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CN117683051A - 四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用 - Google Patents

四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用 Download PDF

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CN117683051A
CN117683051A CN202311162433.2A CN202311162433A CN117683051A CN 117683051 A CN117683051 A CN 117683051A CN 202311162433 A CN202311162433 A CN 202311162433A CN 117683051 A CN117683051 A CN 117683051A
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CN
China
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halogen
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CN202311162433.2A
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罗会兵
屈粒
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Shanghai Allist Medicine Polytron Technologies Inc
Original Assignee
Shanghai Allist Medicine Polytron Technologies Inc
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Abstract

本发明公开了一种四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。本发明提供一种如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明的化合物对细胞Ba/F3 KRAS G12C、Ba/F3 KRAS G12D、Ba/F3 KRAS G12V、Ba/F3 KRAS G12A、Ba/F3 KRAS G12R、Ba/F3 KRAS G12S、Ba/F3 KRAS G13C、Ba/F3 KRAS G13D、Ba/F3 KRAS Q61H、Ba/F3 KRAS Q61K、Ba/F3 KRAS Q61R、H358、AsPC‑1、Capan‑1、H727、A549、HCT116、H460、MKN‑1和PSN‑1中的一种或多种的增殖有抑制活性，有望治疗和/或预防由KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K和KRAS Q61R介导的多种疾病。

Description

四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
技术领域
本发明涉及一种四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。
背景技术
RAS蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kDa的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与GTP或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合进行调节。当RAS蛋白与GDP结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化RAS蛋白释放出GDP，与GTP结合，处于“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。RAS蛋白本身具有弱的GTP酶活性，能够水解GTP到GDP，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GTP酶激活蛋白(GAP)参与，它能与RAS蛋白相互作用并大大促进其水解GTP到GDP的能力。任何在RAS蛋白中的影响其自身的GTP酶活性或其与GAP相互作用或其水解GTP到GDP的能力的突变，将会导致所述RAS蛋白处于延长的活化状态，延长活化的RAS蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终可能导致癌症。RAS基因家族三个成员：KRAS、NRAS和HRAS。
KRAS突变是最常见的致癌驱动因子，存在于多种肿瘤中：肺腺癌(32％)、结直肠癌(41％)、胰腺癌(86％)。KRAS突变又以第12位密码子的G12突变最为常见，例如，在KRAS突变的肺腺癌、结直肠癌及胰腺癌中，G12突变又分别占85％、68％及91％；G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R等突变形式。在KRAS G12突变的肺腺癌、结直肠癌、胰腺癌患者中，KRASG12D突变患者分别占比17％、45％、45％，KRAS G12V突变患者分别占比23％、30％、35％(例如，参见Moore,A.R.et al.Nat Rev Drug Discov 19,533(2020))。
目前仅有靶向KRAS G12C突变的抑制剂上市，靶向KRAS G12D突变的抑制剂也即将进入临床研究，而从KRAS G12C抑制剂中获益的患者群体只占携带KRAS变异群体的一小部分，超过85％的KRAS突变癌症仍然缺乏有效的治疗方法(参见Marco,H.H.et al.CancerDiscov 12,924(2022))，患者仍然需要靶向其他KRAS变异(如G12V，G12R，G12A)的疗法。
Pan-KRAS抑制剂可抑制多种KRAS突变体，有治疗更广泛的患者群体的潜力，存在巨大的未被满足的临床需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中Pan-KRAS抑制剂结构单一的问题，而提供了一种四并杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。本发明的化合物对细胞Ba/F3KRAS G12C、Ba/F3KRAS G12D、Ba/F3 KRAS G12V、Ba/F3 KRAS G12A、Ba/F3 KRAS G12R、Ba/F3 KRAS G12S、Ba/F3 KRAS G13C、Ba/F3 KRAS G13D、Ba/F3 KRAS Q61H、Ba/F3 KRAS Q61K、Ba/F3 KRAS Q61R、H358、AsPC-1、Capan-1、H727、A549、HCT116、H460、MKN-1和PSN-1中的一种或多种的增殖有抑制活性，有望治疗和/或预防由KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K和KRASQ61R中的一种或多种介导的多种疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供一种如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X1为-CR5-或-N-；
Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-C(＝O)-、-NR6C(＝O)-、-(CR7R7)p1-、-C(＝O)O-或-
C(＝O)NR6-；
Y2为-(CR7R7)p2-、-NR6-、-C(＝O)(CR7R7)p3-、-O(CR7R7)p4-或-NR6(CR7R7)p5-；
或者，Y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；
p1、p2、p3、p4和p5各自独立地为0、1、2或3；
每个R1各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-N(R6)2、-C(＝O)N(R6)2、C1-C6烷基、被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R1b取代的C1-C6烷基-O-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R1c取代的C2-C6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-C6炔基、-C(＝O)H、-CO2R5、5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基、被一个或多个R1e取代的5-10元杂芳基或被一个或多个R1f取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基、被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基或被一个或多个R1i取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i各自独立地为氘、-CN、卤素、-OH、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或-N(R6)2；
L为-O-(CR7R7)n1-、-S-(CR7R7)n2-、-N(R6)-(CR7R7)n3-、-SO-(CR7R7)n4-或-SO2-(CR7R7)n5-；
n1、n2、n4、n5和n6各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；
n3为1，2或3；
R2为-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(R6)2、-(CH2OR6)(CH2)n6OR6、-NR6C(＝O)-C6-C10芳基、-C(＝O)O-C1-C6烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R2b取代的3-7元环烯基、被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基、被一个或多个R2d取代的C6-C10芳基或被一个或多个R2e取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、被一个或多个R2-a取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个R2-b取代的C1-C4烷基-O-、-N(R6)2、(Cl-C4烷基)-C(＝O)-、氧代基(＝O)、-SO2F、(Cl-C4烷基)-SO2-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-O-、-CH2OC(＝O)N(R6)2、(Cl-C4烷基)-O-C(＝O)-NHCH2-、-CH2NHC(＝O)N(R6)2、(Cl-C4烷基)-C(＝O)NHCH2-、(吡唑基)-CH2-、(Cl-C4烷基)-SO2-NHCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(R6)2N-C(＝O)-O-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-C(＝O)NH-、苯基-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、-CN或-OH取代；所述(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-和(4-10元杂烷基)-CH2-里的4-10元杂环基任选被＝O取代；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R2-a和R2-b各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
R3为C6-C10芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R3a和R3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R3-b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R3-c取代的C1-C6烷基-S-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-d取代的C2-C6烯基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基、-N(R6)2、-(CH2)-C(＝O)N(R6)2、3-7元环烷基、被一个或多个R3-f取代的3-7元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e和R3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或3-7元环烷基；
R4b为H、氘、-N(R6)2、卤素、-OH、C1-C6烷基、-CN、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5为氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R5b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-或被一个或多个R5d取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R5a、R5b、R5c和R5d各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或3-7元环烷基；
每个R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基或5-10元杂芳基；
每个R7各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基或5-10元杂芳基；
或者环原子上的两个R7与其所连接的环原子一起形成氧代基(＝O)、3-7元环烷基或3-7元杂环基；
所述5-10元杂芳基、4-10元杂环基、3-7元杂环基、被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R1e取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R2e取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-里的“4-10元杂环基”、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-里的“4-10元杂环基”、(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”和被一个或多个R5d取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：Y1中，所述-NR6C(＝O)-中，羰基与Y2相连。
在某一方案中，Y1中，所述-C(＝O)O-中，氧与Y2相连。
在某一方案中，Y1中，所述-C(＝O)NR6-中，氮与Y2相连。
在某一方案中，Y2中，所述-C(＝O)(CR7R7)p3-中，羰基与Y1相连。
在某一方案中，Y2中，所述-NR6(CR7R7)p5-中，氮与Y1相连。
在某一方案中，Y2中，所述-O(CR7R7)p4-中，氧与Y1相连。
在某一方案中，当R1为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟。
在某一方案中，当R1为C1-C6烷基、被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R1b取代的C1-C6烷基-O-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中，当R1为C2-C6烯基或被一个或多个R1c取代的C2-C6烯基时，其中的C2-C6烯基独立地为C2-C4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
在某一方案中，当R1为C2-C6炔基或被一个或多个R1d取代的C2-C6炔基时，其中的C2-C6炔基独立地为C2-C4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
在某一方案中，当R1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种。
