CN117642164A - 五氟利多在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，具体涉及五氟利多在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用。本发明的研究表面，五氟利多对子宫内膜癌ISK和KLE细胞的增殖、克隆形成、迁移能力具有抑制作用，能诱导EC细胞凋亡，以及能够抑制小鼠皮下移植瘤的生长，在小鼠体内实验中证实有效，在治疗子宫内膜癌方面具有应用潜力。
Description
本发明属于药物技术领域，具体涉及五氟利多在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用。
子宫内膜癌(Endometrial Cancer，EC)是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，是世界上最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率都在上升。虽然EC在绝经后妇女中更常见，但在过去的十年，年轻女性EC的发病率急剧增加，有越来越年轻的女性被诊断出子宫内膜癌，发病率增加的根本原因是肥胖的流行和由此引起的高胰岛素血症，随着肥胖率的上升，子宫内膜癌的发病率也在上升。2015年中国新增EC病例约63400例，新增EC死亡病例约21,800例。
EC通常分为I型和II型，两者主要区别是在于I型EC孕激素受体表达呈阳性，II型EC孕激素受体表达呈阴性。目前手术治疗是治疗EC的常用方法，但是对于需要保护生育功能的患者需要采用孕激素治疗的保守治疗方法，保守治疗的主要方法是应用孕激素类药物的激素疗法。然而激素疗法存在局限性，它只对孕激素受体表达呈阳性的患者有效并且复发率高，易产生耐药性。目前，EC患者对保留生育功能的保守治疗需求日益增加。
因此，本领域迫切需要开发一种能够治疗EC，特别是治疗孕激素受体阴性和孕激素耐药的EC的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够治疗子宫内膜癌，特别是治疗孕激素受体阴性和孕激素耐药的EC的药物。
在本发明的第一方面，提供了一种活性成分或含所述活性成分的制剂在制备治疗和/或预防子宫内膜癌的药物中的用途，其中所述活性成分为五氟利多或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种活性成分或含所述活性成分的制剂用于治疗和/或预防子宫内膜癌的用途，其中所述活性成分为五氟利多或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌包括I型和II型子宫内膜癌。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌包括孕激素敏感型子宫内膜癌、或孕激素耐受型子 宫内膜癌。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌为孕激素受体阴性和孕激素耐药的子宫内膜癌。
在另一优选例中，所述活性成分或含所述活性成分的制剂用于制备以下一种或多种用途的药物：
(a)抑制子宫内膜癌细胞增殖；
(b)抑制子宫内膜癌细胞克隆；
(c)抑制子宫内膜癌细胞迁移；
(d)诱导子宫内膜癌细胞凋亡。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌细胞选自下组：ISK、KLE、HEC-1-A、HEC-1-B和AN3CA或其组合。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌细胞为ISK和/或KLE细胞。
在另一优选例中，所述制剂为口服制剂或非口服制剂。
在另一优选例中，所述制剂选自下组：注射剂、吸入剂、酊剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、片剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、含片、或滴丸。
在另一优选例中，所述制剂的给药方式为口服或注射。
在另一优选例中，所述制剂还包括其他抗子宫内膜癌药物。
在另一优选例中，所述抗子宫内膜癌药物为孕激素。
在另一优选例中，所述孕激素选自：醋酸甲地孕酮、酸酸甲羟孕酮、己酸孕酮、或其组合。
在另一优选例中，所述其他抗子宫内膜癌药物为酸酸甲羟孕酮。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A1)作为第一活性成分的五氟利多或其药学上可接受的盐；
(A2)作为第二活性成分的其他抗子宫内膜癌药物；
(B)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述抗子宫内膜癌药物为孕激素。
在另一优选例中，所述孕激素选自：醋酸甲地孕酮、酸酸甲羟孕酮、己酸孕酮、或其组合。
在另一优选例中，所述其他抗子宫内膜癌药物为酸酸甲羟孕酮。
在另一优选例中所述子宫内膜癌包括I型和II型子宫内膜癌。
