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CN117800969B - 肿瘤坏死因子受体复合物抑制剂及其用途 - Google Patents

肿瘤坏死因子受体复合物抑制剂及其用途 Download PDF

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CN117800969B CN202311212360.3A CN202311212360A CN117800969B CN 117800969 B CN117800969 B CN 117800969B CN 202311212360 A CN202311212360 A CN 202311212360A CN 117800969 B CN117800969 B CN 117800969B
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付玉志
杨清
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Wuhan Houxian Biopharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐。该化合物通过靶向TNFR1‑TRADD‑RIP1‑TRAF2复合物抑制肿瘤坏死因子(TNF)信号通路，相较于其它靶向TNF受体复合物下游其它蛋白的抑制剂，可避免TNFα诱导的细胞凋亡发生，可有效抑制TNFα诱导的炎症反应以及细胞凋亡，其具有细胞毒性低等优点。该化合物可用于预防或治疗TNF信号通路相关疾病(例如类风湿性关节炎、自身免疫性疾病等炎症)，具有巨大的市场前景。

Description

肿瘤坏死因子受体复合物抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体地，本发明涉及一种肿瘤坏死因子(TNF)受体复合物抑制剂及其用途，更具体地，本发明涉及一种抑制TNF受体复合物的化合物、TNF受体复合物抑制剂药物组合物及其用途。
背景技术
免疫反应是宿主防御病原感染、组织损伤和细胞变异等危险信号的保护机制。适度的免疫反应能够清除病原微生物或清除肿瘤细胞。但是过度的或失控的免疫反应将引发严重的急慢性炎症从而导致死亡或自身免疫疾病。
类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等炎症和自身免疫疾病是威胁人类健康的重大疾病。但目前这些自身免疫疾病尚无根治药物。
肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factorα,TNFα)是肿瘤坏死因子家族的成员之一。它是一种重要的促炎症因子，能够诱导特定肿瘤细胞的凋亡。TNFα能被许多细胞分泌，包括脂肪细胞、激活的单核细胞、巨噬细胞、B细胞、T细胞和成纤维细胞。TNFα对于大部分肿瘤细胞或正常细胞都有细胞毒性。TNFα在感染性休克、自身免疫性疾病(例如类风湿关节炎)和糖尿病等疾病的诱发上扮演着十分重要的角色。此外，TNFα也是一类诱导炎症反应抵御病原微生物入侵的关键因子。
TNFα能与两类TNF受体(TNFR)结合，即TNFR1和TNFR2。在TNFα诱导的信号转导中，TNFR1扮演着更重要的角色。TNFα与TNFR1结合后，TNFR1形成二聚体或三聚体，通过其死亡结构域招募TRADD，诱导两类不同复合物(Ⅰ型复合物和Ⅱ型复合物)的形成，分别促进NF-κB的活化和细胞凋亡。阻断TNFα或相关炎性因子的作用，可对TNFα引起的类风湿关节炎疾病等自身免疫性疾病起到治疗或延缓病程进展的作用。
因此，开发一种用于预防或治疗自身免疫性疾病的TNF信号通路抑制剂具有重要的商业价值。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种抑制TNF受体复合物的化合物，其可预防或治疗自身免疫性疾病。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
TNFα诱导的炎症反应信号转导的主要过程是：TNFα结合受体后，受体招募TRADD，TRADD进而招募TRAF2、TRAF5、cIAP1、cIAP2和RIP1，形成Ⅰ型复合物。RIP1发生K63连接的多聚泛素化修饰。TAK1的相关分子伴侣TAB2和TAB3分别结合到RIP1的K63连接的多聚泛素链上，从而导致TAK1的自身磷酸化和活化。TAK1进而磷酸化IKKβ。IKKβ磷酸化IκBα，促进IκBα通过蛋白酶体途径降解，从而导致NF-κB的释放和入核，最终诱导炎症因子的表达(具体参见图10)。
Ⅰ型复合物形成并激活TAK1、IKK和NF-κB后，TRADD、RIP1和TRAF2从受体上解离下来，在胞质中与FADD和Caspase-8的前体形成Ⅱ型复合物。Ⅱ型复合物中，Caspase-8的前体经加工成为成熟的Caspase-8，然后进而切割和活化Caspase-3，从而诱导凋亡。然而，在大多数的细胞中，TNFα并不诱导凋亡。这是因为Ⅰ型复合物介导的NF-κB的活化能诱导抗凋亡蛋白的合成，包括cIAP和c-FLIP。c-FLIP结合Caspase-8的前体并阻碍其活化(具体参见图10)。此外，抑制RIP1的多聚泛素化能促进cIAP的降解。同时，RIP1的去泛素化也能诱导Caspase-8的活化和凋亡的产生。
综上，靶向TNF受体复合物的抑制剂能有效抑制TNFα诱导的炎症反应以及细胞凋亡，而靶向TNF受体复合物下游其它蛋白的抑制剂虽然能有效抑制TNFα诱导的炎症反应但却同时会促进TNFα诱导的细胞凋亡，造成细胞毒性。因此，亟需开发一种针对TNFα信号通路的抑制剂，特别是靶向TNF受体复合物的抑制剂。
然而，目前世界销售额排名前二十位的药物中，大部分是针对感染及免疫性疾病和肿瘤。美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫疾病的药物，都是靶向TNF家族成员或上下游炎症因子及受体的抗体药物。类风湿性关节炎、拮抗肿瘤坏死因子的抗体药物修美乐年销售额200亿美元左右，阿达木单抗2016年全年销售额超过160亿美元。目前，国内约有20余家企业正在研发TNFα抑制剂，全部为融合蛋白和单抗类抑制剂，例如，湖北省的武汉生物制品研究所于2015年申请的全人源抗人TNFα单克隆抗体注射液(受理号：CXSL1400074)。进展较快的复星医药的重组抗TNFα全人单抗银屑病三期临床已经尾声，有望率先获批。这些抗体类药物价格昂贵、药效有限、有一定副作用。而价格低廉，跟修美乐作用机制类似、疗效更加的小分子药物尚未研发成功。世界上各大制药公司都在积极研发针对TNF的小分子抑制剂。因此，亟需开发一种针对TNF信号通路的小分子抑制剂，特别是针对TNF受体复合物的小分子抑制剂。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐：
其中，X1和X2各自独立地选自C或N；
环A为空、任选被一个或多个R1a取代的3～10元亚环烷基、任选被一个或多个R1a取代的3～10元亚杂环烷基、任选被一个或多个R1a取代的3～10元亚芳基或者任选被一个或多个R1a取代的3～10元亚杂芳基，其中，每个R1a各自独立地为卤素、＝O、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基或-C1～6卤代烷基；
R1为空、H、任选被一个或多个R1b取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1b取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1b取代的-C1～6烯基、或者任选被一个或多个R1b取代的-C1～6氧烯基，其中，每个R1b各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基，所述苯基、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基各自独立地被一个或多个卤素取代，每个R1c各自独立地为卤素、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基；
R2为H、卤素、-N(Rc)2、任选被一个或多个R1d取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1d取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1d取代的-C1～6烯基、任选被一个或多个R1d取代的-C1～6氧烯基、任选被一个或多个R1d取代的3～10元环烷基、任选被一个或多个R1d取代的3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1d取代的3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1d取代的3～10元杂芳基，其中，每个Rc各自独立地为H、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基，每个R1d各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基；
R3为空、H、卤素、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6烯基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6氧烯基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基，其中，每个R1e各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基；
R4为卤素、H、＝O、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6烯基、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6氧烯基、任选被一个或多个R1f取代的-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1f取代的-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1f取代的-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1f取代的-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1f取代的-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1f取代的-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1f取代的-C0～6亚烷基-NH-C1～10烷基、任选被一个或多个R1f取代的-C0～6亚烷基-NH-C1～10亚烷基-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1f取代的-C0～6亚烷基-NH-C1～10亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1f取代的-C0～6亚烷基-NH-C1～10亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1f取代的-C0～6亚烷基-NH-C1～10亚烷基-3～10元杂芳基，其中，每个R1f各自独立地为卤素、＝O、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基，所述苯基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基任选地被一个或多个-OH取代；
R5为空、-C(O)-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚氧烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-NRd-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-NRd-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-NRd-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-NRd-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-S(O)2-NRd-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-S(O)2-NRd-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-S-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-S-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-C(＝CH)-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚氧烷基-3～15元亚环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-3～15元亚杂环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-3～10元亚环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-3～10元亚杂环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元亚环烷基-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元亚环烷基-C1～6亚氧烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚氧烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-NRd-C1～6亚烷基-3～10元亚环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-NRd-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-S(O)2-NRd-C1～6亚烷基-3～10元亚环烷基-、或者任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-S(O)2-NRd-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-，其中，每个Rd各自独立地为H、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基，每个R1g各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基，所述苯基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基任选地被一个或多个-OH取代；
