CN117561082A

CN117561082A - 治疗重症抑郁和难治性抑郁的方法

Info

Publication number: CN117561082A
Application number: CN202180060013.6A
Authority: CN
Inventors: Y·H·E·李; C·B·S·林
Original assignee: IX BIOPHARMA Ltd
Current assignee: IX BIOPHARMA Ltd
Priority date: 2020-06-02
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2024-02-13
Also published as: WO2021243399A1; EP4157244A1; AU2021285083A1; IL298732A; US20230210789A1; CA3180964A1; EP4157244A4

Abstract

本发明涉及使用氯胺酮剂型治疗抑郁并且特别是重症抑郁和难治性抑郁的方法，包括向有此需要的患者施用快速溶解的冷冻干燥的糯米纸囊剂固体剂型，该快速溶解的冷冻干燥的糯米纸囊剂固体剂型具有用于在所述患者的口腔中快速释放和吸收氯胺酮的基质。

Description

治疗重症抑郁和难治性抑郁的方法

发明领域：

背景

抑郁

重症抑郁(MDD)和难治性抑郁(TRD)为破坏性的精神障碍，影响大约16％的世界人口，引起严重的健康和社会经济后果。尽管例如药物疗法和认知行为心理疗法的干预是可利用的，但是高比例的患者仍然是难治性的。此外，即使有效，现有的基于单胺能的药物疗法通常需要几周或几个月才能发挥其全部治疗效果。

抑郁的严重程度可以从轻度变化到非常严重，并且本质上可以是发作性的、复发性的或慢性的。目前的抗抑郁剂物增强/加强神经递质的作用，主要是增加神经元突触内区域中神经递质的浓度。

这种作用模式需要数周到数月才能实现其全部效果。这种响应的滞后时间(无响应期)或“无作用期”使得患者持续经受其抑郁症状以及自我伤害(自杀行为)的风险。

重症抑郁与脑形态和神经可塑性的变化(海马萎缩)以及轴突生长和神经发生的减少有关。这些变化由BDNF(脑源性神经营养因子)的表达改变介导。抗抑郁剂的功效与其增加BDNF表达的能力有关。在目前的抗抑郁剂治疗期间，BDNF的增加发生在慢性(10-21天)后，而不是急性(第1天)，这是目前的抗抑郁剂对响应具有10-21天的滞后期的可能原因。

最近已经显示抑郁和自杀行为与结构和突触可塑性的紊乱有关。抑郁患者BDNF的表达降低。

氯胺酮

氯胺酮是1964年首次合成的非巴比妥类快速作用的全身麻醉剂。盐酸氯胺酮自1970年以来在美国已被批准作为可注射制剂用于临床使用，商品名为氯胺酮是一种具有广泛安全范围的外消旋药物，并且已经在超过12，000个手术和诊断方法中进行了研究，所述手术和诊断方法涉及来自105个单独研究的超过10，000名患者，其中作为唯一活性剂、作为其它全身麻醉剂的诱导剂或补充低效力活性剂施用。

作为一种全身麻醉剂，氯胺酮迅速产生深度的电离麻醉状态。维持自主呼吸，并且心血管功能不受抑制，并且实际上可以被刺激。尽管氯胺酮作为全身麻醉剂具有功效和安全性，但是由于患者从麻醉中醒来时可能发生的不愉快的心理体验，其使用受到限制。

除了其作为全身麻醉剂的用途之外，近年来对非麻醉低剂量的氯胺酮作为急性和慢性疼痛管理中的辅助剂(Visser 2006，Weinbroum 2011，Bell 2006)和作为快速作用的抗抑郁剂(Zarate 2006)的用途的兴趣日益增加。

氯胺酮的主要药理学作用被理解为对NMDA受体的拮抗作用。氯胺酮的其它作用还可以包括对中枢神经递质靶标的活性，包括多巴胺、5-HT、GABA、阿片样物质和内源性大麻素受体。氯胺酮对ATP敏感、电压门控的Ca++和K+通道、Ca++转运和敏化途径以及Na+通道具有活性。另外的作用是对烟碱受体、嘌呤能受体、组胺受体和对炎性途径(包括白三烯)的作用。

氯胺酮具有单个手性中心，并且外消旋药物的R和S对映异构体均显示出作为NMDA拮抗剂的活性，不过，S对映异构体在人体内的效力约大3倍。在体内没有手性反转的证据。两种对映异构体显然主要通过脱甲基代谢为去甲氯胺酮(NK)。R和S去甲氯胺酮也显示出作为NMDA拮抗剂的活性，不过，它们的效力比母体分子低约5-8倍。

氯胺酮主要通过代谢消除，其中主要途径是肝CYP3A4，少量来自CYP2B6。外消旋药物的终末半衰期约为3小时。然而，作为麻醉剂的作用持续时间约为30分钟，这取决于剂量，主要根据从高度灌注的脑到较不良好灌注的组织的再分布而不是通过消除来确定。

在五十年的临床使用中，氯胺酮已被证明是一种非常安全的全身麻醉剂。与大多数其它全身麻醉剂不同，氯胺酮不抑制呼吸功能，并且心血管功能不受抑制并且可以被刺激。然而，当从氯胺酮麻醉中苏醒时，患者可能经历令人不愉快的心理症状。

Wafermine

Wafermine^TM为外消旋氯胺酮在快速溶解的亲水性基质中的糯米纸囊剂制剂。Wafermine^TM旨在用于舌下施用，并且正在开发用于治疗中度至重度急性疼痛。

用Wafermine^TM进行的临床试验表明其耐受性良好。最常见的不良反应是恶心和CNS症状，例如头晕和不现实的感觉，其频率和强度与剂量相关。糯米纸囊剂在口腔中耐受性良好。

氯胺酮和抑郁

安慰剂对照试验提供了一些关于氯胺酮的抗抑郁作用的证据。由于氯胺酮的电离作用、感官知觉的变化、静脉内施用途径以及其滥用倾向(Zanos 2018)，因此，氯胺酮用于治疗抑郁的常规临床用途受到限制。

报告氯胺酮的抗抑郁作用的第一个临床试验于2000年公布，其中氯胺酮以0.5mg/kg的亚麻醉剂量静脉内施用(40-分钟输注)。这与麻醉中使用的氯胺酮的典型剂量至多2mg/kg形成对比。

随后的一项双盲随机临床试验证实了氯胺酮对难治性重症抑郁患者的疗效，这些患者至少两次常规抗抑郁治疗失败。氯胺酮的抗抑郁作用在输注后2小时内表现，并且35％的患者维持响应至少7天。在这些初步报告之后，几种其它临床试验证明了氯胺酮在难治性患者中的快速抗抑郁作用。

Spravato^TM，鼻内(S)-氯胺酮于2019年被美国FDA批准与口服抗抑郁剂组合用于难治性抑郁。

本领域需要氯胺酮的替代递送用于治疗抑郁以改善患者的依从性和摄取。本发明的目的在于克服现有技术预示的一个或多个问题。

发明概述

在一个方面，本发明为治疗抑郁的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用快速溶解的糯米纸囊剂固体剂型，所述快速溶解的糯米纸囊剂固体剂型具有用于在口腔中释放生物活性材料的基质，其中所述剂型包含：

(a)生物活性材料；

(b)基质形成剂；

其中所述剂型在口腔中溶解而不会在口腔中留下可被个体检测到的所述剂型的残留物，从而避免个体吞咽所述剂型的冲动；并且

其中所述剂型在口腔中在小于15秒的时间内崩解并且在口腔中在小于60秒的时间内溶解。

在一个优选的实施方案中，固体剂型为快速崩解的。

在一个优选的实施方案中，糯米纸囊剂为冷冻干燥的。

在一个优选的实施方案中，生物活性材料通过扩散吸收。优选地，生物活性材料通过直接扩散到体循环中而被吸收。

在一个优选的实施方案中，固体剂型舌下递送。优选地，该方法提供了氯胺酮舌下吸附。

在另一个优选的实施方案中，生物活性材料选自：氯胺酮、其类似物、变体、代谢物和盐形式。优选地，氯胺酮选自：外消旋氯胺酮、S-氯胺酮和R-氯胺酮，以及在氯胺酮的抗抑郁作用中具有或可能具有作用的任何代谢物(包括去甲氯胺酮、羟基-氯胺酮、羟基-去甲氯胺酮、5，6-脱氢去甲氯胺酮、苯酚-氯胺酮和苯酚-去甲氯胺酮)。优选地，氯胺酮是(R)-氯胺酮和(S)-氯胺酮的对映异构体混合物，而不是单独的(S)-氯胺酮。优选地，氯胺酮以无定形(非结晶)状态存在。优选地，氯胺酮呈分布于整个剂型中的无定形固体形式。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型具有选自以下范围的pH：3.0-8.0和5-6。