在另一优选例中，所述第一活性成分占药物总重量的质量百分含量为0.1-99％。
在本发明的第三方面，提供了一种体外抑制子宫内膜癌细胞的方法，包括步骤：
(i)在五氟利多或其药学上可接受的盐存在下，培养子宫内膜癌细胞，从而抑制所述的子宫内膜癌细胞。
在另一优选例中，所述的方法是非治疗性和非诊断性的。
在另一优选例中，所述的抑制选自下组：：
(a)抑制子宫内膜癌细胞增殖；
(b)抑制子宫内膜癌细胞克隆；
(c)抑制子宫内膜癌细胞迁移；
(d)诱导子宫内膜癌细胞凋亡；
(e)上述(a)至(d)的任意组合。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌细胞选自下组：ISK、KLE、HEC-1-A、HEC-1-B和AN3CA或其组合。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌细胞为ISK和/或KLE细胞。
在本发明的第四方面，提供了一种治疗子宫内膜癌的方法，包括步骤：给有需要的对象施用治疗有效量的五氟利多或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象为子宫内膜癌患者。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌包括I型和II型子宫内膜癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
图1为五氟利多对ISK和KLE细胞作用不同时间后的增殖抑制活性示意图。(A)ISK细胞增殖抑制活性；(B)KLE细胞增殖抑制活性。
图2为五氟利多对ISK和KLE细胞克隆形成的影响示意图。(A)ISK细胞结晶紫染色；(B)ISK细胞结晶紫染色定量；(C)KLE细胞结晶紫染色；(D)KLE细胞结晶紫染色定量。
图3为五氟利多对ISK和KLE细胞的迁移能力的影响示意图。(A)ISK细胞结晶紫染色；(B)ISK细胞结晶紫染色定量；(C)KLE细胞结晶紫染色；(D)KLE细胞结晶紫染色定量。
图4为五氟利多对ISK和KLE细胞的凋亡的影响示意图。(A)五氟利多对ISK细胞凋 亡的影响；(B)五氟利多对KLE细胞凋亡的影响；(C)ISK细胞凋亡比例定量；(D)KLE细胞凋亡比例定量。
图5为五氟利多对小鼠皮下KLE细胞移植瘤的生长抑制作用。(A)小鼠体重随给药时间的变化曲线；(B)给药14天后肿瘤体积；(C)给药14天后小鼠肿瘤图片；(D)给药14天后肿瘤重量。
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了抗精神病药物五氟利多在制备治疗子宫内膜癌的药物中的新用途。本发明人通过实验发现，五氟利多对子宫内膜癌ISK和KLE细胞的增殖、克隆形成、迁移能力具有抑制作用，能诱导EC细胞凋亡。小鼠体内实验表明，五氟利多能够抑制小鼠皮下移植瘤的生长。在此基础上，完成了本发明。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“治疗有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“治疗有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
五氟利多
如本文所用，术语“五氟利多”(Penfluridol，PFL)、“本发明的活性成分”、“本发明的化合物”可互换使用，均指五氟利多及其药学上可接受的盐。
所述五氟利多具有如下结构式：
五氟利多是美国食品药品监督局(FDA)批准的一种口服长效抗精神病药，属于二苯基丁基哌啶类药物，抗精神病作用强而持久，口服一次可维持数天至一周，用于治疗各型精神分裂症。五氟利多是多巴胺D2受体和钙通道的强效抑制剂。
本发明经大量筛选研究，意外地发现五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK(I型，孕激素敏感型)具有增殖抑制作用，进一步研究发现其对II型子宫内膜癌细胞KLE(孕激素耐药型)的增殖具有抑制作用，并能够抑制两种EC细胞克隆形成和迁移，诱导EC细胞凋亡，以及能够体内抑制裸鼠皮下移植瘤的生长。因此，本发明五氟利多可应用于制备治疗子宫内膜癌的药物。
子宫内膜癌
如本文所用，术语“子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)”是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一。子宫内膜癌好发于围绝经期及绝经后女性，根据其发病机制和生物学行为特点，可分为I型子宫内膜癌(雌激素依赖型)与II型子宫内膜癌(非雌激素依赖型)。
药物组合物
本发明还提供了一种能有效治疗子宫内膜癌的药物组合物，包含：
(A1)作为第一活性成分的五氟利多或其药学上可接受的盐；
(A2)作为第二活性成分的其他抗子宫内膜癌药物；
(B)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述抗子宫内膜癌药物为孕激素。
在另一优选例中，所述孕激素选自：醋酸甲地孕酮(MA)、酸酸甲羟孕酮(MPA)、己酸孕酮(HPC)、或其组合。
