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CN117860900B - 一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法 - Google Patents

一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法 Download PDF

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CN117860900B CN202311766047.4A CN202311766047A CN117860900B CN 117860900 B CN117860900 B CN 117860900B CN 202311766047 A CN202311766047 A CN 202311766047A CN 117860900 B CN117860900 B CN 117860900B
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Abstract

本发明公开了一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，属于化学医药技术领域，包括以下步骤：利用果糖‑1,6‑二磷酸和氯化钙制备果糖二磷酸钙混液，再将果糖二磷酸钙混液经沉淀干燥后，得到糖浆，向糖浆中搅拌加入缓释剂，得到混合料，将混合料进行喷雾干燥，得到缓释型果糖二磷酸钙，其中，缓释剂由改性海藻酸钠和麦芽糊精或β‑环糊精混合制备而成，其中，改性海藻酸钠主要由2‑甲基‑D‑半胱氨酸盐酸盐与活化后的海藻酸钠反应制备而成。本发明制备的缓释型果糖二磷酸钙经体外缓释性能检测，具有优异的缓释性能，实现了对钙的控释作用，更符合科学补钙的健康理念。

Description

一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法。
背景技术
果糖-1,6-二磷酸(fructose-1,6-diphosphate，FDP)早在20世纪30年代就被确认为糖代谢的重要中间体。20世纪80年代以来，美国Markov等经实验动物及临床研究发现FDP钠盐治疗心肌梗死、休克等组织缺血、缺氧性疾病的疗效后，意大利Foscama制药公司开发的FDP钠盐(注射级冻干粉，商品名为Esafosfina)和果糖二磷酸钙(calcium fructose-l，6-diphosphate，CaFDP，片剂)。
其中的果糖二磷酸钙可用于脑代谢疾病、骨化疾病、骨骼肌代谢障碍、糖尿病等各种代谢性疾病的辅助治疗。
我国膳食结构以谷类为主，含钙量低，蔬菜供应量大，植酸、草酸以及植物纤维等摄入量相应较多，这些物质均可影响钙在肠道内的吸收。富含钙的乳制品摄入量少，近年来饮食结构虽有改善，但还不够。1988年中国营养学会制订的成年人钙日需量800mg，青少年日需量1000mg，孕妇、老年人日需量为1500mg。而目前我国平均每人每天钙摄入量为500mg，还远未达到。
人体从35岁左右开始每天就会丢失30-50mg的钙质，到了50岁骨总量竟减轻到0.7kg左右。人到中老年会个头变矮，就与脊柱脱钙变短有关。
由于骨钙的“搬迁”，骨骼中钙含量减少、软组织及血液中的钙含量增加，就会使人容易疲劳、周身乏力、腰酸背痛。因此补充钙盐，可以更好地解除易感人群的皮疲劳。钙除了具有强化骨骼、牙齿等作用，还表现在具有提高人体耐力和爆发力以及治疗和预防骨质疏松等功能。缺钙能导致骨质疏松。骨质疏松是老年性常见病，目前全世界患骨质疏松症人数超过2亿，是位居第六的常见病、多发病。其发病机理是由于缺钙使机体的PTH分泌亢进，促进骨钙入血，导致钙在软组织特别是在动脉壁沉着增加。另外，在细胞水平上的变化为膜的通透性亢进，Ca2+进入细胞内浓度增高，由此引起骨质疏松。
而果糖二磷酸钙可以很好地被人体摄入并起到较好的补钙作用，因此，诸多厂家包括本公司也一直致力于开发高纯度的果糖二磷酸钙产品，但是，随着人群补钙意识的增强，合理补钙愈发重要。
首先，吃下去的钙类产品，如果不能够及时被吸收利用，就会吸收水分，造成便秘；这些不能被吸收的钙，如果和草酸结合则会形成草酸钙结石，影响尿路健康；如果黏附在血管壁上就会造成血管钙化和硬化，并且，通常在食用钙产品之后，都会快速释放到血液里，短时间内血液中钙离子水平激增，就很容易出现便秘、结石、血管钙化和硬化等问题。因此，钙产品的改进方向不仅是提高纯度，更需要重视钙的释放速度，因此，开发一款缓释型果糖二磷酸钙产品更符合科学补钙的健康理念。
发明内容
