CN117586323A - 一种阿兹夫定中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿兹夫定中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117586323A CN117586323A CN202311480515.1A CN202311480515A CN117586323A CN 117586323 A CN117586323 A CN 117586323A CN 202311480515 A CN202311480515 A CN 202311480515A CN 117586323 A CN117586323 A CN 117586323A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- deoxidization
- formula
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-5-azido-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@](CO)(N=[N+]=[N-])O1 KTOLOIKYVCHRJW-XZMZPDFPSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- FCFXLXGZHDHJLB-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 FCFXLXGZHDHJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2N(C)CCCN21 OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005796 dehydrofluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- -1 Azvudine compound Chemical class 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFABESKCHGSRC-UHFFFAOYSA-N propanoyl fluoride Chemical compound CCC(F)=O WMFABESKCHGSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种阿兹夫定中间体的制备方法，属于药物纯化技术领域。为了解决降低生产难度的问题，提供一种阿兹夫定中间体的制备方法，该方法包含在有机溶剂中，将起始原料式III化合物与氟化试剂吡啶‑2‑磺酰氟在布朗斯特碱基催化剂的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式Ⅱ化合物，将式Ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式I化合物即最终产物阿兹夫定中间体；本发明整体上具有氟化生产成本低、稳定性好、产物收率高、产物纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明属于阿兹夫定中间体制备技术领域，更具体的，涉及一种阿兹夫定中间体的制备方法。
背景技术
阿兹夫定(Azvudine)，又称阿滋福啶，是一种艾滋病毒逆转录酶(RT)抑制剂，由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它通过抑制艾滋病毒逆转录酶的活性，阻断病毒复制和感染细胞的能力，从而达到治疗艾滋病的目的，并且具有强效的抗逆转录酶活性，在低浓度下就能有效抑制病毒的复制，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。
其中，2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：
在专利文献CN115947768A中，公开了一种阿兹夫定中间体的制备方法，该方案中将起始原料化合物III在碱性环境中通过烷基溴或烷基碘进行反应生成化合物II，化合物II再在烃基溶剂与酰氯的催化下与三氟化硼发生脱氢氟化反应制得式I化合物即阿兹夫定中间体，该方案中以三氟化硼作为氟代试剂相较于HF或四丁基氟化铵等氟代试剂稳定性较好，同时反应温和副产物少，安全性也较高，但是该方案中三氟化硼并不作为氟代试剂，需要与有机溶剂形成配位溶剂，并且反应中需要使用烷基溴等卤化物及酰氯进行催化反应，增加了生产流程，生产过程中需要高温与低温催化反应，提高了操作难度，并且难以保证产物收率，该方法工艺路线如下：
上述公开专利文献中的脱氢氟化反应中氟代试剂操作复杂、需要高温与低温交替进行催化且产物收率较低，因此，目前亟需寻找一种生产成本低、稳定性好、生产难度低、产物收率高的制备方法。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿兹夫定中间体的制备方法，解决的问题是如何实现降低生产难度、提高产物收率的制备方法。
本发明以吡啶-2-磺酰氟为氟代试剂，该氟代试剂成本较低、热稳定性好且不会形成大量的消除副产物，在布朗斯特碱基催化剂的催化下使式III化合物发生脱氧氟化反应，反应过程皆可在室温下进行，也可通过高温催化反应从而大幅提高反应速率，且吡啶-2-磺酰氟引发的脱氢氟化反应操作简单，由副产物生成量少，通过短硅胶柱冲洗即可除去离子副产物，产物收率与产物纯度也较高，总合成路线为：
该方法包括以下步骤：
S1：在有机溶剂中，将起始原料式III化合物与氟化试剂吡啶-2-磺酰氟在布朗斯特碱基催化剂的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式Ⅱ化合物；
S2：将式Ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式I化合物即最终产物阿兹夫定中间体。
进一步的，所述步骤S1中，所述式III化合物与所述氟化试剂的质量分数比为1:1～1.1。
作为优选，式III化合物与氟化试剂的质量分数比为1:1.1时，底物消耗最大反应最完全，同时副产物最少。
进一步的，所述S1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二甲基亚砜或四氢呋喃等其中一种。
作为优选，选用甲苯作为反应溶剂时反应速率较大。
进一步的，所述S1步骤中，所述布朗斯特碱基催化剂可选用DBU或MTBD其中一种。
作为优选，DBU和MTBD作为布朗斯特碱基发挥作用，脱氧氟化通过碱基辅助将底物醇添加到磺酰氟中进行。
进一步的，所述S1步骤中，所述式III化合物与所述布朗斯特碱基催化剂的质量分数比为1:1.2～2。
作为优选，式III化合物与布朗斯特碱基催化剂的质量分数比为1:2时，反应收率最大。
进一步的，所述S1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。
作为优选，脱氧氟化反应第一阶段在室温下反应更温和，避免高温催化产生副产物。
进一步的，所述S1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为5～10min。
