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CN117883376A - 含重组人白细胞介素-2的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

含重组人白细胞介素-2的药物制剂及其制备方法 Download PDF

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CN117883376A CN202410289513.2A CN202410289513A CN117883376A CN 117883376 A CN117883376 A CN 117883376A CN 202410289513 A CN202410289513 A CN 202410289513A CN 117883376 A CN117883376 A CN 117883376A
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Abstract

本申请涉及生物药品技术领域，具体地，涉及一种含重组人白细胞介素‑2的药物制剂及其制备方法。具体的，本申请提供了一种含重组人白细胞介素‑2的药物制剂，包括：重组人白细胞介素‑2溶液；容器，用于直接存贮重组人白细胞介素‑2溶液；执行器，能够按照第一排出量对容器中的重组人白细胞介素‑2溶液执行排出操作；经过预定时间后，所述执行器能够对相同的容器执行按第二排出量的排出操作。采用上述技术方案，可以将容器中的重组人白细胞介素‑2溶液按需要排出以用于注射等操作，并且容器中剩余的重组人白细胞介素‑2溶液也可以实现再次使用，保证产品操作简便的同时，提高了产品的利用率。

Description

含重组人白细胞介素-2的药物制剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及生物药品技术领域，具体地，涉及一种含重组人白细胞介素-2的药物制剂及其制备方法。
背景技术
白细胞介素-2系由白细胞产生的淋巴因子，是一种多功能的细胞因子、具有抗肿瘤、抗病毒和免疫调节作用。临床上应用于晚期肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸腹腔积液的治疗，也可试用于其他恶性肿瘤的综合治疗。采用低剂量的白细胞介素-2对结节性麻风病、支原体感染、疱疹及艾滋病进行免疫治疗也有良好疗效。是临床疗效显著的基因工程药物之一。
白细胞介素-2在水和氧存在下容易发生降解。根据在先报道，白细胞介素-2在溶液中可经历化学降解和物理不稳定性。虽然现有技术中已经出现了白细胞介素-2注射液，但现有注射液在一次使用后难以保存，使用不便且容易造成浪费。
有鉴于此，提出本申请。
发明内容
本申请的目的在于提供一种含重组人白细胞介素-2的药物制剂及其制备方法，以解决背景技术中所述的至少一个技术问题。
具体的，本申请的第一方面，提供了一种含重组人白细胞介素-2的药物制剂，包括：
重组人白细胞介素-2溶液，
容器，用于直接存贮重组人白细胞介素-2溶液，
执行器，能够按照第一排出量对容器中的重组人白细胞介素-2溶液执行排出操作，
经过预定时间后，所述执行器能够对相同的容器执行按第二排出量的排出操作。
采用上述技术方案，可以将容器中的重组人白细胞介素-2溶液按需要排出以用于注射等操作，并且容器中剩余的重组人白细胞介素-2溶液也可以实现再次使用，保证产品操作简便的同时，提高了产品的利用率。
优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液，以重量份计，包括以下组分：
重组人白细胞介素-2 0.05-0.3份，
促溶剂 0.02-0.2份，
醋酸钠 0.1-0.4份，
醋酸 0.2-0.8份，
氯化钠 5-10份
注射用水 500-2000份。
优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液，以重量份计，包括以下组分：
重组人白细胞介素-2 0.1份，
促溶剂 0.05份，
醋酸钠 0.15份，
醋酸 0.5份，
氯化钠 8份
注射用水 1000份。
优选地，所述促溶剂选自聚山梨酯80、羟丙基-β-环糊精中的至少一种，其中，所述羟丙基-β-环糊精的取代度为0.6-10.0。
优选地，所述容器具有由第一材质制成的容纳腔体，所述容纳腔体在其长度方向上具有第一端、第二端；
所述第一端设置有帽体，该帽体具有第二材质制成的膜结构，所述膜结构能够被金属针所穿刺并在移除金属针后恢复对第一端的封闭；
所述第二端可活动地设置有活塞；
所述帽体、活塞将容器内部封闭，形成密封结构。
优选地，所述执行器包括：
容纳仓，与所述容器配合，能够将容器固定在容纳腔中，并使容器的帽体暴露出至少部分；
推杆机构，在其长度方向上具有第三端、第四端，在所述第三端设置有按压部，第四端设置有压板，所述推杆机构还包括与压板连接的推杆，当所述按压部被按压时，驱动所述推杆，以带动压板在第四端沿长度方向移动，