为了控制果糖二磷酸钙产品中钙的释放速率，降低食用人群发生便秘、结石、血管钙化和硬化等健康问题的概率，本发明的一个目的是提供一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，本发明的另一个目的是提供由上述制备方法制备而成的缓释型果糖二磷酸钙。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、向混酸溶液中搅拌加入体积分数为1.5％的乙醇水溶液，得到混合溶液，再向混合溶液中搅拌加入果糖-1,6-二磷酸和氯化钙，混合搅拌反应4-5h，得到果糖二磷酸钙混液，再将果糖二磷酸钙混液倒入质量分数为90％-95％的乙醇水溶液中，然后向中加入水调节体系中乙醇的质量分数至60％-65％，静置沉淀24h后，抽取上层清液，下层沉淀再置于40-45℃条件下干燥10-12h，得到糖浆；
步骤S2、向糖浆中搅拌加入缓释剂，搅拌混合30-40min，得到混合料，将混合料进行喷雾干燥，得到缓释型果糖二磷酸钙。
进一步地，步骤S1中所述混酸溶液由以下步骤配置：
将质量分数为38％的盐酸和质量分数为70％的硝酸溶解按照体积比1:0.2-0.3混合搅拌30-40min，得到混酸溶液。
进一步地，步骤S1中所述混酸溶液、体积分数为1.5％的乙醇水溶液、果糖-1,6-二磷酸、氯化钙、质量分数为90％-95％的乙醇水溶液的用量比为1L:700-800mL:1moL:1.01-1.05moL:2L。
进一步地，步骤S2中所述糖浆、缓释剂的用量比为100mL:15-20mL。
进一步地，步骤S2中所述缓释剂由以下步骤制备：
向去离子水中搅拌加入改性海藻酸钠和填充剂，搅拌至固体组分完全溶解，得到缓释剂；所述填充剂为麦芽糊精或β-环糊精。
进一步地，所述去离子水、改性海藻酸钠、填充剂的用量比为100mL:25-30g:10-12g。
进一步地，所述改性海藻酸钠由以下步骤制备：
向海藻酸钠溶液中搅拌加入壳聚糖，室温条件下搅拌30-40min，再向中搅拌加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺，室温下搅拌活化10-15min，活化完毕后，向体系中加入吗啉乙磺酸-水合物调节体系pH至4.8-5.2，接着向体系搅拌加入2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐，搅拌反应10-12h，得到缩合产物，将缩合产物置于透析袋中，依次置于0.1mol/L的Na2HPO4溶液、4mol/L的NaCl溶液、去离子水中进行透析处理，处理完毕后，置于冷冻干燥机中冻干，得到改性海藻酸钠。
进一步地，所述海藻酸钠溶液由以下步骤配置而成：
向100mL的去离子水中加入1.4-1.5g的海藻酸钠，45-50℃条件下磁力搅拌30-40min，得到海藻酸钠溶液。
进一步地，所述去离子水、海藻酸钠的用量比为100mL:1.4-1.5g。
进一步地，所述海藻酸钠溶液、壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺、2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐的用量比为100mL:1.4-1.5g:0.75-0.80g:0.32-0.35g:0.9-1.1g。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，经体外缓释性能检测得出：通过本发明的制备方法制备而成的缓释型果糖二磷酸钙相对于果糖二磷酸钙而言具有优异的缓释性能，实现了对钙的控释作用，更符合科学补钙的健康理念，具体地：
本发明在制备缓释型果糖二磷酸钙的过程中加入了缓释剂，缓释剂由改性海藻酸钠和填充剂混合而成，填充剂中的麦芽糊精/β-环糊精有利形成致密的网格结构，降低果糖二磷酸钙的释放效率。
本发明制备了改性海藻酸钠，首先，由于海藻酸钠具有优异的成膜性和螯合性，在医药行业常作为缓释助剂，本发明以海藻酸钠作为缓释剂的基材，有助于降低果糖二磷酸钙的释放效率；然后，本发明针对海藻酸钠进行了改性处理，改性海藻酸钠主要由2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐与活化后的海藻酸钠反应制备而成，利用EDC和NHS的处理，使得海藻酸钠表面的羧基充分活化，再与2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐中的氨基反应，向海藻酸钠分子结构中引入巯基，赋予改性海藻酸钠具有硫代聚合物的特征，利用了硫代聚合物与黏液层中富含半胱氨酸的结构域之间可以形成共价键(二硫键)，提高了海藻酸钠在肠黏膜上的粘附性，延长了缓释型果糖二磷酸钙在小肠表面的停留时间，有助于提高肠黏膜对钙离子的充分吸收，在缓释的基础上提高了钙离子的吸收效率，进一步降低食用人群发生便秘、结石、血管钙化和硬化等健康问题的概率，符合科学补钙的健康理念。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备改性海藻酸钠：
