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CN117866831A - 一种鼠李糖乳酪杆菌及其应用 - Google Patents

一种鼠李糖乳酪杆菌及其应用 Download PDF

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CN117866831A
CN117866831A CN202410047053.2A CN202410047053A CN117866831A CN 117866831 A CN117866831 A CN 117866831A CN 202410047053 A CN202410047053 A CN 202410047053A CN 117866831 A CN117866831 A CN 117866831A
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吕洁
迮晓雷
李良
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BY Health Co Ltd
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Abstract

本申请涉及一种鼠李糖乳酪杆菌。具体的，本申请涉及一种鼠李糖乳酪杆菌203‑10以及包括其的组合物、培养物、食品和药物组合物。本申请还涉及鼠李糖乳酪杆菌203‑10和包括其的组合物、培养物、食品和药物组合物在制备药物中的用途。

Description

一种鼠李糖乳酪杆菌及其应用
技术领域
本申请涉及一种鼠李糖乳酪杆菌。具体的，本申请涉及一种鼠李糖乳酪杆菌203-10以及包括其的组合物、培养物、食品和药物组合物。本申请还涉及鼠李糖乳酪杆菌203-10和包括其的组合物、培养物、食品和药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
近年来，益生菌在保护肠道屏障受损方向的功能受到诸多关注。越来越多的证据表明，益生菌可以调节肠道粘膜免疫系统、缓解肠道炎症；改善肠道微生态，恢复肠道菌群平衡；产生活性代谢产物对宿主产生有益影响。
肠道屏障受损或引起炎症性肠病(inflammatory bowel diseases，IBD)，其特征表现为肠道上皮屏障功能受损和肠道免疫功能失调通常会引起反复发作的腹痛和腹泻，严重影响人们生活质量，具有长期慢性病程，终生复发倾向，并且会增加肠道受累部位患癌的风险。肠黏膜屏障包括机械屏障、生物屏障、免疫屏障、化学屏障。其中机械屏障是肠黏膜屏障的重要组成，由肠黏膜上皮间的紧密连接(tight junction,TJ)、上皮细胞及其分泌的黏液、表面的菌膜等构成。闭锁蛋白(occludin，OCLN)、封闭蛋白1(claudin-1，CLDN1)、闭锁小带蛋白1(zonula occluden-1，ZO-1)是组成肠紧密连接的主要蛋白，在肠黏膜上皮细胞侧膜表面形成了肠道屏障功能的结构基础，是肠道屏障功能的重要组成部分。当肠上皮的完整性受损时，肠道的通透性增加，肠道内的细菌及其产物可穿透肠道屏障进入血液，引起异常的免疫反应及炎症细胞因子的活化，导致结肠黏膜组织产生炎症反应。目前常用于炎症性肠病的治疗药物有：氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。然而，这些药物大多不能解决IBD的根本问题，如肠道粘膜损伤、肠道屏障功能受损和肠道菌群失衡。此外，长期使用这些药物容易引起严重的不良反应。
与常规的治疗的药物相比，益生菌具有更高的安全性。因此，开发筛选一种能够改善肠道屏障受损、缓解肠道炎症、促进肠道健康的益生菌具有重要意义及广阔的应用前景。
发明内容
本申请的发明人经过大量实验从265株健康新生儿肠道来源的菌株中筛选到了一株具有显著菌株特异益生菌潜能的鼠李糖乳酪杆菌。本申请的发明人通过大量实验证实，该鼠李糖乳酪杆菌对胃液酸性环境以及胆汁盐有良好的耐受性，并对肠道上皮细胞有良好的粘附性，并且能够调节免疫、改善肠道屏障受损及结肠炎症，并由此完成了本发明。
因此，在第一方面，本申请提供了一种鼠李糖乳酪杆菌，所述鼠李糖乳酪杆菌保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCCNo.61778。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌(Lacticaseibacillus rhamnosus)，其具有与SEQ ID NO:1有99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％或100％同一性的16S rDNA序列。
在某些实施方案中，所述16S rDNA在使用如SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的引物扩增后，产生1442bp的片段。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌的菌落呈白色或略带透明，且菌落为圆形，边缘光滑。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌为革兰阳性细菌。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌的细菌形态呈杆状或棒状，无芽孢。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌对胃酸和/或胆盐具有耐受性。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌对肠道或肠上皮具有黏附能力。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌能够抑制病原细菌。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌能够预防和/或治疗肠道屏障损伤。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌能够预防和/或治疗肠道相关炎症。
在某些实施方案中，所述病原细菌选自产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、侵袭性大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和加德纳杆菌(Gardnerella vaginalis)。
在第二方面，本申请提供了一种组合物，其包含所述鼠李糖乳酪杆菌。
在某些实施方案中，所述鼠李糖乳酪杆菌可与一种或多种其他物种的微生物组合使用，所述其他物种的微生物能够对其施用的宿主的健康起到有益影响。因此，在某些实施方案中，所述组合物还包含另外的细菌和/或真菌(例如酵母)。
在某些实施方案中，所述另外的细菌和/或真菌是益生菌或者是可食用的。
如本文所使用的，术语“益生菌”被定义为任何非致病的细菌，并且将其以活菌向宿主施用足够数量时，能够对宿主的健康起到有益影响。
