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CN117715941A - 抗cd154抗体及其用途 - Google Patents

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CN117715941A
CN117715941A CN202280053068.9A CN202280053068A CN117715941A CN 117715941 A CN117715941 A CN 117715941A CN 202280053068 A CN202280053068 A CN 202280053068A CN 117715941 A CN117715941 A CN 117715941A
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CN
China
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antibody
amino acid
acid sequence
seq
cells
Prior art date
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CN202280053068.9A
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郑埈昊
崔景镐
金相壹
李英在
金秀晶
朴绪玲
黄诗媛
姜东旻
金修利
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SNU R&DB Foundation
Original Assignee
Industry Collaboration Foundation of Ewha University
SNU R&DB Foundation
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Abstract

本发明涉及与CD154特异性结合的抗体，具体地，涉及：一种抗体，其包括包含SEQ ID NO：1至3的氨基酸序列的HCDR、和包含SEQ ID NO：4至6的氨基酸序列的LCDR；以及包含所述抗体和药物的药物组合物，用于预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病或器官移植排斥反应。

Description

抗CD154抗体及其用途
技术领域
本发明涉及与CD154特异性结合的抗体，具体地，涉及识别在激活的T细胞的表面上表达的CD154的抗体；以及用于预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病或器官移植排斥的药物组合物，所述药物组合物包含所述抗体和药物。
背景技术
T细胞的激活是炎症性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥等中必不可少的现象，并且除了T细胞受体参与以外，还需要共刺激信号。新激活的T细胞的CD154与抗原呈递细胞(APC)的CD40结合，从而促进CD80和CD86的表达，并促进细胞因子产生。CTLA-4Ig(阿巴西普(abatacept,Orencia))和贝拉西普(belatacept)(Nulojix)，与CD80和CD86结合以抑制APC的CD80/CD86与T细胞的CD28之间的结合，有效抑制T细胞激活，从而防止自身免疫性疾病的进展(Nature Review Immunol,2001,1:220)。
除了CD28以外，已鉴定了许多T细胞共激活信号。然而，疾病治疗中最重要的信号传导途径是通过T细胞中CD154(CD40L)和CD40之间的相互作用的信号。CD4+T细胞的CD154表达水平与患有自身免疫性关节炎的患者中的疾病严重程度、临床结果、疾病缓解、TNF抑制剂的治疗效果密切相关(Cells,2019,8:927)。与CD154的抗体结合不仅可以抑制与CD40的相互作用，还通过补体介导的细胞毒性(CDC)消除表达CD154的激活的T细胞，从而抑制MHC错配的皮肤移植模型中的移植排斥(Nature Medicine,2003,3:1275)。从那以后，已积极进行与CD154结合的抗体的临床开发，使得已开发BG9588、IDEC-131和ABI793。然而，由于发生血栓栓塞，已停止开发。发现原因是如下问题，从激活的血小板分泌的可溶性CD154与抗体形成免疫复合物，然后与血小板的FcγRIIa结合，从而激活血小板(J Immunol,2010,185:1577)。此后，VIB4920(不含Fc的CD154阻断剂)正在针对干燥综合征(Sjogren’ssyndrome)进行临床开发(NCT04129164)。此外，作为抗CD40L抗体，Darpirolizumab pegol(NCT04294667)和SAR441334(INX-021；NCT04572841，NCT05039840，NCT04879628)也正在以各种形式进行临床开发以通过抑制与Fc受体的结合来抑制血栓栓塞的诱导。