R6为空、H、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1h取代的-N(Ra)2、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～15元环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～15元杂环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元亚环烷基-C0～6亚氧烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元亚杂环烷基-C0～6亚氧烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元亚环烷基-C0～6亚氧烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-3～10元亚杂环烷基-C0～6亚氧烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C0～6亚氧烷基-N(Ra)2、R1h取代的-C0～6亚烷基-N(Ra)2、或者任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-N(Ra)2，其中，每个Ra各自独立地选自H、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基或者任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-N(Rb)2，每个Rb各自独立地选自任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚烷基-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元杂芳基，每个R1h各自独立地为卤素、＝O、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、3～10元环烷基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基，所述苯基、3～10元环烷基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基任选地被一个或多个卤素、-OH和/或-NH2取代；
n为1或2。
根据本发明实施例的化合物通过靶向TNFR1-TRADD-RIP1-TRAF2复合物抑制TNF信号通路，可有效抑制TNFα诱导的炎症反应以及细胞凋亡，从而可用于预防或治疗TNF信号通路相关疾病(例如类风湿性关节炎等自身免疫病药物)，具有巨大的市场前景。
此外，靶向TNF受体复合物下游其它蛋白的抑制剂，虽然能有效抑制TNFα诱导的炎症反应，但却会促进TNFα诱导的细胞凋亡，造成细胞毒性。然而，本发明的化合物可通过靶向TNFR1-TRADD-RIP1-TRAF2复合物，可避免TNFα诱导的细胞凋亡发生，具有细胞毒性低等优点。
根据本发明的实施例，上述化合物还可以进一步包括如下技术特征中的至少之一：根据本发明的实施例，所述环A不为空时，所述式(I)所示的化合物具有式(II)所示的结构：
其中，X1和X2同时为C，或者X1和X2同时为N；
X3为C、N、S或O；
X4为C或N；
X5为C或N；
m为0或1；
R7为空、H、任选被一个或多个R1i取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1i取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1i取代的-3～10元芳基、任选被一个或多个R1i取代的-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1i取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NRd-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1i取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NRd-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、或者任选被一个或多个R1i取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NRd-C1～6亚烷基-3～10元芳基，其中，每个R1i各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基，所述苯基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基任选地被一个或多个-OH取代；
R8为空、H、任选被一个或多个R1j取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1j取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1j取代的-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1j取代的-3～10元杂芳基，其中，每个R1j各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基，所述苯基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基任选地被一个或多个-OH取代；
R9为H、＝O、任选被一个或多个R1k取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1k取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基，其中，每个R1k各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、苯基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、3～10元芳基、3～10元杂芳基、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基。
根据本发明的实施例，R1为空、H、任选被一个或多个R1b取代的-C1～6烷基、或者任选被一个或多个R1b取代的-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，每个R1b各自独立地为卤素、-NH2、-OH或苯基。
根据本发明的实施例，R1为空、H、-C1～6烷基、或者-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，R1为空、H、-C1～3烷基、或者-C1～3氧烷基。
根据本发明的实施例，R2为H、卤素、-N(Rc)2、任选被一个或多个R1d取代的-C1～6烷基、或者任选被一个或多个R1d取代的-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，Rc为H。
根据本发明的实施例，每个R1d各自独立地为卤素、-NH2、-OH、或苯基。
根据本发明的实施例，R2为H、卤素、-NH2、-C1～6烷基、或者-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，R2为H、卤素、-NH2、-C1～3烷基、或者-C1～3氧烷基。
根据本发明的实施例，R3为空、H、卤素、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基。
根据本发明的实施例，R3为空、H、卤素、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1e取代的-C1～6氧烷基、或者任选被一个或多个R1e取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基。
根据本发明的实施例，每个R1e各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，R3为空、H、卤素、-C1～6烷基、-C1～6氧烷基、任选被一个或多个-C1～6烷基取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基。
根据本发明的实施例，R3为空、H、卤素、-C1～3烷基、-C1～3氧烷基、任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C1～3亚烷基-C(O)-NH-C2～4亚烷基-5～7元杂环烷基。
根据本发明的实施例，R4为H、＝O、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1f取代的-3～10元杂环烷基、或者任选被一个或多个R1f取代的-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基。
根据本发明的实施例，每个R1f各自独立地为卤素、＝O、-C1～3亚烷基-OH、-C1～3烷基、或者-C2～4烯基。
根据本发明的实施例，R4为H、＝O、-C1～6烷基、-3～10元杂环烷基、或者-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基，所述-3～10元杂环烷基任选被＝O和/或-C1～3烷基取代，所述-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基中的3～10元杂环烷基任选被-C1～3亚烷基-OH和/或-C2～4烯基取代。
根据本发明的实施例，R4为H、＝O、-C1～6烷基、-5～7元杂环烷基、或者-5～7元亚杂环烷基-5～7元杂环烷基，所述-5～7元杂环烷基任选被＝O和/或-C1～3烷基取代，所述-5～7元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基中的5～7元杂环烷基任选被-C1～3亚烷基-OH和/或-C2～4烯基取代。
根据本发明的实施例，R5为空、-C(O)-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚氧烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-S-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-NRd-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-NRd-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-3～15元亚杂环烷基-、或者任选被一个或多个R1g取代的-C0～6亚烷基-C(O)-3～15元亚杂环烷基-。
根据本发明的实施例，每个Rd各自独立地为H、-C1～3烷基或-C1～3氧烷基。
根据本发明的实施例，每个Rd各自独立地为H或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，每个R1g各自独立地为卤素、-OH、3～10元环烷基、3～6元环烷基、-C1～6烷基、或者-C1～6烷基-OH。
根据本发明的实施例，R6为空、H、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1h取代的-3～10元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚氧烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-3～10元环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚氧烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚氧烷基-3～15元杂环烷基、或者任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚氧烷基-N(Re)2。
根据本发明的实施例，每个Re各自独立地为H或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，每个R1h各自独立地为卤素、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C1～6烷基-OH或者-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，-R5-R6为空、H、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～15元杂环烷基、任选被一个或多个R1l取代的-S-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1l取代的-S-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-3～10元芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚氧烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚氧烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-N(C1～3烷基)-C(-C1～3亚烷基-N(C1～3烷基)2)(3～10元芳基)、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-N(C1～3烷基)-C1～3亚烷基-N(C1～3烷基)2、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-N(-C1～6烷基)-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-N(-C1～6烷基)-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-N(-C1～6烷基)-C1～6亚烷基-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1l取代的-C(O)-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C(O)-N(-C1～6烷基)-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基；其中，每个R1l各自独立地为卤素、＝O、-OH、苯基、-C1～3烷基、-C1～3亚烷基-OH、-C1～3氧烷基或3～5元环烷基。