在某些实施方案中，所述另外的细菌选自乳杆菌属，乳酪杆菌属，双歧杆菌属，粘液乳杆菌属，乳植杆菌属，联合乳杆菌属，广布乳杆菌属，链球菌属，乳球菌属，丙酸杆菌属，丙酸菌属，明串珠菌属，片球菌属，魏茨曼氏菌属，动物球菌属，葡萄球菌属，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述酵母选自异型酒香酵母(Brettanomyces anomalus)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomycesbruxellensis)、星形假丝酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)、拜耳接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述酵母为克鲁维酵母属。
在某些实施方案中，所述组合物还包括额外的添加剂。
本领域技术人员可以根据需求对额外的添加剂进行选择和调整。在某些实施方案中，所述额外的添加剂为营养物质。
在某些实施方案中，所述额外的添加剂能够对其施用的宿主的健康起到有益影响。
在某些实施方案中，所述额外的添加剂为营养物质，所述营养物质选自膳食纤维、益生元、蛋白质、脂类物质、矿物质、维生素、植物提取物，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述矿物质选自铁，锌，钾，钠，钙，镁，及其任何组合。
在某些实施方案中，所述维生素选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12，维生素A，维生素C,维生素D，维生素E，维生素K，及其任何组合。
在某些实施方案中，所述组合物作为发酵剂(例如，植物发酵制品的发酵剂，乳制品发酵剂)。在此类实施方案中，所述组合物中的鼠李糖乳酪杆菌作为发酵剂参与发酵过程。例如，在制备酸奶的过程中，鼠李糖乳酪杆菌作为益生菌与鲜奶一同发酵，制备成酸奶。
在某些实施方案中，所述组合物中鼠李糖乳酪杆菌以106至1012CFU/剂量的量存在(例如107至1010CFU/剂量)。
在某些实施方案中，所述双歧杆菌属的细菌选自：动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)，短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)，婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述乳杆菌属的细菌选自：副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)，短乳杆菌(Lactobacillusbrevis)，詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)，惰性乳杆菌(Lactobacillus iners),干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)，卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)，弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)，德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)，发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)，加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)，瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)，约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，清酒乳杆菌(Lactobacillus sakei)，唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述芽孢杆菌属的细菌选自：枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)，凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述丙酸杆菌属的细菌选自：谢氏丙酸杆菌(Propionibacterium shermanii)，费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii),产丙酸丙酸杆菌(Propionibacterium acidipropionici)，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述链球菌属的细菌选自：嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)，唾液链球菌(Streptococcus salivarius)，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述乳球菌属的细菌为乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
在某些实施方案中，所述肠球菌属的细菌选自：粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，或其任何组合。
在第三方面，本申请提供了一种食品，其包含如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物。
在文本中，“食品”一词是广义的，包括人类的食品和饮品，也涵盖动物的食品和饮品(即饲料)。在某些实施方案中，所述食品适合于以及设计用于人类进食。
可以理解的是，根据用途、应用方式或施用方式的不同，本申请的食物产品可以是液体、固体或半固体的形式。
因此，在某些实施方案中，所述食品为固体食品(例如，软糖，含片，胶囊，菌粉)，液体食品(例如，饮品)，或半固体食品(例如，果冻)。
在某些实施方案中，所述食品为膳食补充剂、营养制剂、功能性食物或饮料产品。
在某些实施方案中，所述食品为乳制品(例如，酸奶，风味发酵乳，乳酸菌饮料，奶酪)。
在某些实施方案中，所述食品被配制用于口服施用。
在某些实施方案中，所述食品为丸剂、粉剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、盖膜剂、小袋剂或糖衣丸剂的形式。
在某些实施方案中，所述食品还包含益生元。通常来说，益生元是非消化性的，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整。益生元的示例包括某些低聚糖，诸如低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖或它们的任何混合物。
在某些实施方案中，食品还可包括(但不限于)下列物质中的一种或任何组合：益生菌(例如益生细菌)，膳食纤维、蛋白质(例如酶)，碳水化合物，脂类物质(例如脂肪)，维生素，矿物质，植物成分(例如植物提取物)，氨基酸，免疫调节剂，乳汁替代物，或者鼠李糖乳酪杆菌的代谢物或提取物。