在某一方案中，当R1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当R1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基可独立地为5-6元杂芳基。
在某一方案中，当同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种。
在某一方案中，当同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基独立地可为5-6元杂环基。
在某一方案中，当同一环碳原子上的两个R1形成被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基时，所述被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基可独立地为被氧代和/或甲基取代的5-6元杂环基，例如
在某一方案中，当同一环碳原子上的两个R1形成5-10元杂芳基或被一个或多个R1e取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当同一环碳原子上的两个R1形成3-7元环烷基或被一个或多个R1f取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种。
在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为5-6元杂环基。
在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个R1稠合成5-10元杂芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当相邻环碳原子上的两个R1稠合成3-7元环烷基或被一个或多个R1i取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h或R1i为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I。
在某一方案中，当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h或R1i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中，当R2为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或-C(＝O)O-C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R2为3-7元环烷基或被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基。
在某一方案中，当R2为3-7元环烯基或被一个或多个R2b取代的3-7元的环烯基时，其中的3-7元环烯基独立地为3-6元环烯基，例如为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
在某一方案中，当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种。
在某一方案中，当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为双环。
在某一方案中，当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为螺环、并环或桥环，例如并环。
在某一方案中，当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为6-10元杂环基，例如五元并五环，还例如
在某一方案中，当R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基可独立地为被卤素取代的6-10元杂环基，例如氟代五元并五环，还例如
在某一方案中，当R2为C6-C10芳基、被一个或多个R2d取代的C6-C10芳基或-NR6C(＝O)-C6-C10芳基时，其中的C6-C10芳基独立地为苯基或萘基。
在某一方案中，当R2为5-10元杂芳基或被一个或多个R2e取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d和R2e为C1-C4烷基、被一个或多个R2-a取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或被一个或多个R2-b取代的C1-C4烷基-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为C2-C4烯基时，所述C2-C4烯基独立地为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为C2-C4炔基时，所述C2-C4炔基独立地为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(Cl-C4烷基)-C(＝O)-、(Cl-C4烷基)-SO2-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-O-、(Cl-C4烷基)-O-C(＝O)-NHCH2-、(Cl-C4烷基)-C(＝O)NHCH2-、(Cl-C4烷基)-SO2-NHCH2-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-或苯基-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-时，其中的4-10元杂环基可为4-7元杂环基，例如6元杂环基，还例如
在某一方案中，当R2-a或R2-b为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟。
在某一方案中，当R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基时，其中的C6-C10芳基独立地为苯基或萘基，例如萘基。
在某一方案中，当R3为5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种。
在某一方案中，当R3为5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当R3为5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基独立地为5-6元杂芳基，例如吡啶基。
在某一方案中，当R3a或R3b为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟。
在某一方案中，当R3a或R3b为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R3-b取代的C1-C6烷基-O-或被一个或多个R3-c取代的C1-C6烷基-S-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中，当R3a或R3b为C2-C6烯基或被一个或多个R3-d取代的C2-C6烯基时，其中的C2-C6烯基独立地为C2-C4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
在某一方案中，当R3a或R3b为C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基时，其中的C2-C6炔基独立地为C2-C4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基，还例如乙炔基。
在某一方案中，当R3a或R3b为3-7元环烷基或被一个或多个R3-f取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e或R3-f为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟。
在某一方案中，当R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e或R3-f为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e或R3-f为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当R4b为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如氟。
在某一方案中，当R4b为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R4b为C2-C6烯基时，所述C2-C6烯基为C2-C4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
在某一方案中，当R4b为C2-C6炔基时，C2-C6炔基为C2-C4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
在某一方案中，当R5为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟或氯。
在某一方案中，当R5为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R5b取代的C1-C6烷基-O-或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中，当R5为5-10元杂芳基或被一个或多个R5d取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当R5a、R5b、R5c或R5d为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟。
在某一方案中，当R5a、R5b、R5c或R5d为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R5a、R5b、R5c或R5d为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当R6为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或氘代C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中，当R6为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当R7为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或氘代C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R7为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，当环原子上的两个R7与其所连接的环原子一起形成3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中，当环原子上的两个R7与其所连接的环原子一起形成3-7元杂环基时，所述3-7元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个。
在某一方案中，所述药学上可接受的盐可为三氟乙酸盐、盐酸盐或甲酸盐。
在某一方案中，X1为-CR5-或-N-；
Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-NR6C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-(CR7R7)p1；
Y2为-(CR7R7)p2-、-NR6-、-C(＝O)(CR7R7)p3-、-O(CR7R7)p4-或-NR6(CR7R7)p5-；
或者，Y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；
p1、p2、p3、p4和p5各自独立地为0、1、2或3；
每个R1各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、-N(R6)2、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基或被一个或多个R1b取代的C1-C6烷基-O-；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
每个R1a、R1b和R1d各自独立地为-CN、卤素、氧代基(＝O)、C1-C6烷基或-N(R6)2；
L为-O-(CR7R7)n1-；
n1为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；
R2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2a和R2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-；所述(4-10元杂环基)-CH2-里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
R3为C6-C10芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R3a和R3b各自独立地为卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基或-N(R6)2；
每个R3-a和R3-e各自独立地为氘、卤素或-CN；
R4b独立地为H、氘、-N(R6)2或卤素；
R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R5b取代的C1-C6烷基-O-或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-；
每个R5a、R5b和R5c各自独立地为氘、卤素、-CN或-OH；
每个R6各自独立地为氢、C1-C6烷基或氘代C1-C6烷基；
每个R7各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在某一方案中，X1为-CR5-或-N-；
Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-NR6C(＝O)-(羰基与Y2相连)、-C(＝O)-、-C(＝O)O-(氧与Y2相连)或-(CR7R7)p1；
Y2为-(CR7R7)p2-、-NR6-、-C(＝O)(CR7R7)p3-(羰基与Y1相连)、-O(CR7R7)p4(羰基与Y1相连)-或-NR6(CR7R7)p5-(N与Y1相连)；
或者，Y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；
p1为0或1；p2为1或2；p3为0、1或2；p4为1或2；p5为1或2；
每个R1各自独立地为卤素、-OH、-N(R6)2或C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
每个R1d各自独立地为氧代基(＝O)、C1-C6烷基或-N(R6)2；
L为-O-(CR7R7)n1-；
n1为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；
R2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2a和R2c各自独立地为卤素、-OH、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-；所述(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2；
R3为C6-C10芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地为N、O或S，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R3a和R3b各自独立地为卤素、-OH、C1-C6烷基、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基或-N(R6)2；
每个R3-a和R3-e各自独立地为卤素；
R4b为H、氘、-N(R6)2或卤素；
R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-；
每个R5a和R5c各自独立地为卤素；
每个R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R7独立地为氢或C1-C6烷基。
在某一方案中，X1为-CR5-或-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R1各自独立地为氘、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-N(R6)2、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
n为0、1、2、3、4、5或6；
每个R1d各自独立地为氧代基(＝O)或C1-C6烷基；