配置海藻酸钠溶液：向100mL的去离子水中加入1.4g的海藻酸钠(Alg；购自天津市光复科技发展有限公司)，45℃条件下磁力搅拌30min，得到海藻酸钠溶液；
向100mL的海藻酸钠溶液中搅拌加入1.4g的壳聚糖(脱乙酰度>95％；粘度100-200mpa.s；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，室温条件下搅拌30min，再向中搅拌加入0.75g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC；购自上海伯奥生物科技有限公司)和0.32g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS；购自上海吉尔生化公司)，室温下搅拌活化10min，使得羧基充分活化，活化完毕后，向体系中加入吗啉乙磺酸-水合物(MES；纯度≥99％；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)调节体系pH至4.8，接着向体系搅拌加入0.9g的2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐(纯度97％；购自上海源叶生物科技有限公司)，搅拌反应10h，得到缩合产物，将缩合产物置于透析袋中，依次置于Na2HPO4溶液(0.1mol/L；2h)、NaCl溶液(4mol/L；24h)、去离子水(24h)中进行透析处理，处理完毕后，置于冷冻干燥机中冻干，得到改性海藻酸钠。
实施例2
制备改性海藻酸钠：
配置海藻酸钠溶液：向100mL的去离子水中加入1.5g的海藻酸钠(Alg；购自天津市光复科技发展有限公司)，50℃条件下磁力搅拌40min，得到海藻酸钠溶液；
向100mL的海藻酸钠溶液中搅拌加入1.5g的壳聚糖(脱乙酰度>95％；粘度100-200mpa.s；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，室温条件下搅拌40min，再向中搅拌加入0.78g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC；购自上海伯奥生物科技有限公司)和0.34g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS；购自上海吉尔生化公司)，室温下搅拌活化15min，使得羧基充分活化，活化完毕后，向体系中加入吗啉乙磺酸-水合物(MES；纯度≥99％；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)调节体系pH至5.0，接着向体系搅拌加入1.0g的2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐(纯度97％；购自上海源叶生物科技有限公司)，搅拌反应12h，得到缩合产物，将缩合产物置于透析袋中，依次置于Na2HPO4溶液(0.1mol/L；2h)、NaCl溶液(4mol/L；24h)、去离子水(24h)中进行透析处理，处理完毕后，置于冷冻干燥机中冻干，得到改性海藻酸钠。
实施例3
制备改性海藻酸钠：
配置海藻酸钠溶液：向100mL的去离子水中加入1.5g的海藻酸钠(Alg；购自天津市光复科技发展有限公司)，50℃条件下磁力搅拌40min，得到海藻酸钠溶液；
向100mL的海藻酸钠溶液中搅拌加入1.5g的壳聚糖(脱乙酰度>95％；粘度100-200mpa.s；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，室温条件下搅拌40min，再向中搅拌加入0.80g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC；购自上海伯奥生物科技有限公司)和0.35g的N-羟基丁二酰亚胺(NHS；购自上海吉尔生化公司)，室温下搅拌活化15min，使得羧基充分活化，活化完毕后，向体系中加入吗啉乙磺酸-水合物(MES；纯度≥99％；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)调节体系pH至5.2，接着向体系搅拌加入1.1g的2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐(纯度97％；购自上海源叶生物科技有限公司)，搅拌反应12h，得到缩合产物，将缩合产物置于透析袋中，依次置于Na2HPO4溶液(0.1mol/L；2h)、NaCl溶液(4mol/L；24h)、去离子水(24h)中进行透析处理，处理完毕后，置于冷冻干燥机中冻干，得到改性海藻酸钠。