所述压板推动活塞沿容纳腔体内壁移动，以对容器内的重组人白细胞介素-2溶液施加压力。
优选地，所述执行器具有调节机构，用于控制按压部的行程，以实现第一排出量及第二排出量的设定。
进一步地，所述执行器还包括穿刺针，所述穿刺针能够穿透容器的膜结构，并在当重组人白细胞介素-2溶液受到活塞的压力时，引导重组人白细胞介素-2溶液排出。
优选地，所述第一材质为中硼硅玻璃，其硅油含量不高于0.2mg/支容器。但更为优选地，其硅油含量为0.1-0.2mg/支容器。其中，该容器的质量为15±2g/支。
优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液的效价不高于的1.5×106 IU/ml。
采用上述技术方案，当重组人白细胞介素-2溶液的浓度控制在某一范围，且容器选用特定材质的材料时，重组人白细胞介素-2在容器中具有更好的稳定性，能够在多次使用后保持较好的稳定性。
优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液的pH值为3.6-4.5。
优选地，所述第二材质为丁腈橡胶或氯化丁基橡胶。
优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液中还包括组分：
甘露醇 0.01-0.04份，
甲硫氨酸0.01-0.02份。
优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液中不含有其他单糖，和/或，氨基酸。更优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液中不含有葡萄糖、果糖、精氨酸。
优选地，所述重组人白细胞介素-2溶液的表面张力为60-70mN/m。
优选地，所述药物制剂中，还包括：
氮气，并使容器内压力为0.2-1.0Mpa。
本申请的第二方面，提供了一种如本申请第一方面所述重组人白细胞介素-2溶液的制备方法，包括步骤：
制备缓冲液，按第一方面所述的组分称取醋酸钠，加入醋酸和氯化钠，再补入注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂，加入相应比例的促溶剂，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2，按比例将上一步获得的溶液加入重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
优选地，所述加入促溶剂步骤中，采用0.22μm滤膜过滤。
优选地，所述加入重组人白细胞介素-2步骤中，采用0.22μm滤膜过滤。
优选地，所述加入重组人白细胞介素-2与所述加入促溶剂步骤间隔的时间不超过第二预定值，该第二预定值不超过30min。
优选地，当所述重组人白细胞介素-2溶液中包括甘露醇、甲硫氨酸组分时，在加入重组人白细胞介素-2步骤中，先加入甘露醇、甲硫氨酸组分，待二者充分溶解后，再加入重组人白细胞介素-2冻干原液。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请提供的含重组人白细胞介素-2的药物制剂，可以将容器中的重组人白细胞介素-2溶液按需要排出以用于注射等操作，并且容器中剩余的重组人白细胞介素-2溶液也可以实现再次使用，保证产品操作简便的同时，提高了产品的利用率。
2、本申请提供的含重组人白细胞介素-2的药物制剂，通过将重组人白细胞介素-2溶液的浓度控制在某一范围，且容器选用特定材质的材料，可以提高重组人白细胞介素-2在容器中的稳定性，能够在多次使用后保持较好的稳定性。
3、本申请提供的重组人白细胞介素-2溶液的制备方法，可以提高溶液中重组人白细胞介素-2的稳定性，更利于药物制剂的多次利用。
附图说明
图1是本申请实验例中方案A-D在稳定性试验下的活性变化趋势图；
图2是本申请实验例中方案A-D在加速试验下的活性变化趋势图；
图3是本申请实验例中方案D-G在稳定性试验下的活性变化趋势图；
图4是本申请实验例中方案D-G在加速试验下的活性变化趋势图；
图5是本申请实验例中方案AFHIJ在稳定性试验下的活性变化趋势图；
图6是本申请实验例中方案AFHIJ在加速试验下的活性变化趋势图；
图7是本申请一种实施例中容器的第一角度示意图；
图8是本申请一种实施例中容器的第二角度示意图；
图9是本申请一种实施例中容器与执行器相配合状态示意图；
图10是本申请一种实施例中执行器推杆机构处于第一位置的示意图；
图11是本申请一种实施例中执行器推杆机构处于第二位置的示意图；
图12是本申请一种实施例中穿刺针的示意图；
图13是本申请另一种实施例中穿刺针与帽体配合关系的示意图；
图14是本申请又一种实施例中穿刺针的示意图。
附图标记：
1、容器；11、帽体；111、膜结构；112、第二环状凸肋；113、第二标记；12、活塞；13、容器本体；21、容纳仓；22、推杆机构；221、按压部；23、杆体；24、封闭帽；3、穿刺针；31、第二针头；32、第一针头；33、配合腔；331、第一环状凸肋；332、第一标记。
