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CN117883379A - 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN117883379A CN202410059021.4A CN202410059021A CN117883379A CN 117883379 A CN117883379 A CN 117883379A CN 202410059021 A CN202410059021 A CN 202410059021A CN 117883379 A CN117883379 A CN 117883379A
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黄旻
郭晓迪
冯利萍
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Zhejiang Beiling Biomedical Co ltd
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Abstract

本发明提供一种专用于临时调配口感合适的碱性混悬溶媒以及果味溶媒，适用于各种在酸性条件下不稳定的药物准确调整剂量，不但改善口味，提高病人的依从性，而且剂量可调，尤其适合于婴幼儿童和吞咽困难患者口服制剂的给药，是药剂师在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒。

Description

一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用
本申请是申请日为2021年2月12日、申请号为202110187127.9、发明名称为“一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药品和食品领域，具体涉及一种用于口服药剂或食品的口服碱性溶媒及其制备方法与应用。
发明背景
目前，市场上许可销售的药物剂型和规格设计主要考虑成人的用药需求，许多药物的说明书没有标注可供某些特殊人群如婴儿和儿童使用。当药物未经权威机构批准可供婴儿和儿童使用时，通常就不可能得到可供儿科病人使用的合适剂型。如果某种药物具有潜在治疗或挽救生命作用却没有合适剂型可供儿童选择使用时，替代的方法是将市售药物的剂型重新调配制成合适的可供儿科病人使用的临时调配药物。
调查数据显示，不同年龄段和不同疾病类型的儿科病人普遍使用临时调配药物。而且，在整个住院期间很多病人不止使用一种临时调配药物，最多的达到8种药物。神经系统用药、心血管系统用药和抗感染药的临时调配药物种类最多。肿瘤科和心胸外科病人使用临时调配药物的频次和种类明显高于其他科室的病人(蔡志波等，中国药学杂志2009年7月第44卷第14期)。
通过药剂师(或护士)临时调配药品的方法包括药品分割、磨粉、分装、稀释等。但是，通过切割和粉碎(或去除胶囊壳)后分装所得到的小包装的剂量准确性很难得到保证。此外，儿科病人的个体之间的给药剂量差异可达50倍，这种调配方法不能随儿童个体的变化随意变更剂量，需要准备不同规格的包装才能满足不同个体需求。从新生儿到青春期，同一药物的用法用量差异很大，医师通常根据年龄、体重或体表面积折算儿童的给药剂量，其剂量常为成人剂量的1/2、1/4等，尤其是新生儿，其剂量甚至为成人剂量的1/10或更小。婴幼儿患者只能采用成人药物分剂量方式进行治疗，特别是对一些治疗窗窄(治疗浓度和产生毒性的浓度差距较小)的药物，准确分剂量成了保障婴幼儿安全用药的关键之一。
片剂因具有服用方便，便于储藏等优点，是临床最常用的药物剂型，而婴幼儿常需使用1/2/、1/5片等剂量，为用药带来极大不便。对于有刻痕的药片，可用手直接掰分，如甲泼尼龙片(商品名：美卓乐)上的十字刻痕有助于将药片分为1/4片。但缺点是对于需要分剂量成1/3或1/5的片剂无法直接借助刻痕准确分量。
对于无刻痕药片，可借助工具分割。有研究应用药片切割器、剪刀、厨房用小刀分割效果时，发现药片切割器分剂量实际质量与理论质量最为接近。但这种方法缺点同样是对于需要分剂量成1/3或1/5的片剂无法直接准确分量。
对于服用剂量为1/5、1/6片时，可将药片磨粉后分包。如苯巴比妥片(规格：每片30mg)，若儿童服用的剂量需要调整为1/6片时，可取1片片剂置于研钵中，研磨成细粉，或将药片置于小碗中，用勺研磨成细粉后目测估计分成6包，但无法保证剂量准确，误差较大。
部分胶囊剂也可将胶囊壳打开，倾倒出药物粉末后采用上述方法分包。此法的缺点是，剂量越小越不容易分包，误差越大；分包好的药物容易吸潮，稳定性不确定等。因此应尽量避免环境因素(湿度、光照、微生物、贮存条件等因素)的影响，分剂量包装后应尽早使用。
将整片药物研磨成粉末或将胶囊内容物倒入服药杯中，根据用药剂量和规格加入一定量的水制成液体制剂，继而抽取所需剂量。婴幼儿常用的益生菌制剂常采用此法分剂量。如双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(商品名：金双歧)可将药片碾碎后溶于温牛奶中服用。此法的优点是制成液体后容易定量量取，且便于加入果汁等矫味剂以改善口感。但需注意药物在水中的稳定性以及药物是否会与牛奶、果汁等矫味剂发生相互作用，稳定性差的药物不适用该法。
口服溶媒是一种方便用于口服制剂给药的溶媒，能够帮助药物均匀分散的溶媒中，起到方便用药，剂量准确，在体内吸收快的特点。目前，国际上美国、欧洲、英国、日本等国家已经用口服溶媒进行药片分剂量，国内尚没有商品化。分剂量的药片是通过掰开后加水进行服用，药片的剂量小，对于儿童用药来说有的需要分成四分之一以上，在掰开的过程会造成药片粉末流失，不但造成污染，而且剂量不正确，掰开药片会有特殊的苦味，使患者不乐意接受，造成服药困难，影响疗效，造成不良反应。
针对有些在酸性条件下不稳定的API例如奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，度洛西汀，阿司匹林，泊沙康唑，艾普拉唑，埃索美拉唑镁，右兰索拉唑，泮托拉唑，兰索拉唑，美沙拉嗪，双氯芬酸钠，帕罗西汀，麦考酚钠，西米考星，布洛芬，红霉素等，由于该类药物在酸性溶液中易降解，为此提供一种使之稳定的碱性混悬溶媒。但该类碱性口服溶媒尚未见报道。
发明内容
鉴于上述存在的问题，本发明的目的是提供一种专用于临时调配口感合适的碱性溶媒，适用于各种在酸性条件下不稳定的药物准确调整剂量，不但改善口味，提高病人的依从性，而且剂量可调，尤其适合于婴幼儿童和吞咽困难患者口服制剂的给药。本品也可用于吞咽困难的患者，用溶媒溶解维生素或其他膳食补充剂以补充日常所需。对于神经疾病患者拒绝吃药的行为，可以用溶媒溶解药物矫味，提高顺应性。