在另一优选例中，所述其他抗子宫内膜癌药物为MPA。
在另一优选例中所述子宫内膜癌包括I型和II型子宫内膜癌。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为0.1-99wt％的第一活性成份，其余部分为第二活性成分、药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
需要的时候，在本发明药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、注射剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中通常包含0.05-1000mg本发明的活性化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含1mg-500mg本发明的活性化合物。
本发明的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01-400mg/kg体重，一次性服用，或0.01-200mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的药物或抑制剂可通过各种不同方式施用，例如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
典型地，本发明活性成分或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型、W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明活性成分可以被制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明活性成分被制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明活性成分与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明的胶囊剂。
为将本发明活性成分制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。
本发明的活性成分或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
当本发明的活性成分与其他治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
五氟利多应用于制备治疗子宫内膜癌的药物
本发明涉及五氟利多在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌包括I型和II型子宫内膜癌。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌包括孕激素敏感型子宫内膜癌、或孕激素耐受型子宫内膜癌。
在另一优选例中，所述子宫内膜癌为孕激素受体阴性和孕激素耐药的子宫内膜癌。
在另一优选例中，所述治疗子宫内膜癌的药物为五氟利多。
在另一优选例中，所述治疗子宫内膜癌的药物是以五氟利多单一成分作为药物或五氟利多与其他药学上可接受的成分构成组合物作为药物。
在另一优选例中，所述五氟利多与其他药学上可接受的成分构成组合物中，活性组分 五氟利多的质量百分含量为0.1-99％。
在另一优选例中，所述其他药学上可接受的成分为抗子宫内膜癌药物。
在另一优选例中，所述抗子宫内膜癌药物为孕激素。
在另一优选例中，所述孕激素为醋酸甲地孕酮、酸酸甲羟孕酮或己酸孕酮中的一种。
在另一优选例中，所述药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂中的一种。
在另一优选例中，所述药物的制剂的给药方式为口服或注射。
本发明的主要优点包括：
本发明提供了一种五氟利多在制备治疗子宫内膜癌药物中的应用，所述子宫内膜癌包括Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌。本发明通过实验发现五氟利多对子宫内膜癌ISK和KLE细胞的增殖、克隆形成、迁移能力具有抑制作用，且能够抑制小鼠皮下移植瘤的生长，在小鼠体内实验中证实有效，从而发现了五氟利多具有意料不到的治疗子宫内膜癌的效果。本发明主要优点包括：
1)首次发现了五氟利多在治疗子宫内膜癌中的新用途。
2)首次发现了五氟利多对子宫内膜癌ISK和KLE细胞的增殖、克隆形成、迁移能力具有抑制作用。
3)首次发现了五氟利多能够抑制小鼠皮下子宫内膜癌细胞移植瘤的生长。
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1 五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE的增殖抑制
本实施例在细胞水平上通过CCK-8实验测试五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE的增殖抑制作用。研究结果表明，五氟利多能够抑制子宫内膜癌细胞ISK和KLE的增殖，并且具有时间依赖性和浓度依赖性。
1、实验材料和方法
子宫内膜癌细胞ISK和KLE购自于美国模式菌种收集中心(ATCC)；磷酸盐缓冲盐溶液 (PBS)购自于Bio-channel公司；DMEM/F12培养基购自于Biosharp公司；胎牛血清(FBS)和胰蛋白酶购自于Gibco公司；CCK-8购自于碧云天生物科技有限公司；五氟利多来源于实验室老药库。
ISK和KLE细胞用DMEM/F12(含10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素)培养基，并置于37℃，5％CO
2的培养箱中培养。待子宫内膜癌细胞基本长满细胞培养皿(10cm)后，用胰蛋白酶将细胞消化下来，并以5000个/孔的细胞密度种到96孔板中，每孔100μL。培养过夜，待细胞贴壁后，分别加入含不同浓度PFL的DMEM/F12培养基，每孔200μL，每组设3个复孔。在细胞培养箱中分别孵育24h、48h或72h。随后去除培养基，每孔加入100μL含10％CCK-8的无血清培养基，在培养箱中37℃孵育1h后，使用Bio-Tek多功能酶标仪检测在450nm处的吸光值A，计算抑制率和IC
50值。抑制率计算公式：细胞抑制率％＝[1-(给药组A值-空白组A值)/(对照组A值-空白组A值)]×100％，IC
50值通过Graphpad Prism 8.0软件拟合。
2、实验结果
五氟利多对两种EC细胞不同时间的增殖抑制活性数据如表1和图1所示。结果表明，五氟利多对子宫内膜癌细胞的增殖具有显著的抑制作用。子宫内膜癌细胞的增殖活性随着五氟利多浓度的增加而减弱，并且随着时间延长这种影响更加显著。五氟利多对ISK细胞在24h、48h和72h的孵育时间下增殖抑制活性IC
50分别为4.65μM、3.48μM、2.77μM；五氟利多对KLE细胞在24h、48h和72h的孵育时间下增殖抑制活性IC
50分别为5.86μM、3.14μM、2.88μM。
表1 五氟利多对不同EC细胞株以及孵育不同时间的增殖抑制活性
本实施例说明了五氟利多能够时间依赖性和浓度依赖性地抑制子宫内膜癌细胞ISK和KLE的增殖。
实施例2 五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE克隆形成能力的影响
本实施例在细胞水平上通过平皿克隆形成实验测试五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE克隆形成能力的影响。研究结果表明，五氟利多能够抑制子宫内膜癌细胞ISK和KLE 的克隆形成能力，并且能够浓度依赖性地抑制子宫内膜癌细胞的克隆形成。
1、实验材料和方法
0.5％的结晶紫染液购自于碧云天生物科技有限公司；甲醇为实验室常用试剂，商业购买，未经任何处理。其余实验材料来源同实施例1。取对数生长期的EC细胞，用胰蛋白酶消化下来制备成单细胞混悬液，以每孔约1000个细胞的密度接种至6孔板，过夜培养。待细胞贴壁后，分成4组，分别为对照组、PFL 2μM组、PFL 3μM组和PFL 4μM组，每组设3个复孔。给药组用含不同浓度药物的DMEM/F12培养基2mL培养48h，之后换成无药的培养基继续培养8天左右。待细胞长成肉眼可见的细胞群落后，置于冰上，用预冷的PBS清洗细胞两次，每次3min。然后用预冷的甲醇，于-20℃固定细胞10min。吸除甲醇，加入结晶紫染液1mL，染色30min。移除结晶紫染液，清水清洗至染液被洗脱完毕。倒扣6孔板待其晾干，用凝胶成像仪拍照，Image J软件手动计数，统计各个孔的克隆形成数。
2、实验结果
实验结果如图2所示，图中Ctrl为对照组，照片中的每一个黑点表示一个细胞群落。结果表明，对于ISK细胞，与Ctrl相比，给药组的细胞群落数量减少，且随着五氟利多浓度的增加而明显减少，尤其是PFL 4μM组，只有极少数细胞群落存在(p<0.0001)。对于KLE细胞，与对照组相比，给药组的细胞群落数量也有所减少，且随着五氟利多浓度的增加而明显减少，其中PFL 3μM组和PFL 4μM组的细胞群落显著减少(PFL 3μM组:p<0.0001；PFL 4μM组:p<0.0001)。柱状图纵坐标表示各组细胞群落的数目，数据显著性差异采用One-way ANOVA法分析(Graphpad Prism 8.0软件)。数据为平均值±SD:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Ctrl。
本实施例说明了五氟利多对ISK和KLE细胞的克隆形成具有抑制作用，并且能够浓度依赖性地抑制子宫内膜癌细胞ISK和KLE的克隆形成。
实施例3 五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE迁移能力的影响
本实施例在细胞水平上通过Transwell实验测试五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE迁移能力的影响。研究结果表明，五氟利多能够抑制子宫内膜癌细胞ISK和KLE迁移，并且能够浓度依赖性地抑制子宫内膜癌细胞的迁移。