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本申请相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本申请的一些方面相一致的装置和方法的例子。
在本申请使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
以下将通过实施例对本申请进行详细描述。
在现有技术中，白细胞介素-2注射液常用于抗肿瘤、抗病毒或免疫调节治疗，但现有注射液在一次使用后难以保存，使用不便且容易造成浪费。
有鉴于此，本申请的发明构思为提供一种含重组人白细胞介素-2的药物制剂及其制备方法，其中，所述含重组人白细胞介素-2的药物制剂，包括：重组人白细胞介素-2溶液；容器，用于直接存贮重组人白细胞介素-2溶液；执行器，能够设定第一排出量，以对容器中的重组人白细胞介素-2溶液按第一排出量执行排出操作；经过预定时间后，所述执行器能够对相同的容器执行按第二排出量的排出操作。采用本申请的技术方案，可以将容器中的重组人白细胞介素-2溶液按需要排出以用于注射等操作，并且容器中剩余的重组人白细胞介素-2溶液也可以实现再次使用，保证产品操作简便的同时，提高了产品的利用率。
为了更好地理解上述技术方案，下面将结合具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明，本领域技术人员也应理解，本申请中所涉及的反应时间，药物投料，在实际生产过程中无法做到绝对精确，但均在允许的误差范围内。如期望加热样品30分钟，实际可能操作为30分钟过1秒或少1秒；期望称量30g样品，实际可能称量30.001g或29.998g。
实验例1 稳定性试验
将含有重组人白细胞介素-2溶液的容器，在25±2℃、相对湿度60±5%RH条件下长期避光保存。每间隔7日使用注射用针头穿透橡胶塞但不接触重组人白细胞介素-2溶液，保持1min，同时照射Lx为1000±100Lx的光照，以模拟本品的多次施用场景。在第0月、第3月、第6月、第9月、第12月测定白介素-2的活性。
其中，容器采用最大容量为3ml，重量为15±2g的产品。
实验例2 加速试验
将含有重组人白细胞介素-2溶液的容器，在37±2℃、相对湿度60±5%RH条件下长期避光保存。每间隔7日使用注射用针头穿透橡胶塞但不接触重组人白细胞介素-2溶液，保持1min，同时照射Lx为1000±100Lx的光照，以模拟本品的多次施用场景。在第0月、第1月、第3月、第6月测定白介素-2的活性。
其中，容器采用最大容量为3ml，重量为15±2g的产品。
实验例3 光照实验
将含有重组人白细胞介素-2溶液的容器，在4±2℃、相对湿度60±5%RH、1000±100Lx的光照条件下长期避光保存。
实验例4
本实验例测试各个实验方案在稳定性试验及加速试验下的白介素-2活性。
方案A
制备缓冲液步骤，按称取0.15份醋酸钠，加入0.5份醋酸和8份氯化钠，再补入1000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.05份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。
方案B
制备缓冲液步骤，按称取0.15份醋酸钠，加入0.5份醋酸和8份氯化钠，再补入1000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.05份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液加入0.02份甘露醇，待其充分溶解后加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。
方案C
制备缓冲液步骤，按称取0.15份醋酸钠，加入0.5份醋酸和8份氯化钠，再补入1000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.05份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液加入0.01份甲硫氨酸，待其充分溶解后加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。
方案D
制备缓冲液步骤，按称取0.15份醋酸钠，加入0.5份醋酸和8份氯化钠，再补入1000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.05份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液依次加入0.02份甘露醇、0.01份甲硫氨酸，待其充分溶解后加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。