在另一个优选的实施方案中，基质形成剂包含支链淀粉。

优选地，基质形成剂包含无定形支链淀粉。更优选地，支链淀粉的浓度为剂型的组合物的干重的2％-17％重量。优选地，基质形成剂的水溶性大于96％。优选地，基质形成剂是>96％不可电离的。

在另一个优选的实施方案中，基质形成剂包含碳水化合物。优选地，碳水化合物为低分子量结晶物质。优选地，分子量结晶物质为糖或糖醇。在一种优选的形式中，剂型包含选自如下列表的碳水化合物：甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、山梨醇和海藻糖，其浓度选自0.01-99.99％；0.1％-99％；1％-90％；2％-20％；3％-15％；4％-10％；5％-80％重量，按剂型的组合物的干重计。

在另一个优选的实施方案中，剂型包含羧甲基纤维素(CMC)钠，其浓度为剂型的干重的0.1％-15％。

在另一个优选的实施方案中，剂型的粉末x-射线衍射(XRD)光谱包含在约9.58度、19.68度和20.05度的2-θ值处的峰。优选地，XRD光谱基本上不含来自结晶氯胺酮或其盐的主峰。

在另一个优选的实施方案中，剂型为快速崩解的。优选地，剂型在口腔中在小于10秒的时间内崩解。更优选地，剂型在口腔中在小于5秒的时间内崩解。优选地，剂型是坚固的，以允许患者分配和保持剂量而不破坏。更优选地，一旦置于口腔中，则剂型在选自如下的时间期限内溶解：小于50秒、小于40秒、小于30秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒、小于7.5秒、小于5秒、小于4秒、小于3秒、小于2秒。

在另一个优选的实施方案中，支链淀粉不为淀粉或改性淀粉的形式。优选地，支链淀粉为纯化的。优选地，支链淀粉不含直链淀粉。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型为多孔的。更优选地，固体剂型为高度多孔的，至少10％。更优选地，固体剂型具有大于60％的孔隙率。优选地，固体剂型具有微米尺寸范围内的空隙，其形成多孔互连网状结构。优选地，固体剂型包含多孔互连网状结构而不是形成致密连续(无孔)片的聚合物。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是膜。优选地，固体剂型不包含水溶性合成聚合物作为主要基质形成剂。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是片剂。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是胶囊剂。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是锭剂。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是标准释放剂型。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是标准胃-释放剂型。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是正常快速释放剂型。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型不是正常快速胃释放剂型。

在另一个优选的实施方案中，剂型不是液体或基于溶剂或基于油的材料。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型是冻干的。

在另一个优选的实施方案中，基质形成剂具有如下特性中的至少一种：(i)分散在整个结构中，(ii)允许水分子在真空下扩散出来以形成多孔网状结构，(iii)与低分子量结晶水溶性物质相互作用以形成大部分无定形的三维结构，(iv)防止活性药物形式(如果它最初溶解)在冻干期间转变为固态时结晶，(v)具有不吸湿的能力，(vi)具有赋予物理强度的能力，以允许剂型从包装中挤出并且用徒手处理等。

在另一个优选的实施方案中，剂型是>96％水溶性的，并且药物分子不被捕获或结合到不溶性颗粒或胶体上，而是通过真溶液快速扩散。在另一个优选的实施方案中，基质是>96％水溶性的。

在另一个优选的实施方案中，剂型基质形成剂是>96％不可电离的，使得药物/基质相互作用最小化，而药物/膜相互作用最大化。在另一个优选的实施方案中，基质是>96％不可电离的。

在另一个优选的实施方案中，崩解的剂型在舌下形成察觉不到的“大丸剂”，其足够粘稠以在适当位置停留数分钟而不排出，但也不过粘，以限制药物过度扩散到膜。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型需要高表面积比体积以使水由于毛细作用与剂型的所有部分的快速接触最大化，并且使药物分子扩散到舌下膜中最大化。

在另一个优选的实施方案中，在固体剂型中具有如下特性中的至少一种：(1)硬的、非柔性的、非弹性的、易碎的固体；(2)多孔；(3)API占据空隙空间；(4)在与水分接触时，溶胀，然后从内向外崩解并且碎裂，然后碎片溶解；(5)通过冷冻干燥形成；(6)几乎完全干燥(和<5％的水)；和(7)在储存期间防止吸水。

在另一个优选的实施方案中，生物活性材料的存在量为剂型的组合物的干重的0.02-95重量％。

优选地，将剂型施用于个体以递送0.1mg/剂型-150mg/剂型范围的氯胺酮剂量。

在另一个优选的实施方案中，抑郁选自：重症抑郁或难治性抑郁。优选地，难治性抑郁的特征在于正常抗抑郁剂不能有效并伴有自杀方式。优选地，难治性抑郁的特征在于在当前发作中对足够剂量和持续时间的不同抗抑郁剂的2次单独试验没有响应的患者中的重症抑郁。优选地，抑郁由临床医师诊断为难治性抑郁。优选地，该方法基本上缓解抑郁的至少一种症状。优选地，难治性抑郁在至少两次常规抗抑郁剂治疗中失败。优选地，个体被诊断患有至少两次常规抗抑郁剂治疗失败的难治性抑郁。优选地，使用Hamilton抑郁评定量表对抑郁的严重程度进行评分。优选地，使用简明精神病评定量表诊断和评估抑郁。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型在不超过2小时、30分钟、20分钟或15分钟的时间内提供氯胺酮材料的有效血浆浓度。优选地，固体剂型在15分钟内提供氯胺酮材料的有效血浆浓度。优选地，固体剂型包含选自如下的剂量的氯胺酮：1-150mg。优选地，固体剂型包含选自如下的剂量的氯胺酮：25mg、50mg、75mg、100mg、125mg和150mg。在另一个实施方案中，剂量更高，例如175mg、200mg、225mg、250mg和275mg。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型在与IV注射相当的时间提供C_max，但浓度低于相同剂量注射的浓度。优选地，C_max为10ng/mL^-1-200ng/mL^-1、30ng/mL^-1-150ng/mL^-1和50ng/mL^-1-128.3ng/mL^-1。

在另一个优选的实施方案中，固体剂型在与IV注射相当的时间提供t_max。优选地，固体剂型提供选自如下的t_max：10分钟-1小时；25分钟-1小时；15分钟-30分钟；15-30分钟；20-40分钟；25-35分钟；26-24分钟；27-33分钟；28-32分钟；29-31分钟；和30分钟。

在另一个优选的实施方案中，氯胺酮在3分钟的第一次取样时间以可检测的浓度快速吸收。优选地，达到氯胺酮血浆浓度峰值的中值时间(t_max)在30分钟时达到。优选地，氯胺酮绝对生物利用度为29％，具有低变异性。优选地，使用25-100mg范围内的舌下剂量，氯胺酮和去甲氯胺酮对映异构体的暴露为剂量近似成比例的。