进一步的，所述S2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下进行或在高温催化下进行。
作为优选，脱氧氟化反应第二阶段在室温下反应更温和，但反应速率较低，在高温下反应速率较大，容易产生副产物。
进一步的，所述S2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下反应时间为36～48h，所述脱氧氟化反应第二阶段在80℃下反应时间为20min～1h。
进一步的，所述S2步骤中，可通过短硅胶柱冲洗以除去离子副产物。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明中通过使用吡啶-2-磺酰氟作为氟化试剂，在布朗斯特碱基催化剂的催化下促使起始原料式III化合物进行脱氧氟化反应，相较于如HF、DAST等常规氟化试剂，吡啶-2-磺酰氟的具有较好的选择性、安全性和经济可行性，反应性强，能够极大缩短反应时间，同时更加温和、易得、反应时间短、处理简单，还具有较高的消除选择性，不易生成副产物，保障了较高的反应收率，并且较为安全，操作难度较低。
附图说明
图1为本发明合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL甲苯，室温搅拌15mim，加入17.73g吡啶-2-磺酰氟，滴加30.45gDBU，滴加完毕室温搅拌反应5min，反应结束后，室温静置反应36h，底物完全耗尽后反应停止。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到39.2g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为90.7％，产物纯度为99.5％。
实施例2
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL甲苯，室温搅拌15mim，加入17.73g吡啶-2-磺酰氟，滴加30.65gMTBD，滴加完毕室温搅拌反应5min，反应结束后，室温静置反应36h，底物完全耗尽后反应停止。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到38.98g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为90.2％，产物纯度为99.5％。
实施例3
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL甲苯，室温搅拌15mim，加入16.12g吡啶-2-磺酰氟，滴加30.45gDBU，滴加完毕室温搅拌反应5min，反应结束后，室温静置反应36h，底物完全耗尽后反应停止。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到38.5g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为89.1％，产物纯度为99.3％。
实施例4
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL甲苯，室温搅拌15mim，加入17.73g吡啶-2-磺酰氟，滴加18.27gDBU，滴加完毕室温搅拌反应5min，反应结束后，室温静置反应48h，底物完全耗尽后反应停止。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到37.81g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为87.5％，产物纯度为99.1％。
实施例5
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL甲苯，室温搅拌15mim，加入17.73g吡啶-2-磺酰氟，滴加18.39gMTBD，滴加完毕室温搅拌反应5min，反应结束后，室温静置反应48h，底物完全耗尽后反应停止。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到38.11g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为88.2％，产物纯度为98.7％。
实施例6
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL二甲基亚砜，室温搅拌15mim，加入17.73g吡啶-2-磺酰氟，滴加30.45gDBU，滴加完毕室温搅拌反应10min，反应结束后，室温静置反应48h，底物完全耗尽后反应停止。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到39.02g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为90.3％，产物纯度为99.4％。
实施例7
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL四氢呋喃，室温搅拌15mim，加入17.73g吡啶-2-磺酰氟，滴加30.45gDBU，滴加完毕室温搅拌反应10min，反应结束后，室温静置反应48h，底物完全耗尽后反应停止。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到38.94g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为90.1％，产物纯度为99.4％。
实施例8
三口瓶中放入43g式III化合物，加入200mL甲苯，室温搅拌15mim，加入17.73g吡啶-2-磺酰氟，滴加30.45gDBU，滴加完毕室温搅拌反应5min，反应结束后，升温至80℃，控温反应20min，底物完全耗尽后，加入冰水降温淬灭反应。减压脱溶，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，使用四氢呋喃重结晶，过滤后烘干，得到36.82g最终产物式I化合物即阿兹夫定中间体，产物收率为85.2％，产物纯度为99.1％。
对比例
本对比例为已公开专利文献CN115947768A的实施例：
(a)化合物II的合成：
向反应容器中加入化合物III(50g,108mmol)、固体氢氧化钾(3.03g,54mmol)和100ml甲苯,将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入碘甲烷(5.11g,36mmol)，在100℃下搅拌4h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到15.49g化合物I1，收率90.3％，纯度99.2％。
(b)化合物I的合成：
向反应瓶中加入步骤(a)中制备的化合物II(24.3g，51mmol)、丙酰氟(7.8g，102mmol)和50ml正庚烷，冷却至20℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(0.7g,5.1mmol)，在20℃下搅拌16h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到20.8g化合物I，收率87.8％，纯度99.1％。
