CN117561061A

CN117561061A - 用于治疗肺癌的3-(咪唑-4-基)-4-(氨基)-苯磺酰胺tead抑制剂与egfr抑制剂和/或mek抑制剂的组合

Info

Publication number: CN117561061A
Application number: CN202280023682.0A
Authority: CN
Inventors: A·C·卡斯特罗; M·伯克; B·阿米登; H·弗罗施
Original assignee: Ekina Oncology
Current assignee: Ekina Oncology
Priority date: 2021-01-25
Filing date: 2022-01-25
Publication date: 2024-02-13
Also published as: AU2022210800A9; CA3205726A1; JP2024505196A; KR20230149885A; WO2022159986A1; AU2022210800A1; EP4281073A1; US20240261288A1; MX2023008420A; IL304492A; BR112023014751A2

Abstract

本发明提供TEAD抑制剂和其使用方法。

Description

用于治疗肺癌的3-(咪唑-4-基)-4-(氨基)-苯磺酰胺TEAD抑制剂与EGFR抑制剂和/或MEK抑制剂的组合

技术领域

本发明涉及TEAD抑制剂、其组合物以及TEAD抑制剂与EGFR抑制剂和/或MEK抑制剂组合用于治疗癌症的用途。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2021年1月25日提交的美国临时专利申请号63/141,105的权益和优先权；所述美国临时专利申请的内容由此以引用的方式整体并入。

发明背景

Yes相关蛋白(YAP)和具有PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ)是Hippo通路网络的转录共激活因子并且调节细胞增殖、迁移和凋亡。Hippo通路的抑制促进YAP/TAZ易位至细胞核，其中YAP/TAZ与TEAD转录因子相互作用并且共激活靶基因的表达并且促进细胞增殖。YAP和TAZ的过度激活和/或Hippo通路网络的一个或多个成员的突变与多种癌症有关。

发明内容

已发现，TEAD抑制剂与EGFR抑制剂的组合在治疗癌症方面具有协同作用。因此，一方面，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂和EGFR抑制剂。

也已发现，TEAD抑制剂与MEK抑制剂的组合在治疗癌症方面具有协同作用。因此，一方面，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂和MEK抑制剂。

也已发现，TEAD抑制剂与EGFR抑制剂的组合当与MEK抑制剂进一步组合时在治疗癌症方面具有额外协同作用。因此，一方面，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和MEK抑制剂。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自如本文所述的那些。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是选自如本文所述的那些。在一些实施方案中，MEK抑制剂是选自如本文所述的那些。在一些实施方案中，癌症是选自如本文所述的那些。

附图说明

图1展示了TEAD抑制剂T-A-32、EGFR抑制剂奥希替尼、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合在HCC4006和HCC827细胞中的凋亡诱导作用。

图2展示了TEAD抑制剂T-A-32、EGFR抑制剂奥希替尼、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合对裸nu/nu小鼠中的H1975肿瘤生长的影响。

图3展示了TEAD抑制剂T-A-32、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合对HCT-116肿瘤模型中的肿瘤生长和体积的影响，所述肿瘤模型是KRAS G13D突变型肿瘤。

图4展示了TEAD抑制剂T-A-32、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合对A549肿瘤模型中的肿瘤生长和体积的影响，所述肿瘤模型是KRAS G12S突变型肿瘤。

图5展示了TEAD抑制剂T-A-32、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合对LoVo肿瘤模型中的肿瘤生长和体积的影响，所述肿瘤模型是KRAS G12D突变型肿瘤。

具体实施方式

1.本发明的某些实施方案的一般描述

如本文所述，TEAD抑制剂与EGFR抑制剂的组合在治疗癌症方面展示意外协同作用。例如，与单独的每种剂相比，TEAD抑制剂T-A-32与EGFR抑制剂奥希替尼的组合显著减少裸nu/nu小鼠中的H1975肿瘤生长，如实施例1和2中所示。因此，本文提供用于治疗癌症的方法和用途，所述方法和用途包括向有需要的患者施用TEAD抑制剂和EGFR抑制剂。

如本文另外所述，TEAD抑制剂与EGFR抑制剂的组合当与MEK抑制剂进一步组合时在治疗癌症方面展示额外的意外协同作用。例如，与TEAD抑制剂与EGFR抑制剂奥希替尼的组合相比，TEAD抑制剂T-A-32、EGFR抑制剂奥希替尼和MEK抑制剂曲美替尼的组合显著增加HCC4006和HCC827细胞的凋亡并且减少裸nu/nu小鼠中的H1975肿瘤生长，如实施例1和2中所示。因此，本文提供用于治疗癌症的方法和用途，所述方法和用途包括向有需要的患者施用TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和MEK抑制剂。

如本文另外所述，TEAD抑制剂与MEK抑制剂的组合在携带KRAS突变的各种小鼠异种移植模型中在治疗癌症方面展示额外的意外协同作用。例如，与单独任一剂相比，TEAD抑制剂T-A-32与MEK抑制剂曲美替尼的组合减少了裸nu/nu小鼠中的HCT-116肿瘤生长(KRASG13D突变型人结直肠癌异种移植模型)，如实施例4和图3中所示。此外，与单独任一剂相比，TEAD抑制剂T-A-32与MEK抑制剂曲美替尼的组合减少了裸nu/nu小鼠中的A549肿瘤(KRASG12S突变型肿瘤)的生长，如实施例5和图4中所示。此外，与单独任一剂相比，TEAD抑制剂T-A-32与MEK抑制剂曲美替尼的组合减少了裸nu/nu小鼠中的LoVo肿瘤生长(KRAS G12D突变型人结直肠腺癌异种移植模型)，如实施例6和图5中所示。因此，本文提供用于治疗癌症的方法和用途，所述方法和用途包括向有需要的患者施用TEAD抑制剂和MEK抑制剂。

一方面，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂和EGFR抑制剂。

一方面，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂和MEK抑制剂。

一方面，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和MEK抑制剂。

2.定义

本发明化合物包括本文一般描述的那些，并通过本文所公开的类别、亚类和种类进一步说明。如本文所用，除非另有说明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，根据元素周期表,CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版来鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理是描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,编辑：Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中，所述文献的完整内容由此以引用的方式并入。

如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无分支链)或分支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的单环烃或双环烃(本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，它与分子的其余部分具有单个连接点。除非另外指明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在其他实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的单环C₃-C₆烃，它与分子的其余部分具有单个连接点。在一些实施方案中，碳环可以是5-12元双环、桥接双环或螺环。碳环可以包括一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。合适的脂族基团包括但不限于直链或分支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所用，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥的任何双环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和的。如根据IUPAC所定义，“桥”是连接两个桥头的无分支链的原子链或原子或价键，其中“桥头”是环系统中与三个或更多个骨架原子(不包括氢)键结的任何骨架原子。在一些实施方案中，桥接双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥接双环基团是本领域中众所周知的，并且包括下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处连接至分子的其余部分。除非另外指明，否则桥接双环基团任选地被一个或多个如针对脂族基团所阐述的取代基取代。或者或另外，桥接双环基团的任何可取代的氮任选地被取代。示例性桥接双环化合物包括：

术语“低级烷基”是指C_1-4直链或分支链烷基。示例性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C_1-4直链或分支链烷基。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N取代的吡咯烷基中))。

如本文所用，术语“不饱和”意指部分具有一个或多个不饱和单元。

如本文所用，术语“二价C_1-8(或C_1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文所定义为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是多亚甲基，即–(CH₂)_n–，其中n是正整数，优选地是1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基置换的多亚甲基。合适的取代基包括下文针对取代的脂族基团所描述的那些。

术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的多亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文针对取代的脂族基团所描述的那些。

如本文所用，术语“环丙烯基”是指具有以下结构的二价环丙基：

术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。

单独或作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环或双环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳香族的并且其中所述系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环系统，所述系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，所述基团可以携带一个或多个取代基。其中芳环稠合于一个或多个非芳环的基团(诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等)也包括在如本文所用的术语“芳基”的范围内。

单独或作为较大部分(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳–”是指如下基团，其具有5至10个环原子，优选地5、6或9个环原子；具有在环系中共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子以外，还具有1至5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳–”也包括其中杂芳环稠合于一个或多个芳基、脂环族或杂环基环的基团，其中连接基团或连接点在所述杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H–喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3–b]–1,4–噁嗪–3(4H)–酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。

如本文所用，术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclicradical)”和“杂环”可互换使用，并且是指稳定的5元至7元单环或7-10元双环杂环部分，所述部分是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外，还具有如上文所定义的一个或多个、优选地1至4个杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0–3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4–二氢–2H–吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在N取代的吡咯烷基中)。

杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接于它的侧基，从而产生稳定结构，并且任一环原子可以任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclicgroup)”、“杂环部分”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合于一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环的基团，诸如二氢吲哚基、3H–吲哚基、色满基、菲啶或四氢喹啉基。在一些实施方案中，杂环可以是5-12元双环、桥接双环或螺环。杂环可以包括一个或多个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地为任选取代的。

如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

如本文所述，本发明化合物可以含有“任选取代的”部分。通常，无论前面有无术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。除非另外指出，否则“任选取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任一给定结构中一个以上的位置可以被一个以上选自指定组的取代基取代时，每一位置处的取代基可以相同或不同。由本发明所设想的取代基的组合优选是使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指当经受允许化合物的制造、检测以及在某些实施方案中化合物的回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时大体上未改变的化合物。

在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为卤素；–(CH₂)_0–4R°；–(CH₂)_0–4OR°；-O(CH₂)_0-4R°、–O–(CH₂)_0–4C(O)OR°；–(CH₂)_0–4CH(OR°)₂；–(CH₂)_0– ₄SR°；–(CH₂)_0–4Ph，其可以被R°取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1Ph，其可以被R°取代；–CH＝CHPh，其可以被R°取代；–(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1-吡啶基，其可以被R°取代；–NO₂；–CN；–N₃；-(CH₂)_0–4N(R°)₂；–(CH₂)_0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH₂)_0–4N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)C(S)NR°₂；–(CH₂)_0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH₂)_0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH₂)_0–4C(O)OR°；–(CH₂)_0–4C(O)SR°；-(CH₂)_0–4C(O)OSiR°₃；–(CH₂)_0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH₂)_0–4SR–、SC(S)SR°；–(CH₂)_0–4SC(O)R°；–(CH₂)_0–4C(O)NR°₂；–C(S)NR°₂；–C(S)SR°；–SC(S)SR°、-(CH₂)_0–4OC(O)NR°₂；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH₂C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH₂)_0–4SSR°；-(CH₂)_0–4S(O)₂R°；–(CH₂)_0–4S(O)₂OR°；–(CH₂)_0–4OS(O)₂R°；–S(O)₂NR°₂；-(CH₂)_0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)₂NR°₂；–N(R°)S(O)₂R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°₂；–P(O)₂R°；-P(O)R°₂；-OP(O)R°₂；–OP(O)(OR°)₂；SiR°₃；–(C_1–4直链或分支链亚烷基)O–N(R°)₂；或–(C_1–4直链或分支链亚烷基)C(O)O–N(R°)₂，其中每个R°可以如下文所定义被取代并且独立地为卤素、C_1–6脂族基、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上文定义，两个独立出现的R°连同其居间原子一起形成具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3–12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述单环或双环可以如下文所定义被取代。

在R°上的合适单价取代基(或使两个独立出现的R°连同其居间原子合起来形成的环)独立地为卤素、–(CH₂)_0–2R^·、–(卤基R^·)、–(CH₂)_0–2OH、–(CH₂)_0–2OR^·、–(CH₂)_0–2CH(OR^·)₂；-O(卤基R^·)、–CN、–N₃、–(CH₂)_0–2C(O)R^·、–(CH₂)_0–2C(O)OH、–(CH₂)_0–2C(O)OR^●、–(CH₂)_0–2SR^●、–(CH₂)_0–2SH、–(CH₂)_0–2NH₂、–(CH₂)_0–2NHR^●、–(CH₂)_0–2NR^· ₂、–NO₂、–SiR^● ₃、–OSiR^· ₃、-C(O)SR^·、–(C_1–4直链或分支链亚烷基)C(O)OR^·或–SSR^·，其中每个R^·是未取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C_1–4脂族基、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。在R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。

在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、–O(C(R^* ₂))_2–3O–或–S(C(R^* ₂))_2–3S–，其中每个独立出现的R^*是选自氢、可以如下文所定义被取代的C_1–6脂族基或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选取代的”基团的邻近可取代碳的合适二价取代基包括：–O(CR^* ₂)_2–3O–，其中每个独立出现的R^*是选自氢、可以如下文所定义被取代的C_1–6脂族基或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。

在R^*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、–R^·、-(卤基R^·)、-OH、–OR^·、–O(haloR^·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^·、–NH₂、–NHR^·、–NR^· ₂或–NO₂，其中每个R^·是未取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1–4脂族基、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。

在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括其中每个独立地为氢、如下文所定义被取代的C_1–6脂族基、未取代的–OPh或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上文定义，两个独立出现的连同其居间原子一起形成具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3–12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

在的脂族基团上的合适取代基包括卤素、–R^·、-(卤基R^·)、–OH、–OR^·、–O(卤基R^·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR^·、–NH₂、–NHR^·、–NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未取代的或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1–4脂族基、–CH₂Ph、–O(CH₂)_0–1Ph或具有0–4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏性反应等，并且与合理效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或用有机酸，诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方法(诸如离子交换)形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2–羟基–乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2–萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐在适当时包括无毒铵、季铵以及使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。

除非另有说明，否则本文描绘的结构还意图包括所述结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物是在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意图包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明的结构但包括由氘或氚置换氢或由富集¹³C或¹⁴C的碳置换碳的化合物是在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或根据本发明的治疗剂。