优选地，曲线下面积(AUC)选自：50-500ng/mL^-1h；150-250ng/mL^-1h和161.6-211.3ng/mL^-1h。

优选地，递送至患者的氯胺酮的总剂量选自：0.01-5mg/kg；0.1-1mg/kg和0.5mg/kg。

在另一个优选的实施方案中，剂型是不可电离的。优选地，剂型基质为>96％不可电离的，更优选>10％，更优选>60％，更优选65-75％。

在另一个优选的实施方案中，剂型是大于96％水溶性的。

在另一个优选的实施方案中，利用选自如下的给药方案向个体施用剂型：以缓解抑郁症状的频率、每小时两次、每6小时一次、每12小时一次、每天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、每六个月一次、每年一次。优选地，剂型每周两次施用于个体，然后将频率降低至每周一次或更低。优选地，剂型可以由患者施用。优选地，剂型可以在没有临床医师或护士直接监督的情况下施用。优选地，剂型可以在临床环境之外施用。优选地，剂型可以由患者根据他们的决定施用。

在另一个优选的实施方案中，剂型包含基质辅助甘氨酸。优选地，甘氨酸以剂型的组合物的干重的0.5-5重量％的量存在。

在另一个优选的实施方案中，剂型包含润滑剂。优选地，润滑剂为聚乙二醇(PEG)800-30,000，优选PEG 1500。优选地，PEG 1500以剂型的组合物的干重的0.05-5重量％的量存在。

在另一个优选的实施方案中，剂型还包含缓冲试剂。优选地，缓冲试剂包含碳酸钠。优选地，碳酸钠以剂型的组合物的干重的0.01-10重量％的量存在。

在另一个优选的实施方案中，剂型包含吸收促进剂。

优选地，吸收促进剂包含β-环糊精。优选地，β-环糊精以剂型的组合物的干重的0.01-10重量％的量存在。优选地，剂型包含絮凝剂。优选地，剂型包含表面活性剂。优选地，剂型包含添加剂。优选地，剂型包含着色剂。优选地，着色剂选自符合药物规程的着色剂及其混合物。优选地，剂型包含矫味剂。优选地，矫味剂选自符合药物规程的矫味剂和甜味剂，及其混合物。

在另一个优选的实施方案中，剂型包含至少一种药学上可接受的载体。

在另一个优选的实施方案中，方法不包括施用另外的抗抑郁化合物。

在另一个优选的实施方案中，方法包括施用另外的抗抑郁化合物。

优选地，方法包括在开始另外的口服抗抑郁剂的同时施用氯胺酮糯米纸囊剂固体剂型，使得氯胺酮的快速抗抑郁作用可以弥补口服疗法开始的延迟。

在另一个优选的实施方案中，方法通过在已经接受标准口服抗抑郁剂疗法的显示自杀增加的任何患者中掺入辅助氯胺酮疗法来解决具有增加的自杀风险的重症抑郁。

在另一个优选的实施方案中，方法还包括施用另外的抗抑郁化合物。优选地，在施用固体剂型的同时、之前或之后施用另外的抗抑郁化合物。

优选地，另外的抗抑郁化合物形成固体剂型的一部分。

在另一个方面，本发明是用于改善患有抑郁的患者对氯胺酮处方的依从性的方法，所述方法包括上述方法。优选地，所述方法通过确保患者在所需时间时服用药物来改善依从性。

注意，范围的公开包括数值范围内的每个单个整数的公开，并且包括整数内的至多2个小数点。每个单个的整数明确地公开在如本文所呈现的范围内。

表1：本发明的其它优选方面。

附图简述

图1表示崩解仪器(所有尺寸均以mm表示)。

图2显示Wafermine 25 mg的绝对生物利用度研究(KET012研究)。

图3显示IV氯胺酮输注后预期的NMDA受体占有率(Zarate 2006)。

图4显示Wafermine 100 mg SL施用后预期的NMDA受体占有率。

图5提供了基于研究KET012群体PK模型的单剂量(50-100 mg)施用后氯胺酮和去甲氯胺酮浓度的概括。

图6提供了基于研究KET012群体PK模型的单剂量(125-200 mg)施用后氯胺酮和去甲氯胺酮浓度的概括。

图7提供了基于研究KET012群体PK模型的单剂量(225-275 mg)施用后氯胺酮和去甲氯胺酮浓度的概括。

图8提供了单剂量施用后，根据剂量分层，随时间推移的模拟氯胺酮浓度。该图显示了中值浓度以及第5、第25、第75和第95百分位数的模拟数据。

图9提供了单剂量施用后，根据剂量分层，随时间推移的模拟去甲氯胺酮浓度。该图显示了中值浓度以及第5、第25、第75和第95百分位数的模拟数据。

图10提供了在30分钟期间i.v.输注给8名健康志愿者10 mg剂量后前12小时期间的各个外消旋氯胺酮血浆浓度-时间曲线和几何平均值(粗线)。

图11提供了在25 mg舌下剂量给8名健康志愿者后前12小时期间的各个外消旋氯胺酮血浆浓度-时间曲线和几何平均值(粗线)。

图12提供了在25 mg(连续线)和10 mg作为30分钟i.v.输注(虚线)舌下施用给8名健康志愿者后前6小时期间的外消旋氯胺酮血浆浓度几何平均值-时间曲线。

发明详述

引言

本领域技术人员可以理解，除了具体描述的那些之外，本文描述的本发明易于进行变化和修饰。应当理解，本发明包括所有这些变化和修饰。本发明还包括说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和材料，以及任何两个或多个步骤或特征的任何和所有组合。

本发明的范围不受本文所述的具体实施方案的限制，这些实施方案仅用于示例的目的。功能等同的产品、组合物和方法显然在如本文所述的本发明的范围内。

本文所述的发明可以包括一个或多个数值范围(例如尺寸、浓度等)。数值的范围将被理解为包括该范围内的所有值，包括限定该范围的值和与该范围相邻的值，其导致与紧邻限定范围边界的值的数值相同或基本相同的结果。

本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其它文献)的全部公开内容通过引用并入本文。包含并不构成承认任何参考文献构成现有技术或者是在本发明所涉及的领域中工作的技术人员的公知常识的组成部分。

贯穿于本说明书始终，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或变化形式，例如“包含”或“含有”将被理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。还应注意，在本公开中，并且特别是在权利要求和/或段落中，术语例如“包括(comprises)”、“包含(comprised)”、“含有(comprising)”这样的术语可以具有美国专利法中赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括(includes)”、“包含(included)”、“含有(including)”等。

如本文所用，关于治疗方法和特别是药物剂量的“治疗有效量”应意指在需要此类治疗的大量个体中施用药物时提供特定药理学响应的剂量。要强调的是，在特定情况下向特定个体施用的“治疗有效量”在治疗本文所述的疾病方面并不始终有效，即使此类剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。还应理解，在特定情况下，药物剂量以口服剂量测量，或参考血液中测量的药物水平测量。对此类用途有效的量将取决于：期望的治疗效果；氯胺酮材料的效力；期望的治疗持续时间；所治疗疾病的阶段和严重程度；患者的体重和一般健康状态；以及开据处方的临床医师的判断。

重症抑郁(MDD)是一种精神障碍，其特征在于在大多数情况下存在至少两周的低情绪。它通常伴随有低自尊、对通常愉快的活动失去兴趣、低精力和无明确原因的疼痛。

难治性抑郁(TRD)的特征在于正常抗抑郁剂不能有效地正常抗抑郁并伴有自杀模式。根据FDA，TRD是在当前发作中对足够剂量和持续时间的不同抗抑郁剂的2次单独试验无响应的患者的MDD。

已经发现低剂量的氯胺酮是潜在有效的疗法。然而，治疗需要前往诊所并且通过静脉内(IV)注射施用。输注花费不到一小时；然而，患者之后需要在诊所监测一段时间。这种繁重且冗长的方案可能会阻碍抑郁患者及时寻求帮助，或者根本不希望寻求帮助。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了解决方案来抵消这些问题，并且允许几乎立即由患者决定(利用远程实时在线临床建议)以生理相关浓度施用氯胺酮，而无需出行、IV或临床环境。

当需要用于快速作用目的(例如治疗自杀性抑郁或急性疼痛)时，氯胺酮通常不适合口服形式。在一个优选的实施方案中，本发明提供了对该问题的解决方案。

待解决的问题之一是需要将生理上有用的浓度(C_max)的氯胺酮以口服形式快速地直接递送至血流(如IV)，但复制抑郁病症的时间关键性质所需的IV的快速作用(短t_max)效应。在一个优选的实施方案中，本发明通过将一系列性质合并入固体剂型来提供该问题的解决方案，以便首次实现所有这些结果，在几分钟的时间期限递送，而不需要患者决定出行、实施出行、在临床环境中看到临床医生以及在几小时的时间期限内接受治疗。