本发明提供了一种口服碱性混悬溶媒组合物，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的组分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.02％-1.5％(m/V)，黄原胶0.05％-3.8％(m/V)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/V)，防腐剂0.033％-0.288％(m/V)，缓冲剂0.11％-11.05％(m/V)，消泡剂0.01％-1％(V/V)和水99.0％-99.99％(V/V)，pH范围为7.5-11。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下pH值为7.5-11的任何一种缓冲剂，任选自磷酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钾-氢氧化钠缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸钠缓冲剂或其任意组合，优选为1％-10％(m/V)的磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服碱性混悬溶媒中的缓冲剂含有醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒中的消泡剂选自乳化硅油、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚、聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚、聚二甲基硅氧烷或其组合，优选为聚二甲基硅氧烷。消泡剂含量为0.01％-1％(V/V)，优选为0.01％-0.5％(V/V)，更优选为0.04％-0.29％(V/V)。在本发明另一优选的实施方案中，口服碱性混悬溶媒中的消泡剂为聚二甲基硅氧烷，含量为0.04％-0.29％(V/V)。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合，优选为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服碱性混悬溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.003％-0.008％(m/V)和山梨酸钾0.03％-0.28％(m/V)。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水，优选为纯净水。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒进一步包含0.04％-35％(m/V)矫味剂，更优选矫味剂含量为2％-25％(m/V)，更优选矫味剂含量为3％-20％(m/V)。所述的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒含有1％-35％(m/V)的蔗糖。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒含有0.04％-0.3％(m/V)的糖精钠。在本发明另一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒含有3％-20％(m/V)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/V)糖精钠。在本发明优选的实施方案中，当所述口服碱性混悬溶媒不含矫味剂时，其为无糖型配方，适合用于糖尿病患者或不喜欢甜味的患者。当所述口服碱性混悬溶媒包含矫味剂时，由于含有较多的糖分，因此其口感更好，适合用于婴幼儿。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服碱性混悬溶媒pH范围优选为pH7.5-10.5，更优选为pH8.0-9.5。
作为示例性的优选实施方案，本发明提供了一种口服碱性混悬溶媒，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.25％-1.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.03％-1.2％(m/v)，黄原胶0.06％-3％(m/V)，角叉菜胶0.06％-0.5％(m/V)，乙酸钠0.03％-1.45％(m/v)，磷酸氢二钾0.08％-3.2％(m/v)，磷酸三钠0.05％-0.3％(m/v)，羟苯甲酯0.04％-0.28％(m/v)，山梨酸钾0.035％-0.28％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.05％-0.25％(V/V)和纯净水99.75％-99.95％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服碱性混悬溶媒，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.25％-1.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.03％-1.2％(m/v)，蔗糖1％-35％(m/V)，黄原胶0.06％-3％(m/V)，角叉菜胶0.06％-0.5％(m/V)，乙酸钠0.03％-1.45％(m/v)，磷酸氢二钾0.08％-3.2％(m/v)，磷酸三钠0.05％-0.3％(m/v)，羟苯甲酯0.04％-0.28％(m/v)，山梨酸钾0.035％-0.28％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.05％-0.25％(V/V)和纯净水99.75％-99.95％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
本发明所制备的口服碱性混悬溶媒极适用于将在酸性溶媒中易降解的药物制备成口服混悬剂，所述的在酸性条件下不稳定的药物选自奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，度洛西汀，阿司匹林，泊沙康唑，艾普拉唑，埃索美拉唑镁，右兰索拉唑，泮托拉唑，美沙拉嗪，双氯芬酸钠，帕罗西汀，麦考酚钠，西米考星，布洛芬，红霉素等或其组合。由于含有消泡剂和适量的防腐剂，性质温和，与药物配伍时对药物具有一定的缓冲作用，使药物在碱性混悬溶媒中比较稳定，不易降解。
本发明所制备的口服碱性混悬溶媒pH范围为7.5-11(优选pH范围为8.0-9.5)，为弱碱性缓冲溶液，为配制临时口服液体药物提供了稳定性好的溶媒。为提高病人的依从性，尤其为更好适合于儿童药物的给药，可进一步对上述的口服碱性混悬溶媒进行缓冲和调味，以提高配制临时口服药物溶液的口感，同时提供一个更完备的果味溶媒。
因此，本发明的另一方面是提供了一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),缓冲剂0.11％-11.05％(m/V)，防腐剂0.006％-0.6％(m/V)，螯合剂0.005％-0.1％(m/V)，果味调味剂0.01％-0.5％(V/V)和水68.5％-94.99％(V/V)，pH范围为7.5-11。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下pH值为7.5-11的任何一种缓冲剂，任选自磷酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钾-氢氧化钠缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸钠缓冲剂或其任意组合；优选为1％-10％(m/V)磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的缓冲剂含有醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合，优选为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)和山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的果味调味剂选自天然香精，例如橙子味，樱桃味，苹果味，香蕉味，草莓味，葡萄味，柠檬味，甜瓜味或酸奶味天然香精，优选为樱桃味或橙子味天然香精。