1、实验材料和方法
Transwell小室购自于Costar公司；多聚甲醛为实验室常用试剂，商业购买，未经任何处理，其余实验材料来源同实施例1。取对数生长期的EC细胞，用胰蛋白酶消化下来，使用不含血清的DMEM/F12培养基制备成单细胞混悬液，以每孔约10万个细胞的密度接种 至Transwell小室上方。小室下方加入600μL含20％FBS的DMEM/F12培养基，注意避免气泡产生。分成4组，分别为对照组、PFL 2μM组、PFL 3μM组和PFL 4μM组，每组设3个复孔。给药组的上室加入含不同药物的无血清DMEM/F12培养基150μL，对照组上室加入无药物无血清的DMEM/F12培养基150μL。置于37℃，5％CO
2的培养箱培养24h。随后用镊子小心取出小室，吸干上室液体，移到预先加入约800μL预冷PBS的24孔板中，清洗2次，每次5min。取出小室，移到预先加入约800μL多聚甲醛溶液的24孔板中，室温固定30min。取出小室，吸干上室固定液，移到预先加入约800μL结晶紫染液的24孔板中，室温染色30min。轻轻用清水冲洗数次，用湿棉棒小心擦去上室膜表面上的细胞。200倍显微镜下随机取5个视野拍照，Image J软件手动计数，统计各个视野下的细胞数。
2、实验结果
结果如图3所示，图中Ctrl为对照组，照片中的每一个黑点表示一个穿过小室的细胞。结果表明，在ISK和KLE细胞中，与Ctrl组相比，给药组穿过小室的细胞数量减少，且随着五氟利多浓度的增加而明显减少，尤其是PFL 4μM组，只有少量细胞穿过(p<0.0001)。柱状图纵坐标表示各组穿过小室细胞数目，数据显著性差异采用One-way ANOVA法分析(Graphpad Prism8.0软件)。数据为平均值±SD:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Ctrl。
本实施例说明了五氟利多具有抑制ISK和KLE细胞迁移的能力，并且能够浓度依赖性地抑制子宫内膜癌细胞的迁移。
实施例4 五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE凋亡的影响
本实施例在细胞水平上采用Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒测试五氟利多对子宫内膜癌细胞ISK和KLE凋亡的影响。研究结果表明，五氟利多能够抑制子宫内膜癌细胞ISK和KLE凋亡，并且能够浓度依赖性地抑制子宫内膜癌细胞的凋亡。
1.实验材料和方法
Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒购自于碧云天生物科技有限公司，其中Annexin V-FITC结合液、Annexin V-FITC、碘化丙啶(PI)均为试剂盒中试剂。其余实验材料来源同实施例1。取对数生长期的EC细胞，用胰蛋白酶消化下来制备成单细胞混悬液，以每孔约12万个细胞的密度接种至6孔板，过夜培养。待细胞贴壁后，分成4组，分别为对照组、PFL 2μM组、PFL 3μM组和PFL 4μM组，每组设3个复孔。给药组加入含不同浓度PFL的DMEM/F12培养基2mL，对照组加入无药物DMEM/F12培养基2mL。在37℃，5％CO
2的培养箱孵育48h。随后将细胞培养液吸出至10ml离心管内，PBS清洗贴壁细胞 一次，加入300μL胰酶消化细胞2min，将细胞轻轻吹打下来，转移到相应离心管内，1000rpm离心5min，弃上清，收集细胞，用PBS轻轻重悬细胞并计数。取5-10万重悬的细胞，1000rpm离心5min，弃上清，加入195μL Annexin V-FITC结合液轻轻重悬细胞，加入5μL Annexin V-FITC和10μL碘化丙啶(PI)染色液，轻轻混匀。室温避光孵育20min，立即用Beckman Coulter(cytoFLEX LX)流式细胞仪检测。
2、实验结果
结果如图4所示，图中Ctrl为对照组，在凋亡示意图中的第一象限为晚凋细胞，第四象限为早凋细胞，凋亡比例为第一、四象限比例之和。与对照组相比，PFL能够显著诱导ISK和KLE细胞凋亡，并且具有浓度依赖性。对于ISK细胞，五氟利多浓度在2μM、3μM和4μM时凋亡的比例分别为13.73％、34.16％和47.10％。对于KLE细胞，五氟利多浓度在2μM、3μM和4μM时凋亡的比例分别为12.11％、27.34％和31.83％。柱状图纵坐标表示各组细胞凋亡比例，数据显著性差异采用One-way ANOVA法分析(Graphpad Prism8.0软件)。数据为平均值±SD:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Ctrl。
本实施例说明了五氟利多具有诱导ISK和KLE细胞凋亡的能力，并且能够浓度依赖性地诱导ISK和KLE细胞的凋亡。
实施例5 五氟利多对子宫内膜癌细胞(KLE)移植瘤生长的影响
本实施例通过裸鼠体内皮下成瘤实验测试了五氟利多对子宫内膜癌细胞(KLE)移植瘤生长的影响。研究结果表明，五氟利多能够显著抑制小鼠皮下KLE细胞移植瘤的生长。
1、实验材料和方法