将方案A-方案D按实验例1、实验例2的方法分别测试在稳定性试验及加速试验后的白介素-2活性，试验数据如图1、图2所示。
由图1、图2的实验结果可以了解到：
第一，方案A-D在稳定性试验及加速试验下活性下降均较快，说明在多次复用的试验环境下，容易对产品的稳定性产生不利影响；
第二，方案D无论是在稳定性试验下、或是在加速试验下，活性下降均较方案A-C更为缓慢，稳定性更优；这说明在重组人白细胞介素-2溶液中加入适量甘露醇、甲硫氨酸组分能够在一定程度上提高产品在多次复用场景下的稳定性。
实验例5
本实验例测试各个实验方案在稳定性试验及加速试验下的白介素-2活性。
方案E
方案E与方案D基本相同，区别仅在于：
将获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.3mg/支容器。
方案F
方案F与方案D基本相同，区别仅在于：
将获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.1mg/支容器。
方案G
方案G与方案D基本相同，区别仅在于：
将获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.05mg/支容器。
方案H
方案H与方案A基本相同，区别仅在于：
将获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml至容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.1mg/支容器。
方案I
方案I与方案A基本相同，区别仅在于：
加入重组人白细胞介素-2步骤中，加入0.2份重组人白细胞介素-2冻干原液。
方案J
方案J与方案A基本相同，区别仅在于：
加入重组人白细胞介素-2步骤中，加入0.2份重组人白细胞介素-2冻干原液；
将获得的重组人白细胞介素-2溶液注入0.8ml容器中，该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.1mg/支容器。
将方案D-方案G按实验例1、实验例2的方法分别测试在稳定性试验及加速试验后的白介素-2活性，试验数据如图3、图4所示；
将方案A、方案F、方案H-方案I按实验例1、实验例2的方法分别测试在稳定性试验及加速试验后的白介素-2活性，试验数据如图5、图6所示。
由图3-图6的实验结果可以了解到：
第一，参考图3-图4，方案D-G主要在于容器玻璃的硅油含量不同，可以发现，硅油含量较低时，白介素-2的稳定性会有所提高（如稳定性实验中的方案F、方案G）；但硅油含量小于0.1mg后，稳定性并未出现显著提高，可能由于硅油含量过低导致产品使用时的滑动性下降，使容器与橡胶塞的密闭性降低。
第二，参考图5-图6，方案A与方案H的稳定性试验与加速试验结果表明，在方案A的配方下，硅油含量的降低对白介素-2的稳定性影响较小；说明，硅油含量降低在方案D的配方下，对白介素-2的稳定性提高效果更佳。
第三，参考图5-图6，方案I与方案J的稳定性试验与加速试验结果表明，在白介素-2含量较高时，即使组分中不含甘露醇与甲硫氨酸，硅油含量的降低也会对白介素-2的稳定性产生积极影响，但此时白介素-2的活性下降程度较高，造成产品的浪费，使用效率低。
因此，综合上述实验结果，将产品中重组人白细胞介素-2溶液的效价控制在不高于1.5×106 IU/ml，且将硅油含量控制在0.1-0.2mg/支容器，此时可以获得稳定性较佳的重组人白细胞介素-2制剂。
实施例1
本实施例提供了可以用于本申请的容器及执行器。
具体地，参考图7-图8，所述容器1包括容器本体13、具有设置有帽体11的第一端、以及设置有活塞12的第二端，所述容器本体13位于帽体11、活塞12之间，所述活塞12能够在第二端沿容器1的长度方向滑动，并将第二端封闭。其中，所述帽体11内部设置有膜结构111，并将第一端封闭，该膜结构可以由丁腈橡胶或氯化丁基橡胶制成，该膜结构能够被穿刺并在移除穿刺设备后恢复对第一端的封闭。因此，所述帽体11、活塞12将容器1内部封闭，形成密封结构，以用于存贮重组人白细胞介素-2溶液。
进一步，参考图9-图11，所述执行器包括容纳仓21、杆体23、推杆机构22、封闭帽24、并在其长度方向上具有输出端、配合端。所述容纳仓21可用于放置容器1，并在放置容器1后使帽体11部分暴露在输出端外部，以用于配合穿刺针。所述容纳仓21在其配合端与杆体23连接，杆体23具有一腔体，用于容纳推杆机构22。所述推杆机构22在其长度上具有第三端、第四端，可移动地设置在杆体23一端，并穿设于杆体23的腔体实现对活塞12的推动；进一步，在所述第三端设置有按压部221，第四端设置有压板，所述推杆机构还包括与压板连接的推杆，当所述按压部221被按压时，驱动所述推杆，以带动压板在第四端沿长度方向移动，所述压板推动活塞12沿容器1腔体内壁移动，以对容器1内的重组人白细胞介素-2溶液施加压力。所述封闭帽24用于套接在容纳仓21外部，以起到保护、避光等作用。
继续参考图10-图12，所述执行器还包括穿刺针3，该穿刺针3具有一配合腔33，该配合腔33与帽体11配合，在一些实施例中，所述配合腔33内部设有螺纹，与帽体11外部的螺纹相配合；所述配合腔33内伸出设置有第一针头32，该第一针头32在配合腔33与帽体11配合时能够穿刺帽体的膜结构111；所述穿刺针3背离第一针头32的一端设置有第二针头31，该第二针头31用于穿刺人体并注入重组人白细胞介素-2溶液。
在一些实施例中，如图10-图11所示，由于本申请容器1中的重组人白细胞介素-2溶液可能会多次使用，帽体1内部的膜结构111同一位置在被多次穿刺的情况下可能会出现形变障碍，导致无法非常严密的对容器进行密封。
基于此，本申请提出了一种如图13的穿刺针3，其第一针头32与水平位置产生夹角，该夹角通常为5-10°，这样重复对膜结构111进行穿刺时，可以通过将穿刺针3旋转为不同角度，防止多次对膜结构111的同一位置进行穿刺，能够保证产品的密封性。在此实施例中，穿刺针与帽体11的配合方式为卡接，穿刺针内部设置有第一环状凸肋331，帽体11外壁也设置有与第一环状凸肋331相配合的第二环状凸肋112，从而实现卡接。为了进一步避免多次对膜结构111的同一位置进行穿刺，穿刺针与帽体的外壁分别设置第一标记332、第二标记113，使用者记录下每次对准的标记，可以进一步避免对膜结构111统一同一位置的穿刺。本实施例中，第一针头32也可以为其他替代形式，如图14所示的弯折结构。
本申请中，在操作执行器时，能够按照第一排出量对容器1中的重组人白细胞介素-2溶液执行排出操作；操作后可以将还剩余有重组人白细胞介素-2溶液的容器1保存；经过一段时间后，如果仍然需要执行注射等排出操作，可以重新安装容器1，并通过执行器对相同的容器1执行第二排出量的排出操作。
实施例2
制备缓冲液步骤，按称取0.1份醋酸钠，加入0.2份醋酸和5份氯化钠，再补入500份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.02份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液加入0.05份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入如实施例1所示的容器中，且该容器的最大容量为3ml，注入0.8ml至该容器；该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。所述容器的帽体膜结构采用氯化丁基橡胶材质。
实施例3
制备缓冲液步骤，按称取0.15份醋酸钠，加入0.5份醋酸和8份氯化钠，再补入1000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.05份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入如实施例1所示的容器中，且该容器的最大容量为3ml，注入0.8ml至该容器；该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。所述容器的帽体膜结构采用氯化丁基橡胶材质。
实施例4
制备缓冲液步骤，按称取0.4份醋酸钠，加入0.8份醋酸和10份氯化钠，再补入2000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.2份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液加入0.3份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入如实施例1所示的容器中，且该容器的最大容量为3ml，注入0.8ml至该容器；该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。所述容器的帽体膜结构采用氯化丁基橡胶材质。
实施例5
制备缓冲液步骤，按称取0.1份醋酸钠，加入0.2份醋酸和5份氯化钠，再补入500份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.02份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液依次加入0.01份甘露醇、0.01份甲硫氨酸，待其充分溶解后加入0.05份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入如实施例1所示的容器中，且该容器的最大容量为3ml，注入0.8ml至该容器；该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。所述容器的帽体膜结构采用氯化丁基橡胶材质。
实施例6
制备缓冲液步骤，按称取0.15份醋酸钠，加入0.5份醋酸和8份氯化钠，再补入1000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.05份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液依次加入0.02份甘露醇、0.01份甲硫氨酸，待其充分溶解后加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入如实施例1所示的容器中，且该容器的最大容量为3ml，注入0.8ml至该容器；该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。所述容器的帽体膜结构采用氯化丁基橡胶材质。
实施例7
制备缓冲液步骤，按称取0.4份醋酸钠，加入0.8份醋酸和10份氯化钠，再补入2000份注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂步骤，加入0.2份聚山梨酯80，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2步骤，将上一步获得的溶液依次加入0.04份甘露醇、0.02份甲硫氨酸，待其充分溶解后加入0.3份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
将上述获得的重组人白细胞介素-2溶液注入如实施例1所示的容器中，且该容器的最大容量为3ml，注入0.8ml至该容器；该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。所述容器的帽体膜结构采用氯化丁基橡胶材质。
实施例8
实施例8的技术方案基本与实施例6基本一致，区别仅在于：
容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.2mg/支容器。
实施例9
实施例10的技术方案基本与实施例6基本一致，区别仅在于：
容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.1mg/支容器。
实施例10
实施例10的技术方案基本与实施例9基本一致，区别仅在于：
容器中加入氮气，并使容器内压力为0.2Mpa。
实施例11
实施例11的技术方案基本与实施例9基本一致，区别仅在于：
容器中加入氮气，并使容器内压力为1.0Mpa。
对比例1
对比例1的技术方案基本与实施例2基本一致，区别仅在于：
加入重组人白细胞介素-2步骤中，加入0.5份重组人白细胞介素-2冻干原液。
对比例2
对比例2的技术方案基本与实施例9基本一致，区别仅在于：
加入重组人白细胞介素-2步骤中，将上一步获得的溶液依次加入0.02份甘露醇、0.01份甲硫氨酸、以及0.02份精氨酸，待其充分溶解后加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
对比例3
对比例3的技术方案基本与实施例9基本一致，区别仅在于：
加入重组人白细胞介素-2步骤中，将上一步获得的溶液依次加入0.02份甘露醇、0.01份甲硫氨酸、以及0.02份葡萄糖，待其充分溶解后加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
对比例4
对比例4的技术方案基本与实施例9基本一致，区别仅在于：
加入重组人白细胞介素-2步骤中，将上一步获得的溶液依次加入0.02份甘露醇、0.01份甲硫氨酸、以及0.02份果糖，待其充分溶解后加入0.1份重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
对比例5
将市售重组人白细胞介素-2溶液注入如实施例1所示的容器中，且该容器的最大容量为3ml，注入0.8ml至该容器；该容器采用中硼硅玻璃制成，其硅油含量为0.6mg/支容器。所述容器的帽体膜结构采用氯化丁基橡胶材质。
实施例12
测定实施例2-11、对比例1-5中第0天时的性状、pH，实验结果见表1所示。
按实验例1方法测定实施例2-12、对比例1-5在静置12个月后的白介素-2生物学活性；按实验例3方法测定实施例2-12、对比例1-5在静置12个月后的白介素-2生物学活性；实验结果见表2所示。
表1 实施例2-11、对比例1-5的测试结果一
根据表1的结果可知，本申请提供的实施例中，产品的性状及pH均符合产品的质量标准，具有较为稳定的品质。
表2 实施例2-11、对比例1-5的测试结果二
根据表2的实验结果可知，对于稳定性试验：
第一，对比实施例2与对比例1，当组分中重组人白细胞介素-2含量过高时，在本申请产品的使用场景下，活性损失较高，因此应控制重组人白细胞介素-2含量在一合适的范围；对比实施例4与实施例2-3、实施例7与实施例5-6，高重组人白细胞介素-2浓度的产品活性损失率虽然也略高，但相比对比例1，已经控制在较低的水平；
第二，对比实施例5-7与实施例2-4，实施例5-7的活性损失率显著低于实施例2-4，说明甘露醇、甲硫氨酸组分的加入，能够在适宜的重组人白细胞介素-2含量下，降低产品的活性损失率；
第三，对比实施例8-11与实施例5-7，实施例8-11的活性损失率低于实施例5-7，说明降低容器的硅油含量，能够降低产品的活性损失率；
第四，对比实施例9与对比例2-4，对比例2-4的活性损失率显著增加，说明组分中再额外加入其他组分，可能会影响到产品的稳定性。对比例2-4分别是氨基酸、单糖，因此组分中加入氨基酸、单糖可能会影响产品稳定性。
此外，根据表2的实验结果，对于光照试验：
第一，本申请提供的实施例，在光照试验下均较为稳定；
第二，对比实施例7与实施例4，在组分中包含甘露醇、甲硫氨酸的情况下，高浓度的产品对光照更为敏感，可以考虑在避光环境下保存。
综上所述，本申请提供的含重组人白细胞介素-2的药物制剂，可以将容器中的重组人白细胞介素-2溶液按需要排出以用于注射等操作，并且容器中剩余的重组人白细胞介素-2溶液也可以实现再次使用，保证产品操作简便的同时，提高了产品的利用率，具有很好的商业前景。
对于本领域的普通技术人员来说，上述实施例中的技术特征可以进行自由组合，所形成的技术方案也属于本申请所公开的实施例。
进一步地，在不脱离本申请原理的前提下，还可以对本申请进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本申请权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种含重组人白细胞介素-2的药物制剂，其特征在于，包括：
重组人白细胞介素-2溶液，
容器，用于直接存贮重组人白细胞介素-2溶液，
执行器，能够按照第一排出量对容器中的重组人白细胞介素-2溶液执行排出操作，
经过预定时间后，所述执行器能够对相同的容器执行按第二排出量的排出操作。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：
所述重组人白细胞介素-2溶液，以重量份计，包括以下组分：
重组人白细胞介素-2 0.05-0.3份，
促溶剂 0.02-0.2份，
醋酸钠 0.1-0.4份，
醋酸 0.2-0.8份，
氯化钠 5-10份
注射用水 500-2000份。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：
所述重组人白细胞介素-2溶液，以重量份计，包括以下组分：
重组人白细胞介素-2 0.1份，
促溶剂 0.05份，
醋酸钠 0.15份，
醋酸 0.5份，
氯化钠 8份
注射用水 1000份。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：
所述重组人白细胞介素-2溶液中还包括组分：
甘露醇 0.01-0.04份，
甲硫氨酸0.01-0.02份。
5.根据权利要求1-4任一种所述的药物制剂，其特征在于：
所述容器具有由第一材质制成的容纳腔体，所述容纳腔体在其长度方向上具有第一端、第二端；
所述第一端设置有帽体，该帽体具有第二材质制成的膜结构，所述膜结构能够被金属针所穿刺并在移除金属针后恢复对第一端的封闭；
所述第二端可活动地设置有活塞；
所述帽体、活塞将容器内部封闭，形成密封结构。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：
所述第一材质为中硼硅玻璃，其硅油含量不高于0.2mg/支容器。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：
所述执行器包括：
容纳仓，与所述容器配合，能够将容器固定在容纳腔中，并使容器的帽体暴露出至少部分；
推杆机构，在其长度方向上具有第三端、第四端，在所述第三端设置有按压部，第四端设置有压板，所述推杆机构还包括与压板连接的推杆，当所述按压部被按压时，驱动所述推杆，以带动压板在第四端沿长度方向移动，
所述压板推动活塞沿容纳腔体内壁移动，以对容器内的重组人白细胞介素-2溶液施加压力；
所述执行器还包括穿刺针，所述穿刺针能够穿透容器的膜结构，并在当重组人白细胞介素-2溶液受到活塞的压力时，引导重组人白细胞介素-2溶液排出。
8.根据权利要求1-4任一种所述的药物制剂，其特征在于：
所述重组人白细胞介素-2溶液的pH值为3.6-4.5。
9.一种如权利要求1-8任一项所述重组人白细胞介素-2溶液的制备方法，其特征在于，包括步骤：
制备缓冲液，按权利要求1-8任一项所述的组分称取醋酸钠，加入醋酸和氯化钠，再补入注射用水，制备获得醋酸缓冲液；
加入促溶剂，加入相应比例的促溶剂，待其完全溶解后过滤，除去溶液中杂质；
加入重组人白细胞介素-2，按比例将上一步获得的溶液加入重组人白细胞介素-2冻干原液，待蛋白完全溶解后过滤，获得重组人白细胞介素-2溶液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
所述加入重组人白细胞介素-2与所述加入促溶剂步骤间隔的时间不超过第二预定值，该第二预定值不超过30min。
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