在一个优选的实施方案中，本发明包括固体舌下(SL)口服剂型，其中所有这些步骤组合以实现以下目的：

氯胺酮以1-200mg存在；

氯胺酮呈分布在整个剂型中的无定形固体形式，使得其在与唾液接触时立即溶解；

剂型是高度多孔的(大于60％孔隙率)，使得接触的唾液被吸入剂型的中心以立即溶解；

尽管有孔隙率，但剂型是坚固的，以允许患者分配和保持剂量而不破裂；

剂型在60秒内原位崩解，以允许氯胺酮SL快速吸收；

剂型基质的水溶性大于96％，因此防止氯胺酮被捕获在固体或胶体颗粒中；

剂型基质是>96％不可电离的，以防止氯胺酮与基质复合并且不行进至舌下膜；

基质不可电离的性质允许调节基质的pH以优化氯胺酮通过SL膜的扩散；

作为这些组合的结果，在几分钟后测量血液中可检测水平的氯胺酮，并且在15-30分钟之间观察到t_max，与IV相当；

此外，C_max和曲线下面积(AUC)在生理学上是相关的和有用的。

存在于组合物中的氯胺酮的精确量通常以剂型的组合物的干重的0.02-95％、优选0.02-20％或优选0.1-75％、1-45％的量存在。

本发明的快速溶解固体剂型还包含至少一种基质形成剂。在现有技术的冷冻干燥系统中，明胶由于其成壁能力而是最常用的载体或结构形成剂。明胶是离子型水溶性聚合物，因此，当在水中与活性药物成分混合时；溶液的粘度随时间增加可能导致混合物中难溶性药物的溶解度降低，并且导致药物在明胶基质中悬浮。这可能导致发生相分离；并且无定形或结晶形式的药物可能不均匀地分散在基质中，这将最终影响最终产品的溶解和吸收。

申请人已经发现，可以选择适合于形成基质的其它聚合物材料用于药物递送领域中的特定应用，特别是用于部位特异性药物递送系统，例如在口腔中。本发明的基质形成剂可以选自：非哺乳动物明胶、糊精、大豆蛋白、小麦蛋白、欧车前子蛋白、阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂胶、黄原胶、多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素钠；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；糖；氨基酸；淀粉；改性淀粉；羧甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素和甲基纤维素；无机盐；合成聚合物；支链淀粉、多肽/蛋白质或多糖复合物。作为碳水化合物的至少一种基质形成剂的实例包括甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、山梨醇和海藻糖以及环糊精。作为无机盐的基质形成剂的实例可以选自：磷酸钠、氯化钠和硅酸铝。至少一种基质形成剂也可以是氨基酸。适合的氨基酸的实例包括甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。

在高度优选的实施方案中，至少一种基质形成剂为羧甲基纤维素钠。当至少一种基质形成剂是羧甲基纤维素钠时，聚合物以固体剂型的干重的约0.1％-约19％的浓度存在。在优选的实施方案中，羧甲基纤维素钠以剂型的干重的约0.1％-约15％的量存在。在本发明的高度优选的实施方案中，羧甲基纤维素钠以固体剂型的干重的约0.1％至约1.0％的量存在。在本发明的另一个实施方案中，快速溶解剂型包含支链淀粉作为至少一种基质形成剂。支链淀粉能够通过促进制剂崩解来增加氯胺酮的释放。支链淀粉可以以固体剂型的干重的约2％-不超过20％的浓度存在于剂型中。在本发明的高度优选的形式中，支链淀粉以剂型的干重的约2％-约17％的量存在。

为了实现药物的快速溶解，可以加入低MW稀释剂作为至少一种基质形成材料。稀释剂包括微晶纤维素(例如Avicel PH和Avicel PH)、乳糖、淀粉和山梨醇。这些稀释剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于剂型中，并且可以单独或累积地为约1％-约80％，优选约2％-约50％。在本发明的一个实施方案中，快速溶解剂型包含微晶纤维素作为至少一种基质形成剂。微晶纤维素可以在本发明的剂型中充当填充剂和粘合剂。微晶纤维素具有以最小压制压力压实的能力，并且产生硬的、稳定的和快速溶解的剂型。由于其大的表面积和高的内部孔隙率，微晶纤维素能够吸收和保留大量的水，这在本发明的剂型中是期望的。当本发明的固体剂型包含微晶纤维素时，其存在量为剂型的干重的约1％-约10％，并且优选约1％-约8％。本发明的快速溶解剂型的有效性依赖于药物溶解在小体积的流体中，例如在口腔中，在吸收到体循环中之前。因此，剂型的溶解速率是重要的。在本发明的优选实施方案中，剂型包含超级崩解剂作为至少一种基质形成材料。

在高度优选的实施方案中，本发明的快速溶解剂型包含甘氨酸。甘氨酸是具有优异润湿性质的氨基酸，并且适用于快速溶解制剂。可以在本发明的制剂中使用少量甘氨酸以控制剂型的溶解速率。此外，甘氨酸也可用作抗塌陷剂，其在制备过程中或包装后保持剂型不收缩。在一个实施方案中，本发明的剂型包含剂型的干重的约0.5％-约5％。根据本发明的另一个实施方案，快速溶解固体剂型可以包括基质形成剂，例如甘露醇。甘露醇是可有助于晶体结构并且赋予剂型硬度的成分。当甘露醇存在于剂型中时，其存在的浓度为剂型的干重的约5％-约80％，并且优选约10％-约60％。

此外，本发明的快速溶解剂型可以包含润滑剂，例如聚乙二醇(PEG)1000、1500、2000、4000和6000、十二烷基硫酸钠、脂肪或油。使用这些润滑剂的一个优点在于有助于从模具中取出剂型。这些润滑剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于剂型中，并且可以单独或累积地为0.05％-5％，优选0.1％-2％，优选约1.5％。在一个实施方案中，组合物包含剂型的干重的0.05％-5％的聚乙二醇1500，优选0.1％-2％，或作为多种二醇的混合物。在本发明的另一方面，本发明扩展到改善弱碱化合物的舌下吸收，组合物包含固体缓冲试剂，当溶解在口腔中时，所述固体缓冲试剂提供4-6的唾液pH。增加弱碱化合物的溶液的pH可以增加未电离与电离的比率。这将导致舌下吸收增强。固体缓冲试剂包括磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢钠、碳酸氢钠和碳酸钠，其可以单独或作为不同比例的混合物以组合物的重量的约0.01％-约10％的浓度存在于剂型中。优选地，缓冲试剂为碳酸钠，其可以以组合物的重量的约0.01％-约10％，优选0.1％-1％，最优选约0.3％的浓度存在。

当甘露醇存在于剂型中时，其存在的浓度为剂型的干重的约5％-约80％，并且优选约10％-约60％。

在某些实施方案中，组合物可以包含吸收促进剂。吸收促进剂可以为多糖并且可以带正电荷。优选地，吸收促进剂为β-环糊精或其衍生物。β-环糊精或衍生物可以以剂型的干重的约0.01％-约10％，优选0.2％-2％，并且最优选约1％的浓度存在。本发明的快速溶解固体剂型可以包含絮凝剂，以在制备过程中维持氯胺酮均匀分散在基质中的分配。絮凝剂可以为树胶。优选地，树胶为黄原胶。黄原胶可以以组合物的干重的约0.01％-约10％，优选约0.2％-2％，并且最优选约1％的浓度存在。

为了有助于氯胺酮溶解到水性环境中，可以将表面活性剂作为润湿剂添加到溶液中。适合的表面活性剂包括阴离子洗涤剂，例如十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。可以使用阳离子洗涤剂，并且包括苯扎氯铵或苄索氯铵。可能的非离子洗涤剂的列表包括聚桂醇400，聚乙二醇40硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60，单硬脂酸甘油酯，聚山梨酯40、60、65和80，蔗糖脂肪酸酯，甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或作为不同比例的混合物存在于剂型中。潜在地增强化合物摄取的添加剂为脂肪酸，例如油酸、亚油酸和亚麻酸。