在某些实施方案中，用于本发明的食品可包含蛋白质源，诸如动物蛋白质(例如乳、肉或卵蛋白)、植物蛋白(例如大豆、小麦、大米或豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物；或它们的组合。
在某些实施方案中，用于本发明的食品可包含脂肪源，构成脂肪源的脂质可以是任何合适的脂肪或脂肪混合物。植物脂肪诸如大豆油、棕榈油、椰子油、红花油、向日葵油、玉米油、低芥酸菜籽油和卵磷脂。如果需要，还可加入动物脂肪，诸如乳脂肪。
在某些实施方案中，用于本发明的食品可包含碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精及其混合物。
在某些实施方案中，用于本发明的食品可包含膳食纤维。膳食纤维可来自任何适宜的源，包括例如大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、低聚半乳糖、唾液乳糖和源自动物乳的低聚糖。
在某些实施方案中，用于本发明的食品还可合适的维生素和矿物质，这些物质可以以适当的量包含在食品中。
在某些实施方案中，还可将本发明的鼠李糖乳酪杆菌与不同的甜味剂或调味剂、调色物质、稳定剂、助流剂、填充剂等食品中可接受的辅料进行组合。
在某些实施方案中，鼠李糖乳酪杆菌以浓缩物形式存在。
在某些实施方案中，所述食品中鼠李糖乳酪杆菌以106至1012CFU/剂量的量存在(例如107至1010CFU/剂量)。
在第四方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物。
在本文中，术语“药物”涵盖用于人类的药物以及用于动物的药物(即兽医应用)。在某些实施方案中，所述药物用于人。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含鼠李糖乳酪杆菌或组合物的制剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述药物组合物被配制用于口服施用。
在某些实施方案中，所述药物组合物为丸剂、粉剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、盖膜剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、栓剂、小袋剂或糖衣丸剂的形式。
在某些实施方案中，所述食品中鼠李糖乳酪杆菌以106至1012CFU/剂量的量存在(例如108至1010CFU/剂量)。
在第五方面，本申请提供了一种培养物，其包含如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物。
在某些实施方案中，所述培养物为鼠李糖乳酪杆菌的菌悬液。
在某些实施方案中，所述培养物还包含提供营养的成分(例如，固体或液体培养基，饲养细胞层)。
在某些实施方案中，所述提供营养的成分选自蛋白质，碳水化合物，脂肪，益生菌，酶，维生素，免疫调节剂，乳汁替代物，矿物质，氨基酸，或其任何组合。
在某些实施方案中，所述培养物还包含鼠李糖乳酪杆菌的无细胞培养滤液。
在某些实施方案中，所述培养物还包含鼠李糖乳酪杆菌的衍生物。
在某些实施方案中，所述衍生物选自代谢产物，酶，细胞结构成分(例如，细胞壁或其成分)，胞外多糖，细菌素，含有免疫原性成分的化合物，或其任何组合。
在第六方面，本申请提供了如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物或如前所述的食品或如前所述的药物组合物或如前所述的培养物在制备药物中的用途，所述药物能够抑制病原菌感染，或预防和/或治疗由病原菌感染导致的疾病和/或症状。
在另一方面，本发明提供了一种抑制病原菌感染，或预防和/或治疗由病原菌感染导致的疾病和/或症状的方法，所述方法包括，将有效量的如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物或如前所述的食品或如前所述的药物组合物或如前所述的培养物施用于有需要的受试者。
在某些实施方案中，所述病原菌为病原细菌。
在某些实施方案中，所述病原细菌选自梭状芽孢杆菌属，大肠埃希氏菌属，克雷伯氏菌属，加德纳菌属，奈瑟菌属，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述病原细菌选自产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)，侵袭性大肠杆菌(Escherichia coli)，肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)，加德纳杆菌(Gardnerella vaginalis)，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述疾病选自胃肠炎，尿路感染，阴道炎，宫颈炎，尿道炎，泌尿系感染，男性和/或女性外生殖器感染，败血症，菌血症，细菌性感冒，脑膜炎，腹膜炎，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述症状选自寒战，腹泻，发热，咳嗽，呕吐，或其任意组合。
在第七方面，本申请提供了如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物或如前所述的食品或如前所述的药物组合物或如前所述的培养物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中抑制炎症或预防和/或治疗炎症性疾病。
在另一方面，本发明提供了一种抑制炎症或缓解炎症性疾病的方法，所述方法包括，将有效量的如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物或如前所述的食品或如前所述的药物组合物或如前所述的培养物施用于有需要的受试者。
在某些实施方案中，所述炎症性疾病选自视网膜炎症引起的疾病(例如，视网膜炎，角膜炎)，皮肤炎症引起的疾病(例如，皮炎，湿疹)，呼吸道炎症引起的相关疾病(例如，上呼吸道感染)和消化道炎症引起的相关疾病(例如，炎性胃肠疾病)。
在某些实施方案中，所述炎性胃肠疾病选自：炎性相关胃肠障碍，胃肠相关炎症，肠道屏障功能障碍和肠道屏障损伤。
在某些实施方案中，所述炎性相关胃肠障碍选自非溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性肠病、克罗恩氏病、结肠袋炎和食物响应性腹泻疾病。
在某些实施方案中，所述药物能够改善肠道的屏障结构，修复肠道屏障和/或改善肠道的屏障功能。
在某些实施方案中，所述炎性胃肠疾病由促炎细胞因子和/或抗炎细胞因子调节。
在某些实施方案中，所述药物能够降低促炎细胞因子(例如，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TGF-β1、NF-kB)的表达水平和/或提高抗炎细胞因子(例如，IL-10)的表达水平。
在某些实施方案中，所述药物单独使用，或与其他抗真菌剂、抗病毒剂、止痛药、抗炎药、促愈合剂、或保湿剂联合使用。