实验动物选择5-6周龄的SPF级的雌性BALB/C裸鼠，购自上海斯莱克动物实验有限公司；顺铂(DDP)来源于实验室老药库。化合物配制方法是称取一定量的化合物，溶于DMSO和蓖麻油中(DMSO终浓度为5％，蓖麻油终浓度为8％)，再用生理盐水稀释成所需浓度，对照组给予相应溶剂。化合物给药前现配现用。
首先在5-6周龄的裸鼠右侧腋下皮下植入KLE细胞，每只小鼠约植入500万个细胞。待肿瘤长至800-1000mm
3后处死小鼠，再将肿瘤组织切成大小均匀的肿瘤组织块，通过手术移植到新的5-6周龄裸鼠右侧腋下皮下。待新长出的肿瘤体积达到平均300-400mm
3时，将小鼠随机分4组：对照组、阳性药DDP 2mg/kg、PFL 2mg/kg给药组、PFL 5mg/kg给药组。按不同的药物浓度腹腔注射0.1mL，每天称量小鼠体重。每天给药，连续给药2周后，处死小鼠，剥离肿瘤，拍照。解剖当天用游标卡尺测量肿瘤长L(mm)和宽W(mm)，肿瘤体积计算公式V(mm
3)＝0.5×L(mm)×W(mm)
2。
2、实验结果
实验结果如图5所示，图中Vehicle为对照组。其中A图为小鼠体重随给药时间的变化曲线，横坐标为给药天数，纵坐标为小鼠体重，从图中可以看到，五氟利多给药组体重平稳，顺铂DDP组体重有明显下降。B、C、D图可以看出给药结束后，与对照组相比，五氟利多给药组的肿瘤生长均受到抑制，PFL 2mg/kg和PFL 5mg/kg均能显著抑制小鼠肿瘤的生长，且与阳性药顺铂组效果相当。数据显著性差异采用One-way ANOVA法分析(Graphpad Prism8.0软件)。数据为平均值±SD:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs Ctrl。
本实施例表明，五氟利多能够抑制小鼠皮下KLE细胞移植瘤的生长且对体重没有影响，其药效与阳性药顺铂相当，毒性小于顺铂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
- 一种活性成分或含所述活性成分的制剂的用途，其特征在于，所述活性成分为五氟利多或其药学上可接受的盐，并且所述活性成分或含所述活性成分的制剂用于制备治疗和/或预防子宫内膜癌的药物。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述子宫内膜癌包括I型和II型子宫内膜癌。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述子宫内膜癌包括孕激素敏感型子宫内膜癌、或孕激素耐受型子宫内膜癌。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述活性成分或含所述活性成分的制剂用于制备以下一种或多种用途的药物：(a)抑制子宫内膜癌细胞增殖；(b)抑制子宫内膜癌细胞克隆；(c)抑制子宫内膜癌细胞迁移；(d)诱导子宫内膜癌细胞凋亡。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述制剂还包括其他抗子宫内膜癌药物。
- 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：(A1)作为第一活性成分的五氟利多或其药学上可接受的盐；(A2)作为第二活性成分的其他抗子宫内膜癌药物；(B)药学上可接受的载体或赋形剂。
- 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述抗子宫内膜癌药物为孕激素。
- 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述第一活性成分占药物总重量的质量百分含量为0.1-99％。
- 一种体外抑制子宫内膜癌细胞的方法，其特征在于，包括步骤：(i)在五氟利多或其药学上可接受的盐存在下，培养子宫内膜癌细胞，从而抑制所述的子宫内膜癌细胞。
- 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述子宫内膜癌细胞选自下组：ISK、KLE、HEC-1-A、HEC-1-B和AN3CA或其组合。
Applications Claiming Priority (1)
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| PCT/CN2021/117534 WO2023035200A1 (zh) | 2021-09-09 | 2021-09-09 | 五氟利多在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 |
Publications (1)
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ID=85507137
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| WO2023035200A1 (zh) | 2023-03-16 |
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