为了增强快速溶解剂型对个体的美学和味道吸引力，剂型还可以包含着色剂，例如FD&C染料蓝2号和红40号；矫味剂，例如橙、混合浆果、樱桃、薄荷、覆盆子和焦糖；和/或甜味剂，例如阿司帕坦、甜菊糖、三氯蔗糖和糖精。

本发明的快速溶解固体剂型适合于向个体口服施用。如上所述，剂型包含氯胺酮。因此，氯胺酮在相对短的时间期限内通过口腔粘膜递送至个体并且进入全身血液系统。在优选的实施方案中，氯胺酮的有效血浆浓度在不超过2小时的时间期限内，优选在30分钟内，并且最优选在10分钟内达到。

此外，本发明的优点在于快速溶解固体剂型在施用剂型后2秒至60秒内，优选2秒至30秒内，并且最优选2秒至10秒内完全溶解。在本发明的高度优选的实施方案中，在施用后本发明的剂型中没有剩余的可被患者检测到的残留物。因此，个体没有吞咽剂型的冲动。

接受本发明的快速溶解剂型的个体可以是动物或人。当个体是人时，其可以是成人或儿童，包括老年人和婴儿。特别地，个体是不能吞咽或具有吞咽困难的个体。

快速溶解固体剂型可以包含低水平的羧甲基纤维素钠作为制剂助剂。当羧甲基纤维素钠的量为剂型的干重的约0.1％-15％时，糯米纸囊剂快速释放活性剂，而不会在口腔中留下残留物。此外，本发明人避免使用明胶，因此防止了施用后在口腔中留下不希望的残留物。还发现添加乳糖和/或甘露醇在本发明的剂量制剂中是有利的。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了适于在口腔中释放氯胺酮的快速溶解固体剂型，其中该剂型包含：(i)氯胺酮和(ii)至少一种基质形成剂，其中剂型基本上在口腔中溶解，其中剂型包含固体剂型的干重的0.1-0.3％的碳酸钠、0.1-4％的羧甲基纤维素钠、0.1-10％的PEG1500、1-4％％的甘氨酸、1-10％％的微晶纤维素；2-17％的支链淀粉、10-30％的乳糖和30-50％的甘露醇，并且其不会导致在患者口腔中留下大量可检测水平的残留物。

如上所述，本发明的药物可以包含一种或多种药学上可接受的载体。此类介质和试剂用于制备药物的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与药学上可接受的材料不相容，否则考虑其在制备根据本发明的药物组合物中的用途。本发明的药学上可接受的载体可以包括以下实例中的一种或多种：

(1)表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、脲、糖、多元醇及其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸及其盐、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯；和/或

(2)粘合剂，例如多种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和/或(3)填充剂，例如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和多种淀粉；和/或

(4)润滑剂，例如作用于剂型从包装腔排出的能力增加的物质，和/或

(5)甜味剂，例如任何天然或人造甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸盐、阿司帕坦和乙酰舒泛K；和/或

(6)矫味剂；和/或

(7)防腐剂，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯(例如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(例如乙醇或苯甲醇)、酚类化学品(例如苯酚)或季铵化合物(例如苯扎氯铵)；和/或

(8)缓冲剂；和/或

(9)稀释剂，例如药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或任何前述物质的混合物；和/或

(10)润湿剂，例如谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠及其混合物；和/或

(11)崩解剂；和/或

(12)泡腾剂，例如泡腾剂对，例如有机酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和酸式盐)或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和/或

(13)其它药学上可接受的赋形剂。

适用于动物并且特别是人的本发明的药物通常必须在制备和储存条件下是无菌和稳定的。本发明的包含氯胺酮的药物可以配制成固体、脂质体或适于口服递送的适合于高药物浓度的其它有序结构。

在另一个实施方案中，氯胺酮可以与另外的生物活性材料或甚至相同的生物活性材料组合成药物。

本发明的药物可以口服施用于个体。用于口服施用的固体剂型包括糯米纸囊剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、小药丸、膜剂和颗粒剂。此外，掺入任何通常使用的赋形剂(例如先前列出的那些赋形剂)和通常0.1％-95％的氯胺酮，并且更优选浓度为0.1％-75％可以形成药学上可接受的无毒口服施用。

根据本发明的另一个方面，提供了制备本发明的快速溶解剂型的方法，该方法包括下列步骤：将至少一种基质形成剂与氯胺酮组合以形成混合物，然后将该混合物冷冻干燥以形成固体剂型。在本发明的优选实施方案中，将混合物测量(按重量或体积)到预成型的塑料或铝泡罩模具中(单独剂量)。将泡罩模具置于冷冻干燥器中24小时，然后用铝或塑料箔密封所得固体剂型(糯米纸囊剂)以防止水分吸收。

在本发明的一个实施方案中，该方法可能需要将混合物的pH调节至pH范围为3.0-8.0，优选6.4-7.8。如果需要，可以通过使用酸例如盐酸、磷酸或柠檬酸来调节pH；或使用碱性化合物，例如氢氧化钠、脱水磷酸二氢钠、磷酸氢钠、碳酸氢钠和碳酸钠。

在另一个实施方案中，该方法可以包括使用溶剂例如水的步骤。如果使用水作为溶剂，则优选通过冷冻干燥除去水。

在本发明的另一个方面，提供了试剂盒，其包含快速溶解口服剂型及其使用说明书，其中所述剂型包含：(i)氯胺酮，和(ii)至少一种基质形成剂，其中所述剂型基本上溶解在口腔中。

现在将参考以下非限制性实施例描述本发明。实施例的描述决不限制本说明书的前述段落，而是提供用于示例本发明的方法和组合物。

用于抑郁的Wafermine

与替代方法相比，Wafermine具有许多潜在优点：

(a)舌下施用可能与比IV和IN施用更好的不良反应特性相关，并且在施用中，考虑到更温和的吸收特征，避免了施用后过高的血浆氯胺酮浓度。参考图2，其展示了Wafermine25mg(KET012研究)的绝对生物利用度研究。该研究表明，与IV施用相比，使用SL Wafermine不存在有过高的初始血浆氯胺酮浓度。

(b)Wafermine包含外消旋氯胺酮，即(R)-氯胺酮和(S)-氯胺酮的对映异构体混合物，在一个优选的实施方式中，其比单独的(S)-氯胺酮更有效。(R)-氯胺酮的优势似乎与药物的U-形剂量响应无关，因为在抗抑郁功效的多次小鼠测试中，已经证实其优于剂量范围至多30-倍的(S)-氯胺酮。

(c)舌下施用是非侵入性的(与IV不同)，并且通常比IN施用耐受性更好。Wafermine易于使用并且便于储存。

(d)舌下施用通常与IN施用相比药物吸收的变化性较小相关，潜在地导致更可预测的临床效果。

参考图3和图4，其分别展示了IV氯胺酮输注(0.5mg/kg，历经40分钟)和Wafermine100mg SL后预期的NMDA受体占有率。图3显示IV氯胺酮输注后预期的NMDA受体占有率(Zarate 2006)。图4显示Wafermine 100mg SL施用后预期的NMDA受体占有率。

上述建模支持Wafermine SL可以实现足够的NMDA受体占有率，这在优选的实施方案中被推定为氯胺酮发挥其抗抑郁作用的主要机制之一。

以单剂量或分剂量施用的Wafermine 25-200mg SL的给药剂量范围可能能够实现临床上有意义的抗抑郁作用。在一个实施方案中，该剂量可以每周施用一次或两次。在一个优选的实施方案中，给药通常每周两次开始，然后将频率降低至每周一次或更低。

总之，本发明提供了解决目前使用氯胺酮治疗抑郁，特别是难治性抑郁和重症抑郁的临床缺陷的方法。已经发现低剂量的氯胺酮是针对抑郁的潜在有效的疗法。然而，治疗者需要在临床时间内前往诊所，并且历经几个小时通过静脉内(IV)施用。这种涉及和冗长的方案可能会阻止抑郁患者及时寻求帮助，或者根本不希望寻求帮助。本发明描述了一种解决方案，以抵消这些问题，并且允许在没有IV或临床环境的情况下以生理相关浓度进行便携式、快速作用的患者选择的(具有实时在线临床建议)氯胺酮施用。当需要用于快速作用目的例如自杀性抑郁和其它急性疼痛和镇痛时，氯胺酮通常不适合口服形式。本发明解决了该问题。本发明将生理上有用的浓度(C_max)的氯胺酮以口服形式快速地直接递送至血流(如IV)，但复制了抑郁病症的时间关键性质所需的IV的快速作用(短t_max)效应。本发明实现了这一点，而不需要患者做出出行的决定、实施出行、在临床环境中看到临床医生以及在几小时的时间期限内接受治疗。

对于本领域技术人员显而易见的是，虽然为了清楚和理解的目的已经相当详细地描述了本发明，但是在不脱离本说明书中公开的发明构思的范围的情况下，可以对本文描述的实施方案例和方法进行多种修饰和改变。

现在将参考以下非限制性实施例描述本发明。实施例的描述决不限制本说明书的前述段落，而是用于示例本发明的方法和组合物。

实施例

对于研磨和制药领域的技术人员显而易见的是，在不脱离基本发明构思的情况下，可以对上述方法进行许多增强和修饰。例如，在一些应用中，生物活性材料可以被预处理并且以预处理的形式提供给该过程。所有此类修饰和增强都被视为在本发明的范围内，本发明的特性应从上述描述和所附权利要求确定。此外，提供以下实施例仅用于示例目的，并不旨在限制本发明的方法或组合物的范围。

实施例1-Wafermine的崩解特性

氯胺酮糯米纸囊剂的崩解时间的测定

根据本领域的标准方法并且根据USP专著<701>口含片、舌下片、胶囊剂、口服混悬片、口服溶液片、局部溶液片、口腔崩解片和咀嚼片的崩解、子类方法和标准测定本发明的氯胺酮剂型(糯米纸囊剂形式)的崩解时间。

试验方案

在图1中复制了来自专著的装置的图。该装置由篮架组件、用于浸没流体(纯水)的高度为138-160mm并且内径为97-115mm的1000-mL低型烧杯、用于在35°-39°之间加热水的恒温装置以及用于以每分钟29-32个循环的恒定频率在水中升高和降低篮通过NLT 53mm和NMT 57mm的距离的装置组成。容器中的水的体积使得在向上冲程的最高点处，丝网保持在水面下方至少15mm，并且在向下冲程中下降至从容器的底部NLT 25mm。

方法

使用纯水作为浸没介质，在37℃的温度平衡。

将本发明的氯胺酮剂型(以糯米纸囊剂形式，使用表1中所述的组分)置于篮架组件的6个管中的每一个中。使用水作为浸没流体操作该装置，并且保持在37±2°。记录每个糯米纸囊剂的观察到的崩解时间。报告所有六个糯米纸囊剂的平均值。在崩解时限规定(即30秒)结束时，将篮架组件从流体中提起，并且由技术人员观察糯米纸囊剂。

结果

当遵循上述方法时，所有糯米纸囊剂完全崩解并且在30秒内。该试验表明，本发明的氯胺酮剂型一旦置于个体的口腔中并且在60秒内崩解。

实施例2-单剂量的Wafermine可以治疗难治性重症抑郁患者-计划的研究

计划以下研究。将在60名试验个体中进行Wafermine治疗难治性重症抑郁患者的双盲试验，所有个体均得到该试验的知情同意。将个体随机分组至Wafermine或安慰剂，并且还开始用患者先前未试验的口服抗抑郁剂治疗。Spravato也用作阳性对照。

招募的所有个体将表现出难治性抑郁(至少两种常规抗抑郁剂治疗失败)，并且通过本领域的标准方法诊断，并且使用本领域广泛已知和使用的Hamilton抑郁评定量表(HAM-D)对抑郁的严重程度进行评分。该试验使用Montgomery-Asberg抑郁评定量表(MADRS)作为主要终点。主要终点在4周时在MADRS中从基线改变。

个体症状的临床评估在进入研究时进行，并且在治疗后每小时进行达24小时，然后每天进行达7天。较不频繁的评估对于从避免患者疲劳和锚定响应来改善数据质量是优选的。临床评估包括根据本领域广泛已知和使用的简明精神病评定量表(BPRS)评估难治性抑郁和症状。

根据本文所述的本发明的方面制备Wafermine。从以下总氯胺酮剂量中决定和选择四种Wafermine剂型：25mg、50mg、75mg、100mg、150mg和0mg(安慰剂)，如果需要，加上任何阳性对照。将个体分成4组：第1组-25-50mg，第2组-50-100mg，第3组-100-150mg，第4组-安慰剂，第5组-阳性对照。每组在抑郁发作时立即接受单次或多次舌下剂量的Wafermine。

基于本文所述的信息，当与安慰剂组相比时，以25mg、50mg和75mg氯胺酮单次或多次施用的所有三个单剂量的Wafermine治疗抑郁并且减轻抑郁的症状。结果具有统计学显著性。

这得到了许多IV研究的支持。首先，Zarate等人在随机临床试验中证明，如通过MADRS所测量的，0.5mg/kg的单次IV剂量的氯胺酮在患者中引起抗抑郁作用。其次，Wang等人证明，通过MADRS测量，非忧郁或焦虑性抑郁患者通过0.5mg/kg的氯胺酮的6次重复IV剂量得到有效治疗。第三，Bahji等人进行了元数据分析，并且证明了在治疗抑郁方面，单剂量的0.5mg/kg的IV氯胺酮比鼻内(intransal)艾司氯胺酮更有效。然而，并非显而易见的是，如本文所配制和定义的单次舌下剂量的氯胺酮剂型可以实现必不可少的药代动力学特性并且有效治疗抑郁。

参考文献：

1.Zanos P and Gould TD.Mechanisms of ketamine action as anantidepressant.Molecular Psychiatry(2018)23，801-811.

2.Dwivedi Y.Brain-derived neurotrophic factor：role in depression andsuicide.Neuropsychiatric Disease and Treatment 2009：5433-449.

3.Zanos P，Moaddel R，Morris PJ，Georgiou P，Fischell J，Elmer GI etal.NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketaminemetabolites.Nature2016；533：481-486

4.Zarate CA Jr，Singh JB，Carlson PJ，Brutsche NE，Ameli R，LuckenbaughDA，Charney DS，Manji HK.A randomized trial of an N-methyl-D-aspartateantagonist in treatment-resistant major depression.Arch GenPsychiatry.2006Aug；63(8)：856-64.

5.Wang C，Zhou Y，Zheng W，Liu W，Zhan Y，Li H，Chen L，Zhang B，Walter M，LiM，Li MD，Ning Y.Association between depression subtypes and response torepeated-dose intravenous ketamine.Acta Psychiatr Scand.2019Nov；140(5)：446-457.

6.Bahji A，Vazquez GH，Zarate CA Jr.Comparative efficacy of racemicketamine and esketamine for depression：A systematic review and meta-analysis.Affect Disord 2021Jan 1；278：542-555

实施例3-Wafermine(舌下氯胺酮)单剂量施用后的去甲氯胺酮浓度

在本研究中，使用群体药代动力学(PK)模型来模拟在单剂量(舌下)施用Wafermine后氯胺酮和去甲氯胺酮的血浆浓度。群体PK模型开发的数据源自研究KET010(86名积极治疗的患者，稀疏取样)和研究KET012(12名积极治疗的健康个体，频繁取样)的氯胺酮和去甲氯胺酮的血浆浓度。现在提供那些研究的简要概述。

KET010

研究KET010为Wafermine在拇囊炎切除术或腹部整形术后急性术后疼痛中的功效和安全性的2期多剂量研究。

将经历拇囊炎切除术(n＝85)的研究参与者随机分组(1∶1∶1)至：

·治疗A：Wafermine 50mg

·治疗B：Wafermine 75mg

·治疗C：安慰剂

并且将经历腹部整形术(n＝40)的研究参与者随机分组(1∶1∶1∶1)至：

·治疗A：Wafermine 50mg

·治疗B：Wafermine 75mg

·治疗C：安慰剂

·治疗D：Wafermine 25mg

在初始剂量后，根据需要施用Wafermine总计12小时。该方案采用固定和灵活的给药方案。方案的固定部分要求个体从给予的最后剂量起至少每两小时接受一个剂量的研究药物。方案的灵活部分允许研究者推荐在固定的两小时时间点之前施用研究药物。对于剂量#2-#5，研究者可以推荐以每30分钟的频率施用研究药物。后续剂量(剂量#6及以后)可以每小时频繁地给予。

用于总氯胺酮和去甲氯胺酮的PK评估的血液样品在剂量前、第2次、第3次和第4次剂量之前、最后一次剂量(定义为从初始剂量后10小时给予的第一次剂量)之前和最后一次剂量后3-8小时收集。如果在12小时之前，也在提前终止时抽取PK样品。

研究KET020为在禁食条件下的健康个体中单剂量的两种Wafermine和Ketalar制剂的1期、随机、开放标签、三向交叉、PK研究。

将健康个体随机分配给研究药物施用的治疗顺序：

·治疗A：Wafermine 25mg，制剂A，舌下

·治疗B：Wafermine 25mg，制剂B，舌下

·治疗C：氯胺酮(US10mg、静脉内输注

每次治疗间隔至少3天的洗脱期。

每个参与者每次(剂量前和剂量后5、10、20、30、40、50分钟和1、1.25、1.5、2、3、4、6、10、14和24小时)收集总计17份血液样品用于总氯胺酮和去甲氯胺酮的PK评估。

模拟的氯胺酮和去甲氯胺酮血浆浓度

对于每个方案，模拟500名患者。模拟体重均匀分布在50-110kg之间。模拟的单剂量为：50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg和275mg。

模拟的数据在图5-9中显示。

实施例4-来自新舌下制剂的外消旋氯胺酮的生物利用度

目标

主要研究目标在于研究如本文所定义的舌下氯胺酮糯米纸囊剂的药代动力学特性，并且建立其绝对生物利用度和局部耐受性。

方法

本研究由Royal Adelaide Hospital Human Research Ethics Committee批准，并且在临床试验通知方案下向澳大利亚治疗用品管理局(Australian Therapeutic GoodsAdministration)和澳大利亚和新西兰临床试验注册中心(编号：2011/0292)注册。根据赫尔辛基宣言的原则和良好临床实践指南进行研究。

设计

本研究是在8名健康男性志愿者中进行的开放标签双向随机交叉设计，所有志愿者都给出了书面知情同意书。每个参与者接受单次10mg i.v.剂量，作为以恒定速率30分钟输注，或25mg SL剂量的氯胺酮在具有7天洗脱的两个治疗期内接受。选择SL和i.v.剂量以及i.v.输注的持续时间以确保两种施用途径的血浆浓度-时间曲线的充分表征和药代动力学(PK)变量的良好质量估计。10mg的i.v.剂量已用于类似的研究中，并且耐受性良好。文献中报道了舌下施用的氯胺酮的生物利用度值为24-32.2％。即使糯米纸囊剂制剂的生物利用度更高，预期25mg剂量也不会显示出与i.v.剂量明显不同的全身耐受性。两种制剂的顺序根据计算机生成的随机化代码进行。

临床

SL糯米纸囊剂制剂是使用乳糖作为填充剂的外消旋氯胺酮盐酸盐在多孔基质中的冷冻干燥的固体分散体。在施用糯米纸囊剂之前，用3mL水冲洗舌下空间，此后由研究人员的成员将糯米纸囊剂舌下放置。指示参与者避免在放置糯米纸囊剂的5分钟内咀嚼或吞咽糯米纸囊剂。对于i.v.施用，将商购的氯胺酮在盐水中稀释至30mL，并且使用体积控制的注射器驱动器历经30分钟施用。在输注开始之前预处理输注管线。

在两个给药时机后，进行药代动力学血液采样和局部耐受性和安全性的临床评估达24小时。

主要纳入标准是18-65岁的健康成年男性，BMI 19-30kg m^-2，如通过症状检查表-90-R评估的良好的一般健康状况，包括精神健康状况，症状检查表-90-R是评估广泛范围的心理问题和精神病理学症状的筛查工具。在i.v.和SL施用后，在剂量前5、10、15、30、35和45分钟和剂量后1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12和24小时采集药代动力学血样(5mL)。

将全血抽取到预冷的肝素锂管中，并且在样品收集后保持在冰上直至离心。将样品在4℃在冷冻离心机中以1800g离心10分钟。倾析血浆并且在-80℃冷冻。

为了评估SL制剂的局部耐受性，在剂量施用后5、10、15、30和45分钟和1小时，在不同时间点对SL和i.v.制剂记录修饰的Likert量表(0-10)：

·粘膜刺激

·烧灼感

·苦味

·恶心

·口腔残留砂砾感

安全性评估包括预定的不良事件探测、自发不良事件(AE)报告、体格检查、常规实验室调查、ECG和生命体征评估。

在剂量前和剂量后0.5、1、2、4、6、8、12和24小时进行生命体征(包括收缩压和舒张压、脉搏、呼吸频率和体温)记录。在剂量前和施用剂量后前3小时连续记录脉搏血氧测定。

实验室

在每个期限中，在剂量前和剂量施用后第24小时进行安全性实验室测试(生物化学、血液学和尿液分析)。外消旋氯胺酮的血浆浓度的定量使用经验证的HPLC方法与u.v检测进行，定量下限(LLOQ)为2ng mL^-1和<20％的偏差和不精确度。

数据分析

使用Microsoft Excel的PK求解器插件的标准非分区方法导出药代动力学变量，但Cmax、Tmax和Tlast除外，其作为来自每个参与者的血浆浓度时间曲线的观察值。当报告Tmax时使用实际时间。终端速率常数(λz)根据自然log血浆浓度与时间关系曲线的斜率的log-线性回归估计，其中λz＝-1x斜率。末期中的线性回归使用最后3-6个数据点。将终末t1/2计算为t1/2＝ln(2)/λz。

使用线性梯形方法获得从时间零到最后可定量浓度的血浆浓度时间曲线下面积(AUC(0，tlast))，并且外推至无穷大以获得总面积AUC(0，∞)，具有Clast/λz，其中Clast是最后可定量的血浆浓度。将AUCextr(AUC(0，∞)的外推部分)计算为(1-AUC(0，tlast)/AUC(0，∞)x100。对于i.v.剂量，将清除率(CL)计算为剂量/AUC(0.∞)，并且将Vz计算为CL/λz。根据AUC(0，∞)_(SL)/AUC(0，∞)_(i.v.)x剂量_i.v./剂量_SL，将氯胺酮的生物利用度(F)计算为i.v.和SL给药后剂量调整的AUC(0，∞)的比率。

结果

平均(SD)25(7.6)岁并且BMI 26.1(2.83)kg m^-2的8名健康男性志愿者参加本研究。

对于i.v.和SL施用，分别在图10和11中以图形方式示出了个体和平均血浆浓度曲线。i.v.和SL的平均分布如图12中所示。

药代动力学结果在表2中提供。

表2-作为以30分钟i.v.输注10mg和25mg作为糯米纸囊剂舌下施用于8名健康志愿者后RS氯胺酮的各个药代动力学变量和汇总统计。

Cmax，峰值血浆浓度；tmax，Cmax的时间；AUC(0，∞)，从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积；CL，i.v.施用后的清除率；Vz，i.v.施用后的表观分布体积；t1/2，终末半衰期；F，生物利用度；NA，不适用；SL，舌下。*Gmean提供了除生物利用度、tmax和t1/2(其中示出了中值)之外的所有变量。置信区间(下，上)。