根据本发明的实施例，-R5-R6为空、H、-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C1～6氧烷基、任选被一个或多个-C1～3烷基和/或＝O取代的-C1～6亚烷基-3～15元杂环烷基、任选被一个或多个卤素取代的-S-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个卤素取代的-S-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个卤素取代的-C(O)-3～10元芳基、任选被一个或多个卤素取代的-C(O)-3～10元杂芳基、任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C1～6亚氧烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C1～6亚氧烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个苯基取代的-C(O)-N(C1～3烷基)-C(-C1～3亚烷基-N(C1～3烷基)2)(3～10元芳基)、任选被一个或多个苯基取代的-C(O)-N(C1～3烷基)-C1～3亚烷基-N(C1～3烷基)2、任选被一个或多个3～5元环烷基和/或-C1～3烷基取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个-OH和/或-C1～3亚烷基-OH取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个-C1～3烷基、-C1～3氧烷基和/或-C1～3亚烷基-OH取代的-C1～6亚烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个-C1～3烷基、-C1～3氧烷基和/或-C1～3亚烷基-OH取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基。
根据本发明的实施例，-R5-R6为空、H、
根据本发明的实施例，R7为空、H、任选被一个或多个R1i取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1i取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1i取代的-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1i取代的-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基。
根据本发明的实施例，每个R1i各自独立地为卤素、-NH2、-OH或苯基。
根据本发明的实施例，R7为空、H、-C1～6烷基、任选被一个或多个卤素取代的-3～10元芳基、或者-C1～6亚烷基-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基。
根据本发明的实施例，R7为空、H、-C1～3烷基、任选被一个或多个卤素取代的-5～7元芳基、或者-C2～4亚烷基-C(O)-NH-C2～4亚烷基-5～7元杂芳基。
根据本发明的实施例，R7为空、H、-C1～3烷基、任选被一个或多个卤素取代的-5～7元芳基、或者-C2～4亚烷基-C(O)-NH-C2～4亚烷基-5～7元杂芳基，其中，-C2～4亚烷基-C(O)-NH-C2～4亚烷基-5～7元杂芳基中的5～7元杂芳基含有N和/或O。
根据本发明的实施例，R7为空、H、-C1～3烷基、任选被一个或多个卤素取代的-5～7元芳基、或者-C2～4亚烷基-C(O)-NH-C2～4亚烷基-5～7元杂芳基，其中，-C2～4亚烷基-C(O)-NH-C2～4亚烷基-5～7元杂芳基中的5～7元杂芳基为
根据本发明的实施例，R7为空、H、-C1～3烷基、或者
根据本发明的实施例，R8为空、H、任选被一个或多个R1j取代的-C1～6烷基、或者任选被一个或多个R1j取代的-3～10元芳基。
根据本发明的实施例，每个R1j各自独立地为卤素、-NH2、-OH、苯基、-C1～3烷基或-C1～3氧烷基。
根据本发明的实施例，R8为空、H、-C1～6烷基、-3～10元芳基、或者-3～10元杂芳基。
根据本发明的实施例，R8为空、H、-C1～3烷基或-5～7元芳基。
根据本发明的实施例，R9为H、＝O、任选被一个或多个R1k取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-3～10元芳基。
根据本发明的实施例，每个R1k各自独立地为卤素、-NH2、-OH或-C1～6烷基。
根据本发明的实施例，R9为H、＝O、或者任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-5～7元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-5～7元芳基。
根据本发明的实施例，R9为H、＝O、或者任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-5～7元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-5～7元芳基，其中，-C(O)-NH-C1～6亚烷基-5～7元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-5～7元芳基中的5～7元亚杂环烷基含有N。
根据本发明的实施例，R9为H、＝O、或者任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-5～7元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-5～7元芳基，其中，-C(O)-NH-C1～6亚烷基-5～7元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-5～7元芳基中的5～7元亚杂环烷基为
根据本发明的实施例，R9为H、＝O、或者
根据本发明的实施例，为
根据本发明的实施例，所述式(I)所示的化合物具有式(IIa)所示的结构：
根据本发明的实施例，R8为空、H或-C1～6烷基。
根据本发明的实施例，R8为空、H或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R3为H、卤素或者-C1～6烷基。
根据本发明的实施例，R3为H、卤素或者-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R7为空、H或者-C1～6烷基。
根据本发明的实施例，R7为空、H或者-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R7为H或者-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R5为任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-3～15元亚环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-3～10元亚环烷基-C1～6亚烷基-。
根据本发明的实施例，每个R1g各自独立地为卤素、-OH、-C1～3烷基、-C1～3氧烷基或-C1～3烷基-OH。
根据本发明的实施例，R5为-C1～3亚烷基-、任选被一个或多个-C1～3烷基-OH取代的-C1～3亚烷基-5～9元亚环烷基-、-C1～3亚烷基-4～7元亚环烷基-C1～3亚烷基-。
根据本发明的实施例，R6为任选被一个或多个R1h取代的-3～15元亚环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚烷基-C1～3氧烷基、任选被一个或多个R1h取代的-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-NH-C1～3亚烷基-3～10元芳基。
根据本发明的实施例，每个R1h各自独立地为卤素、＝O、-OH、-C1～3烷基、-C1～3氧烷基或-C1～3烷基-OH。
根据本发明的实施例，R6为任选被一个或多个-C1～3烷基和/或＝O取代的-6～12元亚环烷基、-C(O)-5～7元杂芳基、-C1～3亚烷基-C1～3氧烷基、任选被一个或多个-C1～3氧烷基和/或-C1～3烷基取代的-5～7元芳基、或者任选被一个或多个卤素取代的-C(O)-NH-C1～3亚烷基-5～7元芳基。
根据本发明的实施例，-R5-R6为
根据本发明的实施例，X3为N，R8为H。
根据本发明的实施例，X3不为C。
根据本发明的实施例，X4为C。
根据本发明的实施例，X5为C。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示的化合物具有式(IIa1)所示的结构：
根据本发明的实施例，所述式(I)所示的化合物具有式(IIa2)所示的结构：
其中，X6为C或N。
R11为任选被卤素或-C1～3烷基取代的-5～7元芳基或者任选被卤素或-C1～3烷基取代的-5～7元杂芳基。
根据本发明的实施例，R11为
根据本发明的实施例，所述式(II)所示的化合物具有式(IIb)所示的结构：
其中，X3和X5不同时为N。
根据本发明的实施例，R2为H、-NH2或-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，R2为H、-NH2或-C1～3氧烷基。
根据本发明的实施例，R3为空、H或-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，R3为空、H或-C1～3氧烷基。
根据本发明的实施例，R4为H或者任选被一个或多个R1f取代的-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基。
根据本发明的实施例，每个R1f各自独立地为＝O或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R4为H或者
根据本发明的实施例，R8为空、H或-5～7元芳基。
根据本发明的实施例，R9为H或者任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C(O)-NH-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-3～10元芳基。
根据本发明的实施例，R9为H或者
根据本发明的实施例，-R5-R6为-任选被一个或多个卤素取代的C1～6亚氧烷基-3～10元芳基或任选被一个或多个卤素取代的-C1～6亚氧烷基-3～10元芳基。
根据本发明的实施例，-R5-R6为-C1～3亚氧烷基-5～7元芳基或任选被一个或多个卤素取代的-C1～3亚氧烷基-5～7元芳基。
根据本发明的实施例，R4为任选被一个或多个R1f取代的-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基，X3和X5同时为C，-R5-R6、R8和R9均为H。
根据本发明的实施例，所述环A不为空时，所述式(I)所示的化合物具有式(III)所示的结构：
其中，R10为H、任选被一个或多个R1m取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1m取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1m取代的-C(O)-C1～6烷基、或者任选被一个或多个R1m取代的-C(O)-C1～6氧烷基，其中，每个R1m各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-CN、-C1～6烷基或-C1～6氧烷基、-C2～6烯基或者-C2～6氧烯基。
根据本发明的实施例，X1为N，X2不为C。
根据本发明的实施例，X1为C或N。
根据本发明的实施例，X2为C、R1为H，或者X2为N、R1为空。
根据本发明的实施例，R2为H、-N(Rc)2、任选被一个或多个R1d取代的3～10元杂环烷基、或者任选被一个或多个R1d取代的3～10元杂芳基。
根据本发明的实施例，每个Rc各自独立地为H或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，每个R1d各自独立地为卤素、-C1～6烷基、或-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，R2为H、-N(Rc)2、任选被一个或多个-C1～3烷基取代的3～10元杂环烷基、或者任选被一个或多个-C1～3烷基取代的3～10元杂芳基，其中，3～10元杂环烷基或3～10元杂芳基含有O和/或S。
根据本发明的实施例，R2为H、-NH2、-N(CH3)2或者
根据本发明的实施例，R2为-NH2或-N(CH3)2。
根据本发明的实施例，R4为卤素、H、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6烷基、任选被一个或多个R1f取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1f取代的-3～10元环烷基、或者任选被一个或多个R1f取代的-3～10元杂环烷基。
根据本发明的实施例，每个R1f各自独立地为卤素、-NH2、-OH、-C1～6烷基或者-C1～6氧烷基。
根据本发明的实施例，R4为卤素、H、任选被一个或多个卤素取代的-C1～6烷基或者任选被一个或多个-NH2取代的-3～6元环烷基。
根据本发明的实施例，R4为H、-C1～3烷基、或-CF3。
根据本发明的实施例，R4为卤素或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R5为任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-NRd-C1～6亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-C(＝CH)-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-、或者任选被一个或多个R1g取代的-S(O)2-NRd-C1～6亚烷基-。
根据本发明的实施例，R5为任选被一个或多个R1g取代的-C1～3亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-NH-C2～5亚烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-、任选被一个或多个R1g取代的-C1～3亚烷基-C(＝CH)-4～7元亚杂环烷基-C2～5亚烷基-、或者任选被一个或多个R1g取代的-S(O)2-NH-C1～3亚烷基-。
根据本发明的实施例，每个Rd各自独立地为H或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，每个R1g各自独立地为卤素、苯基、3～5元环烷基、-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R5为-C1～3亚烷基-、任选被一个或多个3～5元环烷基取代的-NH-C2～5亚烷基-、-4～7元亚杂环烷基-、任选被一个或多个苯基取代的-C1～3亚烷基-C(＝CH)-4～7元亚杂环烷基-C2～5亚烷基-、或者-S(O)2-NH-C1～3亚烷基-。
根据本发明的实施例，R6为任选被一个或多个R1h取代的-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1h取代的-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-3～10元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-N(Ra)2、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-N(Ra)2、或者任选被一个或多个R1h取代的-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-3～10元芳基。