在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。
在某些实施方案中，所述受试者是人。
在第八方面，本发明提供了一种如前所述的鼠李糖乳酪杆菌或如前所述的组合物在制备发酵剂的用途，所述发酵剂用于固体食品(例如，奶酪，面包)或液体食品(例如，酸奶，风味发酵乳，乳酸菌饮料)的发酵中。
术语定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的，术语“修复肠道屏障”包括但不限于胃肠屏障的完整性恢复。具体包括，修复胃肠道被破坏的屏障，修复胃肠道粘膜。
如本文中所使用的，术语“改善肠道的屏障结构”包括但不限于胃肠屏障强化，修复胃肠屏障完整性以及紧密连接的结构，修复肠上皮内层完整性。
如本文中所使用的，术语“改善肠道的屏障功能”包括但不限于胃肠屏障抗性的改善，胃肠屏障渗透性的降低(例如，减少病原体从腔内部位向粘膜的易位，减少共生细菌从腔内部位向粘膜的易位减少，病原体从腔内部位向粘膜的渗透减少，毒性化合物从腔内部位向粘膜的转移减少，以及疾病易感性降低)。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体，其是本领域公知的(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences.Edited by Gennaro AR,19th ed.Pennsylvania:MackPublishing Company,1995)，并且包括但不限于：pH调节剂，表面活性剂，佐剂，离子强度增强剂。例如，pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液；表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如Tween-80；离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。
如本文中所使用的，术语“膳食补充剂”是指能够向消费者提供有益效果(例如，营养效果、预防效果、治疗效果或其他有益效果)的可食用的产品。在本文中，膳食补充剂涵盖营养品、补剂等产品。
如本文中所使用的，术语“药物”涵盖了人类医学和兽医学中供人类和动物两者使用的药物，同时涵盖了用于掺入动物饲料(例如牲畜饲料和/或宠物食物)中的药物。此外，本文中所使用的术语“药物”意指提供治疗、预防和/或有益效果的任何物质。本文中所使用的术语“药物”不一定限于需要上市许可证(Marketing Approval)的物质，而是包括可以用于化妆品、保健品、食物(包括例如饲料和饮料)、益生菌培养物和膳食补充剂的物质。
如本文中所使用的，术语“CFU(Colony-Forming Units)”是指产品中细菌、真菌、酵母等微生物的群落总数，通常用作活菌数计算。
如本文中所使用的，术语“CFU/剂量”意指每天或每次向受试者提供的组合物/食品/药物组合物中细菌存在的量。例如，在某些实施方案中，所述食品中鼠李糖乳酪杆菌以106至1012CFU/剂量的量存在(例如107至1010CFU/剂量)。在此种实施方案中，如果将鼠李糖乳酪杆菌施用在食品中(例如，在固体饮料、酸奶中)，则每天或每次向受试者提供的食品(例如固体饮料、酸奶)可含有约106至1012CFU的鼠李糖乳酪杆菌。当然，可替代地，这种细菌的量的可以分成多次施用，只要受试者在任何特定时间内(例如每24小时期间)接受的鼠李糖乳酪杆菌的总量是从约106至约1012CFU的细菌，即满足上述的食物产品或膳食补充剂中鼠李糖乳酪杆菌以106至1012CFU/剂量的量存在(例如107至1010CFU/剂量)。
发明的有益效果
与现有技术中的鼠李糖乳酪杆菌相比，本申请的鼠李糖乳酪杆菌至少具有下列有益效果：(1)对胃液酸性环境以及胆汁盐有良好的耐受性；(2)对肠道有良好的粘附性；(3)能够抑制病原细菌；(4)能够提高肠紧密连接蛋白的表达，并具有预防和/或改善肠道上皮屏障受损的作用；(5)能够显著提高抗炎因子IL-10的表达和抑制促炎因子的表达，并能够抑制或改善结肠炎症、调节免疫。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图说明
图1显示了鼠李糖乳酪杆菌的革兰染色及显微镜观察结果。
图2显示了鼠李糖乳酪杆菌的在平板上培养的菌落形态。
图3显示了不同处理对结肠类器官单层上皮屏障TEER的影响；其中，NC为空白对照组，IFN-γ为疾病模型组，L.R 203-10为本申请的鼠李糖乳酪杆菌203-10干预组。
图4显示了不同处理对结肠类器官单层上皮屏障FITC通透性的影响；其中，NC为空白对照组，IFN-γ为疾病模型组，L.R 203-10为本申请的鼠李糖乳酪杆菌203-10干预组。注：*表示与空白组相比有显著性差异，P<0.05；#表示与模型组相比有显著性差异，P<0.05。
图5显示了肠紧密连接蛋白在不同组别处理后的相对表达量；其中，NC为空白对照组，IFN-γ为疾病模型组，L.R 203-10为本申请的鼠李糖乳酪杆菌203-10干预组。注：*表示与空白组相比有显著性差异，P<0.05；#表示与模型组相比有显著性差异，P<0.05。
图6显示了细胞炎症相关因子在不同组别处理后的相对表达量；其中，NC为空白对照组，IFN-γ为疾病模型组，L.R 203-10为本申请的鼠李糖乳酪杆菌203-10干预组。注：*表示与空白组相比有显著性差异，P<0.05；#表示与模型组相比有显著性差异，P<0.05。
序列信息
本发明涉及的部分序列的信息提供于下面的表1中。
表1：序列的描述
关于生物材料保藏的说明
鼠李糖乳酪杆菌203-10(Lacticaseibacillus rhamnosus 203-10)已在位于广州市先烈中路100号大院59号楼5楼的广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC,GuangdongMicrobial Culture Collection Center)进行保藏，其具有保藏号GDMCC No.61778，且保藏时间为2021年7月5日。
具体实施方式
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
除非特别指明，否则基本上按照本领域内熟知的以及在各种参考文献中描述的常规方法进行实施例中描述的实验和方法。例如，本发明中所使用的免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组DNA等常规技术，可参见萨姆布鲁克(Sambrook)、弗里奇(Fritsch)和马尼亚蒂斯(Maniatis)，《分子克隆：实验室手册》(MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL)，第2次编辑(1989)；《当代分子生物学实验手册》(CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY)(F.M.奥苏贝尔(F.M.Ausubel)等人编辑，(1987))；《酶学方法》(METHODS IN ENZYMOLOGY)系列(学术出版公司)：《PCR 2：实用方法》(PCR 2:A PRACTICAL APPROACH)(M.J.麦克弗森(M.J.MacPherson)、B.D.黑姆斯(B.D.Hames)和G.R.泰勒(G.R.Taylor)编辑(1995))，以及《动物细胞培养》(ANIMAL CELLCULTURE)(R.I.弗雷谢尼(R.I.Freshney)编辑(1987))。
另外，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。
实施例1.菌株的分离与鉴定
本申请从四川大学华西妇产儿童医院出生的正常足月新生儿粪便样本中分离出265株菌株，从中筛选到了一株鼠李糖乳酪杆菌，将其命名为鼠李糖乳酪杆菌203-10。其中，新生儿的纳入标准为：居住于成都市五城区；胎龄37-42周，出生体重在2500-4000g之间，婴儿无先天性异常或出生缺陷。排除标准为：母亲在产前一个月内使用过抗生素；父母有艾滋病、结核病、乙肝等传染性疾病；新生儿因新生儿肺炎等严重疾病无法收集粪便。
收集婴儿出生后1-4月内的新鲜粪便于无菌采便管。采样后立即暂存于4℃，由采样人员低温送至实验室随即进行粪便样品的稀释培养，如不能立即操作，则厌氧4℃保存，当日进行培养。称取粪便0.5g，并加入4.5ml的粪便稀释液(4.5g KH2PO4、6.0g Na2HPO4、0.5g L半胱氨酸盐酸盐、0.5g Tween-80、1.0g琼脂混于1000ml蒸馏水，121℃15min高压灭菌备用)，充分振荡混匀，10倍系列稀释。取适宜稀释度的粪便混合液100μl，用L型棒表面涂布于乳酸杆菌选择性琼脂(LBS选择培养基84.0g、Lab-lemco powder(Oxoid)8.0g、乙酸Na·3H2O15.0g、纯水1000ml、乙酸3.7ml)，37℃厌氧培养48h。挑取LBS平板上的乳酸杆菌疑似菌落(一般为白色或略带透明，圆形，边缘光滑)继代培养于MRS培养基(北京陆桥)，37℃耗氧培养48h。
对MRS上能耗氧生长的菌株进行革兰染色及显微镜观察，结果如图1所示。根据细菌对氧气的需求情况(兼性厌氧型)及细菌形态(革兰阳性，多样性杆菌：长或细长杆状、弯曲短杆、棒状，棱角分明，一般成链状排列，无芽孢)初步判定分离到的菌株为乳酸杆菌。其在平板上的培养形态见图2。
将分离得到的菌株复苏纯化后，采用梅里埃的API 50CH和16SrDNA测序鉴定分离到的乳酸杆菌为鼠李糖乳酪杆菌。其中，16SrDNA的扩增引物如SEQ ID NO:2和3所示，16SrDNA测序结果如SEQ ID NO:1所示。
进一步，采用PacBio Sequel2测序平台对鼠李糖乳酪杆菌203-10进行全基因组测定，其基因组长度2,946,142bp，GC分别含46.61％(其中，GC含量是指在DNA 4种碱基中，鸟嘌呤和胞嘧啶所占的比率)，染色体基因组含有2,873个编码基因，54个tRNA基因，7个rRNA基因(包括5s rRNA、16s rRNA和23s rRNA)。
综合上述PCR鉴定和全基因组测序的实验结果，本申请获得了一株全新的鼠李糖乳酪杆菌203-10，并于2021年7月5日对其进行了保藏。
实施例2.鼠李糖乳酪杆菌203-10的益生菌特性研究
1.鼠李糖乳酪杆菌203-10的耐酸、耐胆盐实验筛选
1.1供试菌悬液的制备：鼠李糖乳酪杆菌203-10经MRS培养基复苏，传代两次后备用。在MRS培养48h后，刮取细菌至2ml粪便稀释液中，旋涡震荡混匀，粗调其浓度为108-109CFU/ml。
1.2模拟胃酸和胆盐培养液的制备
模拟胃酸培养液的制备：配制MRS肉汤培养液，灭菌后用1mol/LHCL调节pH值至3.0，制成模拟胃酸培养液。
模拟胆盐培养液的制备：配制MRS肉汤培养液，灭菌后加入牛胆盐至浓度为0.1％，用1mol/L HCL调节pH值至8.0，然后用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，制成胆盐培养液。
1.3胃酸、胆盐耐受性测试
本实验所涉及菌株均来自于汤臣倍健自有菌株库，这些菌株均分离于四川大学华西妇产儿童医院出生的正常足月新生儿粪便样本中，具体的分离与鉴定方法参照实施例1中描述的。所涉及鼠李糖菌株包括鼠李糖乳酪杆菌203-10、鼠李糖乳酪杆菌203-13、鼠李糖乳酪杆菌203-15。
鼠李糖乳酪杆菌耐酸性测试：将0.9ml模拟胃酸培养液分装至EP管中，再加入制得的菌悬液0.1ml，旋涡混匀，然后将其置于37℃厌氧培养箱培养2小时。在0h和2h时分别进行测试，菌株在每个时间点设置3个平行。以未调整pH的MRS肉汤(pH＝7)作对照，观察细菌的生长状况，排除其他因素造成的细菌死亡。
鼠李糖乳酪杆菌胆盐耐受性测试：将0.9ml胆盐培养液分装至EP管中，再加入制得的菌悬液0.1ml，旋涡混匀，然后将其置于37℃厌氧培养箱培养24小时。在0h和24h时分别进行测试，菌株在每个时间点设置3个平行。以未加胆盐的MRS肉汤(pH＝7)作对照，观察细菌的生长状况，排除其他因素造成的细菌死亡。
以上培养完毕后立即10倍梯度稀释，选择适宜稀释度点种MRS平板，37℃厌氧培养24-48h计数。以0小时稀释接种计数结果为初始细菌浓度。结果以存活率进行比较。计算公式如下：
存活率(％)＝培养后活菌浓度(CFU/ml)/0小时活菌浓度(CFU/ml)×100％
实验结果见表2。
表2.鼠李糖菌株对胃酸和胆盐耐受性
实验结果显示：以上所述的鼠李糖菌株中，鼠李糖乳酪杆菌203-10在胃酸和胆盐中的综合耐受能力最高，在pH＝3的模拟胃酸培养液中消化2小时后的存活率为87.50％，是其他两个菌株的1.6倍；在胆盐培养液中培养24小时后的存活率为79.78％，是其他两个菌株的1.8倍。因此，可知所述鼠李糖乳酪杆菌203-10对胃酸和胆盐有良好的耐受性，能够有效抵御上游消化道极端环境，从而顺利抵达下游消化道，如结肠，发挥健康功能。鼠李糖乳酪杆菌203-10因此满足作为益生菌的基础要求。
2.鼠李糖乳酪杆菌203-10对肠上皮类器官的黏附能力
2.1结肠类器官的分离培养
结肠类器官来源：购自浙江大学第一附属医院，分离自健康成人的结肠活检样本。
结肠类器官复苏：结肠类器官于37℃水浴中解冻约2min，用预先湿润的枪头将冻存管中的结肠类器官转移到含有预热润洗液(1％BSA的DMEM/F-12)的15ml离心管中。以300g，2-8℃离心5min，弃上清液。以1:2的比例添加结肠类器官完全培养基和Matrigel并于冰上缓慢混匀，按50μl/well将类器官悬液接种于预热的24孔板中，放入培养箱中凝固30min，待Matrigel凝固后每孔添加500μl结肠类器官生长培养基进行培养，每周进行三次完全换液，每5-10天传代一次。
结肠类器官传代：以500μl/well向培养板中加入温和细胞解离试剂(GCDR)，室温(15-25℃)孵育1min，使用GCDR预先润湿的枪头缓慢上下吹打，将吹散的Dome收集于15ml离心管中。将该离心管放置于转速20rpm的摇床上室温(15-25℃)孵育10min。以300g，2-8℃离心5min,小心去除上清液。用预冷的含1％BSA+0.1％Y-27632的DMEM/F-12进行重悬，缓慢吹打。再以300g，2-8℃离心5min,小心去除上清液。按50μl/well将类器官悬液接种于预热的24孔板中，放入培养箱中凝固30min，待Matrigel凝固后每孔添加500μl结肠类器官生长培养基进行培养，每周进行三次完全换液，每5-10天传代一次。