L为-O-(CR7R7)n1-；
n1为1或2；
R2为4-10元杂环基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为N，杂原子个数独立地为1；
每个R2a和R2c独立地为卤素、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-；所述(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2；
R3为C6-C10芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地为N、O或S，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R3a和R3b独立地为卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基或-N(R6)2；
R4b为H或卤素；
R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-；
每个R5a和R5c各自独立地为氘或卤素；
每个R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R7独立地为氢或C1-C6烷基。
在某一方案中，R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R5b取代的C1-C6烷基-O-或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-。
在某一方案中，每个R5a、R5b和R5c各自独立地为氘、卤素、-CN或-OH。
在某一方案中，R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-。
在某一方案中，每个R5a和R5c各自独立地为氘或卤素。
在某一方案中，每个R5a和R5c各自独立地为卤素。
在某一方案中，X1为-N-。
在某一方案中，Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-NR6C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-(CR7R7)p1。
在某一方案中，每个R6各自独立地为氢、C1-C6烷基或氘代C1-C6烷基。
在某一方案中，每个R6各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在某一方案中，每个R7独立地为氢或C1-C6烷基。
在某一方案中，每个R7为氢。
在某一方案中，Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-NR6C(＝O)-(羰基与Y2相连)、-C(＝O)-、-C(＝O)O-(氧与Y2相连)或-(CR7R7)p1。
在某一方案中，Y1为-O-。
在某一方案中，Y2为-(CR7R7)p2-、-NR6-、-C(＝O)(CR7R7)p3-(羰基与Y1相连)、-O(CR7R7)p4(羰基与Y1相连)-或-NR6(CR7R7)p5-(N与Y1相连)。
在某一方案中，Y2为-(CR7R7)p2-。
在某一方案中，p1为0或1。
在某一方案中，p2为1或2。
在某一方案中，p2为1。
在某一方案中，p3为0、1或2。
在某一方案中，p4为1或2。
在某一方案中，p5为1或2。
在某一方案中，每个R1各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、-N(R6)2、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基或被一个或多个R1b取代的C1-C6烷基-O-；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，每个R1a、R1b和R1d各自独立地为-CN、卤素、氧代基(＝O)、C1-C6烷基或-N(R6)2。
在某一方案中，每个R1各自独立地为卤素、-OH、-N(R6)2或C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，每个R1d各自独立地为氧代基(＝O)、C1-C6烷基或-N(R6)2。
在某一方案中，每个R1各自独立地为氘、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-N(R6)2、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，每个R1独立地为-OH、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，每个R1独立地为-OH、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，每个R1独立地为-OH或C1-C6烷基。
在某一方案中，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，同一环碳原子上的两个R1形成被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，每个R1d各自独立地为氧代基(＝O)或C1-C6烷基。
在某一方案中，每个R1d为氧代基(＝O)。
在某一方案中，每个R1a独立地氘、-CN或卤素。
在某一方案中，n为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中，n为1或2。
在某一方案中，n为2。
在某一方案中，L为-O-(CR7R7)n1-。
在某一方案中，n1为1或2。
在某一方案中，n1为1。
在某一方案中，R2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个。
在某一方案中，每个R2a和R2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-，所述(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，R2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，每个R2a和R2c各自独立地为卤素、-OH、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-；所述(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2。
在某一方案中，R2为4-10元杂环基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为N，杂原子个数独立地为1。
在某一方案中，每个R2a和R2c独立地为卤素、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-；所述(4-10元杂环基)-CH2-里的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2。
在某一方案中，R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为N，杂原子个数为1。
在某一方案中，R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
在某一方案中，R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为N，杂原子个数为1。
在某一方案中，每个R2c独立地为卤素。
在某一方案中，每个R3a和R3b各自独立地为卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基或-N(R6)2。
在某一方案中，每个R3-a和R3-e各自独立地为氘、卤素或-CN。
在某一方案中，R3为C6-C10芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地为N、O或S，杂原子个数为独立地1、2或3个。
在某一方案中，每个R3a和R3b各自独立地为卤素、-OH、C1-C6烷基、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基或-N(R6)2。
在某一方案中，R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基。
在某一方案中，R3为被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基。
在某一方案中，每个R3a各自独立地为卤素、-OH、C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基。
在某一方案中，每个R3a各自独立地为卤素、-OH或C2-C6炔基。
在某一方案中，每个R3-a和R3-e各自独立地为卤素。
在某一方案中，R4b为H、氘、-N(R6)2或卤素。
在某一方案中，R4b为H或卤素。
在某一方案中，R4b为卤素。
在某一方案中，X1为-N-、-CF-、-CCl-、-CS(CF3)-或-C(CF3)-。
在某一方案中，Y1为-O-、-NH-、-NCH3-、-S-、-S(O)2-、-CH2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)-。
在某一方案中，Y2为-CH2-、-C(＝O)-、-OCH2-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-、-C(＝O)-CH2-、-CH2CH2-。
在某一方案中，Y1和Y2形成-CH＝CH-。
在某一方案中，-Y1-Y2-为
例如
a端与芳香环相连，b端与非芳香环相连。
在某一方案中，每个R1各自独立地为氟、-OH、甲基、-NH2、或者，同一环碳原子上的两个R1形成
在某一方案中，L为-OCH2-。
在某一方案中，R2为
在某一方案中，R3为
在某一方案中，R4b为氟。
在某一方案中，为
在某一方案中，为
在某一方案中，X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R1独立地为-OH、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基；
每个R1a独立地氘、-CN或卤素；
n为1或2；
L为-O-(CR7R7)n1-；
n1为1或2；
R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH、C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基；
每个R3-e独立地为卤素；
R4b为卤素。
在某一方案中，X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢；
每个R1独立地为-OH或C1-C6烷基；
n为1或2；
L为-O-(CR7R7)n1-；
n1为1或2；
R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH或C2-C6炔基；
R4b为卤素。
在某一方案中，X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢或C1-C6烷基；
同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R1d独立地为氧代基(＝O)或C1-C6烷基；
n为2；
L为-O-(CR7R7)n1-；n1为1或2；
R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH、C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基；
每个R3-e独立地为卤素；
R4b为卤素。
在某一方案中，X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢；
同一环碳原子上的两个R1形成被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R1d独立地为氧代基(＝O)；
n为2；
L为-O-(CR7R7)n1-；n1为1或2；
R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH或C2-C6炔基；
R4b为卤素。
在某一方案中，所述如式I所示的四并杂环化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述物质A为上述的如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述物质A为上述的如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在所述应用中，所述RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制RAS的效果提供快速检测。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；如上所述RAS介导的疾病例如癌症；所述物质A为上述的如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质A可为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防癌症；所述物质A为上述的如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质A可为治疗有效量的。
本发明还提供了一种抑制RAS的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述物质A为上述的如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防RAS介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述物质A为上述的如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述物质A为上述的如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
如上所述RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRASG12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K或KRAS Q61R。
如上所述RAS可为KRAS突变；例如KRAS G12C或KRAS G12D。
如上所述癌症可与KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K和KRAS Q61R中的至少一种相关，例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V。
如上所述癌症可选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、头、颈癌、骨癌、皮肤癌、肝癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤和胰腺癌中的一种或多种；所述肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
如上所述疾病可选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、头、颈癌、骨癌、皮肤癌、肝癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤和胰腺癌中的一种或多种；所述肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
如上所述应用和方法中的所述物质A的用量为治疗有效量。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
术语“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，CH3-C(＝O)-是指乙酰基。
术语是指该结构片段通过该位点与分子其余部分相连。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸、有机酸(例如三氟乙酸、盐酸、甲酸)。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.HeinrichStahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)，例如甲酸盐。
术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook ofPharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary P Moss,David JGoldfarb,2020,9th Edition)。