本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的果味调味剂为樱桃香精0.05％-0.2％(V/V)。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)，氨基三乙酸(NTA)，二亚乙基三胺五乙酸，柠檬酸(CA)，酒石酸(TA)，葡萄糖酸(GA)，羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)和二羟乙基甘氨酸(DEG)等。本发明另一优选的实施方案中，所述的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠0.005％-0.1％(m/V)。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水，优选为纯净水。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒进一步包含0.04％-35％(m/V)矫味剂，更优选矫味剂含量为2％-25％(m/V)，更优选矫味剂含量为3％-20％(m/V)。所述的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有1％-35％(m/V)的蔗糖。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有0.04％-0.3％(m/V)的糖精钠。在本发明另一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有3％-20％(m/V)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/V)糖精钠。在本发明优选的实施方案中，当所述口服果味溶媒不含矫味剂时，其为无糖型配方，适合用于糖尿病患者或不喜欢甜味的患者。当所述口服果味溶媒包含矫味剂时，由于含有较多的糖分，因此其口感更好，适合用于婴幼儿。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒进一步包含色素，所述色素占比为0.05％-0.2％(V/V)，更优选色素占比为0.1％-0.15％(V/V)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有0.1％-0.15％(V/V)的粉红色素。
在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒pH范围更优选为pH7.5-10.5，更优选为pH8.0-9.5。
作为示例性的优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为7.5-11。
作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为7.5-11。
作为示例性的优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，果味溶媒包含如下的组分：甘油3.5％-13％(V/V)，山梨醇溶液2.6％-14％(V/V)，糖精钠0.05％-0.28％(m/V)，黄原胶0.06％-0.45％(m/V),磷酸氢二钾0.6％-2％(m/v),乙酸钠0.3％-1.6％(m/v),磷酸三钠0.05％-0.15％(m/v),羟苯甲酯0.009％-0.16％(m/v),山梨酸钾0.01％-0.25％(m/v),香精0.06％-0.15％(v/v),色素溶液0.07％-0.25％(v/v),乙二胺四乙酸钠0.006％-0.09％(m/v),水62.6％-93.77％(V/V)，pH范围7.5-11.0。
作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，1％-35％(m/V)蔗糖，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，蔗糖3％-20％(m/V)，糖精钠0.05％-0.28％(m/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
本发明的溶液体系中，其中m/V表示质量体积比，即每毫升溶液含有多少克溶质。V/V表示体积百分比，即液态溶质体积占最终溶液体积的比值。
本发明制备的口服果味溶媒是一种不含酒精，具有水果口味且使用方便的溶媒。药剂师在配制临时口服液状药物时，加以本品，可使其口味更佳。可单独服用，也可用于水溶液的调味。此外，还能与口服碱性混悬溶媒结合使用，调节其口味，使原有的混悬剂赋有果味，口味更佳，同时还能增加混悬剂的物理稳定性。本品含有适量的缓冲剂，使溶液pH保持稳定，是药剂师在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒。但在使用时，需根据药品说明书进行，切勿将缓释片/胶囊或控释片/胶囊碾碎溶于本品后使用。由于本品为弱减性，若调高溶液的pH值将使本品的稳定性降低。低溶解度的碱性离子药物在非离子化状态下可能会出现沉淀现象，若配备此类药物，应将其制备成混悬液后再与本品混合使用。
因此，本发明的另一目的是提供本发明制备的口服碱性混悬溶媒和/或口服果味溶媒用于配制临时口服液状药物的应用。
本发明所制备的口服碱性混悬溶媒和/或果味溶媒配合使用极适用于制备在酸性溶媒中易降解的药物制成口服混悬剂，所述的在酸性条件下不稳定的药物选自奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，度洛西汀，阿司匹林，泊沙康唑，艾普拉唑，埃索美拉唑镁，右兰索拉唑，泮托拉唑，美沙拉嗪，双氯芬酸钠，帕罗西汀，麦考酚钠，西米考星，布洛芬，红霉素等或其组合。由于含有消泡剂和适量的防腐剂，性质温和，与药物配伍时对药物具有一定的缓冲作用，适合需要调整剂量(例如儿科用药)和对于吞咽困难的病人给药。如果药片按照常规加到水中给药，小儿会不愿意服水溶液的药造成剂量流失。将片剂、颗粒胶囊等固体加到口服碱性混悬溶媒和/或果味溶媒中，搅拌使之成为混悬溶液，根据用量倒入带有刻度的量杯中，得到口感舒适的液体，病人乐于接受。溶媒可以合理地分剂量，使小儿给药剂量准确，使新生婴儿精准用药得以实现；药物在溶媒的缓冲溶液中稳定性好，吸收快，携带方便，从而减少了毒副作用，提高儿童用药的顺应性，达到疗效快的作用。
本发明制备的口服碱性混悬溶媒和果味溶媒可分别使用，也可配合使用。配合使用时，可按照口服碱性混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为9:1-1:9(v/v)进行，更优选按照口服碱性混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为2:1-1:2(v/v)进行，最优选按照口服碱性混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为1:1(v/v)进行。口服果味溶媒主要是用于补充口服碱性混悬溶媒的不足。因此，使用时可将果味溶媒加入预先配备的混悬溶媒按照上述的溶液体积比稀释，优选按照1：1体积稀释至最终体积，充分混合。