2.2结肠类器官的单层上皮模型构建
(1)培养皿包被：以用D-PBS稀释基底胶Matrigel(1:49)，24孔板以200ml/well添加稀释后的Matrigel，缓慢倾斜培养皿使多余的Matrigel溶液聚集到孔板边缘，吸出多余的Matrigel。
(2)接种上皮单层：收集长势良好的结肠类器官(大约100-150个)，用以1ml/well将GCDR加入24孔板中，室温孵育1min。将类器官转移至15ml离心管中缓慢多次吹打直至将类器官消化为单细胞或小的类器官碎片。加入1ml的DMEM/F-12后吹打混匀，将碎片以200g，2-8℃，离心5min。弃去上清液后重悬于单层生长培养基中。将细胞悬液加入孔中，在37℃、5％CO2环境下培养。每隔2-3天进行培养基完全换液，待单层完全汇合后更换为分化培养基继续培养2-3天，分化完成后用于后续实验。
2.3结肠类器官黏附实验
本实验所涉及的鼠李糖乳酪杆菌均源自于汤臣倍健自有菌株库，该菌株分离于四川大学华西妇产儿童医院出生的正常足月新生儿粪便样本中，具体的分离与鉴定方法参照实施例1中描述的。鼠李糖乳酪杆菌LGG为汤臣倍健股份有限公司商业采购的菌株。
向洗涤过的结肠类器官单层中加入1ml鼠李糖乳酪杆菌悬浮液(1×109CFU/ml)或等量DMEM溶液，在37℃下孵育2h。再用无菌PBS洗涤单层三次，以去除表面未结合的细菌。向培养板中添加1ml无菌PBS，重悬粘附的细胞，制成菌悬液。以DMEM溶液为空白对照，商业菌株鼠李糖乳酪杆菌LGG为对照菌株，用无菌D-PBS对菌悬液进行梯度稀释，并分别涂布于MRS和RCM琼脂培养基上，每个梯度设置3个重复，在37℃环境下培养24h，根据平板计数结果计算细胞悬液中总菌数。
黏附率计算公式如下：
黏附率(bacteria/cell)＝每孔黏附乳酸菌数(bacteria)/每孔细胞总数×100％
表3.鼠李糖乳酪杆菌黏附实验结果
该结果表明鼠李糖乳酪杆菌203-10黏附率略高于LGG，说明鼠李糖乳酪杆菌203-10与商业化菌株鼠李糖乳酪杆菌LGG具有相似的肠上皮黏附能力，且其黏附性显著高于同一样品来源的其他鼠李糖菌株。
实施例3.鼠李糖乳酪杆菌203-10对不同致病菌的抑制作用
本实施例采用纸片扩散法评估鼠李糖乳酪杆菌对常见致病菌的抑制作用，如产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens，GDMCC No.1.307)、侵袭性大肠杆菌(Escherichiacoli，GDMCC No.1.2987)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，GDMCC No.1.279)和加德纳杆菌(Gardnerella vaginalis，GDMCC No.1.1347)，这些细菌的感染可引起肠道炎症，生殖道的炎症等。本实施例所涉及致病菌株均购自中国工业微生物菌种保藏管理中心。
将鼠李糖乳酪杆菌接种在MRS培养基中，在厌氧环境下培养24h后，通过离心(6000g，10min)收集细菌发酵上清液，用0.22μm的滤膜进行过滤处理，将直径6mm的空白抑菌纸片浸泡其中2h。用对应培养基将致病菌稀释至1×107～5×107CFU/mL，取0.2ml致病菌菌悬液均匀涂布于对应平板上，将抑菌纸片贴于平板表面同时设置空白对照组，37℃下培养24h，观察并记录抑菌圈大小。纸片直径6mm，数据表示为平均值±SEM，n代表纸片数。
表4.鼠李糖乳酪杆菌培养物上清液对不同致病菌的抑制作用
抑菌实验说明鼠李糖乳酪杆菌203-10对产气荚膜梭菌和加德纳杆菌具有较好的抑制作用，对侵袭性大肠杆菌和肺炎克雷伯菌有一定的抑制作用，且鼠李糖乳酪杆菌203-10的抑菌效果好于同一样品来源的其他鼠李糖乳酪杆菌。
实施例4.鼠李糖乳酪杆菌203-10对结肠类器官肠道屏障的保护作用
本实施例采用IFN-γ诱导的结肠类器官肠炎模型去评估鼠李糖乳酪杆菌203-10对肠道屏障的作用功能。
3.1结肠类器官单层上皮屏障跨膜电阻值(TEER)和异硫氰酸荧光素(FITC)通透性 测定
按照实施例2中2.2的操作在Transwell小室(24孔，0.22μm)构建结肠单层上皮屏障模型，采用200ng/mL IFN-γ对其进行诱导产生炎症和屏障损伤。
对构建的结肠单层上皮屏障模型进行跨膜电阻值(TEER)测定，当结肠上皮单层TEER值稳定在200-300Ω·cm2代表结肠上皮单层已经形成，更换分化培养基继续培养2-3天，分化完全后的单层上皮模型可用于后续实验。TEER计算公式如下：
TEER(Ω·cm2)＝(各孔电阻值-空白孔电阻值)×膜面积
实验分为3组：
(1)空白对照组(NC)：每天检测各孔三个固定位置的TEER值，每个孔重复测三次，取均值。
(2)IFN-γ模型组(IFN-γ)：添加含200ng/mL IFN-γ的DMEM/F-12处理24h。每隔4h测量一次TEER值，每组三个重复每组设置三个重复，每个孔重复测三次，取均值。
(3)鼠李糖乳酪杆菌203-10干预组(L.R 203-10)：单层形成后向下室中加入含5％(v/v)鼠李糖乳酪杆菌203-10发酵上清液的新鲜DMEM/F-12预处理6h。上室培养液则更换为新鲜DMEM/F-12。处理结束后移除培养基并用D-PBS清洗3次。每隔4h测量一次TEER值，每组三个重复每组设置三个重复，每个孔重复测三次，取均值。
FITC通透性测试：TEER检测结束后用D-PBS洗涤单层3次，并在37℃下平衡30min。将小室转移至新的孔板中，上室中添加200μL预热至37℃的1mg/mL的异硫氰酸荧光素(FITC)溶液。下室中加入600μL的PBS，37℃下避光孵育6h，取100μL下室溶液设置激发波长490nm，发射波长520nm检测荧光强度，根据标曲计算FITC浓度。
实验结果如图3和图4所示。结果表明，IFN-γ诱导显著降低了结肠类器官单层上皮屏障模型的TEER值，大大增加了屏障对FITC的通透性，说明该诱导对结肠类器官单层上皮造成了屏障损伤。鼠李糖乳酪杆菌203-10发酵上清液的处理组显著增加了结肠类器官单层上皮屏障模型的TEER值，并大大改善了屏障对FITC的通透性，由此可知，鼠李糖乳酪杆菌203-10可以预防IFN-γ诱导的肠道屏障损伤。
3.2肠紧密连接蛋白和细胞炎症相关因子的表达
将本实施例3.1中的分组进行处理后提取RNA进行实时荧光定量PCR(qPCR)实验测定紧密连接蛋白的相对表达，包括ZO-1、E-cadherin、MUC2、Occludin、Claudin-1、Claudin-3、JAM-A。
具体操作步骤如下：
(1)总RNA的提取：
①用Trizol将结肠类器官裂解
②将悬液转移至新的EP管中，向其中加入200μL的氯仿，置于涡旋混合仪上进行振荡混匀，置于冰上静置10min。以此分离RNA。
③静置结束后将EP管转移至提前预冷至4℃的台式冷冻离心机中，在4℃，12000rpm的条件下离心15min。离心结束可见溶液明显分为三层，其中RNA层位于顶层。
④小心吸取顶层溶液，转移至一组提前编号的1.5mL RNase-freeEP管中,加入等体积的异丙醇溶液，混匀后静置15min。以此去除RNA中的水分。
⑤静置结束后在4℃、12000rpm条件下离心15min。离心结束丢弃上清液，管底侧壁可见白色沉淀，此即为RNA。
⑥加入1mL75％乙醇，混匀后静置15min。此步目的是去除RNA中残留的异丙醇。