术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指需要接受治疗或预防疾病的任何动物，通常是哺乳动物，例如人类。哺乳动物包括但不限于：牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物种类、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
表述“被一个或多个基团A取代的基团B”是指基团B中的一个或多个氢原子独立地被基团A替代。当同时出现多个A基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。
当取代基未与环直接相连时，表示取代基可以连接在环上的任意位置，例如表示各个R1可以独立地连接环碳原子上的任意位置。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“氧代基”是指＝O，氧原子替代同一原子上的两个氢，例如，亚甲基(-(CH2-)被氧代后为羰基(-C(＝O)-)。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的、直链或支链的、饱和的一价烃基。例如，C1-C6烷基(C1-6烷基)或C4-C20烷基(C4-20烷基)，优选C1-C4烷基(C1-4烷基)或C9-C15烷基(C1-6烷基)。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正壬基、正十五烷基等。
术语“烷基-O-”中，烷基的定义如上所述。烷基-O-的实例如C1-C6烷基-O-或C1-C4烷基-O-，更例如：CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-等。同样地，本申请中其余“Rx-O-”形式的表述，Rx的定义均为其各自对应的定义所述，例如“环烷基-O-”中环烷基的定义如下述“环烷基”所述。
术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至6个(优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基或烯丙基。
术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至4个碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，炔基的例子包括但不限于
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5-10元或5-6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其具有芳香性。
术语“杂环基”是指具有指定环原子数(例如4-12元、4-10元、3-7元、6-10元、4-7元、5-6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类或杂原子基团(N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2中的一种或多种)的饱和杂环烷基或部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)杂环基，例如为
术语“环烷基”意指饱和的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；具有3至7个碳原子的C3-C7环烷基，优选具有3至6个碳原子的C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，C6-C10)的、环状的、不饱和的一价烃基。芳基的例子包括但不限于：苯基或萘基。
术语“环烯基”是指具有至少一个双键的碳环，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接(例如，3-7元环烯基)，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。
术语“烷基-S-”中，烷基的定义如上所述。烷基-S-的实例如C1-C6烷基-S-、C1-6烷基-S-、C1-4烷基-S-或C1-C4烷基-S-，更例如：CH3-S-、CH3CH2-S-、CH3CH2CH2-S-或CH3CH(CH3)-S-等。同样地，本申请中其余“Rx-S-”形式的表述，Rx的定义均为其各自对应的定义所述，例如“环烷基-S-”中环烷基的定义如下述“环烷基”所述。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元，5-6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，(至少一个环/每个环均)具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于：吡啶基或吡唑基等。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对细胞Ba/F3 KRAS G12C、Ba/F3KRAS G12D、Ba/F3 KRAS G12V、Ba/F3 KRAS G12A、Ba/F3 KRAS G12R、Ba/F3 KRAS G12S、Ba/F3 KRAS G13C、Ba/F3 KRAS G13D、Ba/F3 KRAS Q61H、Ba/F3 KRAS Q61K、Ba/F3 KRAS Q61R、H358、AsPC-1、Capan-1、H727、A549、HCT116、H460、MKN-1和PSN-1的一种或多种的增殖有抑制活性，有望治疗和/或预防由KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K和KRAS Q61R介导的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
合成路线
本发明式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员所熟知的各种合成方法来制备，没有特别限定，例如可以通过本发明提供的如下方案一或方案二来制备，应了解的是本发明式(I)所示化合物的合成方法并不局限于此方案，本领域技术人员可进行常规的替换和改进。
方案一：
其中，X1、Y1、Y2、L、R1、R2、R3、R4b为上文所定义；Hal为卤素，P1和P2各自独立地为氨基、羟基或者炔基保护基，P1与Y1中的氨基、羟基或者炔基相连；P2与R3中的氨基、羟基或者炔基相连，当Y1和R3不含氨基、羟基或者炔基时，P1和P2不存在，P1和P2可相同或不同。为有机金属基团，包括但不限于等。
以化合物a-1和化合物a-2进行芳香环上的亲核取代，得到化合物a-3；化合物a-3和化合物a-4进行芳香环上的亲核取代，得到化合物a-5；化合物a-5脱除Y1上的保护基得到化合物a-6，进一步通过亲核取代反应或者金属催化的偶联反应关环，得到化合物a-7；化合物a-5也可以在脱除Y1上保护基的条件下直接关环得到化合物a-7；化合物a-7与化合物a-8进行金属催化的碳-碳键偶联反应，得到化合物a-9；或者将化合物a-7转化为化合物a-7-1，与化合物a-8-1进行金属催化的碳-碳键偶联反应，得到化合物a-9；最后脱除保护基得到式I所示的四并杂环化合物。
方案二：
其中，X1、Y1、Y2、L、R1、R2、R3、R4b、Hal、P1、P2、为上文所定义。
以化合物b-1和化合物b-2进行芳香环上的亲核取代反应，得到化合物b-3；化合物b-3脱除N上的保护基得到化合物b-4，进一步在缩合剂(包括但不限于双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、三吡咯烷基溴化磷六氟磷酸盐等)存在的条件下关环，得到化合物b-5；化合物b-5与化合物a-4进行芳香环上的亲核取代反应，得到化合物a-7；化合物a-7与化合物a-8进行金属催化的碳-碳键偶联反应，得到化合物a-9；或者将化合物a-7转化为化合物a-7-1，与化合物a-8-1进行金属催化的碳-碳键偶联反应，得到化合物a-9；最后脱除保护基得到式I所示的四并杂环化合物。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6410 Triple Quad LC/MS。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本发明中英文缩写如下所示：
Bn：苄基；Me：甲基；Boc：叔丁氧羰基；TBDPS：叔丁基二苯基硅基；TIPS：三异丙基硅基；MOM：甲氧基甲基(CH3OCH2-)；CDCl3：氘代氯仿。
实施例1：(5aR)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-11-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-3,9a，10,12-四氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6-醇甲酸盐
步骤1：(R)-(3-(苄氧基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将O-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-丝氨酸(5.0g，16.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，氮气保护-10℃下加入二甲羟胺盐酸盐(2.15g，22.0mmol)和N-甲基吗啉(2.4g，23.7mmol)。反应-10℃下分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.5g，22.0mmol)于20分钟内，随后升至室温搅拌2小时。0℃下加入盐酸水溶液(50mL，3M in H2O)稀释，搅拌5分钟。加二氯甲烷(150mL x 2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1，体积比)得到产物，无色液体(5.6g，收率98％)。ESI-MS m/z:361.1[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,5H),5.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.50(d,J＝12.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.68(m,2H),3.21(s,3H),1.44(s,9H).
步骤2：(R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
将盐酸二氧六环溶液(55mL，220mmol，4.0M 1，4-二氧六环)于0℃下滴加到(R)-(3-(苄氧基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.2g，18.3mmol)中，反应升至室温搅拌0.5小时。有机相减压浓缩得到产物，无色液体(7.0g，粗品)。ESI-MS m/z:239.1[M+1]+.
步骤3：(R)-烯丙基(3-(苄氧基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-2-氨基-3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(7.0g，18.3mmol，粗品)溶于甲醇(80mL)，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(7.1g，55.0mmol)和烯丙基溴(4.0g，33.0mmol)。反应50℃下搅拌6小时，降至室温，加入碳酸二叔丁酯(6.0g，27.5mmol)，继续搅拌16小时。有机相减压浓缩，乙酸乙酯(400mL)稀释，用盐酸水溶液(400mL，1M的水溶液)和饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:2，体积比)得到产物，无色液体(3.2g，收率46％)。ESI-MS m/z:401.1[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.25(m,5H),5.80(s,1H),5.48(s,1H),5.19-4.97(m,2H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),3.91(d,J＝15.3Hz,1H),3.85(d,J＝5.9Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),3.75-3.63(m,4H),3.17(s,3H),1.45(s,9H).
步骤4：(R)-烯丙基(1-(苄氧基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-烯丙基(3-(苄氧基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.65mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，氮气保护下0℃加入甲基溴化镁(4.4mL，13.2mmol，3.0M的四氢呋喃溶液)，反应升至室温搅拌1小时。0℃下加入盐酸水溶液(20mL，3M in H2O)，加乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1，体积比)得到产物，无色液体(840mg，收率95％)。ESI-MSm/z:356.1[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.25(m,5H),6.00-5.77(m,1H),5.29-5.06(m,2H),4.56(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.47(d,J＝12.0Hz,1H),4.43-4.27(m,1H),4.17-3.63(m,4H),2.14(d,J＝2.8Hz,3H),1.50-1.35(m,9H).
步骤5：烯丙基((2R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-甲基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-烯丙基(1-(苄氧基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(840mg，2.52mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，氮气保护0℃下加入乙烯基溴化镁(3.8mL，3.78mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)，反应升至室温搅拌1小时。0℃下加入饱和氯化铵水溶液(40mL)稀释，加乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1，体积比)得到产物，黄色液体(550mg，收率60％)。ESI-MS m/z:384.2[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.26(m,5H),6.00-5.66(m,2H),5.34(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),5.27-5.00(m,4H),4.49(d,J＝12.0Hz,1H),4.41(d,J＝12.0Hz,1H),4.11-3.96(m,2H),3.94-3.50(m,3H),1.46(s,9H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤6：(2R)-2-(苄氧基)甲基)-3-羟基-3-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将烯丙基((2R)-1-(苄氧基)-3-羟基-3-甲基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.52mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护下加入1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌苯亚甲基-1,3-双(2,4,6-三甲苯基)-2-(咪唑啉卡宾)(三环己基磷)二氯化钌(129mg，0.152mmol)，反应40℃下搅拌2小时。有机相减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1，体积比)得到产物，棕色液体(550mg，收率79％)。ESI-MS m/z:356.1[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.25(m,5H),5.83-5.65(m,2H),4.70-4.35(m,3H),4.25(d,J＝19.2Hz,1H),3.56-3.27(m,3H),1.46(s,9H),1.23(s,3H).