如本文所用，术语“所提供的化合物”是指本文所阐述的任何TEAD抑制剂属、亚属和/或种类。

如本文所用，术语“TEAD抑制剂”或“TEAD拮抗剂”是定义为以可测量的亲和力结合于和/或抑制TEAD的化合物。在一些实施方案中，以剂量依赖性方式观察到在TEAD抑制剂或TEAD拮抗剂存在下的抑制作用。在一些实施方案中，所测量的信号(例如，信号传导活性或生物活性)比在可相当条件下用阴性对照测量出的信号低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或至少约100％。抑制剂的效力通常由它的IC₅₀值(半最大抑制浓度或抑制50％的激动剂反应所需的浓度)定义。IC₅₀值越低，拮抗剂的效力越大并且抑制最大生物反应所需的浓度越低。在某些实施方案中，抑制剂具有低于约100μM、低于约50μM、低于约1μM、低于约500nM、低于约100nM、低于约10nM或低于约1nM的IC₅₀和/或结合常数。

如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物和TEAD的样品与在不存在所述化合物或其组合物的情况下包含TEAD的等效样品之间，TEAD活性的可测量的变化或抑制。

如本文所用，“EGFR抑制剂”是指结合于和/或抑制表皮生长因子受体(EGFR)的任何抑制剂或阻断剂或拮抗剂。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是选自如Ayati等人,“Areview on progression of epidermal growth factor receptor(EGFR)inhibitorsas an efficient approach in cancer targeted therapy,”Bioorganic Chemistry2020,99:103811中所述的那些，所述文献的内容以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是选自西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为西妥昔单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为耐昔妥珠单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为帕尼单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为扎芦木单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为尼妥珠单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为马妥珠单抗。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是选自奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、来那替尼、凡德他尼、阿法替尼、布加替尼、达克替尼和埃克替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为奥希替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为吉非替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为厄洛替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为拉帕替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为来那替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为凡德他尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为阿法替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为布加替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为达克替尼。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为埃克替尼。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是“第1代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(“第1代TKI”)。第1代TKI是指可逆EGFR抑制剂，诸如吉非替尼和厄洛替尼，所述可逆EGFR抑制剂对于例如携带EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R突变的缺失)的NSCLC的一线治疗有效。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是“第2代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(“第2代TKI”)。第2代TKI是指共价不可逆EGFR抑制剂，诸如阿法替尼和达克替尼，所述共价不可逆EGFR抑制剂对于携带EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R突变的缺失)的NSCLC的一线治疗有效。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是“第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(“第3代TKI”)。第3代TKI是指共价不可逆EGFR抑制剂，诸如奥希替尼和拉泽替尼，所述共价不可逆EGFR抑制剂对EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R的缺失，单独或与T790M突变组合)具有选择性，并且针对野生型EGFR具有较低抑制活性。

如本文所用，“MEK抑制剂”是指结合于和/或抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶MEK1和/或MEK2的任何抑制剂或阻断剂或拮抗剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂是选自如Cheng等人,“Current Development Status of MEK Inhibitors,”Molecules 2017,22,1551中所述的那些，所述文献的内容以引用的方式整体并入本文中。在某些实施方案中，MEK抑制剂是选自比美替尼(MEK162、ARRY-438162，ARRAY BIOPHARMAINC.)、考比替尼(Exelexis/Genentech/Roche)、瑞法替尼(BAY 86–9766、RDEA119；BayerAG)、司美替尼(AZD6244、ARRY-142886；ASTRAZENECA)、曲美替尼(Novartis)、米达美替尼(PD-0325901，Spring Works Therapeutics)、哌吗色替(AS703026、MSC1936369B，Merck KGaA)或前述任一者的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在某些实施方案中，MEK抑制剂为比美替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、米达美替尼、哌吗色替或前述任一者的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。用于本文所述的方法和用途的MEK抑制剂的其他实例包括但不限于E6201(Eisai Co Ltd./Strategia Theraputics)、GDC-0623(RG7421，Genentech,Inc.)、CH5126766(RO5126766，Chugai 232PharmaceuticalCo.,Roche)、HL-085(Shanghai Kechow Pharma,Inc.)、SHR7390(HENGRUI MEDICINE)、TQ-B3234(CHIATAI TIANQING)、CS-3006(CSTONE Pharmaceuticals)、FCN-159(FosunPharmaceuticals)、VS-6766(Verastem Oncology)和IMM-1-104(ImmuneeringCorp.)。本文所述的方法和用途中的MEK抑制剂的其他实例包括但不限于国际专利公布WO2005/121142、WO2014/169843、WO2016/035008、WO2016/168704、WO2020/125747、WO2021/142144、WO2021/142345和WO2021/149776中所述的那些，所述专利公布中的每一者的内容以引用的方式整体并入本文中。

如本文所用，术语“约”或“大约”具有在给定值或范围的20％以内的含义。在一些实施方案中，术语“约”是指在给定值的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％以内。

3.示例性方法和用途的描述

在一些方面和实施方案中，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂和EGFR抑制剂。

在一些方面和实施方案中，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和MEK抑制剂。

在一些方面和实施方案中，本发明提供TEAD抑制剂与EGFR抑制剂组合用于治疗癌症的用途。在一些方面和实施方案中，本发明提供TEAD抑制剂与EGFR抑制剂和MEK抑制剂组合用于治疗癌症的用途。在一些实施方案中，本发明提供TEAD抑制剂在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中所述药剂与EGFR抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明提供TEAD抑制剂在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中所述药剂与EGFR抑制剂和MEK抑制剂组合使用。在一些实施方案中，药剂包含TEAD抑制剂或其药物组合物。在一些实施方案中，包含TEAD抑制剂的药物组合物是如本文所述。

在一些方面和实施方案中，本发明提供TEAD抑制剂与MEK抑制剂组合用于治疗癌症的用途。在一些实施方案中，本发明提供TEAD抑制剂在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中所述药剂与MEK抑制剂组合使用。在一些实施方案中，药剂包含TEAD抑制剂或其药物组合物。在一些实施方案中，包含TEAD抑制剂的药物组合物是如本文所述。

在一些实施方案中，癌症是选自如本文所述的那些。在一些实施方案中，癌症为EGFR突变抗性癌症。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为EGFR突变抗性肺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症为EGFR突变抗性NSCLC。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是能够结合于TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4中的一者或多者的化合物。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是能够结合于TEAD1的化合物。在一些实施方案中，TEAD抑制剂是能够结合于TEAD2的化合物。在一些实施方案中，TEAD抑制剂是能够结合于TEAD3的化合物。在一些实施方案中，TEAD抑制剂是能够结合于TEAD4的化合物。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是如下所述的化合物：Pobbati等人,“Targetingthe Central Pocket in Human Transcription Factor TEAD as a Potential CancerTherapeutic Strategy,”Structure 2015,23,2076–2086；Gibault等人,“TargetingTranscriptional Enhanced Associate Domains(TEADs),”J.Med.Chem.2018,61,5057-5072；Bum-Erdene等人,“Small-Molecule Covalent Modification of ConservedCysteine Leads to Allosteric Inhibition of the TEAD·Yap Protein-ProteinInteraction,”Cell Chemical Biology 2019,26,1–12；Holden等人,“Small MoleculeDysregulation of TEAD Lipidation Induces a Dominant-Negative Inhibition ofHippoPathway Signaling,”Cell Reports2020,31,107809；WO 2017/053706、WO 2017/111076、WO 2018/204532、WO 2018/235926、US20190010136、WO 2019/040380、WO 2019/113236、WO 2019/222431、WO 2019/232216、WO 2020/051099、WO 2020/081572、WO 2020/097389、WO 2020/190774或WO 2020/214734，所述文献中的每一者的内容以引用的方式整体并入本文中。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自如本文所述的化合物。在一些实施方案中，TEAD抑制剂以每天约1mg/kg至约100mg/kg受试者体重施用，一天一次或多次。在一些实施方案中，TEAD抑制剂以每天约1mg/kg至约10mg/kg，或约10mg/kg至约25mg/kg，或约25mg/kg至约50mg/kg，或约50mg/kg至约75mg/kg，或约75mg/kg至约100mg/kg受试者体重施用，一天一次或多次。在一些实施方案中，TEAD抑制剂以每天约2.5mg/kg至约90mg/kg，或约5mg/kg至约80mg/kg，或约7.5mg/kg至约70mg/kg，或约10mg/kg至约50mg/kg，或约12.5mg/kg至约40mg/kg，或约15mg/kg至约30mg/kg受试者体重施用，一天一次或多次。在一些实施方案中，TEAD抑制剂以每天约2.5mg/kg、约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg或约85mg/kg受试者体重施用，一天一次或多次。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是选自西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为西妥昔单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为耐昔妥珠单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为帕尼单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为扎芦木单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为尼妥珠单抗。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为马妥珠单抗。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是“第1代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(第1代TKI)。第1代TKI是指可逆EGFR抑制剂，诸如吉非替尼和厄洛替尼，所述可逆EGFR抑制剂对于携带EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R突变的缺失)的NSCLC的一线治疗有效。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是“第2代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(第2代TKI)。第2代TKI是指共价不可逆EGFR抑制剂，诸如阿法替尼和达克替尼，所述共价不可逆EGFR抑制剂对于携带EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R突变的缺失)的NSCLC的一线治疗有效。

在一些实施方案中，EGFR抑制剂是“第3代EGFR酪氨酸激酶抑制剂”(第3代TKI)。第3代TKI是指共价不可逆EGFR抑制剂，诸如奥希替尼和拉泽替尼，所述共价不可逆EGFR抑制剂对EGFR激活突变(诸如外显子19和外显子21L858R的缺失，单独或与T790M突变组合)具有选择性，并且针对野生型EGFR具有较低抑制活性。

在一些实施方案中，MEK抑制剂是选自瑞法替尼、司美替尼、曲美替尼和考比替尼。在一些实施方案中，MEK抑制剂为瑞法替尼。在一些实施方案中，MEK抑制剂为司美替尼。在一些实施方案中，MEK抑制剂为曲美替尼。在一些实施方案中，MEK抑制剂为考比替尼。

在一些实施方案中，MEK抑制剂是选自：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，MEK抑制剂为WX-554。WX-554是一种选择性、非竞争性MEK1/2抑制剂，它已在剂量递增I/II期研究(ClinicalTrials.gov：NCT01859351、NCT01581060)中进行了测试。

在一些实施方案中，MEK抑制剂为HL-085。HL-085是一种口服活性、选择性MEK抑制剂，它已在I期临床研究中进行了测试。

在一些实施方案中，MEK抑制剂是选自：

或其药学上可接受的盐。

1.式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂

在某些实施方案中，TEAD抑制剂是选自如WO 2020/243415中所述的那些，所述文献的内容以引用的方式整体并入本文中。

在某些实施方案中，TEAD抑制剂为式A化合物或其药学上可接受的盐，其中

L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、–CH(N(R)₂)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-置换；

环A为任选取代的环，所述环选自苯基、4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、8-10元双环芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；

环B为任选取代的环，所述环选自苯基、4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、8-10元双环芳环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；

R^w是任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环；并且

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

在某些实施方案中，TEAD抑制剂为式A-1化合物：或其药学上可接受的盐，其中

环A为4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，其中环A由-卤素、-CN、–NO₂或-C_1-6脂族基任选地取代1-2次，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代0-6次；

R²是-H或任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环；

R³为-H；

R⁴为-H、卤素、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂或-C(O)N(R)₂；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代0-6次；并且

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

如上文一般所定义，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、–CH(N(R)₂)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-置换。

在一些实施方案中，L¹为共价键或C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、–CH(N(R)₂)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-置换。

在一些实施方案中，L¹为共价键。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-CH(OR)-、–CH(N(R)₂)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-或-N(R)C(O)N(R)-置换。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元任选地被-CH(SR)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-置换。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-S-或-N(R)-置换。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-CH(OR)-、-CH(SR)-或–CH(N(R)₂)-置换。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO-、-SO₂-、-C(S)-、-C(S)O-或-OC(S)-置换。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-置换。

在一些实施方案中，L¹为-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、–CH(N(R)₂)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。

在一些实施方案中，L¹为-O-、-CH(OR)-、–CH(N(R)₂)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-或-N(R)C(O)N(R)-。

在一些实施方案中，L¹为-CH(SR)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。

在一些实施方案中，L¹为-O-、-S-或-N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-O-。在一些实施方案中，L¹为-S-。在一些实施方案中，L¹为-N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-NH-。

在一些实施方案中，L¹为-CH(OR)-、-CH(SR)-或–CH(N(R)₂)-。在一些实施方案中，L¹为-CH(OR)-。在一些实施方案中，L¹为-CH(SR)-。在一些实施方案中，L¹为–CH(N(R)₂)-。

在一些实施方案中，L¹为-C(O)-在一些实施方案中-C(O)O-在一些实施方案中-OC(O)-在一些实施方案中-SO-在一些实施方案中-SO₂-在一些实施方案中-C(S)-在一些实施方案中-C(S)O-或-OC(S)-。在一些实施方案中，L¹为-C(O)-。在一些实施方案中，L¹为-C(O)O-。在一些实施方案中，L¹为-OC(O)-。在一些实施方案中，L¹为-SO-。在一些实施方案中，L¹为-SO₂-。在一些实施方案中，L¹为-C(S)-。在一些实施方案中，L¹为-C(S)O-。在一些实施方案中，L¹为-OC(S)-。

在一些实施方案中，L¹为-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-C(O)N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-(R)NC(O)-。在一些实施方案中，L¹为-OC(O)N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-(R)NC(O)O-。在一些实施方案中，L¹为-N(R)C(O)N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-SO₂N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-(R)NSO₂-。在一些实施方案中，L¹为-C(S)N(R)-。在一些实施方案中，L¹为-(R)NC(S)-。或在一些实施方案中，L¹为-(R)NC(S)N(R)-。

在一些实施方案中，L¹为–CH₂-、-CH(CH₃)-、-NH-CH₂-、-NH-CH(CH₃)-、-C(O)-NH-或–N(CH₃)-。

在一些实施方案中，L¹为

在一些实施方案中，L¹是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环A为4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，其中环A由卤素、-CN、–NO₂任选地取代1-2次，或是由卤素、-CN或–NO₂取代0-6次的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，环A为任选取代的环，所述环选自苯基、4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、8-10元双环芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。