⑦静置结束后在4℃、12000rpm条件下离心15min。离心结束丢弃上清液。再次放入离心机中离心1min。用移液器小心将残留的溶液去除。打开管盖晾干约10min。
⑧根据管底RNA沉淀体积大小加入DEPC水，吹打溶解后使用超微量分光光度计对每管中RNA的浓度和纯度进行测定。
(2)逆转录(cDNA合成)
取出RNA样本，置于65℃水浴中变性5min。使用逆转录试剂盒以变性后的RNA为模板合成cDNA。使用gDNA wiper Mix对RNA进行去基因组DNA，42℃处理2min。配置逆转录体系，试剂混匀后置于50℃反应10min，85℃反应5s。
(3)qPCR反应体系
根据参考文献设计小鼠结肠肠道屏障紧密连接蛋白相关引物，其中，使用采购自南京诺唯赞生物科技股份有限公司的ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix进行qPCR反应。相关反应体系见表5，反应程序见表6。
表5.qPCR反应体系
表6.qPCR反应程序
表7.引物序列
不同处理组的肠紧密连接蛋白的相对表达量结果如图5所示。该结果显示，鼠李糖乳酪杆菌203-10预处理能够预防或改善结肠类器官肠道屏障损伤。具体表现为相较于阳性模型组显著提高紧密连接相关蛋白的表达，包括ZO-1、E-cadherin、MUC2、Occludin、Claudin-1、Claudin-3和JAM-A。
实施例4.鼠李糖乳酪杆菌203-10对结肠类器官肠上皮细胞免疫激活/调节作用
采用实施例3中的同种模型和同种方法测定不同处理组中细胞炎症相关因子的相对表达量，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TGF-β1、NF-kB。
不同处理组的细胞炎症相关因子的相对表达量结果如图6所示。该结果显示，鼠李糖乳酪杆菌203-10预处理能够预防或改善肠道炎症。具体表现为相较于阳性模型组显著降低相关炎症因子的表达，如：TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TGF-β1、NF-kB，此外也提高了抗炎因子IL-10的表达。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公布的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部分为由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (12)

1.一种鼠李糖乳酪杆菌(Lacticaseibacillus rhamnosus)，所述鼠李糖乳酪杆菌保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCCNo.61778。
2.权利要求1所述的鼠李糖乳酪杆菌，其具有与SEQ ID NO:1有99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％或100％同一性的16SrDNA序列；
优选地，所述16S rDNA在使用如SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的引物扩增后，产生1442bp的片段。
3.权利要求1或2所述的鼠李糖乳酪杆菌，其具有选自下列的一项或多项特征：
(1)菌落呈白色或略带透明，且菌落为圆形，边缘光滑；
(2)为革兰阳性细菌；
(3)细菌形态呈杆状或棒状，无芽孢。
4.权利要求1-3任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌，其具有选自下列的一项或多项特征：
(1)对胃酸和/或胆盐具有耐受性；
(2)对肠道或肠上皮具有黏附能力；
(3)能够抑制病原细菌；
(4)能够预防和/或治疗肠道屏障损伤；
(5)能够预防和/或治疗肠道相关炎症；
优选地，所述病原细菌选自产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、侵袭性大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)和加德纳杆菌(Gardnerella vaginalis)。
5.一种组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌；
优选地，所述组合物还包含另外的细菌和/或真菌(例如酵母)，其中，所述另外的细菌和/或真菌是益生菌或者是可食用的；
优选地，所述另外的细菌选自乳杆菌属，乳酪杆菌属，双歧杆菌属，粘液乳杆菌属，乳植杆菌属，联合乳杆菌属，广布乳杆菌属，链球菌属，乳球菌属，丙酸杆菌属，丙酸菌属，明串珠菌属，片球菌属，魏茨曼氏菌属，动物球菌属，葡萄球菌属，或其任意组合；
优选地，所述酵母选自异型酒香酵母(Brettanomyces anomalus)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomyces bruxellensis)、星形假丝酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、拜耳接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)，或其任何组合；
优选地，所述酵母为克鲁维酵母属；
优选地，所述组合物还包括额外的添加剂；
优选地，所述额外的添加剂为营养物质，所述营养物质选自膳食纤维、益生元、蛋白质、脂类物质、矿物质、维生素、植物提取物，或其任意组合。
6.权利要求5的组合物，其中，所述组合物具有选自下列的一项或多项特征：
(1)所述乳杆菌属的细菌选自：副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)，短乳杆菌(Lactobacillus brevis)，詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)，惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)，干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)，卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)，弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)，德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)，发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)，加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)，瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)，约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，清酒乳杆菌(Lactobacillus sakei)，唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)，或其任何组合；