步骤7：(2R)-3-羟基-2-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(2R)-2-(苄氧基)甲基)-3-羟基-3-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(240mg，0.721mmol)溶于甲醇(20mL)，加入钯碳(50mg，10％wet)，反应在氢气氛围下搅拌16小时。有机相过滤，减压浓缩得到产物，无色油状(220mg，粗品)。ESI-MS m/z：268.1[M+23]+.
步骤8：(2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(2R)-3-羟基-2-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.721mmol，粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入咪唑(147mg，2.16mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(297mg，1.08mmol)，反应在室温下搅拌2小时。加入水(100mL)稀释，加乙酸乙酯(60mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，体积比)得到产物，无色油状(320mg，收率92％)。ESI-MS m/z:506.2[M+23]+.
步骤9：(2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-3-醇三氟乙酸盐
将(2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3-羟基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，反应室温下搅拌1小时。有机相减压浓缩得到产物，黄色油状(320mg，粗品)。ESI-MS m/z:383.3[M+1]+.
步骤10：(2R)-2-(叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3-甲基-1-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
将2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(570mg，1.99mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护下-40℃加入N,N-二异丙基乙胺(427mg，3.32mmol)和(2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-3-醇三氟乙酸盐(320mg，0.666mmol)。反应-40℃下搅拌1小时。加入水(100mL)稀释，加乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，体积比)得到产物，黄色油状(350mg，收率84％)。ESI-MS m/z:633.1[M+1]+.
步骤11：(2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇
将(2R)-2-(叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-3-甲基-1-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(350mg，0.553mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(88mg，0.553mmol)和叔丁醇钠(106mg，1.11mmol)。反应升至室温搅拌1小时。加入水(100mL)稀释，加乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:2，体积比)得到产物，黄色油状(200mg，收率48％)。ESI-MS m/z:756.3[M+1]+.
步骤12：(5aR)-2-氯-1-氟-11-((2R,7aS)-2-氟四氢呋喃-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-3,9a,10,12-四氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6-醇
将(2R)-2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(200mg，12.4mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入四丁基氟化铵(0.397mL，0.397mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)，反应升至50℃搅拌8小时。有机相减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝13:1，体积比)得到产物，无色液体(75mg，收率59％)。ESI-MS m/z:482.1[M+1]+.
步骤13：(5aR)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-11-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-3,9a,10,12-四氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6-醇
将(5aR)-2-氯-1-氟-11-((2R,7aS)-2-氟四氢呋喃-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-3,9a,10,12-四氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6-醇(75mg，0.156mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯[cataCXium A Pd G3](23mg，0.031mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(96mg，0.187mmol)和碳酸铯(152mg，0.467mmol)溶于1,4-二氧六环/水(1.5mL/0.15mL)的混合溶液。氮气保护下，80℃搅拌反应4小时。冷却至室温后，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝16:1，体积比)得到产物，黄色固体(23mg，收率18％)。ESI-MS m/z：832.4[M+1]+.
步骤14：(5aR)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-11-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-3,9a,10,12-四氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6-醇甲酸盐
将(5aR)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-11-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-3,9a,10,12-四氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6-醇(23mg，0.028mmol)溶于乙腈(1mL)，加入盐酸二氧六环溶液(0.5mL，4M的二氧六环溶液)，室温搅拌1小时。旋干溶剂，加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶解，加入氟化铯(252mg，1.66mmol)，室温搅拌4小时。反应液浓缩后采用制备高效液相色谱(0.1％甲酸作为添加剂)纯化，冻干后得到产物，白色固体(6mg，收率34％)。ESI-MS m/z：632.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(brs,1H),8.17(s,1H),8.04-7.90(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝23.6,2.8Hz,1H),5.40-5.10(m,3H),4.88(dt,J＝15.4,3.2Hz,1H),4.49-4.30(m,1H),4.19-3.90(m,3H),3.56(d,J＝14.2Hz,1H),3.15-2.60(m,5H),2.16-2.06(m,2H),2.05-1.96(m,1H),1.86-1.69(m,6H),1.30-1.14(m,3H).
实施例2：(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-11-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,5a,8,9-四氢-7H-4-氧代-3,9a,10,12-四氮杂螺[苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6,4'-咪唑烷]-1(12a),2,3a,9b,11-戊烯-2',5'-二酮甲酸盐(异构体1)
步骤1：(R)-烯丙基(1-(苄氧基)-3-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-烯丙基(3-(苄氧基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，13.2mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，氮气保护0℃下加入乙烯基溴化镁(66mL，66mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)，反应升至室温搅拌1小时。0℃下滴加稀盐酸溶液(100mL,3M)稀释，加乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1，体积比)得到产物，黄色液体(1.74g，收率38％)。ESI-MS m/z:368.1[M+23]+.
步骤2：(R)-2-((苄氧基)甲基)-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将(R)-烯丙基(1-(苄氧基)-3-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.74g,5.04mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌，氮气氛围、外温40℃下反应1.5小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1，体积比)得到产物，淡黄色固体(1.6g，收率84％)。ESI-MS m/z:340.1[M+23]+.
步骤3：(R)-2-((苄氧基)甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(R)-2-((苄氧基)甲基)-3-氧代-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.35g,4.25mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，加入湿钯碳(300mg，钯含量10％)，氢气氛围(15Psi)下反应1小时。反应液过滤后减压浓缩得到产物，淡黄色液体(1.35g，粗品)。ESI-MS m/z:342.1[M+23]+.
步骤4：(6S)-6-((苄氧基)甲基)-2,4-二氧基-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯
将(R)-2-((苄氧基)甲基)-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.13mmol)溶于乙醇(25mL)，加入碳酸铵(1.5g，15.7mmol)，碳酸钾(2.16g，15.7mmol)，三甲基氰硅烷(1.55g，15.7mmol)和浓氨水(25mL，28％的水溶液)，反应80℃下搅拌16小时。减压浓缩，加入水(50mL)稀释，加乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2，体积比)得到产物，白色固体(1.0g，收率82％)。ESI-MSm/z:412.1[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73-8.28(m,1H),7.43-7.24(m,5H),7.18-6.26(m,1H),4.70-4.56(m,1H),4.49-4.37(m,1H),4.09(dd,J＝14.0,4.1Hz,1H),4.01-3.86(m,1H),3.86-3.73(m,1H),3.06-2.73(m,1H),2.32-1.99(m,2H),1.97-1.79(m,1H),1.79-1.55(m,2H),1.48(d,J＝17.2Hz,9H).
步骤5：(6S)-6-(羟甲基)-2,4-二氧基-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯
将(6S)-6-((苄氧基)甲基)-2,4-二氧基-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯(1.1g，2.82mmol)溶于甲醇(20mL)，加入氢氧化钯碳(200mg，钯含量20％)和盐酸甲醇溶液(0.05mL，1.0M的甲醇溶液)，反应在氢气氛围下搅拌2小时。有机相加硅藻土过滤，减压浓缩得到产物，无色油状(1.2g，粗品)。ESI-MS m/z：321.9[M+23]+.
步骤6：(6S)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,4-二氧基-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯
该化合物的合成步骤同实施例1、步骤8。以(6S)-6-(羟甲基)-2,4-二氧基-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-羧酸叔丁酯为原料反应制得。ESI-MS m/z:559.9[M+23]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-7.92(m,1H),7.73-7.58(m,4H),7.51-7.31(m,6H),6.67 -5.97(m,1H),4.65-4.32(m,1H),4.10-3.76(m,3H),2.77(td,J＝13.2,4.0Hz,1H),2.30-2.03(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.69-1.51(m,2H),1.48-1.36(m,9H),1.05(d,J＝9.3Hz,9H).