根据不同的药物特性，可以使用不同的配比方法，例如：
水溶液：先用水或其他水溶性基质(如甘油或山梨醇)润湿材料，或将材料溶解在最少量的水中，再加以口服碱性混悬溶媒搅拌均匀。
混悬溶媒：与口服碱性混悬溶媒或其他混悬剂一起使用时，关键在于首先配制成初始混悬剂，再利用甜味溶媒稀释至相应的体积。其中，若与口服碱性混悬溶媒一起使用时，两者比例大致相等为最佳。
使用本发明制备的口服果味溶媒和/或口服碱性混悬溶媒，几乎所有的药物粉末或药片经压碎成粉末后均可制备成较好的混悬液。其中，为得到药物的精细粉末，最好使用研钵和研杵对药物进行研磨。配制时，首先轻轻倒入少于一半所需体积的本品至有刻度的容器中。再从该容器中取出少量本品与药物粉末混匀，也可选用极疏水材料或表面活性剂与药物粉末混匀，通过研钵和研杵研磨形成具有一定粘性的混合物。混合过程中，逐渐加入剩余本品，直至所有的均加入初始混悬液中。但在使用时，需根据药品说明书进行，切勿将缓释片/胶囊或控释片/胶囊碾碎溶于本品后使用。
相比于市场已有的产品，本发明制备的口服果味溶媒和口服碱性混悬溶媒含有适量的缓冲剂，使溶液在更宽范围内pH保持稳定，适合于更多的药品选择，是药剂师在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒。可以配合果味溶媒调节其口味，使原有的口服溶媒混悬剂赋有果味，口味更佳，同时还能增加口服果味溶媒混悬剂的物理稳定性。
综上所述，本发明提供的技术方案总结如下：
1、一种口服碱性混悬溶媒组合物，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的组分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.02％-1.5％(m/V)，黄原胶0.05％-3.8％(m/V)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/V)，防腐剂0.033％-0.288％(m/V)，缓冲剂0.11％-11.05％(m/V)，消泡剂0.01％-1％(V/V)和水99.0％-99.99％(V/V)，pH范围为7.5-11。
2、根据技术方案1所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下pH值为7.5-11的任何一种缓冲剂，任选自磷酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钾-氢氧化钠缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸钠缓冲剂或其任意组合。
3、根据技术方案2所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的缓冲剂为1％-10％(m/V)的磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。
4、根据技术方案3所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述的口服碱性混悬溶媒中的缓冲剂含有醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)。
5、根据技术方案1所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的消泡剂选自乳化硅油、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚、聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚、聚二甲基硅氧烷或其组合。
6、根据技术方案5所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的消泡剂为聚二甲基硅氧烷。
7、根据技术方案5所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中消泡剂含量为0.01％-0.5％(V/V)。
8、根据技术方案7所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的消泡剂含量为0.04％-0.29％(V/V)。
9、根据技术方案6所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的消泡剂为聚二甲基硅氧烷，含量为0.04％-0.29％(V/V)。
10、根据技术方案1所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
11、根据技术方案10所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的防腐剂为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
12、根据技术方案1所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.003％-0.008％(m/V)和山梨酸钾0.03％-0.28％(m/V)。
13、根据技术方案1所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水。
14、根据技术方案1-13任一项所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒进一步包含0.04％-35％(m/V)矫味剂。
15、根据技术方案14所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的矫味剂含量为2％-25％(m/V)。
16、根据技术方案15所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的矫味剂含量为3％-20％(m/V)。
17、根据技术方案14所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。
18、根据技术方案17所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒含有1％-35％(m/V)的蔗糖。
19、根据技术方案17所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒含有0.04％-0.3％(m/V)的糖精钠。
20、根据技术方案17所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒含有3％-20％(m/V)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/V)糖精钠。
21、根据技术方案1-20任一项所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒pH范围为pH7.5-10.5。
22、根据技术方案21所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒中pH范围为pH8.0-9.5。