根据本发明的实施例，R6为任选被一个或多个R1h取代的-C1～3氧烷基、任选被一个或多个R1h取代的-4～7元杂环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-4～7元杂芳基、任选被一个或多个R1h取代的-4～7元芳基、任选被一个或多个R1h取代的-N(Ra)2、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-NH(C1～3烷基)、或者任选被一个或多个R1h取代的-4～7元亚杂环烷基-4～7元芳基。
根据本发明的实施例，每个Ra各自独立地H、-C1～3烷基、选自任选被一个或多个R1h取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基或者-C(O)-N(Rb)2。
根据本发明的实施例，每个Rb各自独立地选自-C1～3亚烷基-3～6元环烷基、任选被一个或多个R1h取代的-C(O)-4～7元芳基。
根据本发明的实施例，每个R1h各自独立地为卤素、苯基、-C1～3烷基或-C1～3氧烷基。
根据本发明的实施例，每个Ra各自独立地选自H、-C1～3烷基、任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基或者-C(O)-N(Rb)2。
根据本发明的实施例，每个Ra各自独立地选自H或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，每个Ra各自独立地选自任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基或者-C(O)-N(Rb)2。
根据本发明的实施例，每个Rb各自独立地选自-C1～3亚烷基-3～7元环烷基、任选被一个或多个卤素取代的-C(O)-4～7元芳基。
根据本发明的实施例，R6为-N(CH3)2、-C1～3氧烷基或者-C(O)-NH(CH3)。
根据本发明的实施例，-R5-R6为任选被一个或多个R1g取代的-NRd-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1g取代的-NRd-C1～6亚烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-N(Ra)2、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-N(Ra)2、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-C1～6氧烷基、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-C(O)-N(Ra)2、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-3～10元杂芳基、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-3～10元芳基、任选被一个或多个R1g取代的-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-3～10元杂环烷基、任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-C(＝CH)-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-C1～6氧烷基、或者任选被一个或多个R1g取代的-S(O)2-NRd-C1～6亚烷基-3～10元亚杂环烷基-C1～6亚烷基-3～10元芳基、或者任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-N(Ra)2。
根据本发明的实施例，-R5-R6为任选被一个或多个R1g取代的-NH-C2～5亚烷基-4～7元杂环烷基、任选被一个或多个R1g取代的-NH-C2～5亚烷基-4～7元杂芳基、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-C1～3亚烷基-NH2、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-N(CH3)2、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-C1～3氧烷基、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-C(O)-NH(CH3)、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-4～7元杂环烷基、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-4～7元杂芳基、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-4～7元芳基、任选被一个或多个R1g取代的-4～7元亚杂环烷基-C1～3亚烷基-4～7元杂环烷基、任选被一个或多个R1g取代的-C1～3亚烷基-C(＝CH)-4～7元亚杂环烷基-C2～5亚烷基-C1～3氧烷基、或者任选被一个或多个R1g取代的-S(O)2-NRd-C1～3亚烷基-4～7元亚杂环烷基-C1～3亚烷基-4～7元芳基、或者任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-N(Ra)2。
根据本发明的实施例，-R5-R6为任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-NH-C2～5亚烷基-4～7元杂环烷基、-4～7元亚杂环烷基-N(CH3)2、-4～7元亚杂环烷基-C1～3氧烷基、-4～7元亚杂环烷基-C(O)-NH(CH3)、任选被一个或多个-C1～3烷基取代的-S(O)2-NRd-C1～3亚烷基-4～7元亚杂环烷基-C1～3亚烷基-4～7元芳基、或者任选被一个或多个R1g取代的-C1～6亚烷基-N(Ra)2。
根据本发明的实施例，-R5-R6为
根据本发明的实施例，-R5-R6为
根据本发明的实施例，R10为H、任选被一个或多个卤素取代的-C1～6烷基、或者任选被一个或多个卤素取代的-C(O)-C1～6烷基。
根据本发明的实施例，R10为-C1～6烷基或-C(O)-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、-CH3-CF3、-C(O)-甲基或者-C(O)-乙基。
根据本发明的实施例，R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、-C(O)-甲基或者-C(O)-乙基。
根据本发明的实施例，R10为正丙基、异丙基、正丁基或者-CH3-CF3。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示的化合物具有式(IIIa)所示的结构：
其中，R12为H或3～7元环烷基；
R13和R14各自独立地选自为H或-C1～3烷基。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示的化合物具有式(IIIa1)所示的结构
其中，p1为2、3、4或5。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示的化合物具有式(IIIb)所示的结构：
其中，p2为0、1、2或3。
根据本发明的实施例，p2为0。
根据本发明的实施例，杂环烷基选自含N、O和S中的至少之一的杂环烷基。
根据本发明的实施例，杂环烷基选自含N杂环烷基、含O杂环烷基或含S杂环烷基。
根据本发明的实施例，杂环烷基选自含一个N杂环烷基或者含有两个N杂环烷基。
根据本发明的实施例，杂环烷基选自3～15元杂环烷基、8～15元杂环烷基、3～12元杂环烷基、8～12元杂环烷基、3～10元杂环烷基、3～6元杂环烷基、4～7元杂环烷基。
根据本发明的实施例，亚杂环烷基选自含N、O和S中的至少之一的亚杂环烷基。
根据本发明的实施例，亚杂环烷基选自含N亚杂环烷基、含O亚杂环烷基或含S亚杂环烷基。
根据本发明的实施例，亚杂环烷基选自含一个N亚杂环烷基或者含有两个N亚杂环烷基。
根据本发明的实施例，亚杂环烷基选自3～15元亚杂环烷基、8～15元亚杂环烷基、3～12元亚杂环烷基、8～12元亚杂环烷基、3～10元亚杂环烷基、3～6元亚杂环烷基、4～7元亚杂环烷基。
根据本发明的实施例，杂芳基选自含N、O和S中的至少之一的杂芳基。
根据本发明的实施例，杂芳基选自含N杂芳基、含O杂芳基或含S杂芳基。
根据本发明的实施例，杂芳基选自含一个N杂芳基或者含有两个N杂芳基。
根据本发明的实施例，杂芳基选自3～15元杂芳基、8～15元杂芳基、3～12元杂芳基、8～12元杂芳基、3～10元杂芳基、3～6元杂芳基、4～7元杂芳基。
根据本发明的实施例，亚杂芳基选自含N、O和S中的至少之一的亚杂芳基。
根据本发明的实施例，亚杂芳基选自含N亚杂芳基、含O亚杂芳基或含S亚杂芳基。
根据本发明的实施例，亚杂芳基选自含一个N亚杂芳基或者含有两个N亚杂芳基。
根据本发明的实施例，亚杂芳基选自3～15元亚杂芳基、8～15元亚杂芳基、3～12元亚杂芳基、8～12元亚杂芳基、3～10元亚杂芳基、3～6元亚杂芳基、4～7元亚杂芳基。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种化合物，其具有如下结构或者如下结构的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐：
在本发明的第三方面，本发明提出了一种第一方面或第二方面所述的化合物在制备试剂中的用途，所述试剂用于抑制TNF信号通路。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种TNF信号通路抑制剂，其包括第一方面或第二方面所述的化合物。由此，可有效抑制TNF信号通路。
根据本发明的实施例，TNF信号通路抑制剂还可以进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
在本发明的第五方面，本发明提出了一种药物组合物，其包括第一方面或第二方面所述的化合物或第四方面所述的TNF信号通路抑制剂，以及任选地药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
根据本发明的实施例，药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药物辅料，例如：稀释剂、赋形剂、填充剂(如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮)、润湿剂(如甘油)、崩解剂(如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠)、吸收促进剂(如季铵化合物)；表面活性剂(如十六烷醇，十二烷基硫酸钠)等，另外还可以加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
根据本发明的实施例，药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：吸附载体(如高龄土和皂粘土)、润滑剂(如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇)等。
根据本发明的实施例，药学上可接受的媒介物是指药学领域常规的药物媒介物，例如：乳膏、凝胶、乳液、溶液(如水)和脂质体。
需要说明的是，合适的药学上可接受的载体、辅料、媒介物的例子是本领域中公知的。可以通过公知的常规方法配制包含这类载体、辅料、媒介物的药物组合物。
在一些可选实施方式中，本发明的药物组合物中还可以含有其它用于治疗的活性成分。
可以通过不同方式，例如经肠、口服(例如丸剂、片剂、含服、舌下、崩散剂、胶囊剂、薄膜、液体溶液或悬浮液、粉末、固体晶体或液体)、直肠(例如栓剂、灌肠剂)、经由注射(例如静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、皮内)、经由吸入(例如支气管内)、表面、阴道、皮肤上或鼻内施用本发明的药物组合物。优选的，本发明的药物组合物为冻干制剂或水溶液的形式。临床给药剂量方案会由主治内科医生和临床因素决定。如医学领域中公知的，针对任何一位患者的剂量取决于许多因素，包括患者体格、体表面积、年龄、待施用的药物、性别、施用时间和路径、一般健康、和同时施用的其它药物。可以局部或系统施用本发明药物组合物。优选地，可通过静脉内或皮下进行施用。也可以对靶部位直接施用本发明的药物组合物，例如通过对内部或外部靶部位进行靶向给药的方式来进行。
在本发明的第六方面，本发明提出了一种第一方面或第二方面所述的化合物、第四方面所述的TNF信号通路抑制剂或第五方面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗TNF信号通路相关疾病。
根据本发明的实施例，所述TNF信号通路相关疾病包括TNFα的活性过高和/或表达过量产生的相关疾病。
根据本发明的实施例，所述TNF信号通路相关疾病包括但不限于炎性疾病、感染性休克或糖尿病；
根据本发明的实施例，所述炎性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、免疫介导的炎症性疾病(IMID)、或由免疫复合物介导的其它疾病。
根据本发明的实施例，所述免疫介导的炎症性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、葡萄膜炎(例如儿童和血清阴性)、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎或狼疮。
根据本发明的实施例，所述由免疫复合物介导的其它疾病包括但不限于天疱疮和肾小球肾炎、先天性甲状腺功能亢进(CH)、迟发型过敏反应(DTH)比如接触性过敏、肉样瘤病、贝堤特氏病、慢性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、成人史提尔氏病、原发性干燥症、硬皮病、银屑病、斑块状银屑病(包括儿童斑块状银屑病)、巨细胞动脉炎、SAPHO综合症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、内样瘤病、骨髓发育不良症候群、Wegener综合症和其它血管炎、血液肿瘤、耳蜗前庭紊乱、巨噬细胞活化综合症、哮喘、间质性肺疾病、丙型肝炎、肺纤维症、诱导排卵、骨髓发育不良症候群、克罗恩病(包括儿童克罗恩病)、移植物抗宿主反应、败血症休克、恶病质、厌食和多发性硬化等。
在本发明的第七方面，本发明提出了一种预防或治疗TNF信号通路相关疾病的方法，其包括：向受试者施用药学上可接受剂量的第一方面或第二方面所述的化合物、第四方面所述的TNF信号通路抑制剂或第五方面所述的药物组合物。
根据本发明的实施例，药学上可接受剂量可选自有效剂量(或称有效量)。
本发明所述的化合物的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
根据本发明的实施例，所述TNF信号通路相关疾病包括TNFα的活性过高和/或表达过量产生的相关疾病。
根据本发明的实施例，所述TNF信号通路相关疾病包括但不限于炎性疾病、感染性休克或糖尿病；
根据本发明的实施例，所述炎性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、免疫介导的炎症性疾病(IMID)、或由免疫复合物介导的其它疾病。
根据本发明的实施例，所述免疫介导的炎症性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、葡萄膜炎(例如儿童和血清阴性)、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎或狼疮。