CD40(CD154的配体)的抑制剂也在开发中，但CD40抑制剂的临床效果不如CD154抑制剂的临床效果。该结果的原因之一是除了CD40以外，也存在例如CD11b等CD154的其它配体(Am J Transplant,2020,20:2216)。
因此，需要开发能够特异性靶向CD154以诱导CD154+T细胞的特异性死亡、同时抑制CD154和CD40之间的相互作用的抗体。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供能够特异性靶向CD154、从而与CD154+T细胞特异性结合的抗体。
此外，本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含抗CD154抗体。
此外，本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗器官移植排斥的药物组合物，所述药物组合物包含抗CD154抗体。
用于解决问题的方案
1.一种抗体，其包括：重链，所述重链包括具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR3；和轻链，所述轻链包括具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCDR1)、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR3。
2.根据上述1的抗体，其还包括具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列和SEQ ID NO：8的氨基酸序列的单链可变片段(scFv)。
3.根据上述1的抗体，其中抗体与人CD154(分化簇154)结合。
4.一种抗体-药物缀合物，其中药物缀合至根据上述1至3中任一项的抗体。
5.根据上述4的抗体-药物缀合物，其中药物通过接头或者二抗缀合至抗体。
6.根据上述4的抗体-药物缀合物，其还包括半抗原。
7.根据上述6的抗体-药物缀合物，其中半抗原为可替宁(cotinine)。
8.根据上述4的抗体-药物缀合物，其中药物选自由一甲基澳瑞他汀E(monomethylauristatin E,MMAE)、美登素(mertansine,DM1)、卡奇霉素类(calicheamicins)、吡咯并苯二氮卓(pyrrolobenzodiazepine,PBD)二聚物、α-鹅膏蕈碱(alpha-amanitin)和倍癌霉素(duocarmycin)组成的组。
9.一种药物组合物，其用于预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病，所述药物组合物包含根据上述4至8中任一项的抗体-药物缀合物。
10.根据上述9的组合物，其中T细胞介导的自身免疫性疾病选自由移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、多发性硬化症、狼疮肾炎、银屑病(pSS)、原发性局灶节段性肾小球硬化症和免疫性血小板减少症组成的组。
11.一种药物组合物，其用于预防或治疗器官移植排斥，所述药物组合物包含根据上述4至8中任一项的抗体-药物缀合物。
发明的效果
本发明还提供与CD154特异性结合的新型抗体。优选地，其用作抗体-药物缀合物，其中药物缀合至抗CD154抗体，并且所述抗体-药物缀合物可用作用于预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的药物组合物。
附图说明
图1显示通过流式细胞术确认抗CD154抗体与CD154+L细胞的结合。
图2显示通过流式细胞术确认含有LALA突变的抗CD154抗体与CD154+L细胞的结合。
图3显示通过流式细胞术确认在活化培养基中培养CD4+T细胞后，随时间的CD4+CD154+T细胞的比的数据，并且确认CD4+CD154+T细胞和抗CD154抗体的结合。
图4显示确认抗CD154抗体与CD154结合、从而抑制CD154的功能的结果。
图5显示确认抗CD154抗体的血液半衰期。