在所有参与者中并且对于两种施用途径，在第一次剂量后样品中在5分钟观察到第一次可定量的氯胺酮血浆浓度。SL血浆浓度曲线在少数参与者中显示出较小的波动。在一名参与者中，在SL施用后的前1.5小时期间观察到三个相当的峰，不过，与其它参与者相比，未观察到PK特征的显著差异。在Cmax之后，i.v.和SL浓度均呈双相下降，其中i.v.的趋势更突出。i.v.输注后的峰值血浆浓度在输注结束后在除一名参与者之外的所有参与者中出现，其中在输注结束后5分钟出现峰值。对于SL制剂，在0.25-1小时之间观察到峰值血浆浓度，其中中值tmax为0.75小时。在一名参与者中，糯米纸囊剂的溶解时间比在所有其它参与者中注意到的30-60秒显著更长，为6分钟。同一参与者在给药后的前30分钟期间显示出“残留砂砾度”的最高评分，但评分在45分钟恢复至1，并且在剂量后60分钟恢复至基线值。在该参与者中较长的溶解时间未转化成氯胺酮的一般不同的PK或全身耐受性特征。延长的溶解时间的原因未知。在SL给药后，6名参与者在24小时时和1名参与者在12小时时血浆浓度低于LLOQ。在i.v.给药后，全部参与者在12小时时和4名参与者在24小时时具有可定量的水平。i.v.和SL的中值(min-max)终末半衰期相差无几，分别在4.5(2.5-7.0)小时和3.4(1.8-5.5.)小时。AUC(0，∞)的外推部分对于两种施用途径而言极小，其中i.v.的min-max为3-7％，并且对于SL给药，为2-9％。糯米纸囊剂的生物利用度的中值(90％Cl下限、上限)为29(27，31)％，显示出非常低的个体间变异性。具有最高生物利用度38％的参与者也具有最高清除率59.8L h^-1。报告了19个被认为与治疗相关的不良事件。大多数预期是氯胺酮典型的CNS型效应：轻头(对于i.v.n＝1，对于SL n＝3)、模糊(i.v.n＝2)、口腔和/或面部麻木(i.v.n＝5，SLn＝1)，并且对于i.v.各自身体感觉沉重、口干和视觉障碍，对于SL各自口感差、视觉模糊、手臂感觉减退和头晕。两种施用途径的起效相当，i.v.为6-22分钟，SL给药为5-18分钟。所有AE都是轻度的并且具有小于1小时的短持续时间，其中仅三个AE‘可能’或‘很可能’与持续超过30分钟的治疗相关。无严重的不良事件。SL制剂的局部耐受性是优异的，具有短暂的苦味，这是唯一值得注意的效果。

讨论

在本研究中，测定了外消旋氯胺酮的新SL糯米纸囊剂制剂的药代动力学特性和绝对生物利用度，并且评估了局部耐受性。大部分不良事件为氯胺酮的典型CNS效应，并且对于i.v.剂量更频繁地观察到，这可能是由于与SL剂量相比达到更高的血浆浓度。然而，所有AE都是轻度的，在1小时内消退，并且两种施用途径的局部和全身耐受性都非常好。在所有参与者中，AUC(0，∞)的外推部分非常小，表明AUC估计的高质量，从而生物利用度估计的高质量。SL施用后的溶解和随后的吸收是快速的，如早期可定量血浆浓度所示。给药途径中类似的终末半衰期证实了吸收是快速的并且不是消除的速率限制。鉴于给药途径中类似的终末半衰期值，早期tmax也指示快速吸收。tmax与先前报道的SL施用氯胺酮的值相当，本研究中的中值(min-max)tmax为0.75小时(0.25-1小时)，锭剂的中值(四分位数范围)为0.5小时(0.3-0.8小时)，并且片剂的平均值(SD)为40(20)分钟。29％的中值生物利用度也与锭剂制剂(中值为24％)和片剂(平均值为32.2％)观察到的生物利用度非常相似。然而，与先前研究中呈现的制剂相比，新糯米纸囊剂制剂的显著不同之处在于，个体之间的生物利用度差异显著更低。与锭剂的19-49％的四分位范围和SL片剂的8.2％的标准偏差相比，90％CI在27-31％的非常窄的范围内。应当注意，所有三种制剂的变异性估计值均来自少量个体，其中SL片剂为3名健康志愿者，锭剂为10名患者，并且本试验中为8名志愿者。新糯米纸囊剂的生物利用度的低个体间变异性可能是由于该制剂比SL锭剂或片剂递送更受控的药物释放到舌下空间中。新糯米纸囊剂制剂的间变异性估计将需要在更大数量的个体中的未来试验中进行确认。在窄治疗指数药物例如氯胺酮的情况下，可靠和一致的递送是特别重要的，因此生物利用度的低变异性使得新糯米纸囊剂制剂对于作为镇痛佐剂的进一步评估特别有吸引力。

总之，氯胺酮的临床安全性和耐受性以及不良事件特性如所使用的剂量水平所预期，并且观察到流行的临床经验以及轻度和短暂的局部作用。新SL糯米纸囊剂制剂中氯胺酮的生物利用度与先前报道的SL制剂相当，并且除此之外还保证了非常低的个体间变异性。鉴于氯胺酮相对较窄的治疗指数，低变异性是有吸引力的，因为它表示可再现的暴露和由此产生的临床效果。

结论

舌下施用氯胺酮糯米纸囊剂导致快速吸收。氯胺酮糯米纸囊剂具有与氯胺酮的其它口服跨粘膜制剂相当的生物利用度，但具有显著降低的个体间的变异性，需要进一步评估作为镇痛辅助剂。

Claims

1.治疗抑郁的方法，该方法包括向有此需要的患者施用具有用于在口腔中释放生物活性物质的基质的快速溶解糯米纸囊剂固体剂型，其中所述剂型包含：

(a)生物活性材料；

(b)基质形成剂；

2.权利要求1的方法，其中所述固体剂型通过舌下递送。

3.上述权利要求任一项的方法，其中所述糯米纸囊剂为冷冻干燥的。

4.上述权利要求任一项的方法，其中所述固体剂型为快速崩解的。

5.上述权利要求任一项的方法，其中所述生物活性材料通过直接扩散至体循环而被吸收。

6.上述权利要求任一项的方法，其中所述生物活性材料选自：氯胺酮、其类似物、变体、代谢物和盐形式。

7.上述权利要求任一项的方法，其中氯胺酮以无定形(非-结晶)态存在。

8.上述权利要求任一项的方法，其中所述基质形成剂包含支链淀粉。

9.上述权利要求任一项的方法，其中所述支链淀粉不为淀粉或改性淀粉的形式。

10.上述权利要求任一项的方法，其中所述基质形成剂包含碳水化合物。

11.上述权利要求任一项的方法，其中所述剂型的粉末x-射线衍射(XRD)谱包含在约9.58度、19.68度和20.05度的2-θ值处的峰。

12.上述权利要求任一项的方法，其中所述固体剂型为多孔的。

13.上述权利要求任一项的方法，其中所述抑郁选自：重症抑郁或难治性抑郁。

14.上述权利要求任一项的方法，其中所述固体剂型包含选自以下的氯胺酮剂量：25mg、50mg、75mg、100mg、150mg。

15.上述权利要求任一项的方法，其中所述固体剂型在不超过2小时、30分钟、20分钟或15分钟的时间期限内提供氯胺酮材料的有效血浆浓度。

16.上述权利要求任一项的方法，其中所述固体剂型在与IV注射相当的时间提供C_max，但低于注射相同剂量的C_max。

17.上述权利要求任一项的方法，其中所述固体剂型在与IV注射相当的时间提供tmax。

18.上述权利要求任一项的方法，其中氯胺酮在3分钟的第一取样时间以可检测的浓度被快速吸收。

19.上述权利要求任一项的方法，其中利用选自以下的给药方案向个体施用所述剂型：以减轻抑郁症状的频率、每小时两次、每六小时一次、每12小时一次、每天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、每六个月一次、每年一次。

20.用于改善患有抑郁的患者对氯胺酮处方的依从性的方法，所述方法包括根据上述权利要求任一项的方法。