对比本发明中的制备方法，此实施例中使用三氟化硼作为氟化试剂，不仅腐蚀性强操作难度大，在生产过程中还需要高温进行催化，大规模生产成本高且不易控制副产物生成，容易降低产物收率，且在后处理过程中副产物较难与溶液分离。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：
S1：在有机溶剂中，将起始原料式III化合物与氟化试剂吡啶-2-磺酰氟在布朗斯特碱基催化剂的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式Ⅱ化合物；
S2：将式Ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式I化合物即最终产物阿兹夫定中间体。
2.根据权利要求1所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述式III化合物与所述氟化试剂的质量分数比为1:1～1.1。
3.根据权利要求2所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二甲基亚砜或四氢呋喃等其中一种。
4.根据权利要求3所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，所述布朗斯特碱基催化剂可选用DBU或MTBD其中一种。
5.根据权利要求4所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，所述式III化合物与所述布朗斯特碱基催化剂的质量分数比为1:1.2～2。
6.根据权利要求5所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。
7.根据权利要求6所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为5～10min。
8.根据权利要求7所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下进行或在高温催化下进行。
9.根据权利要求8所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下反应时间为36～48h，所述脱氧氟化反应第二阶段在80℃下反应时间为20min～1h。
10.根据权利要求9所述的一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，可通过短硅胶柱冲洗以除去离子副产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311480515.1A CN117586323A (zh) | 2023-11-08 | 2023-11-08 | 一种阿兹夫定中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311480515.1A CN117586323A (zh) | 2023-11-08 | 2023-11-08 | 一种阿兹夫定中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117586323A true CN117586323A (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=89915828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311480515.1A Pending CN117586323A (zh) | 2023-11-08 | 2023-11-08 | 一种阿兹夫定中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117586323A (zh) |
-
2023
- 2023-11-08 CN CN202311480515.1A patent/CN117586323A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109972165B (zh) | 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法 | |
| CN103342663B (zh) | 一种阿那曲唑关键中间体的制备方法 | |
| CN105367526B (zh) | 一种高纯度正丁基苯酞的制备方法 | |
| CN112321558A (zh) | 一种氟代碳酸乙烯酯的制备方法 | |
| CN119751490A (zh) | 一种烯烃取代芳香类硼酸的制备方法 | |
| CN104591959B (zh) | 一种二苯乙烯类化合物的制备方法 | |
| CN117586323A (zh) | 一种阿兹夫定中间体的制备方法 | |
| CN113248432A (zh) | 高收率制备罗沙司他中间体的新方法 | |
| CN109485541B (zh) | 一种制备1h,1h,2h-全氟-1-辛烯的方法 | |
| CN106518631A (zh) | 一种藜芦醚的制备方法 | |
| CN111620876A (zh) | 瑞德西韦关键中间体的合成方法 | |
| CN109206396A (zh) | 2-c-甲基-4,5-o-(1-甲基乙烯基)-d-阿拉伯糖酸乙酯的制备方法 | |
| CN114292188A (zh) | 一种碳酸二甲酯的生产方法 | |
| CN115784889B (zh) | 一种以草酸二甲酯为原料制备碳酸甲乙酯和碳酸二乙酯的方法 | |
| CN105753710A (zh) | 一种2,2-双(3-硝基-4-羟基苯基)六氟丙烷的绿色环保制备工艺 | |
| CN117586324A (zh) | 一种阿兹夫定中间体的合成工艺 | |
| CN116217386B (zh) | 一种羧酸类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN116003216B (zh) | 一种布洛芬的制备方法 | |
| CN105523906B (zh) | 邻甲代烯丙氧基苯酚的制备方法 | |
| CN114805010B (zh) | 一种4-卤代-1，1，2-三氟-1-丁烯的制备方法 | |
| CN104628555B (zh) | 一种药物中间体4-(4-氯苯基)环己基-1-甲酸的合成方法 | |
| CN114805218B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN108383844B (zh) | 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的合成方法 | |
| CN111004149B (zh) | 多氯苯腈催化氟化制备多氟苯腈的方法 | |
| CN108033942A (zh) | 联产3,3,3-三氟-1,2-丙二醇与4-三氟甲基碳酸乙烯酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |