149.39，140.90，140.73，139.18，137.69，136.54，131.48，126.79，123.33，119.88，32.78，31.59。IR：2920(s)，1690(m)cm-1。元素分析：计算C14H8Br2ClNO：C，41.84，H，1.99，N，3，49；实测值：C，42.11，H，2.07，N，3.64。
实例1A
实施例1第3步的另外的途径：
于-60℃往2.5ml(18mmol)的二异丙胺的10ml无水THF的溶液中逐滴加入7.2ml(18mmol)的2.5M n-BuLi。于-78℃往含5g(16.4mmol)N-甲基酰胺原料(以与实施例1第1步所述的相似的方式制备)的50mlTHF的溶液的另一烧瓶中加入上述LDA溶液。于-78℃搅拌5分钟后加入20.8ml(18mmol)新配制的ZnBr2溶液。往所得混合物中加入6.7g(16.4mmol)5-氯-3-溴-2-碘苄基溴的10ml THF的溶液。将反应物加热至回流2小时，慢慢地加入饱和NH4Cl中骤冷并用甲苯萃取。将此混合萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥及浓缩。过滤该沉淀物后得到4.6g(44％)的N-甲基化产物。由HPLC测得的溶液的收率为60％。
实施例3
第1步：
在一个150ml的加压釜中依次加入10g(55mmol)的2-溴-3-甲基吡啶、1.2g(1.7mmol)的(Ph3P)2PdCl2、50ml CH3CN、8ml(87mmol)苯胺及18ml(116mmol)的DBU。密封加压釜，抽空，用氮冲洗并充填一氧化碳至80psi。将该反应混合物加热至65℃9小时，且必要时定期再充填一氧化碳，然后冷却至室温。将加压釜内的内容物经真空排出，用氮冲洗并在水和EtOAc的协助下转移入分液漏斗。分离各相，含水相用100ml EtOAc萃取。此混合萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。残液由i-PrOH和水中重结晶，过滤此沉淀物及在50℃干燥，得到6.9g(59％)的为白色固体的酰胺。测得该溶液收率为76％。Mp.66-67℃。1H NMR(CDCl3)：δ10.23(bs，1H)，8.37(dd，J＝4.6Hz，0.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.62(dd，J＝6.95Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.10(t，J＝7.42Hz，1H)，2.79(s，3H)。13C NMR(CDCl3)：δ163.52，146.70，145.21，141.28，138.02，136.13，128.94，125.95，123.97，119.62，20.80。R：3330(w)，2920(s)，1680(m)cm-1。分析计算C13H12N2O：C，73.58，H，5.66，N，13.21；实测值：C，73.29，H，5.76，N，12.81。
第2步：
于-40℃向10ml(70mmol)的i-Pr2NH的40ml t-BuOCH3的溶液中加入28ml(70mmol)的2.5M n-BuLi的己烷溶液。于-30℃往7.0g(33.0mmol)第1步的产物的30ml THF和70mlt-BuOCH3的混合物中逐滴加入上述LDA溶液。于-30℃将所得紫色溶液逐滴加入11.0g(33.0mmol)3-氯-6-碘苄基溴的20ml THF和50mlt-BuOCH3的溶液中。让该混合物升温至0℃并用NH4Cl溶液骤冷。分离各相，含水相用100ml t-BuOCH3萃取。此合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤及浓缩。粗品产物不再纯化而直接用于下步。1HNMR(CDCl3)：δ10.24(s，1H)，8.43(dd，J＝4.57Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.52(dd，J＝7.8Hz，1.59Hz，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.24(d，J＝2.61Hz，1H)，7.08(t，J＝7.43Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4Hz，J＝2.6Hz，1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.03-3.07(m，2H)。
第3步：