图6显示确认抗CD154抗体的细胞内的内化和定位。
图7显示确认抗CD154抗体-药物缀合物能够杀死CD154+L细胞的结果。
图8显示确认含LALA突变的抗CD154抗体-药物缀合物能够杀死CD154+L细胞的结果。
图9显示确认抗CD154抗体-药物缀合物能够杀死CD154+T细胞的结果。
图10显示抗CD154抗体的氨基酸序列。
图11显示部分人源化抗体的scFv区的氨基酸序列，其中13个鸡源性残基被人源性残基取代。
图12显示抗CD154抗体的LCDR氨基酸序列和HCDR氨基酸序列。
图13显示部分人源化抗体的scFv区的氨基酸序列，其中25个鸡源性残基被人源性氨基酸序列取代。
图14显示部分人源化抗体的scFv区的氨基酸序列，其中31个鸡源性残基被人源性氨基酸序列取代。
图15是通过将MMAE与含有LALA突变的抗CD154抗体(IgG1)结合而获得的抗体-药物缀合物的示意图。
图16显示通过HIC-HPLC确认抗CD154抗体和FcBP接头之间是否存在缀合的数据。
图17显示通过HIC-HPLC确认抗CD154抗体和MMAE药物之间是否存在缀合的数据。
具体实施方式
下文中，将详细描述本发明。除非另有定义，否则本说明书中的所有术语为与本发明所属领域的技术人员所理解的术语的一般含义相同的。此外，如果一般含义与本说明书中使用的术语的含义冲突，该术语遵循本说明书中使用的含义。
本发明涉及一种抗体，其包括：重链，所述重链包括具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ IDNO：3的氨基酸序列的HCDR3；和轻链，所述轻链包括具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCDR1)、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR3。
只要本发明的抗体具有SEQ ID NO：1至3的HCDR氨基酸序列、和SEQ ID NO：4至6的LCDR氨基酸序列，对其余的氨基酸序列没有限制。例如，其可以是包括其中包含SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的氨基酸序列的单链可变片段(scFv)的抗体，但不限于此。
在包括单链可变片段的抗体的情况下，重链可变区序列和轻链可变区序列可以通过接头等连接。接头序列可以由本领域技术人员来选择而没有限制，接头序列的实例可为SEQ ID NO：15的氨基酸序列，但不限于此。
抗体的识别抗原的特定表位以形成抗原-抗体复合物的主要区域，例如重链和轻链的可变区，特别是互补决定区(CDR)，有助于该复合物的形成。因此，在本发明的范围内，本发明可以包括上述抗体的单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体等，其包括本发明的抗体的上述可变区、特别是CDR。人源化抗体可以是例如包括SEQ ID NO：9的氨基酸序列和SEQ IDNO：10的氨基酸序列的抗体、或包括SEQ ID NO：11的氨基酸序列和SEQ ID NO：12的氨基酸序列的抗体。可选地，其可以是包括SEQ ID NO：13的氨基酸序列和SEQ ID NO：14的氨基酸序列的抗体，但不限于此。
此外，只要本发明的单克隆抗体的可变区、特别是CDR是相同的，IgG1至IgG4等IgG亚类也可以包括在本发明的范围内。此外，也可以包括在一些IgG亚类的氨基酸序列中存在突变的情况。例如，当人IgG1序列中存在LALA突变(Leu234Ala/Leu235Ala)时，可以抑制抗Fc抗体与Fc区的结合，从而最小化例如血栓栓塞等副作用。此外，本发明可以包括抗体分子的功能片段以及具有两条全长轻链和两条全长重链的完整形式，只要它们具有上述结合特性即可。抗体分子的功能片段是指至少具有抗原结合功能的片段，并且可以包括Fab、F(ab')、F(ab')2和Fv等，但不限于此。
此外，即使本发明的抗体是双特异性、三特异性或能够与更多抗原结合的多重抗体，无论序列如何，任何抗体可以包括在本发明的范围内，只要至少一个抗原结合位点具有SEQ ID NO：1至3的HCDR序列、和SEQ ID NO：4至6的LCDR序列。例如，其可以是具有分别与CD154和半抗原特异性结合的可变片段(Fv)序列的双特异性抗体。在这种情况下，可以通过使半抗原和药物等缀合来制备抗体-药物缀合物，但不限于此。