23、一种口服碱性混悬溶媒组合物，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.25％-1.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.03％-1.2％(m/v)，黄原胶0.06％-3％(m/V)，角叉菜胶0.06％-0.5％(m/V)，乙酸钠0.03％-1.45％(m/v)，磷酸氢二钾0.08％-3.2％(m/v)，磷酸三钠0.05％-0.3％(m/v)，羟苯甲酯0.04％-0.28％(m/v)，山梨酸钾0.035％-0.28％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.05％-0.25％(V/V)和纯净水99.75％-99.95％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
24、一种口服碱性混悬溶媒，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.25％-1.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.03％-1.2％(m/v)，蔗糖1％-35％(m/V)，黄原胶0.06％-3％(m/V)，角叉菜胶0.06％-0.5％(m/V)，乙酸钠0.03％-1.45％(m/v)，磷酸氢二钾0.08％-3.2％(m/v)，磷酸三钠0.05％-0.3％(m/v)，羟苯甲酯0.04％-0.28％(m/v)，山梨酸钾0.035％-0.28％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.05％-0.25％(V/V)和纯净水99.75％-99.95％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
25、根据技术方案1-24任一项所述的口服碱性混悬溶媒组合物在将酸性溶媒中易降解的药物制备成口服混悬剂中的应用，所述的在酸性条件下不稳定的药物选自奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，度洛西汀，阿司匹林，泊沙康唑，艾普拉唑，埃索美拉唑镁，右兰索拉唑，泮托拉唑，美沙拉嗪，双氯芬酸钠，帕罗西汀，麦考酚钠，西米考星，布洛芬，红霉素或其组合。
26、一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),缓冲剂0.11％-11.05％(m/V)，防腐剂0.006％-0.6％(m/V)，螯合剂0.005％-0.1％(m/V)，果味调味剂0.01％-0.5％(V/V)和水68.5％-94.99％(V/V)，pH范围为7.5-11。
27、根据技术方案26所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下pH值为7.5-11的任何一种缓冲剂，任选自磷酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钾-氢氧化钠缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸钠缓冲剂或其任意组合。
28、根据技术方案27所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的缓冲剂为1％-10％(m/V)的磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。
29、根据技术方案27所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的缓冲剂含有醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)。
30、根据技术方案26所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
31、根据技术方案30所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的防腐剂为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。
32、根据技术方案30所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)和山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)。
33、根据技术方案26所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的果味调味剂选自橙子味，樱桃味，苹果味，香蕉味，草莓味，葡萄味，柠檬味，甜瓜味或酸奶味的天然香精。
34、根据技术方案33所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的果味调味剂为樱桃味或橙子味天然香精。
35、根据技术方案34所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的果味调味剂为樱桃香精0.05％-0.2％(V/V)。
36、根据技术方案26所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)，氨基三乙酸(NTA)，二亚乙基三胺五乙酸，柠檬酸(CA)，酒石酸(TA)，葡萄糖酸(GA)，羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)和二羟乙基甘氨酸(DEG)等。
37、根据技术方案36所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠0.005％-0.1％(m/V)。
38、根据技术方案26所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水。
39、根据技术方案26-38任一项所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒进一步包含0.04％-35％(m/V)矫味剂。
40、根据技术方案39所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的矫味剂含量为2％-25％(m/V)。
41、根据技术方案40所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的矫味剂含量为3％-20％(m/V)。
42、根据技术方案39所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的矫味剂选自蔗糖，果糖，麦芽糖，乳糖，淀粉糖，糖精钠或其组合。
43、根据技术方案42所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有1％-35％(m/V)的蔗糖。
44、根据技术方案42所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有0.04％-0.3％(m/V)的糖精钠。
