CN117756723A - 一种egfr抑制剂的衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)化合物EGFR抑制剂的衍生物及其制备方法与应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种式(I)化合物EGFR抑制剂的衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
肺癌是中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，EGFR(Epidermal Growth FactorReceptor，表皮生长因子受体)是NSCLC(Non-Small Cell Lung Cancer，非小细胞肺癌)中最常见的驱动基因，30％～50％的亚裔NSCLC患者存在EGFR基因突变。
CN105601573A公开了式(I)化合物，其为一种第三代EGFR TKI(Tyrosine KinaseInhibitors，酪氨酸激酶抑制剂)；CN110372607A中公开了一种式(I)化合物药学上可接受的盐；CN110446701A中公开了一种式(I)化合物的制剂。
式(I)化合物的制剂，开展了治疗经既往EGFR-TKI治疗后进展的T790M+或原发性T790M+局部晚期或转移性NSCLC的相关临床研究，其中一项关键临床研究共计入组301例受试者，患者临床获益明显。经第三方独立影像评估(IRC)的客观缓解率(ORR)为68.8％；IRC评估的中位无进展生存期(PFS)为11.0个月；脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者IRC评估的ORR为64.6％。临床研究相关总结公开于期刊Journal of ThoracicOncology(Efficacy and Safety of Limertinib(ASK120067)in Patients With LocallyAdvanced or Metastatic EGFR Thr790Met-Mutated NSCLC:A Multicenter,Single-Arm,Phase 2b Study)。
发明内容
本发明公开了式(I)化合物EGFR抑制剂的衍生物，例如式(II)化合物、氧化杂质、双键自加成相关的杂质、代谢产物等。
本发明的第一方面，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，R1选自H、或C1-4烷基。优选的，所述R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。优选的，所述R1为H。优选的，所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
本发明的一个实施方案，所述式(II)化合物为式(IIa)化合物；即R1＝甲基。式(I)化合物合成过程中，产物式(I)化合物与R1-OH(甲醇)发生加成反应，可能生成式(IIa)化合物。
本发明的一个实施方案，所述式(II)化合物为式(IIb)化合物；即R1＝H。式(I)化合物合成过程中的中间态在碱性下水解，或者式(I)化合物在水中降解(尤其在碱性溶液中)，都有可能生成式(IIb)化合物。
本发明的第二方面，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案，提供了式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案，提供了式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三方面，提供一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的一个实施方案，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，含有质量百分数不低于95％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐；
优选地含有质量百分数不低于98％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐；
更优选地含有质量百分数不低于99％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，含有质量百分数不低于95％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐；
优选地含有质量百分数不低于98％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐；
更优选地含有质量百分数不低于99％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，式(II)化合物中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
本发明的一个实施方案，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。
本发明的一个实施方案，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1；其中，式(II)化合物中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
本发明的一个实施方案，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。
本发明中，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。
本发明中，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，由具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。
本发明公开的式(I)化合物的衍生物，例如式(II)化合物、氧化杂质、双键自加成相关的杂质、代谢产物等，可以应用于式(I)化合物的质量控制、体内外药理药效研究；从而保障式(I)化合物及其药物制剂在医疗应用中的安全性、有效性与质量可控。
附图说明
图1为实施例1制得的式(IIa)化合物的HNMR图谱；
图2为实施例2制得的式(IIb)化合物的HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1N-(5-((5-氯-4-(萘-2-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙酰胺(式IIa化合物)
式(I)化合物在甲醇中回流，制备液相分离，得到式(IIa)化合物；纯度94.23％。制得的式(IIa)化合物质谱检测的分子离子峰(M+H)+的m/z为578.2659，与分子量相符。HNMR(溶剂氘代DMSO)图谱如图1所示。
实施例2N-(5-((5-氯-4-(萘-2-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙酰胺(式IIb化合物)
式(I)化合物在双氧水和丙酮的混合液中搅拌过夜，脱溶，制备液相分离，得到式(IIb)化合物；纯度：99.15％。制得的式(IIb)化合物质谱检测的分子离子峰(M+H)+的m/z为564.2454，该数值与分子量相符。HNMR(溶剂氘代DMSO)图谱如图2所示。
实施例3式(I)化合物的制剂中有关物质检测
参考CN110446701A，制得式(I)化合物的片剂七批。采用《中国药典》(2020年版)四部通则0512记载的高效液相色谱法检测有关物质。
各批次片剂中，式(IIa)化合物的含量约为0.039％～0.093％(与片剂中式(I)化合物自身对照的含量)。
所有批次片剂中，均未检出式(IIb)化合物；选择其中部分批次加速稳定性放样6个月，均未检出式(IIb)化合物；选择其中部分批次长期稳定性放样36个月，均未检出式(IIb)化合物；。
部分批次片剂中，检出式(I)化合物的一种氧化杂质；部分批次片剂中，检出式(I)化合物的多种氧化杂质。
同时还对片剂中式(I)化合物的多种与双键自加成相关的杂质进行了检测，每批次中，与双键自加成相关的杂质之和都没有超过0.1％。
实施例4式(I)化合物的代谢物
采用UPLC/Q-TOF MS法，鉴定了式(I)化合物在各种属(人、犬、猴、大鼠、小鼠)肝细胞孵化体系中可能的代谢产物。主要检测到N-去甲基代谢物、N-去烷基代谢物、谷胱甘肽结合型代谢物、和半胱氨酸结合型代谢物。
采用UPLC-UV/Q-TOF MS法，鉴定了大鼠单次灌胃给予9mg/kg式(I)化合物后血浆、尿样、粪样和胆汁样品中可能的代谢产物。结果显示，可检测到N-去烷基并去甲基代谢物、N-去甲基代谢物、半胱氨酸结合型代谢物、亚硫酸结合代谢物、半胱氨酰甘氨酸结合型代谢物、谷胱甘肽结合型代谢物、N-去烷基代谢物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
其中，R1选自H、或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
3.式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，
4.式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，
5.权利要求1～4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品的应用；所述药物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
6.一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
其特征在于，所述药物组合物中含有质量百分数不低于95％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的权利要求4所述的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有质量百分数不低于98％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有质量百分数不低于99％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
其特征在于，所述药物组合物中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。
10.一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
其特征在于，所述药物组合物中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与权利要求4所述的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。
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