实施例4
制备缓释剂：
向100mL的去离子水中搅拌加入25g的实施例1制备的改性海藻酸钠和10g的填充剂，其中，填充剂为麦芽糊精(葡萄糖当量13.0-17.0；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，搅拌至固体组分完全溶解，得到缓释剂。
实施例5
制备缓释剂：
向100mL的去离子水中搅拌加入28g的实施例2制备的改性海藻酸钠和11g的填充剂，其中，填充剂为β-环糊精(98％；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，搅拌至固体组分完全溶解，得到缓释剂。
实施例6
制备缓释剂：
向100mL的去离子水中搅拌加入30g的实施例3制备的改性海藻酸钠和12g的填充剂，其中，填充剂为麦芽糊精(葡萄糖当量13.0-17.0；购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，搅拌至固体组分完全溶解，得到缓释剂。
实施例7
制备缓释型果糖二磷酸钙：
将质量分数为38％的盐酸和质量分数为70％的硝酸溶解按照体积比1:0.2混合搅拌30min，得到混酸溶液；
取1L的混酸溶液，向混酸溶液中搅拌加入700mL的体积分数为1.5％的乙醇水溶液，得到混合溶液，再向混合溶液中搅拌加入1moL果糖-1,6-二磷酸(自制)和1.01moL氯化钙，混合搅拌反应4h，得到果糖二磷酸钙混液，再将果糖二磷酸钙混液倒入2L的质量分数为90％的乙醇水溶液中，然后向中加入水调节体系中乙醇的质量分数至60％，静置沉淀24h后，抽取上层清液，下层沉淀再置于40℃条件下干燥10h，得到糖浆；
取100mL的糖浆，向糖浆中搅拌加入15mL的实施例4制备的缓释剂，搅拌混合30min，得到混合料，将混合料进行喷雾干燥，得到缓释型果糖二磷酸钙。
实施例8
制备缓释型果糖二磷酸钙：
将质量分数为38％的盐酸和质量分数为70％的硝酸溶解按照体积比1:0.25混合搅拌35min，得到混酸溶液；
取1L的混酸溶液，向混酸溶液中搅拌加入800mL的体积分数为1.5％的乙醇水溶液，得到混合溶液，再向混合溶液中搅拌加入1moL果糖-1,6-二磷酸(自制)和1.04moL氯化钙，混合搅拌反应5h，得到果糖二磷酸钙混液，再将果糖二磷酸钙混液倒入2L的质量分数为95％的乙醇水溶液中，然后向中加入水调节体系中乙醇的质量分数至65％，静置沉淀24h后，抽取上层清液，下层沉淀再置于45℃条件下干燥12h，得到糖浆；
取100mL的糖浆，向糖浆中搅拌加入18mL的实施例5制备的缓释剂，搅拌混合35min，得到混合料，将混合料进行喷雾干燥，得到缓释型果糖二磷酸钙。
实施例9
制备缓释型果糖二磷酸钙：
将质量分数为38％的盐酸和质量分数为70％的硝酸溶解按照体积比1:0.3混合搅拌40min，得到混酸溶液；
取1L的混酸溶液，向混酸溶液中搅拌加入800mL的体积分数为1.5％的乙醇水溶液，得到混合溶液，再向混合溶液中搅拌加入1moL果糖-1,6-二磷酸(自制)和1.05moL氯化钙，混合搅拌反应5h，得到果糖二磷酸钙混液，再将果糖二磷酸钙混液倒入2L的质量分数为95％的乙醇水溶液中，然后向中加入水调节体系中乙醇的质量分数至65％，静置沉淀24h后，抽取上层清液，下层沉淀再置于45℃条件下干燥12h，得到糖浆；
取100mL的糖浆，向糖浆中搅拌加入20mL的实施例6制备的缓释剂，搅拌混合40min，得到混合料，将混合料进行喷雾干燥，得到缓释型果糖二磷酸钙。
对比例1
对比例1为实施例8的对照组，将实施例5制备缓释剂过程中的填充剂去除，其余原料及其制备方法与实施例5中保持一致，得到缓释剂，然后将实施例8中的实施例5制备的缓释剂替换为上述缓释剂，其余原料及制备过程与实施例8中保持不变，最终得到缓释型果糖二磷酸钙。
对比例2
对比例2为实施例8的对照组，将实施例8中的实施例5制备的缓释剂去除，其余原料及制备过程与实施例8中保持不变，最终得到果糖二磷酸钙。
对实施例7-实施例9和对比例1-对比例2制备的缓释型果糖二磷酸钙/果糖二磷酸钙进行体外缓释性能测试，体外缓释性能测试测试过程如下，测试结果如表1所示：