根据本发明的实施例，所述由免疫复合物介导的其它疾病包括但不限于天疱疮和肾小球肾炎、先天性甲状腺功能亢进(CH)、迟发型过敏反应(DTH)比如接触性过敏、肉样瘤病、贝堤特氏病、慢性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、成人史提尔氏病、原发性干燥症、硬皮病、银屑病、斑块状银屑病(包括儿童斑块状银屑病)、巨细胞动脉炎、SAPHO综合症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、内样瘤病、骨髓发育不良症候群、Wegener综合症和其它血管炎、血液肿瘤、耳蜗前庭紊乱、巨噬细胞活化综合症、哮喘、间质性肺疾病、丙型肝炎、肺纤维症、诱导排卵、骨髓发育不良症候群、克罗恩病(包括儿童克罗恩病)、移植物抗宿主反应、败血症休克、恶病质、厌食和多发性硬化等。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明测试例1中部分化合物的荧光素酶报告基因实验结果；
图2为本发明测试例1中不同剂量的化合物Ti28对TNFα诱导的NF-κB激活的抑制效果；
图3为本发明测试例1中不同剂量的化合物Ti13和Ti34对TNFα诱导的NF-κB激活的抑制效果；
图4为本发明测试例1中不同剂量的化合物Ti20对TNFα诱导的NF-κB激活的抑制效果；
图5为本发明测试例2中化合物Ti2特异性抑制TNF诱导的炎症反应的检测结果；
图6为本发明测试例2中化合物Ti11特异性抑制TNF诱导的炎症反应的检测结果；
图7为本发明测试例2中化合物Ti13特异性抑制TNF诱导的炎症反应的检测结果；
图8为本发明测试例2中部分化合物(Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20)特异性抑制TNF诱导的炎症反应的检测结果；
图9为本发明测试例3中部分化合物(Ti2、Ti11和Ti13)通过靶向TNFR1-TRADD-RIP1-TRAF2复合物抑制TNF信号通路的检测结果；
图10为TNF信号通路图；
图11为实施例1中化合物Ti2的表征图；
图12为实施例1中化合物Ti35b的表征图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
本发明详细说明
定义及一般术语
需要说明的是，针对本发明的实施例或实施方案中的结构式和化学式说明，本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本发明为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见的，在多个独立的实施例或实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例或实施方案中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施例或实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其它方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册,75,thEd,1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and“March's Advanced Organic Chemistry”,by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。
在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其它方面的内容。
在本文中，本发明的化合物还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、36S、18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构体的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
在本文中，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本文中，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
在本文中，术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐)，和有机酸盐(如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐)，或通过书籍文献上所记载的其它方法如离子交换法来得到这些盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1～4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1～8磺酸化物和芳香磺酸化物。
在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。
在本文中，术语“任选取代的”、“任选被取代的”与“取代或非取代的”可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其它方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2等。
在本文中，术语“一个或多个”(例如，在本发明的通式的化合物的取代基的定义中)是指“一个、两个、三个、四个或五个，尤其是一个、两个、三个或四个，更尤其是一个、两个或三个，更加尤其是一或两个”。
另外，需要说明的是，除非以其它方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
在本文中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b是指含“a”至“b”个碳原子。示例性地，“C1～n”是指包含1、2、3、4、5、……或n个碳原子的直链或支链的饱和/不饱和的碳链；进一步理解，“C1～n”应解释为其中包括的任何子范围，例如C1～6中，包含C1～5、C1～4、C1～3、C1～2、C2～5、C2～4、C2～3、C3～5、C3～4、C4～5。
需要说明的是，在本文中使用的术语“C1～6”，例如，在“C1～6烷基”或“C1～6烷氧基”的定义的背景下，是指具有1至6个有限数量的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C1～6”应解释为其中包括的任何子范围，例如C1～6、C2～5、C3～4、C1～2、C1～3、C1～4、C1～5；尤其是C1～2、C1～3、C1～4、C1～5、C1～6；更尤其是C1～4。
类似地，如本文所用的，贯穿本文使用的术语“C2～6”，例如，在“C2～6烯基”和“C2～6炔基”的定义的背景下，应理解为是指具有2至6个有限数量的碳原子的烯基，即2、3、4、5或6个碳原子。进一步理解，所述术语“C2～6”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C2～6、C3～5、C3～4、C2～3、C2～4、C2～5；尤其是C2～3。
在本文中，术语“C1～6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如C1～5烷基、C1～4烷基、C1～3烷基、C2～5烷基、C2～4烷基、C2～3烷基。其中，包括但并不限于甲基、乙基、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在本文中，术语“亚烷基”是指“烷基”再脱掉一个氢原子所形成的基团，其中，“C1～6亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基(如)、亚丁基(如)、亚戊基(如)、亚己基(如)等。
在本文中，术语“C2～6烯基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置C-C为sp2双键不饱和状态，其中链烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“顺”“反”或"Z""E"的定位，其中具体的实例包括但并不限于烯乙基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。例如C2～5烯基、C2～4烯基、C2～3烯基、C3～6烯基、C3～5烯基、C3～4烯基。
在本文中，术语“亚烯基”是指“烯基”再脱掉一个氢原子所形成的基团。
在本文中，术语“C1～6烷氧基”是指含有式“-O-烷基”的C1～6烷基，其中，术语“烷基”如上文所定义。例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基和正己氧基，或上述基团的异构体。尤其是，所述“C1-C6烷氧基”可以含有1、2、3、4或5个碳原子(“C1～5烷氧基”)，优选地，可含有1、2、3或4个碳原子(“C1～4烷氧基”)。
在本文中，术语“亚烷氧基”是指“烷氧基”再脱掉一个氢原子所形成的基团。
在本文中，术语“C3～15环烷基”或“3～15元环烷基”是指含有3、4、5、6……15个碳原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环。例如3～10元环烷基、4～7元环烷基、3～6元环烷基。
在本文中，术语“亚环烷基”是指“环烷基”再脱掉一个氢原子所形成的基团。
在本文中，术语“C3～15杂环烷基”、“C3～15杂环基”、“3～15元杂环基”或“3～15元杂环烷基”是指含有3、4、5、6……15个环原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。除非另有说明，杂原子可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。例如3～10元杂环烷基、4～7元杂环烷基、3～6元杂环烷基。
本发明中所述的4-7元杂环是指4、5、6或7元饱和或不饱和杂环，其中，所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
在本文中，术语“亚杂环烷基”是指“杂环烷基”再脱掉一个氢原子所形成的基团。
在本文中，术语“3～10元芳基”应理解为具有3、4、5、6……10个个环原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。例如4～7元芳基、3～6元芳基。
在本文中，术语“亚芳基”是指“芳基”再脱掉一个氢原子所形成的基团。
在本文中，术语“3～10元杂芳基”应理解为具有3、4、5、6……10个个环原子，且包含一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。例如4～7元杂芳基、3～6元杂芳基。
在本文中，术语“杂亚芳基”是指“杂芳基”再脱掉一个氢原子所形成的基团。
在本文中，术语“-NR-”、“-N(R)2”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明基团描述中的是用来描述基团取代的位置。
在本文中，术语“药学上可接受的辅料”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些辅料都是所属技术领域技术人员已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack PrintingCompany,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
在本文中，术语“给药”指将预定量的物质通过某种适合的方式引入病人。本发明的化合物或药物组合物可以通过任何常见的途径被给药，只要它可以到达预期的组织。给药的各种方式是可以预期的，包括腹膜、静脉注射、肌肉注射、皮下注射等等，但是本发明不限于这些已举例的给药方式。
在本文中，术语“治疗”是指用于获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例或测试例中采用的仪器及试剂如下所示：
1.荧光素酶报告基因实验仪器及试剂
细胞裂解液：Passive lysis buffer购自Promega公司；
单底物试剂盒：Steady-Glo Luciferase Assay System#E2550购自Promega公司。
2.RT-qPCR实验仪器及试剂
Trizol：RNAiso Plus#9109购自TAKARA公司；
反转录试剂盒：5×HiscriptⅡqRT supermix购自南京诺唯赞公司；
荧光定量试剂检测盒：iTaq Universal SYBR Green Supermix#1725124购自BIO-RAD公司；
荧光定量PCR仪：CFX Connect购自BIO-RAD公司；
MTT试剂盒：#40201ES80购自上海翊圣生物科技有限公司；
CCK8试剂盒：#C0005购自上海陶术生物科技有限公司；
人源TNFα细胞因子：#300-01A购自PEPROTECH公司；
鼠源TNFα细胞因子：#315-01A购自PEPROTECH公司；
人源IL-1β细胞因子：#200-01B购自PEPROTECH公司；
人源IFNβ细胞因子：#300-02bc购自PEPROTECH公司；
人源IFNγ细胞因子：#300-02购自PEPROTECH公司；
人源IL-33细胞因子：#200-33购自PEPROTECH公司；
人源IL-36细胞因子：#200-36A购自PEPROTECH公司；
DMSO：#0231购自Amresco公司。
实施例1：化合物的制备或获得
1.化合物Ti2
Ti2的合成路线图：
2-氧代丁酸乙酯的合成：草酸二乙酯(10g，1.0equiv.)溶于Et2O(100mL)中并冷却至-78℃。通过注射器缓慢加入丙基氯化镁(1.0mol/L THF；72mL；71.8mmol，1.05equiv.)。使干冰/丙酮浴融化并加热至10℃。将反应冷却至0℃，并用饱和NH4Cl猝灭。并用乙酸乙酯萃取和H2O萃取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。分离得到7.6g粗黄色油状物，产率为86％。
1-Boc-吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成：1-Boc-吡咯烷-3-甲酸(2.15g，1.0equiv.)和CH3I(1.70g，1.2equiv.)加入至含有碳酸钾(2.76，2.0equiv.)的DMF溶液(20mL)中反应过夜，并用乙酸乙酯萃取和H2O萃取，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，分离得到1-Boc-吡咯烷-3-甲酸甲酯2.01g，产率为72.4％。1-Boc-吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.0g，1.0equiv.)与LiAlH4(2.4g，1.2equiv.)在无水的乙醚溶液中反应，得到1.4g的1-Boc-3-羟甲基吡咯烷。