本发明的抗体可以与CD154(分化簇154)结合。CD154对应于主要在激活的CD4+T细胞(即能够主动进行免疫应答的CD4+T细胞)中表达、并且在静息的(resing)(非激活的)T细胞中不表达的细胞表面蛋白。然而，除了CD4+T细胞以外，上述抗体也可以在激活的CD8+T细胞、自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或激活的血小板的表面上表达。因此，本发明的抗体可相当于可以区分激活的T细胞和静息的T细胞、并由此与激活的T细胞的表面蛋白质选择性结合的抗体。本发明的抗体可以与选自包括人、恒河猴(Macacamulatta,Rhesus macaque)、夜猴(Aotus trivirgatus,Douroucouli)、和白枕白眉猴(Cercocebus atys)的组中的任一者的CD154结合，但不限于此。
此外，本发明涉及其中药物缀合至抗体的抗体-药物缀合物。
本发明的抗体-药物缀合物能够将药物递送至抗体可特异性结合的细胞。具体地，通过将能够与CD154特异性结合的本发明的抗体和药物缀合，可以将药物选择性地递送至表达CD154的细胞。
在本发明中，抗体和药物之间的缀合可以是直接结合、或者是通过接头或与抗体连接的二抗的间接结合，但并不限于此。例如，只要可以将抗体和药物共同递送至靶细胞，就是充分的。
在本发明中，二抗是指与结合抗原的另一抗体(一抗)的氨基酸序列特异性结合的抗体，并且在结合靶方面，其相当于与直接结合靶抗原的一抗不同的术语。在本发明中，接头用于将药物和抗体连接。例如，将接头序列连接至抗体的Fc序列，然后将接头序列和药物连接以形成抗体-接头-药物。可选地，如上所述，抗体可被构建成双特异性抗体，并且可以使用半抗原-接头-药物，使得其与半抗原特异性Fv区结合。接头和二抗均用于将本发明的抗体与药物缀合，并且可以根据本领域技术人员使用的任何方法来使用，只要其旨在将抗体与药物缀合即可，无论二抗序列或接头的类型。
在本发明中，药物的类型可以通过本领域技术人员根据目的进行选择而无限制。例如，为了杀死在表面上表达CD154的激活的T细胞，药物可以选自包括一甲基澳瑞他汀E(MMAE)、美登素(DM1)、卡奇霉素、吡咯并苯二氮卓(PBD)二聚物、α-鹅膏蕈碱和倍癌霉素的组，并与抗体缀合。如上所述，缀合方法可以选自已知的方法而无限制，并且药物的类型可以取决于目的而变化。
在本发明中，抗体-药物缀合物可以进一步包括半抗原。在本发明中，半抗原旨在通过接头与药物缀合，并且与本发明的抗体中具有对半抗原为特异性的结合位点的Fv区结合，使得形成稳定的抗体-药物缀合物。因此，任何半抗原可以包括在本发明的范围内而无限制，只要其对应于上述目的即可。即，半抗原的实例可以包括可替宁。然而，不限于此，只要为非免疫原性的、但具有抗原性且能够形成半抗原特异性抗体，任何分子可为充分的。
当使用本发明的抗体-药物缀合物时，由于抗体-药物缀合物(下文中称为ADC)方式的作用机制，其能够预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病；或抑制器官移植排斥。ADC是通过将药物与抗体缀合来注射药物的方法，并且相当于如下原理的治疗方法：在表达抗原(其与抗体特异性结合)的细胞中诱导抗体的内化，从而将药物递送至细胞，并最终细胞特异性地递送药物。如上所述，在与通过抗CD154抗体位点激活的T细胞结合后，这些被内化至细胞中，并通过所缀合的药物来引起T细胞的死亡，从而表现对上述疾病的预防或治疗效果。
此外，本发明涉及用于预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含抗体-药物缀合物。
在本发明中，T细胞介导的自身免疫性疾病是指由于T细胞的过度增殖或过度激活，将T细胞的免疫应答诱导至比正常状态更高的水平，从而引起的自身免疫性疾病。例如，T细胞介导的自身免疫性疾病可以是选自包括移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、多发性硬化症、狼疮肾炎、银屑病(pSS)、原发性局灶节段性肾小球硬化症和免疫性血小板减少症的组中的任何疾病。然而，不限于此。
此外，本发明涉及用于预防或治疗器官移植排斥的药物组合物，所述药物组合物包含抗体-药物缀合物。
本发明的抗体-药物缀合物可以通过抑制参与器官移植过程或器官移植后排斥的激活的T细胞的免疫应答来抑制器官移植排斥。
根据药学领域中的任何常规方法，将本发明的药物组合物配制成适合于施用至患者体内的单位剂型，优选用于施用蛋白质药物的制剂的形式，并且可以根据本领域常用的任何施用方法、通过肠胃外施用途径来施用，包括静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、肺、经皮、皮下、腹膜内和鼻，但不限于此。