分别称取10mg的实施例7-实施例9和对比例1-对比例2制备的缓释型果糖二磷酸钙/果糖二磷酸钙，分别置于4mL的pH值为7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，模拟体液环境，得到五组待测样品，将五组待测样品分别置于BSD-T270型台式恒温振荡器(上海博讯实业有限公司)中，转速为100r/min，温度为37℃，每隔3h，利用双光束紫外可见分光光度计在422nm(钙离子的最大吸收波长)处测量五组待测样品的吸光度，利用下式计算钙离子的释放率：释放率＝Mt×100％/Mx；
其中，Mt为钙离子在t时间内释放的总质量；
Mx为钙离子在缓释型果糖二磷酸钙/果糖二磷酸钙内的总质量。
表1
由表1可以看出：
对比实施例8和对比例1的释放率数据可得，本发明制备的缓释剂中的填充剂能提升果糖二磷酸钙的释放性能。
对比实施例8和对比例2的释放率数据可得，本发明制备的缓释剂能够显著提升果糖二磷酸钙的释放性能。
需要说明的是，在本文中，诸如术语“包括、包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、向混酸溶液中搅拌加入体积分数为1.5%的乙醇水溶液，得到混合溶液，再向混合溶液中搅拌加入果糖-1,6-二磷酸和氯化钙，混合搅拌反应4-5h，得到果糖二磷酸钙混液，再将果糖二磷酸钙混液倒入质量分数为90%-95%的乙醇水溶液中，然后向其中加入水调节体系中乙醇的质量分数至60%-65%，静置沉淀24h后，抽取上层清液，下层沉淀再置于40-45℃条件下干燥10-12h，得到糖浆；
步骤S2、向糖浆中搅拌加入缓释剂，搅拌混合30-40min，得到混合料，将混合料进行喷雾干燥，得到缓释型果糖二磷酸钙；
步骤S2中所述缓释剂由以下步骤制备：
向去离子水中搅拌加入改性海藻酸钠和填充剂，搅拌至固体组分完全溶解，得到缓释剂；所述填充剂为麦芽糊精或β-环糊精；
所述改性海藻酸钠由以下步骤制备：
向海藻酸钠溶液中搅拌加入壳聚糖，室温条件下搅拌30-40min，再向其中搅拌加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺，室温下搅拌活化10-15min，活化完毕后，向体系中加入吗啉乙磺酸-水合物调节体系pH至4.8-5.2，接着向体系搅拌加入2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐，搅拌反应10-12h，得到缩合产物，将缩合产物置于透析袋中，依次置于0.1mol/L的Na2HPO4溶液、4mol/L的NaCl溶液、去离子水中进行透析处理，处理完毕后，置于冷冻干燥机中冻干，得到改性海藻酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述混酸溶液由以下步骤配置：
将质量分数为38%的盐酸和质量分数为70%的硝酸溶解按照体积比1:0.2-0.3混合搅拌30-40min，得到混酸溶液。
3.根据权利要求1所述的一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述混酸溶液、体积分数为1.5%的乙醇水溶液、果糖-1,6-二磷酸、氯化钙、质量分数为90%-95%的乙醇水溶液的用量比为1L:700-800mL:1moL:1.01-1.05moL:2L。
4.根据权利要求1所述的一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述糖浆、缓释剂的用量比为100mL:15-20mL。
5.根据权利要求1所述的一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，其特征在于，缓释剂的制备步骤中，所述去离子水、改性海藻酸钠、填充剂的用量比为100mL:25-30g:10-12g。
6.根据权利要求1所述的一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠溶液由以下步骤配置而成：
向100mL的去离子水中加入1.4-1.5g的海藻酸钠，45-50℃条件下磁力搅拌30-40min，得到海藻酸钠溶液。
7.根据权利要求1所述的一种缓释型果糖二磷酸钙的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠溶液、壳聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺、2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐的用量比为100mL:1.4-1.5g:0.75-0.80g:0.32-0.35g:0.9-1.1g。
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