步骤7：(6S)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,3,7-三氮螺环[4.5]癸烷-2,4-二酮三氟乙酸盐
将该化合物的合成步骤同实施例1中的步骤9。以叔丁基(6S)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,4-二氧基-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-羧酸酯为原料反应制得。ESI-MS m/z:438.3[M+1]+.
步骤8：(6S)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
该化合物的合成步骤同实施例1、步骤10。以2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶和(6S)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,3,7-三氮螺环[4.5]癸烷-2,4-二酮三氟乙酸盐为原料反应制得。经硅胶柱层析纯化，分离两个非对映异构体。
异构体1(薄板层析极性较大)：ESI-MS m/z:687.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.24(s,1H),7.64(t,J＝6.3Hz,4H),7.50-7.33(m,6H),5.58(s,1H),4.23(t,J＝9.6Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.94(dd,J＝11.0,5.1Hz,1H),3.70(s,1H),1.98-1.77(m,2H),1.70(s,1H),1.59(s,1H),0.86(s,9H).
异构体2(薄板层析极性较小)：ESI-MS m/z:687.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.38(s,1H),7.67-7.59(m,4H),7.50-7.36(m,6H),5.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.44(t,J＝11.0Hz,1H),4.20(dd,J＝11.8,3.5Hz,2H),3.55(d,J＝13.2Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.62(s,2H),1.49(d,J＝13.2Hz,1H),0.85(s,9H).
步骤9：(6S)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(异构体1)
该化合物的合成步骤同实施例1、步骤11。以(6S)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(异构体1)和(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇为原料反应制得。ESI-MS m/z:812.5[M+1]+.
步骤10：(5aS)-2-氯-1-氟-11-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,5a,8,9-四氢-7H-4-氧杂-3,9a,10,12-四氮杂螺[苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6,4'-咪唑烷]-1(12a),2,3a,9b,11-戊二烯-2',5'-二酮(异构体1)
将(6S)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(异构体1)(70mg,0.0863mmol)和四丁基氟化铵(0.129mL,0.129mmol,1M的四氢呋喃溶液)加入四氢呋喃(5mL)，室温下搅拌16小时后加热至50℃搅拌24小时。反应液减压浓缩、残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1，体积比)得到产物，类白色固体(28mg，收率60.5％)。ESI-MS m/z:535.9[M+1]+.
步骤11：(5aS)-1-氟-2-(7-氟-3-甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-11-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,5a,8,9-四氢-7H-4-氧杂-3,9a,10,12-四氮杂螺[苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6,4'-咪唑啉]-1(12a),2,3a,9b,11-戊烯-2',5'-二酮(异构体1)
将(5aS)-2-氯-1-氟-11-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,5a,8,9-四氢-7H-4-氧杂-3,9a,10,12-四氮杂螺[苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6,4'-咪唑烷]-1(12a),2,3a,9b,11-戊二烯-2',5'-二酮(异构体1)(28mg，0.052mmol)，(2-氟-6-甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(32mg,0.0624mmol)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7.57mg,0.0104mmol)，碳酸铯(50.8mg,0.156mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(0.6mL)，氮气氛围下微波130℃反应15分钟。反应液过滤后减压浓缩、残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1，体积比)得到产物，淡黄色固体(18mg，收率38.9％)。ESI-MS m/z:886.9[M+1]+.
步骤12：(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-11-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,5a,8,9-四氢-7H-4-氧代-3,9a,10,12-四氮杂螺[苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6,4'-咪唑烷]-1(12a),2,3a,9b,11-戊烯-2',5'-二酮甲酸盐(异构体1)
将(5aS)-1-氟-2-(7-氟-3-甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-11-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,5a,8,9-四氢-7H-4-氧杂-3,9a,10,12-四氮杂螺[苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6,4'-咪唑啉]-1(12a),2,3a,9b,11-戊烯-2',5'-二酮(异构体1)(18mg,0.0203mmol)溶于乙腈(2mL)，氮气氛围下降温至0℃，加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(1mL,4M的二氧六环溶液)，自然升至室温反应1小时。反应液减压浓缩、加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，氟化铯(185.3mg,1.22mmol)，室温下反应2小时。反应液采用制备高效液相色谱(0.1％甲酸作为添加剂)纯化，冻干后得到产物，白色固体(1.04mg，收率7.5％)，所述的白色固体为(5aS)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-1-氟-11-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,5a,8,9-四氢-7H-4-氧代-3,9a,10,12-四氮杂螺[苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-6,4'-咪唑烷]-1(12a),2,3a,9b,11-戊烯-2',5'-二酮甲酸盐。ESI-MS m/z：685.8[M+1]+.
II.生物测试实施例
测试实施例1：实施例化合物对细胞Ba/F3 KRAS G12C、Ba/F3 KRAS G12D、Ba/F3KRAS G12V、Ba/F3 KRAS G12A、Ba/F3 KRAS G12R、Ba/F3 KRAS G12S、Ba/F3 KRAS G13C、Ba/F3KRAS G13D、Ba/F3 KRAS Q61H、Ba/F3 KRAS Q61K、Ba/F3 KRAS Q61R、H358、AsPC-1、Capan-1、H727、A549、HCT116、H460、MKN-1和PSN-1的增殖抑制活性。
取处于对数生长期的上述细胞接种在96孔板中，37℃、5％ CO2培养1天后加入梯度稀释的待测化合物。具体如下：取事先溶解在DMSO中的化合物储存液(10mM)，倍比(4倍)稀释为10个梯度浓度，并用培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物溶液10μl/孔，即到达目的浓度(10000,2500,625,156,39,10,2.5,0.6,0.15,0.04nM)。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。放入37℃、5％ CO2中继续培养72h后，每孔加入50μl2.0试剂(荧光素酶ATP生物发光检测试剂，购自Promega,货号G9243)，震荡2min，室温孵育8min后，检测荧光发光强度(收光时间为100ms)。计算各浓度化合物对细胞增殖的抑制率，细胞增殖抑制率(％)＝[(发光强度72小时含细胞培养基对照组-发光强度72小时化合物组)/(发光强度72小时含细胞培养基对照组–发光强度72小时无细胞培养基对照组)]×100％。使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值，结果见表1。
表1
本发明化合物可抑制细胞Ba/F3 KRAS G12C和Ba/F3 KRAS G12D的增殖。

Claims (11)

1.一种如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X1为-CR5-或-N-；
Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-C(＝O)-、-NR6C(＝O)-、-(CR7R7)p1-、-C(＝O)O-或-
C(＝O)NR6-；
Y2为-(CR7R7)p2-、-NR6-、-C(＝O)(CR7R7)p3-、-O(CR7R7)p4-或-NR6(CR7R7)p5-；
或者，Y2中的环碳原子或环氮原子与其相邻环原子一起形成双键；
p1、p2、p3、p4和p5各自独立地为0、1、2或3；
每个R1各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、氧代基(＝O)、-N(R6)2、-C(＝O)N(R6)2、C1-C6烷基、被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R1b取代的C1-C6烷基-O-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R1c取代的C2-C6烯基、被一个或多个R1d取代的C2-C6炔基、-C(＝O)H、-CO2R5或5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基、被一个或多个R1e取代的5-10元杂芳基或被一个或多个R1f取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基、5-10元杂芳基、3-7元环烷基、被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基、被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基或被一个或多个R1i取代的3-7元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
每个R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h和R1i各自独立地为氘、-CN、卤素、-OH、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或-N(R6)2；
L为-O-(CR7R7)n1-、-S-(CR7R7)n2-、-N(R6)-(CR7R7)n3-、-SO-(CR7R7)n4-或-SO2-(CR7R7)n5-；
n1、n2、n4、n5和n6各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)；
n3为1，2或3；
R2为-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH2、-C(O)N(R6)2、-(CH2OR6)(CH2)n6OR6、-NR6C(＝O)-C6-C10芳基、-C(＝O)O-C1-C6烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R2b取代的3-7元环烯基、被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基、被一个或多个R2d取代的C6-C10芳基或被一个或多个R2e取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、被一个或多个R2-a取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个R2-b取代的C1-C4烷基-O-、-N(R6)2、(Cl-C4烷基)-C(＝O)-、氧代基(＝O)、-SO2F、(Cl-C4烷基)-SO2-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-O-、-CH2OC(＝O)N(R6)2、(Cl-C4烷基)-O-C(＝O)-NHCH2-、-CH2NHC(＝O)N(R6)2、(Cl-C4烷基)-C(＝O)NHCH2-、(吡唑基)-CH2-、(Cl-C4烷基)-SO2-NHCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(R6)2N-C(＝O)-O-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-C(＝O)NH-、苯基-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、-CN或-OH取代；所述(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-和(4-10元杂烷基)-CH2-里的4-10元杂环基任选被＝O取代；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R2-a和R2-b各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
R3为C6-C10芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R3a和R3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R3-b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R3-c取代的C1-C6烷基-S-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-d取代的C2-C6烯基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基、-N(R6)2、-(CH2)-C(＝O)N(R6)2、3-7元环烷基、被一个或多个R3 -f取代的3-7元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e和R3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或3-7元环烷基；