适合于上述目的的制剂优选为用于肠胃外施用的制剂，例如，注射剂如注射用安瓿、输注剂和喷雾剂如无针注射器(hypospray)。在用于注射或输注的制剂的情况下，其可以采取悬浮液、溶液或乳液的形式，并且也可以包括配制剂如悬浮剂、防腐剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，抗体分子可配制成在使用前可以用合适的无菌液体重构的干燥形式。
作为本发明的药物组合物的活性成分，抗体可以以每天0.01至50mg/kg体重、优选0.1至20mg/kg体重、一次或分多次施用至哺乳动物包括人。然而，应理解，活性成分的实际剂量应当是根据各种因素来确定的，例如要预防或治疗的疾病，疾病的严重程度，施用途径，患者的体重、年龄和性别，药物组合，反应敏感性，和对治疗的耐受性/应答等。因此，上述剂量不以任何方式限制本发明的范围。
下文中，将借助于以下实施例来更详细地描述本发明，以便具体描述本发明。
实施例1.抗CD154抗体(抗hCD154)的建立
为了制备针对人CD154的单克隆抗体，从用人CD154在鸡中进行免疫接种后制备的抗体文库，开发出与在细胞膜表面上表达的人CD154结合的抗体。具体方案根据先前确立的方法进行。抗体的重链和轻链的CDR序列示于图12，可变区序列示于图10。
然后，为了制备其中抗CD154区和抗可替宁scFv(单链可变片段)结合的融合抗体，制备了载体，其中通过接头(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)4将抗体的轻链和重链的末端区与抗可替宁ScFv结合，然后根据常规已知的方法、使用25-kDA线性聚乙烯亚胺(Polyscience,Warrington,PA,USA)将所述载体转染至HEK293F细胞(Invitrogen)。然后，使用蛋白A琼脂糖珠(RepliGen,Waltham,MA,USA)、通过色谱法分离抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv抗体。
此外，为了在抗体人源化过程中制备含有LALA突变的IgG，在人IgG1中诱导Leu234Ala和Leu235Ala突变。其后，通过基因重组制备载体，其中将抗hCD154抗体的重链和轻链分别与含LALA突变的IgG1重链恒定区和Igκ轻链恒定区连接。然后，按照与上述相同的方式分离抗体，从而产生抗hCD154(1H8-7B)IgG1(LALA)抗体(图11)。
实施例2.抗CD154抗体的hCD154结合能力的确认(体外)
为了确定抗体与hCD154的结合能力，用表达hCD154的L细胞或非表达的L细胞对上述实施例1中制备的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv融合蛋白进行处理，然后进行流式细胞术。具体地，用连续稀释的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv融合蛋白对L细胞(hCD154-)或L细胞(hCD154+)进行处理，孵育，然后使用APC缀合的抗Cκ抗体来测定与细胞结合的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv融合蛋白的量。每个样品使用10,000个细胞进行分析。作为结果，确认CD154+L细胞与1H8抗体激活的人T细胞结合(图1)。
此外，也以相同的方法对含有LALA突变的抗hCD154(1H8_7B)IgG1(LALA)进行实验，确认其能够与在L细胞的表面上表达的人CD154结合，与先前的抗体一样(图2)
实施例3.人激活的CD4+T细胞中的CD154表达的确认和抗CD154抗体的结合能力的确认
原代人CD4+T细胞通过用抗CD28和抗CD3抗体进行处理3天来激活，并在人IL-2中培养2天。在激活相应的细胞系后即刻，使用PE标记的小鼠抗hCD154抗体和FITC标记的小鼠抗CD4抗体分别在6小时、48小时、96小时、120小时和150小时测量hCD154表达水平。作为结果，确认在6小时后，整个细胞系的约60％为CD4+/CD154+T细胞。此外，确认即使在多至150小时后平均存在约50％的双阳性细胞(图3A和3B)。在每个时间点使用10,000个细胞进行分析。
根据上述结果，用实施例1的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv抗体对T细胞激活后6小时的原代人CD4+T细胞进行处理，并使用APC缀合的抗Cκ抗体来测定与细胞结合的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv融合蛋白的量，从而确定抗体是否与T细胞结合。作为结果，确认1H8抗体与激活的CD4+T细胞结合(图3C)。