45、根据技术方案42所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有3％-20％(m/V)的蔗糖和0.05％-0.28％(m/V)糖精钠。
46、根据技术方案26-45任一项所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒进一步包含色素，所述色素占比为0.05％-0.2％(V/V)。
47、根据技术方案46所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒中的色素占比为0.1％-0.15％(V/V)。
48、根据技术方案47所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒含有0.1％-0.15％(V/V)的粉红色素。
49、根据技术方案26-48任一项所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒pH范围为pH7.5-10.5。
50、根据技术方案49所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒pH为pH8.0-9.5。
51、一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为7.5-11。
52、一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为7.5-11。
53、一种口服果味溶媒，果味溶媒包含如下的组分：甘油3.5％-13％(V/V)，山梨醇溶液2.6％-14％(V/V)，糖精钠0.05％-0.28％(m/V)，黄原胶0.06％-0.45％(m/V),磷酸氢二钾0.6％-2％(m/v),乙酸钠0.3％-1.6％(m/v),磷酸三钠0.05％-0.15％(m/v),羟苯甲酯0.009％-0.16％(m/v),山梨酸钾0.01％-0.25％(m/v),香精0.06％-0.15％(v/v),色素溶液0.07％-0.25％(v/v),乙二胺四乙酸钠0.006％-0.09％(m/v),水62.6％-93.77％(V/V)，pH范围7.5-11.0。
54、一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，1％-35％(m/V)蔗糖，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
55、一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，蔗糖3％-20％(m/V)，糖精钠0.05％-0.28％(m/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
56、技术方案1-24任一项所述的口服碱性混悬溶媒和/或技术方案26-55任一项所述的口服果味溶媒用于配制临时口服液状药物的应用。
57、根据技术方案56所述的应用，其特征在于：所述的口服碱性混悬溶媒和/或果味溶媒配合用于制备在酸性溶媒中易降解的药物制成口服混悬剂，所述的在酸性条件下不稳定的药物选自奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑，度洛西汀，阿司匹林，泊沙康唑，艾普拉唑，埃索美拉唑镁，右兰索拉唑，泮托拉唑，美沙拉嗪，双氯芬酸钠，帕罗西汀，麦考酚钠，西米考星，布洛芬，红霉素或其组合。
58、根据技术方案57所述的应用，其特征在于：口服碱性混悬溶媒和果味溶媒可分别使用，也可配合使用。
59、根据技术方案56所述的应用，其特征在于：配合使用时，按照口服碱性混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为9:1-1:9(v/v)进行。
60、根据技术方案59所述的应用，其特征在于：配合使用时，按照口服碱性混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为2:1-1:2(v/v)进行。
61、根据技术方案60所述的应用，其特征在于：配合使用时，按照口服碱性混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为1:1(v/v)进行。
附图说明
附图1：奥美拉唑在碱性混悬溶媒和酸性溶媒中的稳定性数据对比。纵轴为药物浓度，横轴为考察时间。折线1为碱性混悬溶媒，折线2为酸性溶媒。
附图2：布洛芬在碱性混悬溶媒和酸性溶媒中的稳定性数据对比。纵轴为药物浓度，横轴为考察时间。折线1为碱性混悬溶媒，折线2为酸性溶媒。
具体实施方式
实施例1-1碱性混悬溶媒的制备
成分：微晶纤维素8g,羧甲基纤维素钠0.8g，黄原胶2.4g，角叉菜胶1.6g，对羟基苯甲酸甲酯1g，山梨酸钾1g，无水乙酸钠3.3g，无水磷酸氢二钾3g，二甲硅油1ml，磷酸三钠1.1g，对羟基苯甲酸丙酯0,08g，山梨酸钾1g，纯化水加至1000毫升。
操作过程：计算准备的总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将900mL纯净水加热至70-75℃。加对羟基苯甲酸甲酯1.0g，对羟基苯甲酸丙酯0,08g，并溶解，分别加入无水乙酸钠3.3g。加磷酸氢二钾3g搅拌溶解。加山梨酸钾1g搅拌溶解。移开热水浴，分别加微晶纤维素8g搅拌混合均匀。加黄原胶2.4g搅拌溶解均匀。加角叉菜胶1.6g搅拌溶解均匀。加羧甲基纤维素钠0.8g搅拌混合均匀。继续搅拌，直到完全溶解，加入二甲硅油1ml搅拌混合。加入纯净水至1000ml，搅拌均匀。加磷酸三钠1.1g,调整pH为8.71，溶液灌塑料瓶，100毫升/瓶。
实施例1-2碱性混悬溶媒的制备
成分：微晶纤维素7.5g,羧甲基纤维素钠1.0g，黄原胶2.8g，角叉菜胶1.5g，磷酸三钠0.8g，无水乙酸钠2.5g，无水磷酸氢二钾4g，二甲硅油0.5ml，对羟基苯甲酸甲酯1g，对羟基苯甲酸丙酯0,08g，山梨酸钾1g，纯化水加至1000毫升。
操作过程：计算准备的总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将900mL纯净水加热至70-75℃。加对羟基苯甲酸甲酯1.0g，对羟基苯甲酸丙酯0,08g，搅拌溶解，加无水乙酸钠2,5g，磷酸氢二钾4g，山梨酸钾1g搅拌溶解。移开热水浴，分别加微晶纤维素7.5g，黄原胶2.8g，角叉菜胶1.5g，羧甲基纤维素钠1.0g，磷酸三钠0.8g，二甲硅油0.5ml，纯净水至1000ml，搅拌均匀,pH8.6。溶液灌塑料瓶，100毫升/瓶。
实施例1-3碱性混悬溶媒的制备
成分：微晶纤维素8.5g,羧甲基纤维素钠0.6g，黄原胶2.0g，角叉菜胶2.0g，无水乙酸钠2.0g，无水磷酸氢二钾5g，二甲硅油1.2ml，磷酸三钠1.2g，对羟基苯甲酸甲酯0,8g，对羟基苯甲酸丙酯0,05g，山梨酸钾0.5g，纯化水加至1000毫升。
操作过程：计算准备的总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将900mL纯净水加热至70-75℃。加对羟基苯甲酸甲酯0,8g，对羟基苯甲酸丙酯0,05g，搅拌溶解。无水乙酸钠2.0g，磷酸氢二钾5g，山梨酸钾0.5g搅拌溶解。移开热水浴，分别加微晶纤维素8.5g，黄原胶2.0g，角叉菜胶2.0g，羧甲基纤维素钠0.6g，加磷酸三钠0.8g，二甲硅油1.2ml，加入纯净水至1000ml，搅拌均匀,pH为8.69。溶液灌装塑料瓶，100毫升/瓶。