于0℃往第2步产物的残液(～33mmol)的70ml DMF溶液中加入2.6g 60％NaH(66mmol)。于0℃搅拌1小时后，将2.5ml(40mmol)的CH3I加入到烧瓶中。于0℃将该混合物机械搅拌15分钟，然后用冰小心骤冷。加入EtOAc(200ml)，此溶液用水洗涤(100×5)。浓缩有机层得到16g残液，后者通过柱层析分离(己烷/EtOAc)，得到10g产物，在两步中的收率为64％。Mp.106-107℃。NMR指示两个旋光异构体。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(d，J＝4.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz ，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96-7.1(m，6H)，6.86(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.90-2.96(m，2H)，2.74-2.80(m，2H)。13C NMR(CDCl3)：δ168.4，153.9，146.5，145.4，143.1，140.4，137.0，134.6，133.2，129.7，128.8，128.3，126.7，126.6，123.3，97.2，41.4，37.1，32.1。
第4步：
于-78℃在2g(4.2mmol)第3步的产物的20ml THF的溶液中逐滴加入2.52ml的2.0n-BuLi(5.0mmol)的环己烷溶液。于-78℃将该混合物搅拌10分钟，并用30ml饱和NH4Cl骤冷。骤冷过的溶液用2×50ml的EtOAc萃取。此混合萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥及浓缩。残液经过硅胶，用己烷/EtOAc(6∶4)洗脱，得到1.02g(78％)的目标的化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.60(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0，1H)，3.15-3.20(m，4H)。13CNMR(CDCl3)：δ194.1，155.3，149.4，143.9，139.6，138.2，137.4，136.4，133.6，130.3，127.9，126.8，35.2，33.1。
实施例4
于-20℃在1.88g(4.68mmol)实施例1的产物的10ml THF的溶液中逐滴加入5.72ml(5.15mmol)的0.9M Grignard。于此温度下将反应物搅拌1小时，加入NH4Cl中骤冷，并用EtOAc萃取。此混合萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥及浓缩。残液在硅胶上进行层析，用EtOAc/己烷洗脱，得到1.4g(60％)的为飞扬性固体的产物。Mp.98-100℃。1H NMR(CDCl3)：δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，3.06-2.8(m，4H)，2.66-2.57(m，1H)，2.23(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.40-1.36(m，1H)，0.91-0.85(m，1H)。13CNMR(CDCl3)：δ156.54，145.04，141.25，140.57，139.09，135.32，134.65，132.52，130.42，122.35，119.64，80.50，56.07，55.70，45.94，44.98，34.27，30.83，26.20，26.09。IR：3300(w)，2920(s)，1570(w)cm-1。
Claims (10)
1.制备下式的化合物的方法
式中：
R、R1、R2、R3和R4独立地选自氢和卤素；
该方法包括：
(a)使式1的化合物与下列物质反应
(i)与式NHR5R6的胺反应，式中R5为氢，R6为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5为C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R6为氢；R5和R6独立地选自C1-C6烷基和芳基；或者R5和R6连同它们所连接的氮一起形成包括4至6个碳原子或包括3至5个碳原子与一个选自-O-和-NR9-的杂部分的环，式中R9为H、C1-C6为烷基或苯基；在钯催化剂和一氧化碳存在下获得式2的酰胺
或者
(ii)与式R10OH的醇反应，式中R10为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，在钯催化剂和一氧化碳存在下获得式2A的酯，
然后使2A的化合物与式NHR5R6的胺反应得到式2的酰胺；
(b)使式2的酰胺与式3的碘取代的化合物反应，