实施例4.抗CD154抗体的CD154-CD40结合抑制能力的确认
在将人CD154或表达CD154的L细胞与CD40+Daudi细胞共培养的情况下，通过关注Daudi细胞表达CD80和CD86的事实，将抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv融合蛋白(2,500nM)与重组HA标记的hCD154蛋白(250nM)混合，并用于Daudi细胞的处理。此外，用CD154+L细胞或抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv融合蛋白(30nM)对Daudi细胞进行处理。然后，用PE标记的小鼠抗CD80抗体和FITC标记的小鼠抗CD86抗体测定CD80和CD86的表达水平。
作为结果，确认当处理重组HA标记的hCD154蛋白或当用CD154+L细胞对Daudi细胞进行处理时，CD86和CD80的表达水平增加，然而在将抗hCD154x可替宁scFv-hCκ-scFv抗体一起用于进行处理时，表达水平的增加幅度显著减少。因此，阐明了抗CD154抗体能够有效地抑制CD154和CD40的结合(图4)。
实施例4.抗CD154抗体在血液中的半衰期的确认
NSG小鼠(n＝4)静脉内注射500μg的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv。然后，在不同时间间隔从眼眶静脉采集血液样品，并通过ELISA测定血液中的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv的浓度。具体地，用血液或标准溶液孵育用重组hCD154蛋白涂布的微量滴定板，使用HRP缀合的抗人CK抗体作为探针和TMB作为底物进行测量。所有实验重复3次，数据表示为平均值和标准差。
作为结果，确认直至注射后约20小时抗体也能够维持而不分解，半衰期为约6小时(图5)。
实施例5.抗CD154-药物缀合物(抗hCD154(1H8-7B)IgG1(LALA)-MMAE)的制备
将实施例1中提及的抗hCD154(1H8-7B)IgG1(LALA)与MMAE结合以制备抗体-药物缀合物(图15)。
具体地，合成FcBP(Orn)-N3接头，对于在pH 7.4 1x磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液上的抗体的K248位置处的叠氮化物引入，将每抗体(1.53mg，10.2nmol)3.0当量(30.6nmol)的化合物FcBP(Orn)-N3置于反应溶液中，然后进行反应。在室温下进行反应6小时，通过HIC-HPLC监测完整过程，包括反应的终止。作为结果，在反应后，确认存在抗CD154抗体和FcBP接头之间的反应，如图16中所示。通过透析(Dialysis,pH 7.4 1x PBS)三次来进行纯化以得到CD154叠氮化物(产率＝91％)。
然后，使用CD154-N3制备抗体-药物复合物，其中通过化合物FcBP(Orn)-N3引入两个叠氮化物分子。使用0.9mg/mL的浓度的1.7mL(10.2nmol)的量进行反应，尝试将DBCO-BG-MMAE药物与缀合至抗体的叠氮化物进行生物正交化学反应(biorthogonal chemistry)来缀合。使用相对于抗体为6.0当量(61.2nmol)的药物，并在pH 7.4 1x PBS缓冲液中、在室温下进行缀合反应3小时。观察缀合反应并通过HIC-HPLC进行确认(图17)。通过透析(Dialysis,pH 7.4 1x PBS)三次来进行纯化以得到抗CD154-MMAE ADC。
实施例6.抗CD154-药物缀合物的细胞间流动的确认
将hCD154+L细胞和hCD154-L细胞与抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv融合蛋白一起孵育。去除与细胞表面结合的抗体，固定细胞，并用FITC缀合的抗人CK抗体(绿色)染色。为了检测早期内体(early endosome)，用兔抗Rab5抗体处理细胞并孵育，然后使用AlexaFluor 546缀合的山羊抗兔IgG(红色)进行处理。使用DAPI对细胞核进行染色。
作为结果，确认抗hCD154 x可替宁scFv-h Cκ-scFv融合蛋白和早期内体在细胞中共定位(图6)。
实施例7.抗CD154-药物缀合物的细胞杀伤能力的确认
将通过用可替宁-倍癌霉素对抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv进行处理而制备的抗体-药物缀合物(抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv；可替宁-倍癌霉素)、或实施例5的抗体-药物缀合物(抗hCD154(1H8-7B)IgG1(LALA)-MMAE)分别对hCD154+L细胞和或hCD154-L细胞进行处理。然后，进行细胞毒性检测以测量取决于处理浓度的细胞死亡的程度。
作为结果，确认其中抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv与可替宁-倍癌霉素结合的抗体-药物缀合物、和其中MMAE与抗hCD154(1H8-7B)IgG1(LALA)结合的抗体-药物缀合物均能够杀死人工地表达人CD154的CD154+L细胞(图7和8)。
此外，通过流式细胞术，确认包含结合在一起的抗hCD154 x可替宁scFv-hCκ-scFv和可替宁-倍癌霉素的抗体-药物缀合物具有杀死CD4+T细胞的能力。将抗体-药物缀合物对CD4+T细胞进行处理48小时，使用碘化丙啶测定存活细胞/死亡细胞的比。作为测量结果，确认与仅药物处理(13.7％)相比，在用抗体-药物缀合物进行处理时，T细胞的死亡率增加(30.6％)(图9A)。此外，即使在通过可固定细胞活力染色(fixable viability stain，FVS)染色进行测量时，确认与仅用药物进行处理的情况(48.7％)相比，包含用抗体-药物缀合物进行处理60小时的CD4+T细胞的实验组显示出更高的杀伤能力(74.9％)(图9B)。此外，在分别表示样品(进行处理60小时)中的FVS的平均荧光强度(MFI)和细胞存活/死亡比时，仅用不结合倍癌霉素或hCD154的scFv-hCk-scFv进行处理时的死亡细胞率没有显著差异。另一方面，当用抗体-药物缀合物进行处理时，确认死亡细胞率显著增加，从而表明上述效果是由于抗体-药物缀合物自身。此外，也确认抗体-药物缀合物能够选择性地杀死表达hCD154的细胞。

Claims (11)

1.一种抗体，其包括：
重链，所述重链包括具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链互补决定区1(HCDR1)、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的HCDR2、和具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR3；和
轻链，所述轻链包括具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCDR1)、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR3。
2.根据权利要求1所述的抗体，其还包括具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列和SEQ ID NO：8的氨基酸序列的单链可变片段(scFv)。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体与人CD154(分化簇154)结合。
4.一种抗体-药物缀合物，其中药物缀合至根据权利要求1至3中任一项所述的抗体。
5.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物通过接头或者二抗缀合至所述抗体。
6.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其还包括半抗原。
7.根据权利要求6所述的抗体-药物缀合物，其中所述半抗原为可替宁。
8.根据权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物选自由一甲基澳瑞他汀E(MMAE)、美登素(DM1)、卡奇霉素类、吡咯并苯二氮卓(PBD)二聚物、α-鹅膏蕈碱和倍癌霉素组成的组。
9.一种药物组合物，其用于预防或治疗T细胞介导的自身免疫性疾病，所述药物组合物包含根据权利要求4至8中任一项所述的抗体-药物缀合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述T细胞介导的自身免疫性疾病选自由移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、多发性硬化症、狼疮肾炎、银屑病(pSS)、原发性局灶节段性肾小球硬化症和免疫性血小板减少症组成的组。
11.一种药物组合物，其用于预防或治疗器官移植排斥，所述药物组合物包含根据权利要求4至8中任一项所述的抗体-药物缀合物。
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