在一些实施方案中，环A为任选取代的苯基。在一些实施方案中，环A为任选取代的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环A为任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施方案中，环A为任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。在一些实施方案中，环A为任选取代的8-10元双环芳环。在一些实施方案中，环A为任选取代的具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。

在一些实施方案中，环A为任选取代的苯基、具有1或2个氮的6元单环杂芳环或具有1-2个氮的10元双环杂芳环。

在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A任选地由-卤素、-CN、–NO₂、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基取代1-2次，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者独立地由-卤素、-CN或–NO₂取代0-6次。在一些实施方案中，环A任选地由卤素、-CN、–NO₂、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基取代1-2次，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者独立地由卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，环A任选地由卤素、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基取代1-2次，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者独立地由卤素取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，环A为4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环A为环己基。在一些实施方案中，环A为苯基。在一些实施方案中，环A为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施方案中，环A为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。

在一些实施方案中，环A为8-10元双环芳环。在一些实施方案中，环A为具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。

在一些实施方案中，环A任选地由卤素、-CN、–NO₂或-C_1-6脂族基取代1-2次，所述脂族基由卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，环A任选地由卤素或-C_1-6脂族基取代1-2次，所述脂族基由卤素取代0、1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，环A是选自其中R¹和R⁷中的每一者独立地如本文所述。

在一些实施方案中，环A是选自

在一些实施方案中，R¹为-H、-卤素、-CN、-NO₂、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为未取代的–O-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R¹为–OCH₃。在一些实施方案中，R¹为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为–O-C_1-3脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为–OCF₃。在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R¹为-H、-卤素、-CN、–NO₂或-C_1-6-脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为–H。在一些实施方案中，R¹为–卤素。在一些实施方案中，R¹为–F。在一些实施方案中，R¹为–Cl。在一些实施方案中，R¹为–Br。在一些实施方案中，R¹为–CN。在一些实施方案中，R¹为–NO₂。在一些实施方案中，R¹为未取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R¹为–CH₃。在一些实施方案中，R¹为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为-C_1-3脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为-C_1-3脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为–CF₃。在一些实施方案中，R¹为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–CN取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，R⁷为-H、-卤素、-CN、-NO₂、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为未取代的–O-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R⁷为–OCH₃。在一些实施方案中，R⁷为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为–O-C_1-3脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为–OCF₃。在一些实施方案中，R⁷为

在一些实施方案中，R⁷为-H、-卤素、-CN、–NO₂或-C_1-6-脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为–H。在一些实施方案中，R⁷为–卤素。在一些实施方案中，R⁷为–F。在一些实施方案中，R⁷为–Cl。在一些实施方案中，R⁷为–Br。在一些实施方案中，R⁷为–CN。在一些实施方案中，R⁷为–NO₂。在一些实施方案中，R⁷为未取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R¹为–CH₃。在一些实施方案中，R⁷为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为-C_1-3脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为-C_1-3脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为–CF₃。在一些实施方案中，R⁷为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–CN取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，环A为

在一些实施方案中，环A是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环B为任选取代的环，所述环选自苯基、4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、8-10元双环芳环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。

在一些实施方案中，环B为任选取代的苯基。在一些实施方案中，环B为任选取代的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施方案中，环B为任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施方案中，环B为任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。在一些实施方案中，环B为任选取代的8-10元双环芳环。在一些实施方案中，环B为任选取代的具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环。

在一些实施方案中，环B为任选取代的苯基或具有1或2个氮的6元单环杂芳环。

在一些实施方案中，环B为任选取代的

在一些实施方案中，环B任选地由卤素、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂、-C(O)N(R)₂、-C(O)OR、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基取代1-4次，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者独立地由-卤素、-CN或–NO₂取代0-6次。

在一些实施方案中，环B任选地由–F、-Cl、-Br-、-S(O)₂NHCH₃、-S(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-CH₃、–OCH₃或-C(CH₃)₃取代1-4次。

在一些实施方案中，环B为

在一些实施方案中，环B是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R²为-H或任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环。

在一些实施方案中，R²为–H。

在一些实施方案中，R²为任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环。在一些实施方案中，R²为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环，任选地由-C_1-6烷基取代1-3次。

在一些实施方案中，R²为其中R是如本文所述。在一些实施方案中，R²为其中R是如本文所述。

在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为

在一些实施方案中，R²为任选取代的具有1、2、3或4个氮的5元环。在一些实施方案中，R²是选自在一些实施方案中，R²为

在一些实施方案中，R²为

在一些实施方案中，R²是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，在一些实施方案中，R³为–H。

在一些实施方案中，R³为在一些实施方案中，R³为

在一些实施方案中，R³是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R⁴为-H、卤素、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂或-C(O)N(R)₂。

在一些实施方案中，R⁴为-H、卤素、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂、-C(O)N(R)₂或-C(O)OR。

在一些实施方案中，R⁴为–H。

在一些实施方案中，R⁴为卤素。在一些实施方案中，R⁴为-F。在一些实施方案中，R⁴为-Cl。在一些实施方案中，R⁴为-Br。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂或-C(O)N(R)₂。在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂N(R)₂。在一些实施方案中，R⁴为-S(O)N(R)₂。在一些实施方案中，R⁴为-C(O)N(R)₂。在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂NHCH₃。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)OH或-C(O)OCH₃。

在一些实施方案中，R⁴为在一些实施方案中，R⁴为

在一些实施方案中，R⁴是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R⁶为-H或-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，R⁶为-H、-卤素、-CN、–NO₂、-C_1-6脂族基、-OC_1-6脂族基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环，所述4元、5元或6元环任选地由-C_1-6脂族基或-OC_1-6脂族基取代1-3次，其中-C_1-6脂族基和-OC_1-6脂族基中的每一者独立地由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，R⁶为–H。在一些实施方案中，R⁶为–F。在一些实施方案中，R⁶为–Cl。在一些实施方案中，R⁶为–Br。在一些实施方案中，R⁶为–CN。在一些实施方案中，R⁶为–NO₂。

在一些实施方案中，R⁶为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为未取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R⁶为–CH₃。在一些实施方案中，R⁶为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为-C_1-3脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为–CF₃。

在一些实施方案中，R⁶为-OC_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为未取代的-OC_1-6脂族基。在一些实施方案中，R⁶为–OCH₃。在一些实施方案中，R⁶为-OC_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为-OC_1-6脂族基，所述脂族基由-F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为-OC_1-3脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为–OCF₃。

在一些实施方案中，R⁶为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环，所述4元、5元或6元环任选地由-C_1-6脂族基或-OC_1-6脂族基取代1-3次，其中-C_1-6脂族基和-OC_1-6脂族基中的每一者独立地由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁶为具有1、2、3或4个氮的5元环，任选地由-C_1-6脂族基取代1-3次。在一些实施方案中，R⁶为

在一些实施方案中，R⁶是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R^w为任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环。

在一些实施方案中，R^w为任选取代的具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环。在一些实施方案中，R^w为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环，任选地由-C_1-6烷基取代1-3次。

在一些实施方案中，R^w为其中R是如本文所述。在一些实施方案中，R^w为其中R是如本文所述。

在一些实施方案中，R^w为具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元环，任选地由-C_1-6烷基取代1-3次。在一些实施方案中，R^w为任选取代的具有1、2、3或4个氮的5元环。在一些实施方案中，R^w为

在一些实施方案中，R^w为

在一些实施方案中，R^w是选自下表A中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，R为–H。

在一些实施方案中，R为任选取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为未取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为–CH₃。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-3脂族基，所述脂族基由-F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为–CF₃。

在一些实施方案中，R是选自下表A中所描绘的那些。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为式A-2化合物：或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和L¹中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，本发明提供式A-2化合物或其药学上可接受的盐，其中：

(a)：

L¹为-O-或-S-；

R¹为-C_1-6脂族基，所述脂族基由卤素取代0、1、2、3、4、5或6次；

R²为任选取代的具有1、2、3或4个氮的5元芳环；

R³为-H；

R⁴为-S(O)₂N(R)₂；-S(O)N(R)₂或-C(O)N(R)₂，每个R独立地选自-H和任选取代的-C_1-6脂族基；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基，所述脂族基由卤素取代0、1、2、3、4、5或6次；并且

R⁷为-H；或者

(b)：

L¹为-NH-；

R¹为-C_1-6脂族基，所述脂族基由卤素取代1、2、3、4、5或6次；

R²为任选取代的具有1、2、3或4个氮的5元芳环；

R³为-H；

R⁴为-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂或-C(O)N(R)₂，每个R独立地选自-H和任选取代的-C_1-6脂族基；

R⁶为-C_1-6脂族基；并且

R⁷为-H。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为下式化合物：

或其药学上可接受的盐，其中每个X独立地为C或N，并且环A、R^w、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和L¹中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为式A化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、具有1或2个氮的6元单环杂芳环或具有1-2个氮的10元双环杂芳环；环B为苯基或具有1或2个氮的6元单环杂芳环；并且R^w和L¹中的每一者均如上文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

i.式(A-19)或(A-20)：

其中L¹为C_2-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-N(R)-置换，并且R²、R⁴、R⁶和R中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

ii.式(A-21)或(A-22)：

其中L¹为C_2-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-N(R)-置换，并且R²、R⁶和R中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

iii.式(A-23)或(A-24)：

其中L¹为C_2-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，R²和R中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

iv.式(A-25)或(A-26)：

其中L¹为C_2-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，R是由–F取代1、2、3、4、5或6次的-C_1-3脂族基，并且R²是如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

v.式(A-27)或(A-28)：

其中L¹为C_2-6二价直链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，R为任选取代的-C_1-6脂族基，并且R²是如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

vi.式(A-29)或(A-30)：

其中L¹为C_2-6二价直链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，并且R²是如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

vii.式(A-31)或(A-32)：

其中R²为任选取代的具有1、2、3或4个氮的5元环；

viii.式(A-33)或(A-34)：

其中R独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

ix.式(A-35)或(A-36)：

其中L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-N(R)-置换，并且R²、R⁴、R⁶和R中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

x.式(A-37)或(A-38)：

其中L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-N(R)-置换，并且R²、R⁶和R中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

xi式(A-39)或(A-40)：

其中L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，R²和R中的每一者独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

xii.式(A-41)或(A-42)：

其中L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，R是由–F取代1、2、3、4、5或6次的-C_1-3脂族基，并且R²是如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

xiii.式(A-43)或(A-44)：

其中L¹为C_1-6二价直链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，R为任选取代的-C_1-6脂族基，并且R²是如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

xiv.式(A-45)或(A-46)：

其中L¹为C_1-6二价直链烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-NH-置换，并且R²是如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

xv.式(A-47)或(A-48)：

其中R²为任选取代的具有1、2、3或4个氮的5元环；或者

xvi.式(A-49)或(A-50)：

其中R独立地如式A以及A-1至A-50的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自表A中列出的那些，或其药学上可接受的盐。

表A.示例性TEAD抑制剂

2.式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂

在某些实施方案中，TEAD抑制剂是选自如WO 2020/243423中所述的那些，所述文献的内容以引用的方式整体并入本文中。

在某些实施方案中，TEAD抑制剂为式B化合物：或其药学上可接受的盐，其中

L¹为共价键或C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-CH(OR)-、-CH(SR)-、–CH(N(R)₂)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R)-、-C(O)N(R)-、-(R)NC(O)-、-OC(O)N(R)-、-(R)NC(O)O-、-N(R)C(O)N(R)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-SO₂N(R)-、-(R)NSO₂-、-C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)N(R)-、-(R)NC(S)-或-(R)NC(S)N(R)-置换；

R^w为弹头基团；其中当R^w为饱和或部分不饱和单环碳环或杂环时，它任选地与环B形成螺双环；并且

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

在某些实施方案中，TEAD抑制剂为式B-1化合物或其药学上可接受的盐，其中

环A为4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元、5元或6元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，其中环A任选地由卤素、-CN、–NO₂或-C_1-6脂族基取代1-2次，所述脂族基由卤素、-CN或–NO₂取代0-6次；

R²为-H或弹头基团；

R³为-H或弹头基团；

R⁴为-H、卤素、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂、-C(O)N(R)₂或弹头基团；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基，所述脂族基由卤素、-CN或–NO₂取代0-6次；并且

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，L¹为共价键。

在一些实施方案中，L¹为

在一些实施方案中，L¹是选自下表B中所描绘的那些。

在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A是选自其中R¹和R⁷各自独立地如本文所述。

在一些实施方案中，环A是选自

在一些实施方案中，R¹为-H、-卤素、-CN、-NO₂、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为未取代的–O-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R¹为–OCH₃。在一些实施方案中，R¹为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为–O-C_1-3脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R¹为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，R¹为苯基。在一些实施方案中，R¹为–C(CH₃)₃。在一些实施方案中，R¹为–SCF₃。在一些实施方案中，R¹为–S(O)₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为–N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R¹为-CHF₂。在一些实施方案中，R¹为环丙基。在一些实施方案中，R¹为-CF₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为

在一些实施方案中，R⁷为-H、-卤素、-CN、-NO₂、-C_1-6脂族基或–O-C_1-6脂族基，其中-C_1-6脂族基和–O-C_1-6脂族基中的每一者由-卤素、-CN或–NO₂取代0、1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为未取代的–O-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R⁷为–OCH₃。在一些实施方案中，R⁷为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为–O-C_1-3脂族基，所述脂族基由–卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R⁷为–O-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，R⁷为苯基。在一些实施方案中，R⁷为–C(CH₃)₃。在一些实施方案中，R⁷为–SCF₃。在一些实施方案中，R⁷为–S(O)₂CF₃。在一些实施方案中，R⁷为–N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R⁷为-CHF₂。在一些实施方案中，R⁷为环丙基。在一些实施方案中，R⁷为-CF₂CF₃。在一些实施方案中，R⁷为

在一些实施方案中，环A为

在一些实施方案中，环A是选自下表B中所描绘的那些。

在一些实施方案中，环B为任选取代的6元、7元、8元、9元或10元双环碳环。在一些实施方案中，环B为任选取代的具有1、2、3、4或5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元、7元、8元、9元或10元双环杂环。在一些实施方案中，环B为任选取代的具有1个氮的6元双环杂环。

在一些实施方案中，环B为任选取代的

在一些实施方案中，环B为

在一些实施方案中，环B是选自下表B中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R²为-H或弹头基团。

在一些实施方案中，R²为–H。

在一些实施方案中，R²为弹头基团。在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为

在一些实施方案中，R²是选自下表B中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R³为-H或弹头基团。

在一些实施方案中，R³为–H。

在一些实施方案中，R³为弹头基团。在一些实施方案中，R³为在一些实施方案中，R³为

在一些实施方案中，R³是选自下表B中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R⁴为-H、卤素、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂、-C(O)N(R)₂或弹头基团。

在一些实施方案中，R⁴为-H、卤素、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)N(R)₂、-C(O)N(R)₂、-C(O)OR或弹头基团。

在一些实施方案中，R⁴为–H。

在一些实施方案中，R⁴为弹头基团。在一些实施方案中，R⁴为在一些实施方案中，R⁴为

在一些实施方案中，R⁴是选自下表B中所描绘的那些。

在一些实施方案中，R⁶是选自下表B中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R^w为弹头基团；其中当R^w为饱和或部分不饱和单环碳环或杂环时，它任选地与环B形成螺双环。

在一些实施方案中，R^w为弹头基团。

在一些实施方案中，R^w为

在一些实施方案中，其中R^w为饱和或部分不饱和单环碳环或杂环，R^w与环B形成螺双环。在一些实施方案中，其中R^w为饱和或部分不饱和4元、5元或6元碳环或杂环，R^w与环B形成螺双环。在一些实施方案中，其中R^w为任选取代的它与环B形成螺双环。在一些实施方案中，其中R^w为任选取代的它与环B形成螺双环，例如

在一些实施方案中，R^w是选自下表B中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，R为–H。

在一些实施方案中，R为任选取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为未取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-3脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为–CF₃。

在一些实施方案中，R为–CH₃、–C(CH₃)₃、–CHF₂、环丙基、–CF₂CF₃或

在一些实施方案中，R是选自下表B中所描绘的那些。

如本文所用，“弹头基团”能够共价结合于靶蛋白(例如TEAD)的结合袋中存在的氨基酸残基(诸如半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸或能够共价修饰的其他残基)，由此不可逆地抑制所述蛋白质。在一些实施方案中，弹头基团是如WO 2020/243423中的实施方案中所定义和描述，所述文献的内容以引用的方式整体并入本文中。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为式B-2化合物：或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为式B-2化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

(a)：

L¹为-NH-；

R²为弹头基团；

R³为-H；

R⁴为-H、-S(O)₂N(R)₂；-S(O)N(R)₂或-C(O)N(R)₂，每个R独立地选自-H和任选取代的-C_1-6脂族基；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基；并且

R⁷为–H；或者

(b)：

L¹为-NH-；

R²为任选取代的具有1、2、3或4个氮的5元芳环；

R³为-H；

R⁴为弹头基团；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基；并且

R⁷为-H；或者

(c)：

L¹为-O-；

R¹为-H或-C_1-6脂族基，所述脂族基由卤素取代1、2、3、4、5或6次；

R²为–H；

R³为弹头基团；

R⁴为–H；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基；

R⁷为-H；或者

(d)：

L¹为-O-；

R²为–H；

R³为弹头基团；

R⁴为–H；

R⁶为–H；

R⁷为-H或卤素；或者

(e)：

L¹为-O-；

R²为–H；

R³为弹头基团；

R⁴为–H；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基；并且

R⁷为-H或卤素；或者

(f)：

L¹为-NH-；

R²为–H；

R³为弹头基团；

R⁴为–H；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基；

R⁷为-H或卤素；或者

(g)：

L¹为-NH-；

R²和R⁴中的每一者独立地为弹头基团；

R³为–H；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基；并且

R⁷为-H或卤素。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为式B-3化合物：或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为式B-3化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

L¹为-NH-；

R²为弹头基团；

R³为–H；

R⁶为-H或-C_1-6脂族基；并且

R⁷为-H或卤素。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

i.式(B-4)：

其中每个X独立地为C或N；并且环A、R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

ii.式(B-5)或(B-6)：

其中R¹、R⁷、R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

iii.式(B-7)：

iv.式(B-8)或(B-9)：

v.式(B-10)：

vi.式(B-11)或(B-12)：

vii.式(B-13)：

viii.式(B-14)或(B-15)：

ix.式(B-16)：

其中每个X独立地为C或N；并且环A、R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；或者

x.式(B-17)或(B-18)：

其中R¹、R⁷、R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自式B-4至B-18的化合物，其中L¹为–CH₂-、-O-、-CH(CH₃)-、-NH-、-C(O)-或-NH-CH₂-；R¹为-H或-C_1-6脂族基，所述脂族基由卤素取代1、2、3、4、5或6次；R^w为弹头基团；并且R⁷为–H或-C_1-6脂族基，所述脂族基由卤素取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂为式B化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、具有1或2个氮的6元单环杂芳环或具有1-2个氮的10元双环杂芳环；环B为苯基或具有1或2个氮的6元单环杂芳环；并且R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

i.式(B-19)：

其中环A、R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

ii.式(B-20)或(B-21)：

iii.式(B-22)：

其中环B、R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；任选地，L¹不为–NH-C(O)-或-O-CH₂-；

iv.式(B-23)：

其中环B和R^w中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

v.式(B-24)：

其中环A、环B和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述，条件是环B不为任选地，环B为任选取代的具有1、2、3、4或5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元、7元、8元、9元或10元双环杂环；进一步任选地，环B为任选取代的具有1个氮的6元双环杂环；

vi.式(B-25)：

其中R^w和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

vii.式(B-26)或(B-27)：

viii.式(B-28)：

其中环A和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；

ix.式(B-29)或(B-30)：

x.式(B-31)：

其中环B和L¹中的每一者独立地如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；任选地，L¹为–CH₂–；

xi.式(B-32)：

其中L¹是如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述；或者

xii.式(B-33)或(B-34)：

其中L¹是如式B以及B-1至B-34的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自表B中列出的那些，或其药学上可接受的盐。

表B.示例性TEAD抑制剂

3.式C以及C-1至C-85的TEAD抑制剂

在某些实施方案中，TEAD抑制剂为式C化合物：或其药学上可接受的盐，其中

L¹为共价键或C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-N(R)-、-O-或-C(O)-置换；

环A是选自

其中每一者任选地被取代；

环B是选自

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

R³为H、-C(O)R或任选取代的-C_1-6脂族基；

每个R⁴独立地为-S(O)₂NR₂、-S(O)₂R、-C(O)NR₂、-C(O)R或任选取代的-C_1-6脂族基；

每个R⁵独立地为R、-CN、-C(O)R、-C(O)NR₂或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；

每个m独立地为0、1或2；并且

每个R独立地为H、任选取代的-C_1-6脂族基、任选取代的3-8元饱和或部分不饱和单环碳环基或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环杂环基。

如上文一般所定义，L¹为共价键或C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-N(R)-、-O-或-C(O)-置换。

在一些实施方案中，L¹为共价键。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-N(R)-置换。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-置换。

在一些实施方案中，L¹为C_1-6二价直链或分支链烃链，其中所述链的1、2或3个亚甲基单元独立地并且任选地被-C(O)-置换。

在一些实施方案中，L¹为-NH-。在一些实施方案中，L¹为-NH-CH₂-。在一些实施方案中，L¹为-NH-CH₂-CH₂-。在一些实施方案中，L¹为–CH₂-。在一些实施方案中，L¹为在一些实施方案中，L¹为在一些实施方案中，L¹为在一些实施方案中，L¹为在一些实施方案中，L¹为-CH＝CH-。在一些实施方案中，L¹为在一些实施方案中，L¹为在一些实施方案中，L¹为-NH-C(O)-。

在一些实施方案中，L¹是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环A是选自

其中每一者任选地被取代。在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A是选自

其中每个R¹独立地为R、卤素、-CN、-C(O)R、-C(O)NR₂、-OR、-SR、-S(O)₂NR₂或-S(O)₂R，并且每个n独立地为0、1、2或3，其中每个R独立地如本文所定义并且如本文实施方案中所描述。

在一些实施方案中，R¹为R。在一些实施方案中，R¹为卤素。在一些实施方案中，R¹为-CN。在一些实施方案中，R¹为-C(O)R。在一些实施方案中，R¹为-C(O)NR₂。在一些实施方案中，R¹为-OR。在一些实施方案中，R¹为-SR。在一些实施方案中，R¹为-S(O)₂NR₂。在一些实施方案中，R¹为-S(O)₂R。

在一些实施方案中，每个R¹独立地为H、卤素、任选地由1-6个卤素取代的-C_1-6脂族基、任选地由1-6个卤素取代的3-8元饱和或部分不饱和单环碳环基或任选地由1-6个卤素取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环杂环基。

在一些实施方案中，每个R¹独立地为H、-CF₃、-C(O)NH₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、-SCF₃、-Cl、-S(O)₂-NH₂、-OCH₂CH₃、-F、-C(O)NHCH₃、-CN、-S(O)₂-CH₃、-OCH(CH₃)₂、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-CH₂OH、

在一些实施方案中，每个R¹独立地选自下表C中所描绘的那些。

在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。

在一些实施方案中，环A是选自其中每个R¹如上文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环A是选自其中每个R¹如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环A为

在一些实施方案中，环A是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环B是选自其中R²、R³和R⁴中的每一者均如本文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R²和R⁴中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R³和R⁴中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R⁴如上文所定义并如本文实施方案中所述。

在一些实施方案中，环B为其中R、Y、m和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中Y、R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中m、R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中m、R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中每个R独立地如上文所定义并在本文实施方案中描述。在一些实施方案中，环B为其中R如上文所定义并如本文实施方案中所述。

在一些实施方案中，环B为其中m、R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如上文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、其中Y、m和R⁵中的每一者均如本文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，R²为-OR。在一些实施方案中，R²为-C(O)NR₂。在一些实施方案中，R²为任选取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为

在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为在一些实施方案中，R²为

在一些实施方案中，R²是选自： -CH₃、-CH₂CH₃、 -OCH₃、

在一些实施方案中，R²是选自和-OCH₃。

在一些实施方案中，R²是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个Y独立地为N或CR⁵。

在一些实施方案中，Y为N。在一些实施方案中，Y为CR⁵。在一些实施方案中，Y为CH。

在一些实施方案中，两个Y均为N。在一些实施方案中，两个Y均为CR⁵。在一些实施方案中，一个Y为N，并且另一个Y为CR⁵。在一些实施方案中，两个Y均为CH。在一些实施方案中，一个Y为N，并且另一个Y为CH。

在一些实施方案中，Y是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R³为-H、-C(O)R或任选取代的-C_1-6脂族基，其中R如本文所定义并在本文实施方案中描述。

在一些实施方案中，R³为–H。

在一些实施方案中，R³为-C(O)R。

在一些实施方案中，R³为任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，R³是选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-C(O)CH₃和

在一些实施方案中，R³是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个R⁴独立地为-S(O)₂NR₂、-S(O)₂R、-C(O)NR₂、-C(O)R或任选取代的-C_1-6脂族基，其中每个R独立地如本文所定义并如本文实施方案中所述。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂NR₂。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂R。

在一些实施方案中，R⁴为-C(O)NR₂。

在一些实施方案中，R⁴为-C(O)R。

在一些实施方案中，R⁴为-任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，R⁴是选自

在一些实施方案中，R⁴是选自：

在一些实施方案中，R⁴是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个R⁵独立地为R、-CN、-C(O)R、-C(O)NR₂或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每个R独立地如本文所定义并如本文实施方案中所述。

在一些实施方案中，R⁵为R。

在一些实施方案中，R⁵为-CN。

在一些实施方案中，R⁵为-C(O)R。

在一些实施方案中，R⁵为-C(O)NR₂。

在一些实施方案中，R⁵为任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，每个R⁵独立地选自：H、-CH₃、-CD₃、

-CN、-CH₂CH₃、-C(O)CH₃、-CH₂C(O)NHCH₃、

在一些实施方案中，每个R⁵独立地选自：-CH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂Cl、

在一些实施方案中，R⁵是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个m独立地为0、1或2。

在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。

在一些实施方案中，m是选自下表C中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个R独立地为H、任选取代的-C_1-6脂族基、任选取代的3-8元饱和或部分不饱和单环碳环基或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环杂环基。

在一些实施方案中，R为H。

在一些实施方案中，R为任选取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为未取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-3脂族基，所述脂族基由–F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为–CH₃。在一些实施方案中，R为–CH₂CH₃。在一些实施方案中，R为–CF₃。在一些实施方案中，R为–CHF₂。

在一些实施方案中，R为任选取代的3-8元饱和或部分不饱和单环碳环基。在一些实施方案中，R为未取代的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环碳环基。在一些实施方案中，R是由-卤素、-CN、–NO₂或-C_1-6脂族基取代1、2、3、4、5或6次的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环碳环基，其中所述-C_1-6脂族基任选地由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R是由–卤素取代1、2、3、4、5或6次的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环碳环基。在一些实施方案中，R是由-C_1-6脂族基取代1、2、3、4、5或6次的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环碳环基，其中所述-C_1-6脂族基任选地由-卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R是由–F取代1、2、3、4、5或6次的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环碳环基。在一些实施方案中，R是由-C_1-6脂族基取代1、2、3、4、5或6次的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环碳环基，其中所述-C_1-6脂族基任选地由-F取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，R为任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环杂环基。在一些实施方案中，R为未取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环杂环基。在一些实施方案中，R为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环杂环基，所述杂环基由-卤素、-CN、–NO₂或-C_1-6脂族基取代1、2、3、4、5或6次，其中所述-C_1-6脂族基任选地由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R是由–卤素取代1、2、3、4、5或6次的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环杂环基。在一些实施方案中，R是由-C_1-6脂族基取代1、2、3、4、5或6次的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述-C_1-6脂族基任选地由-卤素取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R是由–F取代1、2、3、4、5或6次的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环杂环基。在一些实施方案中，R是由-C_1-6脂族基取代1、2、3、4、5或6次的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和单环杂环基，其中所述-C_1-6脂族基任选地由-F取代1、2、3、4、5或6次。

在一些实施方案中，R是选自 -CH₃、-CD₃、-CH₂CH₃、-CH₂C(O)NHCH₃、 -CH₂CH₂Cl、

在一些实施方案中，R是选自下表C中所描绘的那些。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、Y、L¹、m、n和R⁵中的每一者独立地如式C以及C-1至C-85的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、Y、L¹、n和R⁵中的每一者独立地如式C以及C-1至C-85的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、L¹和R⁵中的每一者独立地如式C以及C-1至C-85的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自表C中列出的那些，或其药学上可接受的盐。

表C.示例性TEAD抑制剂

4.式D以及D-1至D-85的TEAD抑制剂

在某些实施方案中，TEAD抑制剂为式D化合物：或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B为

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

每个m独立地为0、1或2；并且

在一些实施方案中，L¹为共价键。

在一些实施方案中，L¹是选自下表D中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环A是选自

其中每一者任选地被取代。在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A是选自

在一些实施方案中，每个R¹独立地选自下表D中所描绘的那些。

在一些实施方案中，环A是选自其中每个R¹如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环A为

在一些实施方案中，环A是选自下表D中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环B为其中R²和R⁴中的每一者均如本文所定义并如本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R²和R⁴中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R、Y、m和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中Y、R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中m、R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中m、R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中每个R独立地如本文所定义并在本文实施方案中描述。在一些实施方案中，环B为其中R如上文所定义并在本文实施方案中描述。

在一些实施方案中，环B为其中m、R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为其中R和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为

其中R、Y、m和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B是选自下表D中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、其中Y、m和R⁵中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，R²是选自：

-CH₃、-CH₂CH₃、 -OCH₃、

在一些实施方案中，R²是选自和-OCH₃。

在一些实施方案中，R²是选自下表D中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个Y独立地为N或CR⁵，其中R⁵如本文所定义并如本文实施方案中所述。

在一些实施方案中，两个Y均为N。在一些实施方案中，两个Y均为CR⁵。在一些实施方案中，两个Y均为CH。在一些实施方案中，一个Y为N，并且另一个Y为CR⁵。在一些实施方案中，一个Y为N，并且另一个Y为CH。

在一些实施方案中，Y是选自下表D中所描绘的那些。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂NR₂。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂R。

在一些实施方案中，R⁴为-C(O)NR₂。

在一些实施方案中，R⁴为-C(O)R。

在一些实施方案中，R⁴为-任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，R⁴是选自

在一些实施方案中，R⁴是选自：

在一些实施方案中，R⁴是选自下表D中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个R⁵独立地为R、-CN、-C(O)R、-C(O)NR₂或任选取代的具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中每个R如本文所定义并如本文实施方案中所述。

在一些实施方案中，R⁵为R。

在一些实施方案中，R⁵为-CN。

在一些实施方案中，R⁵为-C(O)R。

在一些实施方案中，R⁵为-C(O)NR₂。

在一些实施方案中，每个R⁵独立地选自：H、-CH₃、-CD₃、

-CN、-CH₂CH₃、-C(O)CH₃、-CH₂C(O)NHCH₃、

在一些实施方案中，R⁵是选自下表D中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个m独立地为0、1或2。

在一些实施方案中，m是选自下表D中所描绘的那些。

在一些实施方案中，R为H。

在一些实施方案中，R为任选取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为未取代的-C_1-6脂族基。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-卤素、-CN或–NO₂取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-6脂族基，所述脂族基由-F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为-C_1-3脂族基，所述脂族基由-F取代1、2、3、4、5或6次。在一些实施方案中，R为–CH₃。在一些实施方案中，R为–CH₂CH₃。在一些实施方案中，R为–CF₃。在一些实施方案中，R为–CHF₂。

在一些实施方案中，R是选自下表D中所描绘的那些。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、Y、L¹、m、n和R⁵中的每一者独立地如上文所定义并在式D以及D-1至D-85的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、Y、L¹、n和R⁵中的每一者独立地如上文所定义并在式D以及D-1至D-85的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、Y、L¹、n和R⁵中的每一者独立地如式D以及D-1至D-85的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、L¹和R⁵中的每一者独立地如式D以及D-1至D-85的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自表D中列出的那些的化合物，或其药学上可接受的盐。

表D：示例性TEAD抑制剂

5.式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂

在某些实施方案中，TEAD抑制剂为式E化合物：或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B是选自

每个R^w独立地选自

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

每个R³独立地为H或任选取代的-C_1-6脂族基；

每个m独立地为0、1或2；

p为0、1或2，并且

在一些实施方案中，L¹为共价键。

在一些实施方案中，L¹是选自下表E中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环A是选自

其中每一者任选地被取代。在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A为任选取代的

在一些实施方案中，环A是选自

在一些实施方案中，每个R¹独立地选自下表E中所描绘的那些。

在一些实施方案中，环A为

在一些实施方案中，环A是选自

在一些实施方案中，环A是选自下表E中所描绘的那些。

如上文一般所定义，环B是选自其中R²、R³、R^w、p和R⁴中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R²和R^w中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R⁴和R^w中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。

在一些实施方案中，环B为其中R³和p中的每一者均如本文所定义并在本文实施方案中单独地并且组合地描述。在一些实施方案中，环B为

在一些实施方案中，环B为其中R^w如本文所定义并在本文实施方案中描述。在一些实施方案中，环B为其中R^w如本文所定义并在本文实施方案中描述。

在一些实施方案中，环B是选自下表E中所描绘的那些。

如上文一般所定义，R^w是选自

在一些实施方案中，R^w为在一些实施方案中，R^w为在一些实施方案中，R^w为在一些实施方案中，R^w为在一些实施方案中，R^w为在一些实施方案中，R^w为在一些实施方案中，R^w为

在一些实施方案中，R^w是选自下表E中所描绘的那些。

在一些实施方案中，R²是选自： -CH₃、-CH₂CH₃、 -OCH₃、

在一些实施方案中，R²是选自和-OCH₃。

在一些实施方案中，R²是选自下表E中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个Y独立地为N或CR⁵。

在一些实施方案中，Y是选自下表E中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个R³独立地为H、-C(O)R或任选取代的-C_1-6脂族基，其中R如本文所定义并在本文实施方案中描述。

在一些实施方案中，R³为H。

在一些实施方案中，R³为-C(O)R。

在一些实施方案中，R³为任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，R³是选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-C(O)CH₃和

在一些实施方案中，R³是选自下表E中所描绘的那些。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂NR₂。

在一些实施方案中，R⁴为-S(O)₂R。

在一些实施方案中，R⁴为-C(O)NR₂。

在一些实施方案中，R⁴为-C(O)R。

在一些实施方案中，R⁴为-任选取代的-C_1-6脂族基。

在一些实施方案中，R⁴是选自

在一些实施方案中，R⁴是选自：

在一些实施方案中，R⁴是选自下表E中所描绘的那些。

在一些实施方案中，R⁵为R。

在一些实施方案中，R⁵为-CN。

在一些实施方案中，R⁵为-C(O)R。

在一些实施方案中，R⁵为-C(O)NR₂。

在一些实施方案中，每个R⁵独立地选自：H、-CH₃、-CD₃、

-CN、-CH₂CH₃、-C(O)CH₃、-CH₂C(O)NHCH₃、

在一些实施方案中，R⁵是选自下表E中所描绘的那些。

如上文一般所定义，每个m独立地为0、1或2。

在一些实施方案中，m是选自下表E中所描绘的那些。

如上文一般所定义，p为0、1或2。

在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。

在一些实施方案中，p是选自下表E中所描绘的那些。

在一些实施方案中，R为H。

在一些实施方案中，R是选自下表E中所描绘的那些。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、L¹、R^w、Y、m、n和R⁵中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、L¹、R^w、Y、n和R⁵中的每一者独立地如上文所定义并如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中所述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、L¹、R^w、n和R⁵中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中R¹、R^w、L¹和R⁵中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、L¹、R^w和n中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R¹、L¹、R^w和n中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、L¹、R^w和n中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、L¹、R^w、Y、n和R⁵中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、L¹、R^w和R⁵中的每一者独立地如式E以及E-1至E-204的TEAD抑制剂的章节中的实施方案中所定义和描述。

在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自表E中列出的那些，或其药学上可接受的盐。

表E：示例性TEAD抑制剂

如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或其一种或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状出现后施用治疗。在其他实施方案中，可以在无症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状病史和/或根据遗传或其他易感因素)。也可以在症状缓解后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。

如本文所用，“需要预防”、“需要治疗”或“有需要”的患者或受试者是指根据适当医学从业者(例如，在人类的情况下医生、护士或执业护士；在非人哺乳动物的情况下兽医)的判断，将从给定的治疗或疗法中合理受益者。

药物或治疗剂(诸如TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和/或MEK抑制剂)的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物在单独或与另一治疗剂组合使用时保护患者或受试者以防疾病(诸如癌症)发作或促进疾病消退的任何量，所述疾病消退由疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加和/或预防因罹病所致的损害或残疾证明。可使用熟练从业者已知的多种方法，诸如在临床试验期间的人类受试者中、在预测对人类的功效的动物模型系统中，或通过在体外分析中分析剂活性来评估治疗剂(诸如TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和/或MEK抑制剂)促进疾病消退的能力。

在优选实施方案中，治疗有效量的药物(诸如TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和/或MEK抑制剂)在单独或组合使用时，促进癌症消退至消除所述癌症的程度。术语“促进癌症消退”意指单独或与一种或多种另外的抗肿瘤剂组合施用有效量的药物，导致肿瘤生长或大小减少、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加或预防因罹病所致的损害或残疾。另外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理有效性和生理安全性。药理有效性是指药物促进患者的癌症消退的能力。生理安全性是指由于施用药物引起的毒性水平或在细胞、器官和/或生物体层面的其他不良生理效应(不良反应)。

如本文所用，术语“治疗益处”或“从疗法中受益”是指总生存、无进展生存、部分反应、完全反应和总反应率中的一者或多者的改进，并且还可以包括癌症或肿瘤生长或大小减少、疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加或预防因罹病所致的损害或残疾。

如本文所用，术语“患者”或“受试者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。

EGFR抑制剂可以与TEAD抑制剂分开施用，作为多剂量方案的一部分。或者，EGFR抑制剂可以是单一剂型的一部分，与TEAD抑制剂混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案施用，那么EGFR抑制剂和TEAD抑制剂可以同时、依次或在彼此相隔的一段时间内，例如在彼此相隔的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内施用。在一些实施方案中，EGFR抑制剂和TEAD抑制剂作为间隔大于24小时的多剂量方案施用。

MEK抑制剂可以与TEAD抑制剂分开施用，作为多剂量方案的一部分。或者，MEK抑制剂可以是单一剂型的一部分，与TEAD抑制剂混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案施用，那么MEK抑制剂和TEAD抑制剂可以同时、依次或在彼此相隔的一段时间内，例如在彼此相隔的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内施用。在一些实施方案中，MEK抑制剂和TEAD抑制剂作为间隔大于24小时的多剂量方案施用。

MEK抑制剂可以与TEAD抑制剂和EGFR抑制剂分开施用，作为多剂量方案的一部分。或者，MEK抑制剂可以是单一剂型的一部分，与TEAD抑制剂和EGFR抑制剂混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案施用，那么MEK抑制剂、EGFR抑制剂和TEAD抑制剂可以同时、依次或在彼此相隔的一段时间内，例如在彼此相隔的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内施用。在一些实施方案中，MEK抑制剂、EGFR抑制剂和TEAD抑制剂作为间隔大于24小时的多剂量方案施用。在一些实施方案中，TEAD抑制剂为N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯磺酰胺(化合物T-A-32)，或其药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指同时或序贯施用根据本发明的治疗剂。例如，TEAD抑制剂可以与EGFR抑制剂以单独的单位剂型同时或依次或以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供一种单一单位剂型，所述单一单位剂型包含TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。TEAD抑制剂也可以与MEK抑制剂以单独的单位剂型同时或依次或以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供一种单一单位剂型，所述单一单位剂型包含TEAD抑制剂和MEK抑制剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。MEK抑制剂也可以与TEAD抑制剂和EGFR抑制剂以单独的单位剂型同时或依次或以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供一种单一单位剂型，所述单一单位剂型包含TEAD抑制剂、EGFR抑制剂和MEK抑制剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。

4.用途、配制和施用

药学上可接受的组合物

在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含TEAD抑制剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在某些实施方案中，本发明组合物中的TEAD抑制剂的量是有效可测量地抑制生物样品中或患者中的TEAD或其变体或突变体的量。在一些实施方案中，TEAD抑制剂是选自如本文所述的那些。

在某些实施方案中，本发明组合物被配制用于施用于需要此类组合物的患者。在一些实施方案中，本发明组合物被配制用于口服施用于患者。

术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指无毒载体、佐剂或媒剂，所述载体、佐剂或媒剂不会破坏与它一起配制的化合物的药理学活性。本发明组合物中可以使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明组合物可以口服、胃肠外、通过雾化吸入、表面、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用，“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入至受试者。在一些实施方案中，TEAD抑制剂的施用途径是口服施用。在一些实施方案中，EGFR抑制剂和/或MEK抑制剂的施用途径是静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“肠胃外施用(parenteral administration)”意指除肠和表面施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。其他非肠胃外途径包括口服、表面、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或表面。施用也可以例如执行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内执行。

本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油惯常用作溶剂或悬浮介质。

为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸和它的甘油酯衍生物)适用于可注射剂的制备，天然的药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油)也是如此，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他通常使用的表面活性剂(诸如Tween、Span和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂)也可以用于达成配制目的。

本发明的药学上可接受的组合物可以呈任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于口服施用的胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物可以呈用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过混合所述剂与合适的无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物也可以表面施用，尤其当治疗靶包括表面应用容易达到的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一者来说，容易制备合适的表面制剂。

针对下肠道的表面应用可以在直肠栓剂制剂中(参见上文)或在合适的灌肠制剂中实现。也可以使用表面透皮贴剂。

对于表面应用来说，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏。用于本发明化合物的表面施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科使用来说，可以在使用或不使用诸如氯苄烷铵的防腐剂的情况下，将所提供的药学上可接受的组合物在等渗、pH调节的无菌生理盐水中配制成微粉化悬浮液，或者优选地，在等渗、pH调节的无菌生理盐水中配制成溶液。或者，对于眼科使用来说，可以将药学上可接受的组合物配制成诸如凡士林的软膏。

本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。根据药物配制领域中众所周知的技术制备此类组合物，并且可采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶或分散剂将此类组合物制备成生理盐水中的溶液。

最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制用于口服施用。此类制剂可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。

可以与载体材料组合产生呈单一剂型的组合物的TEAD抑制剂的量视所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，应配制所提供的组合物，使得可以向接受这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的TEAD抑制剂。

在包含多种治疗剂的那些组合物中，治疗剂可以协同作用。因此，此类组合物中的每种治疗剂的量可能小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在一些实施方案中，包含多种治疗剂的组合物中的每种治疗剂的量介于包含所述剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。在一些实施方案中，EGFR抑制剂以所述剂的通常施用量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量施用。在一些实施方案中，MEK抑制剂以所述剂的通常施用量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量施用。如本文所用，短语“通常施用”意指根据FDA标签插页批准给药的FDA批准的治疗剂的量。

也应理解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医生的判断和进行治疗的特定疾病的严重程度。所述组合物中的本发明化合物的量还取决于所述组合物中的特定化合物。

化合物和药学上可接受的组合物的用途

在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂或其药物组合物和EGFR抑制剂。在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂或其药物组合物和MEK抑制剂。在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂或其药物组合物、EGFR抑制剂和MEK抑制剂。

癌症

如本文所用，“癌症”是指以体内异常细胞的不受控制的生长为特征的一大类各种疾病。不受调控的细胞分裂和生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，所述恶性肿瘤侵入邻近组织，并且还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远处部位。

本发明中待治疗的癌症包括但不限于血液科癌症、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神经癌症、皮肤癌症、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、头颈癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统癌症、骨癌、肾癌和血管癌。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，癌症是由具有PDZ结合基序的转录共激活因子/Yes相关蛋白转录共激活因子(TAZ/YAP)的激活介导的。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，癌症是通过调节YAP/TAZ与TEAD(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3和/或TEAD4)的相互作用介导的。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，癌症的特征在于增加的TEAD(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3和/或TEAD4)表达和/或增加的TEAD(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3和/或TEAD4)活性或与之相关。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，癌症是其中YAP位于癌细胞的细胞核中的癌症。

在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，癌症的特征在于一种或多种Hippo途径基因的遗传改变或与之相关。如本文所用，术语“一种或多种Hippo途径基因的遗传改变”是指样品(诸如肿瘤样品)中的一定百分比的细胞在一种或多种Hippo途径基因中具有可检测量的遗传改变。如本文所用，基因(诸如Hippo途径基因)的遗传改变可以指例如所述基因的功能丧失突变(包括例如移码、无义突变和剪接突变)、基因拷贝数的变化(包括例如拷贝增加、扩增、拷贝丢失或缺失)或所述基因与另一基因的融合(例如TAZ-CAMTA1融合或YAP1-TFE3融合)。在一些实施方案中，Hippo途径基因的遗传改变是指样品中的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％的细胞(诸如肿瘤细胞)具有遗传改变的Hippo途径基因的至少约3个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约4个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约5个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约6个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约7个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约8个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约9个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约10个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约11个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约12个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约9个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约10个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约11个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约12个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约13个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约14个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约15个拷贝、遗传改变的Hippo途径基因的至少约20个拷贝或更多拷贝。在一些实施方案中，Hippo途径基因的遗传改变是指样品中的约10％的肿瘤细胞具有遗传改变的Hippo途径基因的至少约15个拷贝。在一些实施方案中，Hippo途径基因的遗传改变是指样品中的约40％的肿瘤细胞具有遗传改变的Hippo途径基因的至少约4个拷贝。在一些实施方案中，Hippo途径基因的遗传改变是指样品中的约10％的肿瘤细胞具有遗传改变的Hippo途径基因的至少约4个拷贝。

在一些实施方案中，Hippo途径基因为NF2。在一些实施方案中，一种或多种Hippo途径基因的遗传改变为NF2缺陷。在一些实施方案中，NF2缺陷是指NF2功能丧失突变。在一些实施方案中，NF2缺陷是指NF2拷贝丢失或缺失。在一些实施方案中，NF2缺陷是指NF2mRNA表达缺失或非常低。

在一些实施方案中，Hippo途径基因为YAP1。在一些实施方案中，一种或多种Hippo途径基因的遗传改变为YAP1扩增。在一些实施方案中，一种或多种Hippo途径基因的遗传改变为YAP1融合，诸如YAP1-TFE3融合。在一些实施方案中，Hippo途径基因为TAZ。在一些实施方案中，一种或多种Hippo途径基因的遗传改变为TAZ扩增。在一些实施方案中，一种或多种Hippo途径基因的遗传改变为TAZ融合，诸如TAZ-CAMTA1融合。在一些实施方案中，Hippo途径基因为LATS1/2。在一些实施方案中，一种或多种Hippo途径基因的遗传改变为LATS1/2拷贝数丢失或缺失。在一些实施方案中，Hippo途径基因为MST1/2。在一些实施方案中，Hippo途径基因为BAP1。

在一些实施方案中，癌症的特征在于突变型Gα-蛋白。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白是选自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go和Gs。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白为G12。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白为G13。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白为Gq。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白为G11。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白为Gi。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白为Go。在一些实施方案中，突变型Gα-蛋白为Gs。

在一些实施方案中，所述癌症为肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、间皮瘤或上皮样血管内皮瘤或EHE。在一些实施方案中，所述癌症为间皮瘤，诸如恶性间皮瘤。在一些实施方案中，所述癌症为EHE。在一些实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一些实施方案中，所述癌症为实体肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症为局部晚期或转移性实体肿瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为KRAS突变癌症。在一些实施方案中，所述KRAS突变癌症携带KRAS G12C突变。在一些实施方案中，所述KRAS突变癌症携带KRAS G12D突变。在一些实施方案中，所述KRAS突变癌症携带KRAS G12V突变。在一些实施方案中，所述KRAS突变癌症携带KRAS G13突变。在一些实施方案中，所述KRAS突变癌症携带选自KRAS G12C、KRASG12D突变、KRAS G12V突变和KRAS G13突变的一种或多种KRAS突变。在一些实施方案中，所述癌症为KRAS突变肺癌。

在一些实施方案中，癌症包括但不限于白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性骨髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、重链病和诸如肉瘤和癌的实体肿瘤(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威尔姆氏瘤(Wilm's tumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM，也称为胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、神经鞘瘤(schwannoma)、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。

在一些实施方案中，所述癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM，也称为胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如，I级–毛细胞星形细胞瘤、II级–低级星形细胞瘤、III级–间变性星形细胞瘤或IV级–胶质母细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合神经胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突胶质细胞瘤、垂体肿瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施方案中，所述癌症是儿童比成人更常见的类型，诸如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年毛细胞星形细胞瘤(JPA)、髓母细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样肿瘤。在一些实施方案中，患者为成年人。在一些实施方案中，患者为儿童或儿科患者。

在另一实施方案中，癌症包括但不限于间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、胃肠(胃、结直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓系白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或一种或多种上述癌症的组合。

在一些实施方案中，所述癌症是选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)；华氏巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、华氏巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为实体肿瘤，诸如肉瘤、癌或淋巴瘤。实体肿瘤一般包含异常组织块，它通常不包括囊肿或液体区域。在一些实施方案中，所述癌症是选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(HCC)或肝母细胞瘤或肝癌；黑素瘤；乳腺癌；结直肠癌(colorectalcarcinoma/colorectal cancer)；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，诸如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovariancarcinoma)或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)；华氏巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是选自肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结直肠癌(colorectal carcinoma/olorectal cancer)、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤病-1相关的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、华氏巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、华氏巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为肝细胞癌(HCC)。在一些实施方案中，所述癌症为肝母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症为结肠癌。在一些实施方案中，所述癌症为直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症为卵巢癌(ovarian cancer/ovarian carcinoma)。在一些实施方案中，所述癌症为卵巢上皮癌。在一些实施方案中，所述癌症为输卵管癌。在一些实施方案中，所述癌症为乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施方案中，所述癌症为子宫乳头状浆液性癌(UPSC)。在一些实施方案中，所述癌症为肝胆管癌。在一些实施方案中，所述癌症为软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症为横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症为骨肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症为甲状腺未分化癌。在一些实施方案中，所述癌症为肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，所述癌症为胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施方案中，所述癌症为胰腺腺癌。在一些实施方案中，所述癌症为神经胶质瘤。在一些实施方案中，所述癌症为恶性周围神经鞘瘤(MPNST)。在一些实施方案中，所述癌症为神经纤维瘤病-1相关的MPNST。在一些实施方案中，所述癌症为华氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，所述癌症为髓母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、附件癌、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、原发性未知癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、心脏癌症、肝细胞癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、艾滋病相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线束癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性髓细胞白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(Oral Cancer/OralCavity Cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化型松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征(Sezary Syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞状颈癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠滋养细胞肿瘤、原发灶不明、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、华氏巨球蛋白血症或肾母细胞瘤。

在某些实施方案中，所述癌症是选自膀胱癌、乳腺癌(包括TNBC)、宫颈癌、结直肠癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、白血病(急性和慢性)、低级神经胶质瘤、肺癌(包括腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞癌)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、黑素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包括肾透明细胞癌和肾乳头状细胞癌)和胃癌。

在一些实施方案中，所述癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体肿瘤或其他血液科癌症。

在一些实施方案中，所述癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤或AML。

本发明进一步提供用于病毒相关癌症的诊断、预后和治疗的方法和组合物，所述癌症包括人免疫缺陷病毒(HIV)相关的实体肿瘤、人乳头状瘤病毒(HPV)-16阳性不可治愈的实体肿瘤和成人T细胞白血病，所述成人T细胞白血病由I型人T细胞白血病病毒(HTLV-I)引起并且是CD4+T细胞白血病的一种高度侵袭性形式，其特征在于HT LV-I在白血病细胞中的克隆整合(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/sho w/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌中与病毒相关的肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；还参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)

在一些实施方案中，本文所述的方法或用途抑制或减少或阻止或改善癌症或肿瘤的生长或扩散。在一些实施方案中，通过阻止、减少或抑制癌症或肿瘤的进一步生长来治疗肿瘤。在一些实施方案中，本文所述的方法或用途增加或加强或激活一种或多种免疫反应以抑制或减少或阻止或改善癌症或肿瘤的生长或扩散。在一些实施方案中，通过相对于治疗前癌症或肿瘤的大小将癌症或肿瘤的大小(例如，体积或质量)减少至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％来治疗癌症或肿瘤。在一些实施方案中，通过相对于治疗前癌症或肿瘤的量将患者的癌症或肿瘤的数量减少至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％来治疗癌症或肿瘤。

在一些实施方案中，使用本文所述的方法或用途治疗的患者在治疗起始后表现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存。在一些实施方案中，使用本文所述的方法或用途治疗的患者在治疗起始后表现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约14个月、至少约16个月、至少约18个月、至少约20个月、至少约22个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存。

在一些实施方案中，使用本文所述的方法或用途治疗的患者表现出至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的客观反应率(ORR)。

可以使用有效治疗癌症或减轻癌症的严重程度的任何量和任何施用途径来施用如本文所述的化合物和组合物。所需的确切量因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、疾病或疾患的严重程度、特定剂、它的施用方式等。本发明化合物优选地配制为剂量单位形式，以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用，表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗的患者的物理上离散的剂单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的每日总用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。针对任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和所述病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或一致使用的药物，以及医药领域中众所周知的类似因素。如本文所用，术语“患者”或“受试者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。

本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、表面(如通过粉末、软膏或滴剂)、颊、作为口腔或鼻喷雾剂等施用于人和其他动物，这取决于所治疗的疾病或病症的严重程度。在某些实施方案中，TEAD抑制剂可以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg并且优选地约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外施用，一天一次或多次，以获得所需治疗效果。

用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除活性化合物以外，所述液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。

可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮液)。所述无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(U.S.P.)以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油惯常用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸也用于制备可注射剂。

可注射制剂可例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。

为延长本发明化合物的作用，通常需要使皮下或肌肉内注射的化合物的吸收减缓。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶材料的液体悬浮液来达成。化合物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来完成肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微封装基质来制备可注射储库形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将所述化合物包埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。

用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。

在使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。可制备具有诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣的包衣和壳的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型。它们可任选地含有乳浊剂，并且还可具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。

活性化合物也可呈具有如上所述的一种或多种赋形剂的微封装形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备成具有包衣和壳，诸如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照通常的做法，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有乳浊剂，并且还可具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

用于本发明化合物的表面或透皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂以及滴眼剂也被认为在本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用透皮贴剂，其具有附加的优点，即向身体控制递送化合物。所述剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

以下实施例仅出于说明性目的提供并且不被视为以任何方式限制本发明。

例证

本文所述的TEAD抑制剂可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来生产。另外，某些TEAD抑制剂可如下文所述来制备：Pobbati等人,“Targeting the CentralPocket in Human Transcription Factor TEAD as a Potential Cancer TherapeuticStrategy,”Structure 2015,23,2076–2086；Gibault等人,“Targeting TranscriptionalEnhanced Associate Domains(TEADs),”J.Med.Chem.2018,61,5057-5072；Bum-Erdene等人,“Small-Molecule Covalent Modification of Conserved Cysteine Leads toAllosteric Inhibition of the TEAD·Yap Protein-Protein Interaction,”CellChemical Biology 2019,26,1–12；Holden等人,“Small Molecule Dysregulation ofTEAD Lipidation Induces a Dominant-Negative Inhibition of HippoPathwaySignaling,”Cell Reports 2020,31,107809；以及以下国际和美国专利公布WO 2017/053706、WO 2017/111076、WO 2018/204532、WO 2018/235926、US20190010136、WO 2019/040380、WO 2019/113236、WO 2019/222431、WO 2019/232216、WO 2020/051099、WO 2020/081572、WO 2020/097389、WO 2020/190774、WO 2020/214734、WO 2020/243415和WO 2020/243423，所述文献中的每一者的内容以引用的方式整体并入本文中。

实施例1。TEAD抑制剂T-A-32、EGFR抑制剂奥希替尼、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合在HCC4006和HCC827细胞系中的凋亡诱导作用

本研究确定了T-A-32与奥希替尼和曲美替尼组合在表皮生长因子受体(EGFR)突变细胞系中，以及与曲美替尼组合在Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)或v raf鼠科动物肉瘤病毒致癌基因同源物B(BRAF)突变癌细胞系中增强细胞凋亡的能力。

对来自多种癌症适应症的3种EGFR突变细胞系(HCC4006、HCC827和NCI-H1975)、5种KRAS突变细胞系(A549、HCT116、Capan-2、Calu-1和LoVo)以及1种BRAF突变细胞系(A2058)进行测试。所述EGFR突变细胞系在96孔板形式中用以下各物进行处理：单剂T-A-32、奥希替尼(EGFR抑制剂)或曲美替尼(有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶[MEK]抑制剂)；奥希替尼和曲美替尼的双重组合；或T-A-32、奥希替尼和曲美替尼的三重组合。所述KRAS和BRAF突变细胞系在96孔板形式中用单剂T-A-32或曲美替尼，或者T-A-32和曲美替尼的双重组合进行处理。通过每2小时使用探针监测半胱天冬酶-3/7的激活持续大约96小时来评价细胞凋亡诱导，所述探针在激活的半胱天冬酶-3/7裂解DEVD肽后产生亮绿色荧光，作为细胞凋亡的早期指标。

所有细胞系均在37℃下、在含有5％ CO2的潮湿气氛中在补充有10％胎牛血清(FBS)的推荐培养基中培养，直至它们达到至少80％汇合，如下：

HCC4006、HCC827和NCI-H1975细胞，在Roswell Park Memorial Institute 1640+10％ FBS中

A2058细胞，在杜氏改良伊格尔培养基+10％ FBS中

HCT-116、Capan-2和Calu-1细胞，在McCoy's 5A+10％ FBS中LoVo和A549细胞，在F12K+10％ FBS中

将细胞胰蛋白酶化，通过自动细胞计数器计数，并且在100μL适当培养基中以3000个细胞/孔添加至96孔板的所有孔中(每个细胞系1个板)。第二天，将化合物在DMSO中稀释至1000X浓度。根据制造商的说明书，通过将1滴READYPROBE试剂添加至1mL适当培养基中来制备CELLEVENT Caspase-3/7Green READYPROBE试剂。将化合物在READYPROBE/培养基混合物中稀释至3X浓度，并向细胞中添加50μL。随后每2小时使用Incucyte S3活细胞分析系统(Sartorius)对所述板扫描一次，持续总共72至136小时，这取决于细胞系。在实验过程中，板在37℃下、在含有5％ CO2的潮湿气氛中维持。

结果表明，T-A-32、奥希替尼和曲美替尼的三重组合与3种单剂治疗以及奥希替尼和曲美替尼的双重组合相比，增强了EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系(HCC4006(图1)、HCC827(图1)和NCI-H1975)的细胞凋亡。与单独的单剂治疗相比，T-A-32与曲美替尼组合增强了来自多种癌症适应症的KRAS(A549、HCT-116、Capan2、Calu 1和LoVo)和BRAF(A2058)突变细胞系的细胞凋亡。

实施例2。TEAD抑制剂T-A-32、EGFR抑制剂奥希替尼、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合在H1975 EGFR突变型肺癌异种移植小鼠模型中对H1975肿瘤生长的影响

本研究确定了与EGFR抑制剂奥希替尼和MEK抑制剂曲美替尼组合施用的T-A-32的体内抗肿瘤活性。这一组合在携带H1975人非小细胞肺异种移植物的免疫缺陷裸小鼠(Nu/Nu)中进行测试。选择H1975作为异种移植模型，因为H1975携带EGFR T790M/C797S/L858R突变。T970M是众所周知的针对奥希替尼耐药性的点突变并且L858R也是已知的EGFR激活突变。结果表明，在携带已建立的H1975人非小细胞肺癌异种移植物的雌性Nu/Nu小鼠中，与媒剂对照相比，T-A-32与曲美替尼和奥希替尼两者组合具有显著的抗肿瘤活性。

在6周至9周龄的雌性Nu/Nu小鼠的右侧腹SC接种2×10⁶个H1975人非小细胞肺肿瘤细胞。每周两次使用游标卡尺监测肿瘤生长，并计算平均肿瘤体积(MTV)。当MTV达到大约177mm³时，将动物随机分到治疗组中(n＝10/组)，并用媒剂对照(5％ DMSO+95％PEG 400(媒剂1)+0.5％羟基丙基甲基纤维素和0.2％ Tween-80(媒剂2)+1％ Tween 80(媒剂3))或T-A-32(75mg/kg)、奥希替尼(2.5mg/kg)或曲美替尼(1mg/kg)口服(PO)给药，QD，持续18天。

治疗从第0天开始，每周两次测量肿瘤大小和体重，并且当媒剂对照肿瘤达到大约1600mm³的平均值时，终止研究。在第18天，当对照MTV达到最大允许肿瘤体积时，计算TGI百分比。确定每组的平均最大体重变化。

如本文所示，当与媒剂对照相比时，用QD(每天一次)PO施用的T-A-32(75mg/kg)与奥希替尼组合进行的治疗导致显著抗肿瘤活性(TGI＝88％；p<0.001)。与媒剂对照相比，用1mg/kg的曲美替尼与2.5mg/kg的奥希替尼组合进行的治疗导致显著抗肿瘤活性(TGI＝71％；p<0.001)。

用T-A-32与曲美替尼和奥希替尼两者组合进行的治疗导致最显著的抗肿瘤活性(TGI＝99％；p<0.001)。此研究中未观察到体重损失。

因此，如图2所示，T-A-32与奥希替尼的组合导致协同效应和有意义的肿瘤生长抑制，并且T-A-32、奥希替尼和曲美替尼的三重组合显示出对肿瘤生长的协同抑制，从而导致所述治疗组中的完全衰退。

实施例3：某些示例性TEAD抑制剂的合成

如下所述制备某些示例性化合物。

T-C-3

步骤1：2-溴-4-异丙烯基-吡啶

使2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(660mg，3.93mmol，1eq)、2-溴-4-碘-吡啶(2g，7.04mmol，1.8eq),Cs₂CO₃(3.82g，11.73mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl₂(143.09mg，195.56μmol，0.05eq)于二噁烷(45mL)和H₂O(15mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.50)指示剩余10％的起始材料，并检测到一个具有较低极性的主要新斑点。用水(50mL)稀释所述混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.50)纯化以生成呈无色油状的2-溴-4-异丙烯基-吡啶(650mg，3.15mmol，80.6％产率，96.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.51(d,J＝1.0Hz,1H),7.29(dd,J＝1.5,5.1Hz,1H),5.65-5.50(m,1H),5.35-5.25(m,1H),2.13(s,3H)；ES-LCMSm/z 198.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-异丙烯基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

使2-溴-4-异丙烯基-吡啶(60mg，290.82μmol，96％纯度，1eq)、N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(211.16mg，290.46μmol，93.2％纯度，9.99e-1eq)、Pd(dppf)Cl₂(19.20mg，26.24μmol，9.02e-2eq)、Cs₂CO₃(288.00mg，883.93μmol，3.04eq)于1,4-二噁烷(6mL)和H₂O(2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。用水(10mL)稀释所述混合物并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至4/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.20)纯化以生成呈浅黄色固体状的3-(4-异丙烯基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(140mg，233.90μmol，80.4％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm12.24(s,1H),8.82(d,J＝8.9Hz,1H),8.67(d,J＝5.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.81-7.79(m,1H),7.75(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.40(dd,J＝1.7,5.3Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.89-6.85(m,2H),5.68-5.60(m,1H),5.42-5.34(m,1H),4.14(s,2H),3.83-3.77(m,3H),2.65-2.60(m,3H),2.22(s,3H)；ES-LCMS m/z 569.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(4-异丙基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-(4-异丙烯基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(140mg，233.90μmol，95％纯度，1eq)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(140mg，132.08μmol，10％纯度，0.5eq)。使所述混合物脱气并用H₂吹扫3次，并且接着将所述混合物在H₂气氛下在20℃下搅拌12h。过滤所述混合物并在减压下浓缩。向残留物中添加DCM(10mL)和TFA(1mL)并在20℃下搅拌12h。在减压下浓缩所述混合物并且添加NH₃ H₂O直至pH＝8以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-(4-异丙基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(20.41mg，45.31μmol，19.4％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 12.28(br s,1H),8.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.27-7.24(m,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),4.35(d,J＝5.5Hz,1H),3.03(spt,J＝6.9Hz,1H),2.72(d,J＝5.5Hz,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)；ES-LCMS m/z 451.1[M+H]⁺。

T-C-4

步骤1：2-溴-5-异丙烯基-吡啶

使2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(500mg，2.98mmol，1eq)、2-溴-5-碘-吡啶(1.52g，5.35mmol，1.80eq)、Cs₂CO₃(2.90g，8.92mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl₂(215.86mg，295.01μmol，9.91e-2eq)于1,4-二噁烷(60mL)和H₂O(20mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.65)指示起始材料完全被消耗。用水(40mL)稀释所述混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.65)纯化以生成呈黄色油状的2-溴-5-异丙烯基-吡啶(390mg，1.87mmol，62.9％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝2.6,8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.45-5.40(m,1H),5.23-5.20(m,1H),2.17-2.13(m,3H)。

步骤2：3-(5-异丙烯基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

使2-溴-5-异丙烯基-吡啶(40mg，191.86μmol，95％纯度，1eq)、N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，185.97μmol，90％纯度，1eq)、Cs₂CO₃(190.00mg，583.14μmol，3.04eq)和Pd(dppf)Cl₂(14mg，19.13μmol，0.1eq)于二噁烷(3mL)和H₂O(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。用水(10mL)稀释所述混合物并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈白色固体状的3-(5-异丙烯基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(80mg，137.88μmol，71.9％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 12.53(br s,1H),8.83(dd,J＝3.2,5.5Hz,2H),8.56(s,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.76(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),5.58-5.54(m,1H),5.33-5.27(m,1H),4.14(s,2H),3.80(s,3H),2.63(s,3H),2.25(s,3H)；ES-LCMS m/z 569.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(5-异丙基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-(5-异丙烯基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(70mg，120.65μmol，98％纯度，1eq)于MeOH(35mL)中的溶液中添加Pd/C(70mg，10％纯度)。使所述混合物脱气并用H₂吹扫三次，并将所述混合物在H₂气氛下在20℃下搅拌12h。过滤所述混合物并在减压下浓缩。将残留物溶解于DCM(5mL)和TFA(1mL)中并在20℃下搅拌12h。在减压下浓缩所述混合物并且添加NH₃ H₂O直至pH＝8以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：65％-95％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-(5-异丙基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(15.68mg，34.81μmol，28.9％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 12.45(br s,1H),8.75(d,J＝8.9Hz,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.74(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),4.32(d,J＝5.0Hz,1H),3.05(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,6H)；ES-LCMS m/z 451.2[M+H]⁺。

T-C-5

步骤1：N-[2-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(2g，3.69mmol，97.8％，1eq)于THF(35mL)中的溶液中添加DMAP(450.57mg，3.69mmol，1eq)和(Boc)₂O(2.41g，11.06mmol，2.54mL，3eq)。将所述混合物在20℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.60)纯化以生成呈白色固体状的N-[2-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.42g，3.68mmol，99.8％产率，95.9％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.46(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.83(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.17(s,2H),3.82(s,3H),2.67(s,3H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z 630.0,632.0[M+H]⁺。

步骤2：N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

向N-[2-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(2.1g，3.19mmol，95.9％，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(4.06g，15.97mmol，5eq)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(882.93mg，6.39mmol，2eq)和Pd(PPh₃)₄(369.12mg，319.43μmol，0.1eq)。使所述混合物脱气并用N₂吹扫3次，并在N₂气氛下在90℃下搅拌12h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并且通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液以生成残留物。将所述残留物添加至水(50mL)中并用EtOAc(50mL×4)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.65)纯化以生成呈无色油状的N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.06mmol，64.6％产率，93.2％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.42(s,1H),8.34-8.25(m,2H),7.98-7.88(m,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),4.14(s,2H),3.81(s,3H),2.64(s,3H),1.40(s,9H),1.14(s,12H)；ES-LCMS m/z 678.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(5-氰基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，206.34μmol，93.2％，1eq)和6-溴吡啶-3-甲腈(43.72mg，226.97μmol，95％，1.1eq)于1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(134.46mg，412.67μmol，2eq)、Pd(dppf)Cl₂(15.10mg，20.63μmol，0.1eq)和6-溴吡啶-3-甲腈(43.72mg，226.97μmol，95％，1.1eq)。用N₂使所述混合物鼓泡3min并在微波下在100℃下搅拌30min。将反应混合物添加至饱和NaHCO₃溶液(30mL)中，并用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.45)纯化以生成呈黄色固体状的3-(5-氰基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(40mg，66.19μmol，32.1％产率，91.6％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.90(s,1H),9.02(s,1H),8.83(d,J＝9.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.18-8.14(m,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,2H),4.15(s,2H),3.81(s,3H),2.65(s,3H)；ES-LCMS m/z 554.4[M+H]⁺。