R4b为H、氘、-N(R6)2、卤素、-OH、C1-C6烷基、-CN、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R5为氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、5-10元杂芳基、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R5b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-或被一个或多个R5d取代的5-10元杂芳基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R5a、R5b、R5c和R5d各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或3-7元环烷基；
每个R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基或5-10元杂芳基；
每个R7各自独立地为氢、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基或5-10元杂芳基；
或者环原子上的两个R7与其所连接的环原子一起形成氧代基(＝O)、3-7元环烷基或3-7元杂环基；
所述5-10元杂芳基、4-10元杂环基、3-7元杂环基、被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R1e取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R2e取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”、(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-里的“4-10元杂环基”、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-里的“4-10元杂环基”、(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”、被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”和被一个或多个R5d取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个。
2.如权利要求1所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足如下条件中的一种或多种：
(1)Y1中，所述-NR6C(＝O)-中，羰基与Y2相连；
(2)Y1中，所述-C(＝O)O-中，氧与Y2相连；
(2)Y1中，所述-C(＝O)NR6-中，氮与Y2相连；
(3)Y2中，所述-C(＝O)(CR7R7)p3-中，羰基与Y1相连；
(4)Y2中，所述-NR6(CR7R7)p5-中，氮与Y1相连；
(5)Y2中，所述-O(CR7R7)p4-中，氧与Y1相连；
(6)当R1为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟；
(7)当R1为C1-C6烷基、被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R1b取代的C1-C6烷基-O-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基；
(8)当R1为C2-C6烯基或被一个或多个R1c取代的C2-C6烯基时，其中的C2-C6烯基独立地为C2-C4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基；
(9)当R1为C2-C6炔基或被一个或多个R1d取代的C2-C6炔基时，其中的C2-C6炔基独立地为C2-C4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基；
(10)当R1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种；
(11)当R1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1或2个；
(12)当R1为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基独立地为5-6元杂芳基；
(13)当同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种；
(14)当同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个；
(15)当同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基独立地为5-6元杂环基；优选为被氧代和/或甲基取代的5-6元杂环基，例如为
(16)当同一环碳原子上的两个R1形成5-10元杂芳基或被一个或多个R1e取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个；
(17)当同一环碳原子上的两个R1形成3-7元环烷基或被一个或多个R1f取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(18)当相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种；
(19)当相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个；
(20)当相邻环碳原子上的两个R1稠合成4-10元杂环基或被一个或多个R1g取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基独立地为5-6元杂环基；
(21)当相邻环碳原子上的两个R1稠合成5-10元杂芳基或被一个或多个R1h取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个；
(22)当相邻环碳原子上的两个R1稠合成3-7元环烷基或被一个或多个R1i取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(23)当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h或R1i为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I；
(24)当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h或R1i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基；
(25)当R2为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或-C(＝O)O-C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(26)当R2为3-7元环烷基或被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地为3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基；
(27)当R2为3-7元环烯基或被一个或多个R2b取代的3-7元的环烯基时，其中的3-7元环烯基独立地为3-6元环烯基，例如为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
(28)当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种；
(29)当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基中杂原子个数独立地为1或2个；
(30)当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可为双环；
(31)当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为螺环、并环或桥环，例如并环；
(32)当R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，其中的4-10元杂环基可独立地为6-10元杂环基，例如五元并五环，还例如
(33)当R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基时，所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基独立地为被卤素取代的6-10元杂环基，例如氟代五元并五环，还例如
(34)当R2为C6-C10芳基、被一个或多个R2d取代的C6-C10芳基或-NR6C(＝O)-C6-C10芳基时，其中的C6-C10芳基独立地为苯基或萘基；
(35)当R2为5-10元杂芳基或被一个或多个R2e取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个；
(36)当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟；
(37)当R2a、R2b、R2c、R2d和R2e为C1-C4烷基、被一个或多个R2-a取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或被一个或多个R2-b取代的C1-C4烷基-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(38)当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为C2-C4烯基时，所述C2-C4烯基独立地为乙烯基、丙烯基或丁烯基；
(39)当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为C2-C4炔基时，所述C2-C4炔基独立地为乙炔基、丙炔基或丁炔基；
(40)当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(Cl-C4烷基)-C(＝O)-、(Cl-C4烷基)-SO2-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-O-、(Cl-C4烷基)-O-C(＝O)-NHCH2-、(Cl-C4烷基)-C(＝O)NHCH2-、(Cl-C4烷基)-SO2-NHCH2-、(Cl-C4烷基)-O-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-或苯基-(Cl-C4烷基)-NH-C(＝O)-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(41)当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-时，其中的4-10元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种；
(42)当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-时，其中的4-10元杂环基中的杂原子个数独立地为1或2个；
(43)当R2a、R2b、R2c、R2d或R2e为(4-10元杂环基)-C(＝O)-OCH2-、(4-10元杂环基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环基)-CH2-时，其中的4-10元杂环基为4-7元杂环基，例如6元杂环基，还例如
(44)当R2-a或R2-b为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟；
(45)当R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基时，其中的C6-C10芳基独立地为苯基或萘基，例如萘基；
(46)当R3为5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种；
(47)当R3为5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1或2个；
(48)当R3为5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基独立地为5-6元杂芳基，例如吡啶基；
(49)当R3a或R3b为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟；
(50)当R3a或R3b为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R3-b取代的C1-C6烷基-O-或被一个或多个R3-c取代的C1-C6烷基-S-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基；
(51)当R3a或R3b为C2-C6烯基或被一个或多个R3-d取代的C2-C6烯基时，其中的C2-C6烯基独立地为C2-C4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基；
(52)当R3a或R3b为C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基时，其中的C2-C6炔基独立地为C2-C4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基，还例如乙炔基；
(53)当R3a或R3b为3-7元环烷基或被一个或多个R3-f取代的3-7元环烷基时，其中的3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(54)当R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e或R3-f为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟；
(55)当R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e或R3-f为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(56)当R3-a、R3-b、R3-c、R3-d、R3-e或R3-f为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(57)当R4b为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如氟；
(58)当R4b为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、氘代C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(59)当R4b为C2-C6烯基时，所述C2-C6烯基为C2-C4烯基，例如为乙烯基、丙烯基或丁烯基；
(60)当R4b为C2-C6炔基时，C2-C6炔基为C2-C4炔基，例如为乙炔基、丙炔基或丁炔基；
(61)当R5为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟或氯；
(62)当R5为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R5b取代的C1-C6烷基-O-或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基；
(63)当R5为5-10元杂芳基或被一个或多个R5d取代的5-10元杂芳基时，其中的5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个；
(64)当R5a、R5b、R5c或R5d为卤素时，所述卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如氟；