式中R1、R2、R3和R4如上所述，且R7为Cl或Br，在强碱存在下获得式4的化合物
(c)用式R8MgL的试剂，或者当R、R1、R2、R3和R4都不为溴时，用式R8Li的试剂环化式4的化合物，式中R8为C1-C8烷基、芳基或杂芳基，L为Br或Cl；前提是在环化前，使式中R5或R6为氢的化合物与适当的N保护基团反应。
2.制备下式的化合物的权利要求1的方法
该方法包括：
(a)使式1的化合物与下列物质反应
(i)与式NHR5R6的胺反应，式中R5为氢，R6为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5为C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R6为氢；R5和R6独立地选自C1-C6烷基和芳基；或者R5和R6连同它们所连接的氮一起形成包括4至6个碳原子或3至5个碳原子与一个选自-O-和-NR9-的杂部分的环，式中R9为H、C1-C6为烷基或苯基；在钯催化剂和一氧化碳存在下获得下式的酰胺：
(ii)与式R10OH的醇反应，式中R10为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，在钯催化剂和一氧化碳存在下获得下式的酯，
然后使该酯与式NHR5R6的胺反应获得第(i)步的酰胺；
(b)在强碱存在下使步(a)的酰胺与下式的碘取代的化合物反应，
获得下式的化合物
(c)用式R8MgL的试剂环化步(b)的化合物，式中R8为C1-C8烷基、芳基或杂芳基及L为Br或Cl，前提是环化前，使式中R5或R6为氢的化合物与合适的N保护基团反应。
3.制备下式的化合物的权利要求1的方法
该方法包括
(a)使下式的化合物与下列物质反应
(i)与式NHR5R6的胺反应，式中R5为氢，R6为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5为C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R6为氢；R5和R6独立地选自C1-C6烷基和芳基；或者R5和R6连同它们所连接的氮一起形成包括4至6个碳原子或3至5个碳原子与一个选自-O-和-NR9-的杂部分的环，式中R9为H，C1-C6为烷基或苯基；在钯催化剂和一氧化碳存在下获得下式的酰胺：
或者
(ii)与式R10OH的醇反应，式中R10为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，在钯催化剂和一氧化碳存在下获得下式的酯，
接着使该酯与式NHR5R6的胺反应获得第(i)步的酰胺；
(b)在强碱存在下使步(a)的酰胺与下式的碘取代的化合物反应，
获得下式的化合物
(c)用式R8MgL或R8Li的试剂环化步(b)的化合物，式中R8为C1-C8烷基、芳基或杂芳基及L为Br或Cl，前提是环化前，使式中R5或R6为氢的化合物与合适的N保护基团反应。
4.权利要求1、2或3中的任何一项的方法，其中R5为苯基，R6为氢。
5.权利要求1、2或3中的任何一项的方法，其中所述钯催化剂为PdX2/配基；Pd(PPh3)4；(R11)3P/Pd2(dba)3或Pd/C，式中X为OAc或Cl，配基为P(R11)3、联吡啶、2-氨基吡啶、2-氰基吡啶、2-二甲氨基吡啶、1，10-菲咯啉、2-甲氧基吡啶或(S)-(-)-烟碱，并且式中Ac为乙酰基，R11为C1至C6烷基或芳基，Ph为苯基，及dba为二亚苄基丙酮。
6.权利要求1、2或3中的任何一项的方法，其中R8MgL为氯化异丙基镁、溴化2-基镁、溴化邻甲苯基镁、溴化2-甲氧基-苯基镁、溴化2-甲氧基-5-甲基苯基镁、溴化2，5-二甲氧基苯基镁或溴化N-甲基哌啶基镁。
7.权利要求1或3的方法，其中R8Li为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂或苯基锂。
8.权利要求7的方法，其中在步(a)后使R6与保护基团反应或者在步(b)后使R6与保护基团反应。
9.下式的化合物
其中R、R1、R2、R3和R4独立地选自氢和卤素；且其中R5为氢与R6为C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5为C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R6为氢；R5和R6独立地选自C1-C6烷基和芳基；或者R5和R6连同它们所连接的氮形成包括4至6个碳原子或3至5个碳原子与一个选自-O-和-NR9-的杂部分的环，其中R9为H、C1-C6烷基或苯基。
10.权利要求9的化合物，选自
和
其中R5和R6的定义与权利要求9中的定义相同。
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