实施例1-4碱性混悬溶媒的制备
成分；黄原胶1.5g，羧甲基纤维素钠0.8，山梨酸钾1.5克，柠檬酸1克，二甲硅油1ml，卡拉胶1.6克，微晶纤维素8克，磷酸三钠1.5g，对羟基苯甲酸丙酯0.08g，蔗糖80g，对羟基苯甲酸甲酯1g，乙二胺四乙酸二钠0.1g，无水磷酸氢二钾15g，无水乙酸钠10g，纯化水加至1000ml。
操作过程：将800ml水加入不锈钢烧杯中加热至70～75℃。加入羟苯甲酯1g，搅拌溶解。加入对羟基苯甲酸丙酯0.08g搅拌溶解，关闭加热电炉。加入黄原胶2g,(黄原胶需缓缓加入搅拌至无颗粒块状)。搅拌溶解，羧甲基纤维素钠0.8克搅拌溶解。卡拉胶1.6克搅拌溶解。微晶纤维素8克搅拌溶解。加入磷酸氢二钾15g,搅拌溶解。加入乙酸钠10g,柠檬酸1g，蔗糖80g，二甲硅油1ml，搅拌溶解。加入山梨酸钾1.5g,搅拌溶解。加入磷酸三钠1.5g,搅拌溶解，待其原料充分搅拌溶解均匀，调整PH至8.7。加入乙二胺四乙酸二钠0.1g，香精1ml，色素溶液2ml。纯化水加至1000ml。搅拌均匀，pH为8.5。溶液灌装瓶，100ml/瓶。
实施例2-1碱性果味溶媒的制备
成分：甘油81ml，山梨醇溶液90ml，黄原胶1.68g，无水乙酸钠10.g，无水磷酸氢二钾15g，磷酸三钠0.65g，对羟基苯甲酸甲酯0.3g，对羟基苯甲酸丙酯0.08g,山梨酸钾1g，乙二胺四乙酸二钠0.1g，香精1ml，色素溶液2ml，纯化水加至1000ml。
操作过程：计算总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将600mL纯净水加热至70-75℃，加入对羟基苯甲酸甲酯0,3g，对羟基苯甲酸丙酯0,05g，搅拌使之溶解。移开加热电炉。加入甘油81ml，山梨醇溶液90ml，无水磷酸氢二钾15g，无水乙酸钠10g，山梨酸钾1g，黄原胶1.68g，磷酸三钠0.65g，香精1ml，色素溶液2ml，乙二胺四乙酸二钠0.1g，纯净水至1000ml，搅拌均匀，pH为8.56。溶液灌装塑料瓶，100ml/瓶。
实施例2-2碱性果味溶媒的制备
成分：甘油75ml，山梨醇溶液95ml，糖精钠1.2g，黄原胶1.9g，无水乙酸钠12g，无水磷酸氢二钾18g，磷酸三钠0.5g，对羟基苯甲酸甲酯0,5g，对羟基苯甲酸丙酯0,09g，山梨酸钾1.2g，乙二胺四乙酸二钠0.15g，香精1.2ml，色素溶液2.4ml，纯化水加至1000ml。
操作过程：计算总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将600mL纯净水加热至70-75℃，加入对羟基苯甲酸甲酯0,5g，对羟基苯甲酸丙酯0,09g，搅拌使之溶解。移开加热电炉。加入甘油75ml，山梨醇溶液95ml，糖精钠1.2g，无水磷酸氢二钾18g，无水乙酸钠12g，山梨酸钾1.2g，黄原胶1.9g，磷酸三钠0.8g，香精1.2ml，色素溶液2。4ml，乙二胺四乙酸二钠0.15g，纯净水加至1000ml，搅拌均匀,pH为8.51。溶液灌装塑料瓶，100ml/瓶。
实施例2-3碱性果味溶媒的制备
成分：甘油85ml，山梨醇溶液85ml，糖精钠0.8g，蔗糖100g，黄原胶1.4g，无水乙酸钠9g，无水磷酸氢二钾12g，磷酸三钠0.3g，对羟基苯甲酸甲酯0.2g，对羟基苯甲酸丙酯0.06g,山梨酸钾0.8g，乙二胺四乙酸二钠0.05g，香精1.8ml，色素溶液1.8ml，纯化水加至1000ml。
操作过程：计算总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将600mL纯净水加热至70-75℃，加入对羟基苯甲酸甲酯0.2g,对羟基苯甲酸丙酯0.06g，搅拌使之溶解。移开加热电炉。加入甘油85ml，山梨醇溶液85ml，糖精钠0.8g，蔗糖100g，无水磷酸氢二钾12g，无水乙酸钠9g，山梨酸钾0.8g，黄原胶1.4g，加磷酸三钠0.3g，香精1.8ml，色素溶液1.8ml，乙二胺四乙酸二钠0.05g，纯净水加至1000ml，搅拌均匀，pH为8.82。溶液灌装瓶，100ml/瓶。
实施例2-4碱性果味溶媒的制备
成分；山梨酸钾1.5g，黄原胶1.5g，无水柠檬酸1.5g，蔗糖200g，对羟基苯甲酸丙酯0.08g，对羟基苯甲酸甲酯0.3g，乙二胺四乙酸二钠0.1g，无水磷酸氢二钾15g，无水乙酸钠10g，磷酸三钠1.5g，香精1ml，色素溶液2ml，纯化水加至1000ml。
操作过程：将700ml水加入不锈钢烧杯中加热至70～75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g搅拌溶解。加入尼泊金丙酯0.08g拌溶解，关闭加热电炉。加入黄原胶1.5g,搅拌溶解，混合均匀(黄原胶需缓缓加入搅拌至无颗粒块状)。加入蔗糖200g搅拌溶解。加入磷酸氢二钾15g,搅拌溶解。加入乙酸钠10g,搅拌溶解。加入山梨酸钾1.5g,搅拌溶解。加入磷酸三钠1.5g搅拌溶解，待其原料充分搅拌溶解均匀，调整PH至8.7。加入乙二胺四乙酸二钠0.1g，香精1ml，色素溶液2ml，纯化水加至1000ml。搅拌均匀，pH为8.52。溶液灌装瓶，100ml/瓶。
实施例3碱性溶媒稳定性研究
按照中国药典2015年版四部通则9001《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》、《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》的有关规定，对实施例1和实施例2制备的碱性混悬溶媒和碱性果味溶媒(规格100毫升)分别进行了影响因素试验、加速试验、长期试验的稳定性研究。
影响因素试验考察时取样品依法考察；加速试验和长期试验(25℃±2℃/60％RH±10％RH)条件下考察时取市售包装的样品，依法考察。稳定性考察项目包括性状、pH，比重，粘度。将不同时间的稳定性考察结果与0月结果进行比较，比较本品的稳定性变化情况和趋势，结果证明碱性混悬溶媒和碱性果味溶媒在各项考察中形状保持稳定。
实施例4-1奥美拉唑肠溶片碱性混悬溶媒的制备
制备1ml/mg口服奥美拉唑肠溶片混悬液。先将碱性混悬溶媒与碱性果味溶媒(1：1)均匀搅拌混合待用。将奥美拉唑肠溶片5片在研钵中研细成粉末，加入约20ml碱性混合溶媒搅拌均匀成糊状，再加入少量混合溶媒搅拌混合均匀倒入定容瓶中，用剩余混合溶媒分三次，冲洗干净钵体并且定容100ml。装入塑料瓶中摇匀，标签。放入冰箱4度，分别在2天，7天，14天，30天摇匀取样，按照中国药典2020版高效液相色谱法检测含量。
实施例4-2奥美拉唑肠溶片酸性溶媒的制备
制备1ml/mg奥美拉唑肠溶片混悬液。先将酸性混悬溶媒(微晶纤维素8g,羧甲基纤维素钠0.34g，黄原胶2.0g，角叉菜胶1.7g，硫酸钙0.89g，磷酸三钠1.0g，柠檬酸2.5g，二甲聚硅氧烷1ml，对羟基苯甲酸甲酯1g，山梨酸钾1g，纯化水加至1000毫升，pH4.34)与酸性果味溶媒(甘油81ml，山梨醇溶液90ml，糖精钠1g，黄原胶0.5g，柠檬酸15g，柠檬酸钠20g,对羟基苯甲酸甲酯0.3g，对羟基苯甲酸丙酯0.08g,山梨酸钾1g，香精1ml,纯化水加至1000ml，pH4.3)按1：1均匀搅拌混合待用。将奥美拉唑肠溶片5片在研钵中研细成粉末，加入约20ml碱性混合溶媒搅拌均匀成糊状，再加入少量混合溶媒搅拌混合均匀倒入定容瓶中，用剩余混合溶媒分三次，冲洗干净钵体并且定容100ml。装入瓶塑料中摇匀，标签。放入冰箱4度，分别在2天，7天摇匀取样，按照中国药典2020版高效液相色谱法检测含量。
实施例4-1和4-2的检测数据见下表和附图1。
检测结果：奥美拉唑在酸性溶媒中2天降解85％以上，后面的就不再检测。
在碱性混悬溶媒中30天降解8％以下，保留率在90％以上。
结果表明；奥美拉唑在碱性混悬溶媒中比较稳定，奥美拉唑在酸性溶媒不稳定。
实施例5-1布洛芬在碱性混悬溶媒的制备
制备5.5ml/mg口服布洛芬混悬液。先将碱性混悬溶媒与碱性果味溶媒(1：1)均匀搅拌混合待用。将奥美拉唑0.55克在研钵中研细成粉末，加入约20ml碱性混合溶媒搅拌均匀成糊状，再加入少量混合溶媒搅拌混合均匀倒入定容瓶中，用剩余混合溶媒分三次，冲洗干净钵体并且定容100ml。装入塑料瓶中摇匀，标签。放入冰箱4度冷藏。
分别在1，5，14天摇匀取样，按照中国药典2020版高效液相色谱法检测含量。
实施例5-2布洛芬酸性溶媒的制备
制备5.5ml/mg布洛芬混悬液。先将酸性混悬溶媒(微晶纤维素8g,羧甲基纤维素钠0.34g，黄原胶2.0g，角叉菜胶1.7g，硫酸钙0.89g，磷酸三钠1.0g，柠檬酸2.5g，二甲聚硅氧烷1ml，对羟基苯甲酸甲酯1g，山梨酸钾1g，纯化水加至1000毫升，pH4.34)与酸性果味溶媒(甘油81ml，山梨醇溶液90ml，糖精钠1g，黄原胶0.5g，柠檬酸15g，柠檬酸钠20g,对羟基苯甲酸甲酯0.3g，对羟基苯甲酸丙酯0.08g,山梨酸钾1g，香精1ml,纯化水加至1000ml，pH4.3)按1：1均匀搅拌混合待用。将布洛芬0.55克在研钵中研细成粉末，加入约20ml酸性混合溶媒搅拌均匀成糊状，再加入少量混合溶媒搅拌混合均匀倒入定容瓶中，用剩余混合溶媒分三次，冲洗干净钵体并且定容100ml。装入塑料瓶中摇匀，标签。放入冰箱4度冷藏。
分别在1，5天摇匀取样，按照中国药典2020版高效液相色谱法检测含量。
实施例5-1和2-2的检测数据见下表和附图2。
检测结果：布洛芬在酸性溶媒中5天降解35％以上，后面就不再检测。在碱性混悬溶媒中14天降解4％以下，保留率在96％以上。
结果表明：布洛芬在碱性混悬溶媒中比较稳定，在酸性溶媒不稳定。

Claims (10)

1.一种口服碱性混悬溶媒组合物，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的组分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.02％-1.5％(m/V)，黄原胶0.05％-3.8％(m/V)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/V)，防腐剂0.033％-0.288％(m/V)，缓冲剂0.11％-11.05％(m/V)，消泡剂0.01％-1％(V/V)和水99.0％-99.99％(V/V)，pH范围为7.5-11。
2.根据权利要求1所述的口服碱性混悬溶媒组合物，其特征在于：所述口服碱性混悬溶媒进一步包含0.04％-35％(m/V)矫味剂。
3.一种口服碱性混悬溶媒组合物，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.25％-1.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.03％-1.2％(m/v)，黄原胶0.06％-3％(m/V)，角叉菜胶0.06％-0.5％(m/V)，乙酸钠0.03％-1.45％(m/v)，磷酸氢二钾0.08％-3.2％(m/v)，磷酸三钠0.05％-0.3％(m/v)，羟苯甲酯0.04％-0.28％(m/v)，山梨酸钾0.035％-0.28％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.05％-0.25％(V/V)和纯净水99.75％-99.95％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
4.一种口服碱性混悬溶媒组合物，所述口服碱性混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.25％-1.8％(m/V)，羧甲基纤维素钠0.03％-1.2％(m/v)，蔗糖1％-35％(m/V)，黄原胶0.06％-3％(m/V)，角叉菜胶0.06％-0.5％(m/V)，乙酸钠0.03％-1.45％(m/v)，磷酸氢二钾0.08％-3.2％(m/v)，磷酸三钠0.05％-0.3％(m/v)，羟苯甲酯0.04％-0.28％(m/v)，山梨酸钾0.035％-0.28％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.05％-0.25％(V/V)和纯净水99.75％-99.95％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
5.一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),缓冲剂0.11％-11.05％(m/V)，防腐剂0.006％-0.6％(m/V)，螯合剂0.005％-0.1％(m/V)，果味调味剂0.01％-0.5％(V/V)和水68.5％-94.99％(V/V)，pH范围为7.5-11。
6.根据权利要求5所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒进一步包含0.04％-35％(m/V)矫味剂。
7.根据权利要求5所述的口服果味溶媒组合物，其特征在于：所述口服果味溶媒进一步包含色素，所述色素占比为0.05％-0.2％(V/V)。
8.一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为7.5-11。
9.一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(V/V)，山梨醇溶液2％-16％(V/V)，1％-35％(m/V)蔗糖，黄原胶0.04％-0.5％(m/V),醋酸钠0.01％-1.5％(m/V)，磷酸氢二钾0.07％-9.2％(m/V)，磷酸三钠0.03％-0.35％(m/V)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/V)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/V)，山梨酸钾0.004％-0.3％(m/V)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.1％(m/V)，香精0.01％-0.5％(V/V)，色素0.05％-0.2％(V/V)和水68.3％-94.94％(V/V)，pH范围为8.0-9.5。
10.权利要求1-4任一项所述的口服碱性混悬溶媒组合物和/或权利要求5-9任一项所述的口服果味溶媒组合物用于配制临时口服液状药物的应用。
CN202410059021.4A 2021-02-12 2021-02-12 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用 Pending CN117883379A (zh)

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