(65)当R5a、R5b、R5c或R5d为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-时，其中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(66)当R5a、R5b、R5c或R5d为3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(67)当R6为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或氘代C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基；
(68)当R6为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个；
(69)当R7为C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-或氘代C1-C6烷基时，其中的C1-C6烷基独立地为C1-4烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(70)当R7为5-10元杂芳基时，所述5-10元杂芳基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个；
(71)当环原子上的两个R7与其所连接的环原子一起形成3-7元环烷基时，所述3-7元环烷基为独立地3-6元环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(72)当环原子上的两个R7与其所连接的环原子一起形成3-7元杂环基时，所述3-7元杂环基中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2个；
和(73)所述药学上可接受的盐为三氟乙酸盐、盐酸盐或甲酸盐。
3.如权利要求1所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R5b取代的C1-C6烷基-O-或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-；较佳地，R5为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-、被一个或多个R5a取代的C1-C6烷基或被一个或多个R5c取代的C1-C6烷基-S-；
(2)每个R5a、R5b和R5c各自独立地为氘、卤素、-CN或-OH；较佳地，每个R5a和R5c各自独立地为氘或卤素；更佳地，每个R5a和R5c各自独立地为卤素；
(3)Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-NR6C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-(CR7R7)p1；较佳地，Y1为-O-、-S-、-NR6-、-S(O)2-、-SO-、-NR6C(＝O)-(羰基与Y2相连)、-C(＝O)-、-C(＝O)O-(氧与Y2相连)或-(CR7R7)p1；更佳地，Y1为-O-；
(4)每个R6各自独立地为氢、C1-C6烷基或氘代C1-C6烷基；较佳地，每个R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
(5)每个R7独立地为氢或C1-C6烷基；较佳地，每个R7为氢；
(6)Y2为-(CR7R7)p2-、-NR6-、-C(＝O)(CR7R7)p3-(羰基与Y1相连)、-O(CR7R7)p4(羰基与Y1相连)-或-NR6(CR7R7)p5-(N与Y1相连)；较佳地，Y2为-(CR7R7)p2-；
(7)p1为0或1；
(8)p2为1或2；较佳地，p2为1；
(9)p3为0、1或2；
(10)p4为1或2；
(11)p5为1或2；
(12)每个R1各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、-N(R6)2、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基或被一个或多个R1b取代的C1-C6烷基-O-；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；较佳地，每个R1各自独立地为氘、卤素、-OH、氧代基(＝O)、-N(R6)2、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
更佳地，每个R1独立地为-OH、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
最佳地，每个R1独立地为-OH或C1-C6烷基；
或者，同一环碳原子上的两个R1形成被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
进一步最佳地，同一环碳原子上的两个R1形成被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
(13)每个R1a、R1b和R1d各自独立地为-CN、卤素、氧代基(＝O)、C1-C6烷基或-N(R6)2；较佳地，每个R1d各自独立地为氧代基(＝O)、C1-C6烷基或-N(R6)2；更佳地，每个R1d各自独立地为氧代基(＝O)或C1-C6烷基；最佳地，每个R1d为氧代基(＝O)；
或者，每个R1a为氘、-CN或卤素；
(14)n为0、1、2、3、4、5或6；较佳地，n为1或2；更佳地，n为2；
(15)L为-O-(CR7R7)n1-；较佳地，n1为1；
(16)n1为1或2；
(17)R2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；较佳地，R2为4-10元杂环基、3-7元环烷基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；更佳地，R2为4-10元杂环基、被一个或多个R2a取代的3-7元环烷基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为N，杂原子个数独立地为1；
或者，R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；较佳地，所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为N，杂原子个数为1；
或者，R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；较佳地，所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地为N，杂原子个数为1；
(18)每个R2a和R2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-，所述(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；较佳地，每个R2a和R2c各自独立地为卤素、-OH、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-；所述(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2；更佳地，每个R2a和R2c独立地为卤素、-N(R6)2或(4-10元杂环基)-CH2-；所述(4-10元杂环基)-CH2-里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1或2；最佳地，每个R2c独立地为卤素；
(19)R3为C6-C10芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基和被一个或多个R3b取代的5-10元杂芳基里的“5-10元杂芳基”中的杂原子独立地为N、O或S，杂原子个数独立地为1、2或3个；较佳地，R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；最佳地，R3为被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
(20)每个R3a和R3b各自独立地为卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基或-N(R6)2；较佳地，每个R3a和R3b各自独立地为卤素、-OH、C1-C6烷基、被一个或多个R3-a取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基或-N(R6)2；更佳地，每个R3a各自独立地为卤素、-OH、C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基；最佳地，每个R3a各自独立地为卤素、-OH或C2-C6炔基；
(21)每个R3-a和R3-e各自独立地为氘、卤素或-CN；较佳地，每个R3-a和R3-e各自独立地为卤素；
和(22)R4b为H、氘、-N(R6)2或卤素；较佳地，R4b为H或卤素；最佳地，R4b为卤素。
4.如权利要求1-3任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)X1为-N-、-CF-、-CCl-、-CS(CF3)-或-C(CF3)-；较佳地，X1为-N-；
(2)Y1为-O-、-NH-、-NCH3-、-S-、-S(O)2-、-CH2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)-；
(3)Y2为-CH2-、-C(＝O)-、-OCH2-、-NHCH2-、-N(CH3)CH2-、-C(＝O)-CH2-、-CH2CH2-；
(4)Y1和Y2形成-CH＝CH-；
(5)每个R1各自独立地为氟、-OH、甲基、-NH2、或者，同一环碳原子上的两个R1形成
(6)R2为
(7)R3为
和(8)R4b为氟。
5.如权利要求1-3任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
所述如式I所示的四并杂环化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)-Y1-Y2-为 例如 a端与芳香环相连，b端与非芳香环相连；
(2)为
6.如权利要求1所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物为以下的方案1、方案2、方案3或方案4：
方案1：X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R1独立地为-OH、C1-C6烷基或被一个或多个R1a取代的C1-C6烷基；
每个R1a独立地氘、-CN或卤素；
n为1或2；
L为-O-(CR7R7)n1-；n1为1或2；
R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH、C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基；
每个R3-e独立地为卤素；
R4b为卤素；
方案2：X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢；
每个R1独立地为-OH或C1-C6烷基；
n为1或2；
L为-O-(CR7R7)n1-；
n1为1或2；
R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH或C2-C6炔基；
R4b为卤素；
方案3：X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢或C1-C6烷基；
同一环碳原子上的两个R1形成4-10元杂环基或被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R1d独立地为氧代基(＝O)或C1-C6烷基；
n为2；
L为-O-(CR7R7)n1-；n1为1或2；
R2为4-10元杂环基或被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述4-10元杂环基和被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为C6-C10芳基或被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH、C2-C6炔基或被一个或多个R3-e取代的C2-C6炔基；
每个R3-e独立地为卤素；
R4b为卤素；
方案4：X1为-N-；
Y1为-O-；
Y2为-(CR7R7)p2-；
p2为1或2；
每个R7独立地为氢；
同一环碳原子上的两个R1形成被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R1d取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R1d独立地为氧代基(＝O)；
n为2；
L为-O-(CR7R7)n1-；n1为1或2；
R2为被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基；所述被一个或多个R2c取代的4-10元杂环基里的“4-10元杂环基”中的杂原子独立地选自N和O中的一种或两种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R2c独立地为卤素；
R3为被一个或多个R3a取代的C6-C10芳基；
每个R3a独立地为卤素、-OH或C2-C6炔基；
R4b为卤素。
7.如权利要求1所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的四并杂环化合物为如下任一化合物：
8.一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
9.一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
所述RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途；
和/或，所述RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRASG12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K或KRAS Q61R；较佳地，所述RAS为KRAS突变；例如KRAS G12C或KRAS G12D。
10.一种物质A在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质A可为治疗有效量的；
和/或，所述RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRASG12A、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K或KRAS Q61R；较佳地，所述RAS为KRAS突变；例如KRAS G12C或KRAS G12D；
和/或，所述疾病可选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、头、颈癌、骨癌、皮肤癌、肝癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤和胰腺癌中的一种或多种；所述肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
11.一种物质A在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防癌症；所述物质A为如权利要求1-7任一项所述如式I所示的四并杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述物质A可为治疗有效量的；
和/或，所述癌症可与KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12R、KRASG12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K、和KRAS Q61R中的至少一种相关，例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；
和/或，所述癌症可选自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、头、颈癌、骨癌、皮肤癌、肝癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤和胰腺癌中的一种或多种；所述肺癌可为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
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