3-甲氧基甲基-吡咯烷-1H盐酸盐的合成：1-Boc-3-羟甲基吡咯烷(1.0g，1.0equiv.)与CH3I(0.84g，1.2equiv.)加入至含有碳酸钾(1.38g，2.0equiv.)的DMF溶液(6mL)中反应过夜，得到化合物0.64g的3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(或称3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-Boc)，产率60％。在室温和氮气下，3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.03g，1.0equiv.)的甲醇(25mL)溶液中滴加亚硫酰氯(1mL，2.9equiv.)。将反应混合物回流2小时，并在室温下冷却。将反应混合物浓缩，并将粗产物溶解在二氯甲烷中。将溶液浓缩，得到0.79g(100％)灰白色固体的3-甲氧基甲基-吡咯烷-1H盐酸盐。
2-(2-(4-氯苯基)肼亚基)丁酸乙酯的合成：向含有2-氧代丁酸乙酯(1.78g，1.0equiv.)的乙醇混合物(分10次加入)加入对氯苯肼盐酸盐(1.30g，1.0equiv.)，并加入催化量的乙酸，将上述反应混合物在80℃条件下回流3小时。TLC(流动相8:2的乙酸乙酯：己烷)反应完成后，在50℃下真空蒸馏出溶剂，得到残留物，用乙酸乙酯和水提取。用碳酸钠将反应混合物的pH调节至7-8，然后分离乙酸乙酯层，将其用硫酸钠干燥并在500℃下真空蒸馏出，得到2-(2-(4-氯苯基)肼亚基)丁酸乙酯。
5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成：加热含有2-(2-(4-氯苯基)亚肼基)丁酸乙酯(5.09g，0.02moL)的HCl(20mL)浓溶液，然后在水浴(70-80℃)上回流4小时，过滤粗产品，用水洗涤产物，直到测试结果对石蕊呈中性，得到5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基氯的合成：将5-氯-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(697mg，1.0equiv.)和6N NaOH(775μL，2.0equiv.)加入至25ml EtOH中，将得到的混合物在70℃下搅拌3h，直到反应完成，混合物被酸化并几乎完全蒸发。加入更多的水，通过过滤收集沉淀物并在真空烘箱中干燥。得到橙色固体的5-氯-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(620mg，1.0equiv.，98％产率)。随后5-氯-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(2.37g，)与SOCl2室温下反应得到5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基氯。
1.7 5-氯-2-((3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚的合成：将5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基氯(2.28g，3.0equiv.)加入到本实施例得到的3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1H盐酸盐(1.5g，1.0equiv.)的干二氯甲烷(10mL)溶液中，加入吡啶(3mL，10.0equiv.)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。用水处理并用氯仿提取。用水、盐水洗涤有机层，干燥、浓缩并使用快速色谱法(硅胶，MeOH/CH2Cl2)纯化得到(5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮。最后(5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(2.93g，1.0equiv.)在无水无氧条件下与二异丁基氢化铝(DIBAL-H，0.76g，2.0equiv.)在-78℃下反应得到5-氯-2-((3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚。化合物Ti2的表征参见图11。
2、化合物Ti20
2.1化合物Ti20的合成
1)第一步反应-合成化合物26
在3-(1-(叔丁基羰基)哌啶-4-基)丙酸(10g，1.0equiv.)和(4-氟苯基)甲胺(5g，1.0equiv.)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、二氯甲烷(100mL)溶液中加入羟基苯并三唑(HOBt)(5g，1.0equiv.)和三乙胺(10mL，3.0equiv.)。在氮气保护下搅拌15分钟，然后加入EDC.HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，CAS:25952-53-8；10.6g，1.3equiv.)。将反应混合物搅拌过夜，加入二氯甲烷(200ml)稀释混合物。用饱和NH4Cl(3×300mL)和盐水(300mL)洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，然后用0-1％甲醇在二氯甲烷中快速色谱得到4-(3-(4-氟苄胺)-3-氧丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基(13g，产率为92％)。2)第二步反应-合成化合物27
将三氟乙酸(25mL)滴入4-(3-(4-氟苄胺)-3-氧丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基(13g，0.036mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。将反应混合物搅拌一夜。加入500mL水，分离有机层。用乙醚(150mL)洗涤水相。在0℃下加入NaOH溶液，调节pH＝13。用二氯甲烷(2×250mL)萃取。合并有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。溶剂蒸发得到N-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)丙酰胺(7.2g，产率为77％)。
3)第三步反应-合成Ti20
在40℃下，将N-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)丙酰胺(7.2g，1.0equiv.)溶于1,2-二氯乙烷(170mL)中。然后将溶液放入冰水中冷却。加入1H-吲哚-2-乙醛(6.37g，1.6equiv.)。在上述混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.7g，1.5equiv.)，然后加入乙酸(2.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌一夜。将混合物再冷却至0℃。加入NaOH(30ml)来淬灭反应。将有机层分离，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，然后过滤去除MgSO4。滤液中加入5g活性炭。搅拌过夜。过滤去除活性炭。蒸发溶剂，然后在二氯甲烷中使用1.5％-4.5％的甲醇进行闪蒸色谱，得到所需化合物Ti20(5.5g，产率58％)，固体。化合物Ti20的表征如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.79(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.26(m,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),6.37(s,1H),5.76(s,1H),4.41(d,J＝5.7Hz,2H),3.70(s,2H),2.94(d,J＝11.1Hz,2H),2.24(t,J＝7.8Hz,2H),2.00-2.10(m,2H),1.60-1.75(m,4H),1.25-1.40(m,3H).
2.2化合物Ti36～Ti39的合成
化合物Ti36～Ti39的制备参照本实施例中化合物Ti20的合成。化合物Ti36～Ti39的结构式和核磁表征结果如下表所示：
3、化合物Ti28
3.1化合物Ti28的合成
1)第一步反应-合成化合物2
在0℃下，向50mL三氟乙酸乙酯(9.17g，1.5equiv.)的甲苯溶液中，缓慢加入NaH(4.30g，60％纯度，3.0equiv.)。然后在80℃搅拌30min，逐滴加入5mL丁酸乙酯(5.00g，1.0equiv.)的甲苯溶液。所得混合物在110℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却后倒入50mLNH4Cl水溶液中，将各层分离并用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。用20mL 2％HCl水溶液收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物2，为黄色油状，无需进一步提纯即可用于下一步。
2)第二步反应-由化合物2合成化合物3
将化合物2(4.20g，0.02mmol)和盐酸胍(1.89g，1.0equiv.)溶解于40mL甲醇溶液中，加入叔丁醇钾(4.44g，2.0equiv.)。在60℃下搅拌反应12小时。反应混合物通过减压浓缩获得固体物质，然后经过柱层析纯化(硅胶柱，二氯甲烷:甲醇＝60∶1～30∶1)，得到化合物3(2-氨基-5-乙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇，1.2g)，为淡黄色固体。
3)第三步反应-由化合物3合成化合物4
在25℃下，将POCl3(888mg，0.005mmol)加入到10mL化合物3(400mg，0.002mmol)的甲苯溶液(10mL)中。在110℃下搅拌反应4小时。反应混合物减压浓缩获得固体物质，得到化合物4(300mg)，为黄色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
4)第四步反应合成化合物Ti28
在3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙胺盐酸盐(350mg，1.0equiv.)的DMSO(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(895mg，2.5equiv.)。加入后，在100℃下搅拌1小时，然后加入化合物4(300mg，1.0equiv.)。所得混合物在100℃下搅拌反应12小时。向反应混合物中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，用NaCl溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到固体物质。用高效液相色谱纯化(色谱柱:Waters xbridge 150×25mm 10μm；流动相:[水(NH4HCO3)-ACN]；B％:28％-58％，8分钟)获得化合物Ti28(35mg，产率7.87％)，为淡黄色固体。化合物Ti28的表征如下：
LCMS:EC2672-23-P1A,Rt＝0.632min,m/z＝329.2(M+1)+
1H NMR:EC2672-23-P1A(400MHz,DMSO-d6)
δ7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(br s,1H),6.21(s,2H),5.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(br d,J＝7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.00(brt,J＝6.8Hz,3H).
3.2化合物Ti29～Ti33、Ti59的合成
化合物Ti29～Ti33、Ti59的制备参照本实施例中化合物Ti28的合成。化合物Ti29～Ti33、Ti59的结构式和核磁表征结果如下表所示：
4、化合物Ti34
4.1化合物Ti34的合成
1)第一步反应-合成化合物17
将甲磺酸三氟乙酯(6.42g，1.2equiv.)加入到乙酰乙酸乙酯(3g，1.0equiv.)和叔丁醇钠(1M,25.4mL)的THF(30mL)溶液中。在50℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。固体加入H2O(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)提取，用Na2SO4干燥，有机层过滤，减压浓缩到固体。用柱层析法纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝20/1～4/1，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.70)。获得化合物17(1.02g)为淡黄色液体，产率为20.9％。
2)第二步反应-合成化合物18
在化合物17(1g，1.0equiv.)和盐酸胍(540mg，1.2equiv.)的MeOH(3mL)溶液中加入叔丁醇钠(906mg，2.0equiv.)。混合物在50℃下搅拌反应2小时，然后减压下浓缩以去除溶剂。固体用H2O(10ml)稀释，用乙酸乙酯(10ml×3)提取，用Na2SO4干燥，有机层过滤，减压浓缩到固体。用柱层析法纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2/1～0/1，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)。获得化合物18(0.10g)为黄色固体，产率为10.2％。
2)第三步反应-合成化合物19
在二氯甲烷(2L)溶液中加入化合物18(30mg，1.5equiv.)和吡啶(23.4μL)，再加入三氟甲磺酸酐(47.8μL，1.0equiv.)。在25℃下搅拌反应2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。无需进一步提纯获得化合物19(120mg)为棕色固体。4)第四步反应-合成化合物Ti34
将3-二甲基氨基吡咯烷(67.3mg，1.1equiv.)和K2CO3(61.11mg，1.5equiv.)加入到化合物19(100mg，1.0equiv.)的CH3CN(2.00mL)溶液中。在25℃下搅拌1小时，用水(5.00mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)提取。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物。采用高效液相色谱纯化(色谱柱:Waters xbridge 150×25mm 10μm；流动相:[水(氢氧化氨v/v)-ACN]；B％:17％-47％，8分钟)获得化合物Ti34(7.67mg，产率为8.37％)，为棕色固体。化合物Ti34的表征如下：
LCMS:Rt＝1.902min,m/z＝304.2,M+H+
HPLC:Rt＝2.398min
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ4.56(s,2H),3.55-3.64(m,3H),3.44-3.48(m,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,1H),2.57-2.65(m,1H),2.25(s,3H),2.23(s,6H),2.04-2.10(m,1H),1.66-1.80(m,1H).
4.2化合物Ti13、Ti35a和Ti35b的合成
化合物Ti13、Ti35a和Ti35b的制备参照本实施例中化合物Ti34的合成。化合物Ti13、Ti35a和Ti35b的结构式和核磁表征结果如下表所示：
5、化合物Ti58的合成
Ti58的合成路线图：
化合物12的合成：向含有2,6-二氯-4-甲基烟酸(5g，1.0equiv.)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入氯化亚砜(4.60g,1.5equiv.)和DMF(17.7mg)。在40℃下搅拌4小时，然后将混合物减压浓缩得到黄油状化合物12(5.37g，产率为98.6％)。
化合物13的合成：在0℃下，向含有化合物12(5.37g，1.0equiv.)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加甲基溴化镁(7.97mL，2.5equiv.)，然后在0℃下搅拌1小时。通过加入10mL H2O淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，产物通过柱层析纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝2:1至3:1，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.40)。得到黄色油状的化合物13(2.40g，产率为49.2％)。
化合物14的合成：在含有3-(3-甲基吡唑-1-基)丙胺盐酸盐(375mg,1.0equiv.)的DMSO(3mL)溶液中加入叔丁醇钠(353mg，2.0equiv.)和化合物13(500mg)，将得到的混合物在120℃条件下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，产物通过柱层析纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.1)。得到黄色油状的化合物14(125mg，产率为22.2％)。
化合物15的合成：将化合物14(102.2mg，1.0equiv.)、氨基甲酸叔丁酯(57.3mg，1.5equiv.)、二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos，46.6mg,1％equiv.)、醋酸钯(14.6mg,1％equiv.)和叔丁醇钠(47mg,1.5equiv.)溶解在1，4-二氧六环(2mL)中。将混合物脱气并用N2充气3次，将得到的混合物在100℃条件下N2保护下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩除去溶剂，产物经柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3：1至0：1，石油醚：乙酸乙酯＝3：1，Rf＝0.3)，得到棕色油状物的化合物15(110mg)。
Ti58的合成：向含有化合物15(0.11g)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入HCl/乙酸乙酯(4M，709μL)。将得到的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。用H2O(10mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，产物通过柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3：1至1：1，石油醚：乙酸乙酯＝2：1，P1 Rf＝0.3)。得到化合物Ti58(47mg，产率为52.8％)为黄色固体。化合物Ti58的表征如下：
LCMS:,Rt＝0.760min,m/z＝288.3,M+H+
HPLC:,Rt＝2.090min
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.31(d,J＝2.0Hz,1H),5.99(d,J＝1.6Hz,1H)5.61(s,1H),4.58(s,1H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),3.43(q,J＝6.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),3.14～2.17(m,2H).
6、本实施例中的部分化合物通过市购获得，具体参见下表：
测试例1：化合物对TNFα诱导的NF-κB激活的抑制作用
1、采用实施例1中获得的化合物和合成的化合物进行如下试验：
在HCT116-Nifty细胞(2×105个细胞)中加本发明上述实施例中获得的各化合物(10μM)处理20分钟，同时加DMSO作对照，之后加细胞因子TNFα(10ng/mL)处理6小时，弃掉培养基，加入1×passive lysis buffer裂解液(100μl/孔)裂解细胞15分钟，然后检测细胞裂解液中的荧光素酶报告基因活性。检测结果表明本发明的化合物均可特异性抑制TNFα诱导的NF-κB的激活，其中本测试例示例性地展示Ti1、Ti2、Ti3、Ti5、Ti7、Ti8、Ti9、Ti10、Ti11和Ti13的检测结果，检测结果参见图1。
图1表明，Ti1、Ti2、Ti3、Ti5、Ti7、Ti8、Ti9、Ti10、Ti11和Ti13抑制TNFα诱导的NF-κB激活。
2、进一步地，采用不同剂量的化合物Ti11、Ti28、Ti13和Ti34检测其对TNFα诱导的NF-κB激活的抑制效果，具体步骤如下：
2.1在HCT116-Nifty细胞(2×105个细胞)中按图示剂量分别加本发明上述实施例中获得的化合物Ti28、化合物Ti13和化合物Ti34，然后处理20分钟后，加细胞因子TNFα(10ng/mL)处理6小时，弃掉培养基，加入1×passive lysis buffer裂解液(100μl/孔)裂解细胞15分钟，然后检测细胞裂解液中的荧光素酶报告基因活性，结果参见图2A、图3A和图3B。
在HCT116-Nifty细胞(2×105个细胞)中按图示剂量加本发明上述实施例中获得的化合物Ti20，处理20分钟后，加或不加细胞因子TNFα(10ng/mL)处理6小时，弃掉培养基，加入1×passive lysis buffer裂解液(100μl/孔)裂解细胞15分钟，然后检测细胞裂液中的荧光素酶报告基因活性，结果参见图4。
2.2在293-Nifty细胞(2×105个细胞)中按图示剂量加本发明上述实施例中获得的化合物Ti28，然后处理20分钟后，加细胞因子TNFα(10ng/mL)处理6小时，弃掉培养基，加入1×passive lysis buffer裂解液(100μl/孔)裂解细胞15分钟，然后检测细胞裂解液中的荧光素酶报告基因活性，结果参见图2B。
2.3在HCT116-Nifty细胞(5×105个细胞)中按图示浓度加入本发明上述实施例中获得的化合物Ti28处理，72小时后按照CCK8试剂盒说明书检测460nm处吸光值，结果参见图2C。
由本测试例中上述步骤2得到的图2、图3和图4的结果可知：
图2A表明，在HCT116细胞中，小分子化合物Ti28剂量依赖性地抑制TNFα诱导的NF-κB的激活。图2B表明，在293细胞中，小分子化合物Ti28剂量依赖性地抑制TNFα诱导的NF-κB的激活。图2C表明，小分子化合物Ti28不影响细胞存活。
图3A表明，在HCT116细胞中，小分子化合物Ti13剂量依赖性地抑制TNFα诱导的NF-κB的激活。图3B表明，在HCT116细胞中，小分子化合物Ti34剂量依赖性地抑制TNFα诱导的NF-κB的激活。
图4表明，小分子化合物Ti20剂量依赖性地抑制TNFα诱导的NF-κB的激活。
测试例2：化合物特异性抑制TNF诱导的炎症反应
采用实施例1中获得的化合物和合成的化合物进行如下试验：
1.1在HCT116-Nifty细胞(2×105个细胞)中按图示剂量加本发明上述实施例中获得的各化合物处理20分钟后，分别加细胞因子TNFα(10ng/mL)或IL-1β(2ng/mL)，6小时后，弃掉培养基，加入1×passive lysis buffer裂解液(100μl/孔)裂解细胞15分钟，然后检测细胞裂解液中的荧光素酶报告基因活性。
1.2在HCT116细胞(5×105个细胞)中加本发明上述实施例中获得的各化合物(10μM)处理20分钟后，分别加细胞因子TNFα(10ng/mL)、IL-1β(2ng/mL)、IFNβ(20ng/mL)或IFNγ(20ng/mL)，1小时后，收取细胞并用Trizol裂解细胞，提取RNA，进行RT-qPCR检测。
1.3在HCT116或者HepG2中加本发明上述实施例中获得的各化合物(10μM)处理20分钟后，加细胞因子TNFα(10ng/mL)分别处理24和48小时，之后加MTT(0.5mg/mL)，细胞继续培养4小时，然后弃掉培养基并加入150μl DMSO，置摇床上低速震荡10min，使结晶物充分溶解，在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各个孔的吸光值。
1.4在L929细胞(5×105个细胞)中加本发明上述实施例中获得的各化合物(10μM)处理20分钟后，加小鼠细胞因子mTNFα(10ng/mL)处理1.5小时或3小时，之后收取细胞并用Trizol裂解细胞，提取RNA，进行RT-qPCR检测。
1.5在HCT116细胞(5×105个细胞)中加本发明上述实施例中获得的各化合物(10μM)处理20分钟后，分别加细胞因子TNFα(10ng/mL)，1小时后收取细胞，并用NP40裂解细胞进行免疫印迹检测。
1.6在293-IL-33R-Nifty细胞(2×105个细胞)中加图示本发明上述实施例中获得的各化合物(10μM)处理20分钟，之后加细胞因子IL33(50ng/mL)或IL36(50ng/mL)，处理6小时，之后弃掉培养基，加入1×passive lysis buffer裂解液(100μl/孔)裂解细胞15分钟，然后检测细胞裂解液中的荧光素酶报告基因活性。
由本测试例中上述实验1.1～1.6得到的检测结果可知，本发明的化合物均可特异性抑制TNF诱导的炎症反应。其中，本测试例示例性地展示Ti2、Ti11、Ti13、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20的检测结果，具体参见图5～图8。
图5A表明，小分子化合物Ti2剂量依赖抑制TNFα诱导的NF-κB的激活，但是不抑制IL-1β诱导NF-κB的激活。图5B表明，小分子化合物Ti2显著抑制TNFα诱导的下游基因的转录，但是不抑制IL-1β诱导的下游基因的转录。图5C表明，小分子化合物Ti2不影响细胞生长。
图6A表明，小分子化合物Ti11剂量依赖抑制TNFα诱导的NF-κB的激活，但是不抑制IL-1β诱导的NF-κB的激活。图6B表明，在人源细胞中，小分子化合物Ti11显著抑制TNFα诱导的下游基因的转录，但是不抑制IL-1β诱导的下游基因的转录。图6C表明，在小鼠细胞中，小分子化合物Ti11抑制mTNFα诱导的下游基因的转录。图6B和图6C共同说明，不论在人源细胞还是小鼠细胞中，Ti11都能抑制TNFα诱导的炎症反应。图6D表明，小分子化合物Ti11不抑制IFNβ诱导的ISG56的转录，也不抑制IFNγ诱导的IRF1的转录。图6E表明，小分子化合物Ti11抑制TNFα诱导的诱导关键分子IKKβ和p65的磷酸化，这提示Ti11的作用靶点在IKKβ及其上游蛋白上。图6F表明，小分子化合物Ti11不影响细胞生长。
图7A表明，小分子化合物Ti13剂量依赖抑制TNFα诱导的NF-κB的激活，但是不抑制IL-1β诱导的NF-κB的激活。图7B表明，在人源细胞中，小分子化合物Ti13显著抑制TNFα诱导的下游基因的转录，但是不抑制IL-1β诱导的下游基因的转录。图7C表明，在小鼠细胞中，小分子化合物Ti13抑制mTNFα诱导的下游基因的转录。图7B和图7C共同表明，不论在人源细胞还是小鼠细胞中，Ti13都能抑制TNFα诱导的炎症反应。图7D表明，小分子化合物Ti13不抑制IFNβ诱导的ISG56的转录，也不抑制IFNγ诱导的IRF1的转录。图7E表明，小分子化合物Ti13抑制TNFα诱导的诱导关键分子IKKβ和p65的磷酸化，这提示Ti13的作用靶点在IKKβ及其上游蛋白上。图7F表明，小分子化合物Ti13不影响细胞生长。
图8A表明，小分子化合物Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20抑制TNFα诱导的NF-κB的激活。图8B表明，小分子化合物Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20不抑制IL-1β诱导的NF-κB的激活。图8C表明，小分子化合物Ti17、Ti18和Ti20不抑制IL-33诱导的NF-κB的激活。图8D表明，小分子化合物Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20不抑制IL-36诱导的NF-κB的激活。以上实验结果共同说明小分子化合物Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20特异性抑制TNFα诱导的NF-κB的激活。
图8E表明，小分子化合物Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20抑制TNFα诱导的下游基因CXCL1和CXCL2的转录。图8F表明，小分子化合物Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20不抑制IL-1β诱导的下游基因CXCL1和CXCL2的转录。以上实验结果共同说明小分子化合物Ti2、Ti15、Ti16、Ti17、Ti18、Ti19和Ti20特异性抑制TNFα诱导的下游基因CXCL1和CXCL2的转录。
测试例3：化合物通过靶向TNFR1-TRADD-RIP1-TRAF2复合物抑制TNF信号通路
采用实施例1中获得的化合物和合成的化合物进行如下试验：
在HCT116-Nifty细胞(2×105个细胞)中，转染TNFR1、TRADD、RIP1、TRAF2、IKKβ或p65表达质粒(0.5μg)，4小时后，加入本发明上述实施例中获得的各化合物化合物(40μM)处理12小时，之后弃掉培养基，加入1×passive lysis buffer裂解液(100μl/孔)裂解细胞15分钟，然后检测细胞裂解液中的荧光素酶报告基因活性。其中，每种化合物设置至少2个平行实验组。检测结果表明本发明的化合物均通过靶向TNFR1-TRADD-RIP1-TRAF2复合物抑制TNF信号通路，其中本测试例示例性地展示Ti2、Ti11和Ti13的检测结果，分别参见图9。
图9A表明，小分子化合物Ti2抑制上游蛋白TNFR1、RIP1和TRAF2介导的NF-κB的激活，但不抑制下游蛋白IKKβ和p65介导的Nifty的激活。图9B表明，小分子化合物Ti11抑制上游蛋白TNFR1和TRADD介导的NF-κB的激活，但不抑制下游蛋白IKKβ和p65介导的Nifty的激活。图9C表明，小分子化合物Ti13抑制上游蛋白TNFR1介导的NF-κB的激活，但不抑制下游蛋白IKKβ和p65介导的NF-κB的激活。
因此，以上结果可说明本发明的化合物均可通过靶向TNFR1-TRADD-RIP1-TRAF2复合物抑制TNF信号通路。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

1.化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备试剂中的用途，所述试剂用于抑制TNF信号通路；
所述化合物具有如下(IIa2)、(IIIa1)或(IIIb)所示的结构：
1）(IIa2)，
其中，X3为N、X4为C或N、X6为C或N，
R3为H、卤素、-C1~3烷基或者-C1~3氧烷基，
R7为H或者-C1~3烷基，
R8为H或者-C1~3烷基，
R11为任选被卤素或-C1~3烷基取代的-5~7元芳基；
2）(IIIa1)，
其中，X1为N，
p1为2、3、4或5，
R4为H、任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基，
R10为任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基；
3）(IIIb)，
其中，p2为0、1、2或3，
R4为任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基，
R6为-N(CH3)2、-C1~3氧烷基或者-C(O)-NH(CH3)，
R10为任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，(IIa2)所示的化合物中，
X4为C、R7为H，和/或
R3为H，和/或
R8为H，和/或
R11为任选被卤素或-C1~3烷基取代的-6元芳基。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，(IIIa1)所示的化合物中，
p1为2、3或4，和/或
R4为-C1~3烷基，和/或
R10为-C1~6烷基。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，(IIIb)所示的化合物中，
R4为-C1~3烷基，和/或
R6为-N(CH3)2，和/或
R10为-C1~6烷基。
5.化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备试剂中的用途，所述试剂用于抑制TNF信号通路；所述化合物具有如下结构：
Ti1、Ti2、Ti3、
Ti4、Ti5、Ti7、
Ti8、Ti9、Ti10、
Ti11、Ti13、Ti19、
Ti20、Ti25、Ti28、
Ti30、Ti31、Ti32、
Ti33、Ti34、Ti35a、
Ti35b、Ti36、Ti37、
Ti38、Ti39、Ti42、
Ti44、Ti45、Ti47、
Ti52、Ti53、Ti55、
Ti57、Ti59。
6.化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗TNFα的活性过高和/或表达过量产生的相关疾病；
所述化合物具有如下(IIa2)、(IIIa1)或(IIIb)所示的结构：
1）(IIa2)，
其中，X3为N、X4为C或N、X6为C或N，
R3为H、卤素、-C1~3烷基或者-C1~3氧烷基，
R7为H或者-C1~3烷基，
R8为H或者-C1~3烷基，
R11为任选被卤素或-C1~3烷基取代的-5~7元芳基；
2）(IIIa1)，
其中，X1为N，
p1为2、3、4或5，
R4为H、任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基，
R10为任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基；
3）(IIIb)，
其中，p2为0、1、2或3，
R4为任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基，
R6为-N(CH3)2、-C1~3氧烷基或者-C(O)-NH(CH3)，
R10为任选被一个或多个卤素取代的-C1~6烷基。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，(IIa2)所示的化合物中，
X4为C、R7为H，和/或
R3为H，和/或
R8为H，和/或
R11为任选被卤素或-C1~3烷基取代的-6元芳基。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，(IIIa1)所示的化合物中，
p1为2、3或4，和/或
R4为-C1~3烷基，和/或
R10为-C1~6烷基。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，(IIIb)所示的化合物中，
R4为-C1~3烷基，和/或
R6为-N(CH3)2，和/或
R10为-C1~6烷基。
10.化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗TNFα的活性过高和/或表达过量产生的相关疾病，所述化合物具有如下结构：
Ti1、Ti2、Ti3、
Ti4、Ti5、Ti7、
Ti8、Ti9、Ti10、
Ti11、Ti13、Ti19、
Ti20、Ti25、Ti28、
Ti30、Ti31、Ti32、
Ti33、Ti34、Ti35a、
Ti35b、Ti36、Ti37、
Ti38、Ti39、Ti42、
Ti44、Ti45、Ti47、
Ti52、Ti53、Ti55、
Ti57、Ti59。
11.根据权利要求7~10任一项所述的用途，其特征在于，所述TNFα的活性过高和/或表达过量产生的相关疾病包括炎性疾病、感染性休克或糖尿病。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述炎性疾病包括动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、免疫介导的炎症性疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述免疫介导的炎症性疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣、葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎或狼疮。
14.根据权利要求7~10任一项所述的用途，其特征在于，所述TNFα的活性过高和/或表达过量产生的相关疾病包括由免疫复合物介导的其它疾病。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述由免疫复合物介导的其它疾病包括天疱疮和肾小球肾炎、先天性甲状腺功能亢进、迟发型过敏反应、肉样瘤病、贝堤特氏病、慢性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、成人史提尔氏病、原发性干燥症、硬皮病、银屑病、斑块状银屑病、巨细胞动脉炎、SAPHO综合症、原发性胆汁性肝硬化、内样瘤病、骨髓发育不良症候群、Wegener综合症和其它血管炎、血液肿瘤、耳蜗前庭紊乱、巨噬细胞活化综合症、哮喘、间质性肺疾病、丙型肝炎、肺纤维症、诱导排卵、克罗恩病、移植物抗宿主反应、败血症休克、恶病质、厌食或多发性硬化。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038992A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
CN104428293A (zh) * 2012-06-11 2015-03-18 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2400368A1 (en) * 1992-12-02 1994-06-09 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
CA2575571A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Serenex, Inc. 2,8-disubstituted naphthyridine derivatives
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
CN101142209A (zh) * 2005-02-16 2008-03-12 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶
JP2008231030A (ja) * 2007-03-20 2008-10-02 Aphoenix Inc インドール化合物の新規医薬用途及び新規インドール化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038992A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
CN104428293A (zh) * 2012-06-11 2015-03-18 Ucb生物制药私人有限公司 调节TNFα的苯并咪唑类

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN Columbus;Registry;《STN Columbus》;20160602;1-29 *

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