(2)所述双歧杆菌属的细菌选自：动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)，短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)，婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)，或其任何组合；
(3)所述芽孢杆菌属的细菌选自：枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)，或其任何组合；
(4)所述丙酸杆菌属的细菌选自：谢氏丙酸杆菌(Propionibacterium shermanii)，费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii),产丙酸丙酸杆菌(Propionibacteriumacidipropionici)，或其任何组合；
(5)所述链球菌属的细菌选自：嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)，唾液链球菌(Streptococcus salivarius)，或其任何组合；
(6)所述乳球菌属的细菌为乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
7.一种食品，其包含权利要求1-4任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌或权利要求5或6所述的组合物；
优选地，所述食品为固体食品(例如，软糖，含片，胶囊，菌粉)，液体食品(例如，饮品)，或半固体食品(例如，果冻)；
优选地，所述食品为膳食补充剂、营养制剂、功能性食物或饮料产品；
优选地，所述食品为乳制品(例如，酸奶，风味发酵乳，乳酸菌饮料，奶酪)；
优选地，所述食品被配制用于口服施用；
优选地，所述食品为丸剂、粉剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、盖膜剂、小袋剂或糖衣丸剂的形式；
优选地，所述食品还包含益生元；
优选地，所述食品中鼠李糖乳酪杆菌以106至1012CFU/剂量的量存在(例如107至1010CFU/剂量)。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌或权利要求5或6所述的组合物；
优选地，所述药物组合物包含所述鼠李糖乳酪杆菌或组合物的制剂；
优选地，所述药物组合物包含药学上可接受的载体；
优选地，所述药物组合物被配制用于口服施用；
优选地，所述药物组合物为丸剂、粉剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、盖膜剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、栓剂、小袋剂或糖衣丸剂的形式；
优选地，所述食品中鼠李糖乳酪杆菌以106至1012CFU/剂量的量存在(例如108至1010CFU/剂量)。
9.一种培养物，其包含权利要求1-4任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌或权利要求5或6所述的组合物；
优选地，所述培养物为鼠李糖乳酪杆菌的菌悬液；
优选地，所述培养物还包含提供营养的成分(例如，固体或液体培养基，饲养细胞层)；
优选地，所述提供营养的成分选自蛋白质，碳水化合物，脂肪，益生菌，酶，维生素，免疫调节剂，乳汁替代物，矿物质，氨基酸，或其任何组合；
优选地，所述培养物还包含鼠李糖乳酪杆菌的无细胞培养滤液；
优选地，所述培养物还包含鼠李糖乳酪杆菌的衍生物；
优选地，所述衍生物选自代谢产物，酶，细胞结构成分(例如，细胞壁或其成分)，胞外多糖，细菌素，含有免疫原性成分的化合物，或其任何组合。
10.权利要求1-4任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌或权利要求5或6所述的组合物或权利要求7所述的食品或权利要求8所述的药物组合物或权利要求9所述的培养物在制备药物中的用途，所述药物能够抑制病原菌感染，或预防和/或治疗由病原菌感染导致的疾病和/或症状；
优选地，所述病原菌为病原细菌；
优选地，所述病原细菌选自梭状芽孢杆菌属，大肠埃希氏菌属，克雷伯氏菌属，加德纳菌属，奈瑟菌属，或其任意组合；
优选地，所述病原细菌选自产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)，侵袭性大肠杆菌(Escherichia coli)，肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)，加德纳杆菌(Gardnerella vaginalis)，或其任意组合；
优选地，所述疾病选自胃肠炎，尿路感染，阴道炎，宫颈炎，尿道炎，泌尿系感染，男性和/或女性外生殖器感染，败血症，菌血症，细菌性感冒，脑膜炎，腹膜炎，或其任意组合；
优选地，所述症状选自寒战，腹泻，发热，咳嗽，呕吐，或其任意组合。
11.权利要求1-4任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌或权利要求5或6所述的组合物或权利要求7所述的食品或权利要求8所述的药物组合物或权利要求9所述的培养物在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中抑制炎症或预防和/或治疗炎症性疾病；
优选地，所述炎症性疾病选自视网膜炎症引起的疾病(例如，视网膜炎，角膜炎)，皮肤炎症引起的疾病(例如，皮炎，湿疹)，呼吸道炎症引起的相关疾病(例如，上呼吸道感染)和消化道炎症引起的相关疾病(例如，炎性胃肠疾病)；
优选地，所述炎性胃肠疾病选自：炎性相关胃肠障碍，胃肠相关炎症，肠道屏障功能障碍和肠道屏障损伤；
优选地，所述炎性相关胃肠障碍选自非溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性肠病、克罗恩氏病、结肠袋炎和食物响应性腹泻疾病；
优选地，所述药物能够改善肠道的屏障结构，修复肠道屏障和/或改善肠道的屏障功能；
优选地，所述炎性胃肠疾病由促炎细胞因子和/或抗炎细胞因子调节；
优选地，所述药物能够降低促炎细胞因子(例如，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TGF-β1、NF-kB)的表达水平和/或提高抗炎细胞因子(例如，IL-10)的表达水平；
优选地，所述药物单独使用，或与其他抗真菌剂、抗病毒剂、止痛药、抗炎药、促愈合剂、或保湿剂联合使用；
优选地，所述受试者是哺乳动物；
优选地，所述受试者是人。
12.权利要求1-4任一项所述的鼠李糖乳酪杆菌或权利要求5或6所述的组合物在制备发酵剂的用途，所述发酵剂用于固体食品(例如，奶酪，面包)或液体食品(例如，酸奶，风味发酵乳，乳酸菌饮料)的发酵中。
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