步骤4：3-(5-氰基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-(5-氰基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(40mg，66.19μmol，91.6％，1eq)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，204.05eq)。将反应混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物添加至饱和NaHCO₃溶液(30mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化。将所需部分冻干以生成呈浅黄色固体状的3-(5-氰基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(15.13mg，34.91μmol，52.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 10.66(s,1H),9.18(d,J＝1.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.41(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.85(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),2.45(d,J＝4.7Hz,3H)；ES-LCMS m/z 434.2[M+H]⁺。

T-C-7

步骤1：3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，412.67μmol，93.2％，1eq)于1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(268.91mg，825.34μmol，2eq)、Pd(dppf)Cl₂(30.20mg，41.27μmol，0.1eq)和2-溴吡啶-4-甲腈(90.63mg，495.20μmol，1.2eq)。用N₂使所述混合物鼓泡3min并在微波下在100℃下搅拌30min。将反应混合物添加至饱和NaHCO₃溶液(30mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.35)纯化以生成呈黄色固体状的3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(200mg，325.17μmol，78.8％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 11.02(s,1H),8.98(d,J＝5.2Hz,1H),8.56-8.48(m,2H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),7.93-7.89(m,2H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),4.12(s,2H),3.73(s,3H),2.57(s,3H)；ES-LCMS m/z 554.4[M+H]⁺。

步骤2：3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(200mg，325.17μmol，90％，1eq)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，41.54eq)。将反应混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物添加至饱和NaHCO₃溶液(30mL)中并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：39％-69％，10min)纯化。将所需部分冻干以生成呈白色固体状的3-(4-氰基-2-吡啶基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(18.1mg，41.76μmol，12.8％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 11.84(s,1H),8.91(d,J＝4.9Hz,1H),8.76(d,J＝8.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(dd,J＝2.1,9.0Hz,1H),7.78(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝1.2,5.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(q,J＝5.3Hz,1H),2.74(d,J＝5.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 434.1[M+H]⁺。

T-C-12

步骤1：2-环己基-N-甲基-7-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰胺

向3,4-二氨基-N-甲基-5-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(80mg，255.92μmol，90％纯度，1eq)于DMF(1mL)中的溶液中添加亚硫酸氢钠(7.99mg，76.78μmol，0.3eq)、环己烷甲醛(30.14mg，268.72μmol，32.34μL，1.05eq)。将所述混合物在N₂气氛下在140℃下搅拌2h。通过制备型HPLC([水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：26％-56％)纯化粗材料，随后冻干以生成呈白色固体状的2-环己基-N-甲基-7-(1-甲基咪唑-4-基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(27.23mg，72.25μmol，28.2％产率，99.1％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.21(s,2H),7.70(s,2H),6.98(s,1H),3.78(s,3H),2.56-2.51(m,1H),2.45(s,3H),2.14-2.06(m,2H),1.86(d,J＝3.5,13.0Hz,2H),1.78-1.65(m,3H),1.50-1.41(m,2H),1.40-1.32(m,1H)；ES-LCMS m/z 374.2[M+H]⁺。

T-C-13和T-C-14(T-C-173的异构体)

步骤1：5-(三氟甲基)茚满-1-醇

向5-(三氟甲基)茚-1-酮(500.00mg，2.50mmol，1eq)于THF(6mL)中的溶液中添加NaBH₄(141.75mg，3.75mmol，1.5eq)。搅拌0.5h后，缓慢添加MeOH(2mL)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，R_f＝0.48)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。在减压下浓缩反应混合物。用水(30mL)稀释残留物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成呈黄色油状的5-(三氟甲基)茚满-1-醇(500mg，2.37mmol，95.0％产率，96.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.52(s,3H),5.29(t,J＝6.4Hz,1H),3.19-3.04(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.05-1.95(m,1H)；ES-LCMS：未发现所需ms。

步骤2：1-溴-5-(三氟甲基)茚满

在0℃下向5-(三氟甲基)茚满-1-醇(410mg，1.95mmol，96％，1eq)于THF(10mL)中的溶液中添加PBr₃(1.58g，5.84mmol，782.92μL，3eq)。将所述混合物在0℃下搅拌1h。TLC(纯PE，R_f＝0.10)指示起始材料完全被消耗并形成两个新斑点。用水(30mL)稀释所述混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成呈黄色油状的1-溴-5-(三氟甲基)茚满(500mg，1.32mmol，67.8％产率，70.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.54(d,J＝7.1Hz,3H),5.55(d,J＝4.9Hz,1H),3.27-3.22(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.57(d,J＝6.8Hz,1H)。

步骤3：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(1R)-5-(三氟甲基)茚满-1-基]氨基]苯磺酰胺

向4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(263.74mg，792.25μmol，80％，1.2eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(255.97mg，1.98mmol，344.98μL，3eq)，随后添加1-溴-5-(三氟甲基)茚满(250.00mg，660.20μmol，70％，1eq)。将所述混合物在60℃下搅拌12h。用水(50mL)稀释所述混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃·H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％-65％，14min)纯化，随后冻干以生成产物，所述产物通过SFC(柱：DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％ NH₃ H₂O MeOH]；B％：35％-35％，min)分离以生成峰1(R_t＝1.712min)和峰2(R_t＝2.144min)。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(20mL)和H₂O(40mL)中，并冻干以生成呈绿色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(1R)-5-(三氟甲基)茚满-1-基]氨基]苯磺酰胺(9.05mg，20.09μmol，3.0％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝1.712，ee＝100％，[α]^28.2 _D＝-44.000(MeOH，c＝0.05g/100mL))。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.39(s,1H),7.28(d,J＝1.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),5.16(q,J＝7.0Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),3.74(s,3H),3.16-3.07(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.67(d,J＝5.6Hz,3H),2.11-2.02(m,1H)；ES-LCMS m/z 451.2[M+H]⁺。

T-C-15

步骤1：4-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

向5-溴吡啶-2-胺(319.86mg，1.85mmol，3eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(221.83mg，5.55mmol，60％，9eq)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h。添加4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(300mg，616.26μmol，80.0％纯度，1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌11.5h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.28)纯化以生成呈黄色油状的4-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(180mg，321.87μmol，52.2％产率，97.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 11.90(s,1H),8.80(d,J＝8.9Hz,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.57(s,1H),7.35(d,J＝1.4Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.90-6.81(m,3H),4.08(s,2H),3.81(d,J＝1.1Hz,6H),2.58(s,3H)；ES-LCMS m/z 542.0,544.0[M+H]⁺。

步骤2：4-[(5-异丙烯基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

向4-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(100mg，178.82μmol，97.0％纯度，1eq)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(45.07mg，268.23μmol，1.5eq)于1,4-二噁烷(6mL)和H₂O(2mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(116.53mg，357.64μmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(13.08mg，17.88μmol，0.1eq)。将反应混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌3h。用H₂O(15mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.41)纯化以生成呈黄色油状的4-[(5-异丙烯基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(80mg，155.67μmol，87.1％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.38(s,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,3H),6.96(s,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),5.36(s,1H),5.08(s,1H),4.09(s,2H),3.81(s,6H),2.58(s,3H),2.16(s,3H)；ES-LCMS m/z 504.2[M+H]⁺。

步骤3：4-[(5-异丙基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

向4-[(5-异丙烯基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(80mg，155.67μmol，98.0％纯度，1eq)于EtOAc(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(100mg，10％)。将反应混合物在H₂气氛(15Psi)下在25℃下搅拌1h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以生成呈黄色固体状的4-[(5-异丙基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(63mg，124.60μmol，80.1％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.55(s,1H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.07(s,2H),3.80(d,J＝3.7Hz,6H),2.95-2.85(m,1H),2.57(s,3H),1.27(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 506.2[M+H]⁺。

步骤4：4-[(5-异丙基-2-吡啶基)氨基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

向4-[(5-异丙基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(63mg，124.60μmol，100.0％纯度，1eq)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，216.80eq)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：48％-78％，10min)纯化以生成呈白色固体状的4-[(5-异丙基-2-吡啶基)氨基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(21.17mg，54.92μmol，44.1％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm11.84(s,1H),8.69(d,J＝8.9Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.97-7.90(m,2H),7.80(d,J＝1.1Hz,1H),7.60(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.53(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),7.20-7.07(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.90-2.85(m,1H),2.41(d,J＝5.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)；ES-LCMS m/z 386.2[M+H]⁺。

T-C-17

步骤1：2-(4-溴咪唑-1-基)乙醇

向2-溴乙醇(2.55g，20.41mmol，1.45mL，3eq)于DMF(40mL)中的溶液中添加KI(1.13g，6.80mmol，1eq)、Cs₂CO₃(8.87g，27.22mmol，4eq)和4-溴-1H-咪唑(1g，6.80mmol，1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.11)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。用水(80mL)稀释所述混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1，Rf＝0.11)纯化以生成呈黄色油状的2-(4-溴咪唑-1-基)乙醇(1.1g，3.46mmol，50.8％产率，60.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.34(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H),4.02-3.99(m,2H),3.91-3.85(m,3H)。

步骤2：3-[1-(2-羟基乙基)咪唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向2-(4-溴咪唑-1-基)乙醇(250mg，785.24μmol，60％纯度，1eq)于H₂O(5mL)和1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(729.80mg，785.24μmol，72.9％纯度，1eq)、Cs₂CO₃(767.53mg，2.36mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl₂(57.46mg，78.52μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.10)指示起始材料完全被消耗并且形成许多新斑点。浓缩所述混合物，用水(80mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，R_f＝0.10)纯化以生成呈黄色油状的3-[1-(2-羟基乙基)咪唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(50mg，74.61μmol，9.5％产率，83.8％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 12.23(s,1H),8.95(d,J＝9.0Hz,1H),8.56(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.65(m,3H),7.47(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.20(t,J＝5.1Hz,2H),4.02(s,2H),3.80(s,3H),3.71(s,3H),2.60(s,3H)；ES-LCMS m/z 562.1[M+H]⁺。

步骤3：3-[1-(2-羟基乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-[1-(2-羟基乙基)咪唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(50mg，74.61μmol，83.8％纯度，1eq)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA (645.26mg，5.66mmol，419.00μL，75.85eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。浓缩所述混合物，用水(40mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：34％-64％，10min)纯化以生成呈白色固体状的3-[1-(2-羟基乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(16.97mg，38.44μmol，51.5％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 12.09(s,1H),8.89(d,J＝9.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.77-7.63(m,3H),7.45(s,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),4.52(s,1H),4.15(d,J＝4.7Hz,2H),3.95(s,2H),2.68(d,J＝5.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 442.2[M+H]⁺。

T-C-18

步骤1：N-(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯

向5-溴吡啶-2-胺(4g，23.12mmol，1eq)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(4.24g，34.68mmol，1.5eq)和(Boc)₂O(6.06g，27.74mmol，6.37mL，1.2eq)。将反应混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌4h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.57)显示起始材料完全被消耗并且检测到许多新斑点。在减压下浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至100/5，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.57)纯化以生成呈白色固体状的N-(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，6.96mmol，30.1％产率，100.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.34(s,1H),8.27-8.09(m,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),1.55(s,9H)；ES-LCMS m/z 273.2,275.2[M+H]⁺。

步骤2：N-[5-(1-羟基环丁基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下在-10℃下向N-(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，732.26μmol，100.0％纯度，1eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加i-PrMgCl(2M，366.13μL，1eq)并搅拌5min。在N₂气氛下在-30℃下逐滴添加n-BuLi(2.5M，732.26μL，2.5eq)并搅拌5min。在N₂气氛下在-30℃下添加环丁酮(76.99mg，1.10mmol，82.07μL，1.5eq)于THF(1mL)中的溶液。将所述混合物在N₂气氛下在-30℃下搅拌10min。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.28)纯化以生成呈白色固体状的N-[5-(1-羟基环丁基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，477.07μmol，65.2％产率，97.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.68(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.76-7.70(m,1H),5.64-5.56(m,1H),2.40-2.34(m,2H),2.30-2.21(m,2H),1.91-1.86(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.46(s,9H)；ES-LCMSm/z 265.3[M+H]⁺。

步骤3：5-环丁基吡啶-2-胺

向N-[5-(1-羟基环丁基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，440.38μmol，97.0％纯度，1eq)于三乙基硅烷(1.09g，9.39mmol，1.5mL，21.33eq)中的搅拌溶液中添加TFA(2.31g，20.26mmol，1.5mL，46.00eq)。将反应混合物在N₂气氛下在70℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物以生成残留物，用H₂O(10mL)稀释所述残留物，通过饱和NaOH水溶液将pH调节至9并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.17)纯化以生成呈黄色油状的5-环丁基吡啶-2-胺(65mg，434.20μmol，98.6％产率，99.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(s,2H),2.22-2.16(m,3H),2.04-1.96(m,2H),1.92-1.86(m,1H),1.80-1.73(m,1H)；ES-LCMS m/z 149.4[M+H]⁺。

步骤4：3-溴-4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺

在0℃下向5-环丁基吡啶-2-胺(55mg，367.40μmol，99.0％纯度，1eq)于DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(44.08mg，1.10mmol，60％，3eq)并搅拌0.5h。添加3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(150.15mg，367.40μmol，95.0％纯度，1eq)。将反应混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌11.5h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.56)纯化以生成呈无色油状的3-溴-4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(140mg，265.66μmol，72.3％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm8.48(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.71(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.15(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.88(m,1H),6.88-6.86(m,1H),4.09(s,2H),3.81(s,3H),3.57-3.50(m,1H),2.60-2.58(m,3H),2.43-2.34(m,1H),2.45-2.28(m,1H),2.20-2.09(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.95-1.87(m,1H)；ES-LCMS m/z 516.1,518.1[M+H]⁺。

步骤5：4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

向3-溴-4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(100mg，189.76μmol，98.0％纯度，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(284.56mg，759.03μmol，99.0％纯度，4eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(13.88mg，18.98μmol，0.1eq)。将反应混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌12h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.21)纯化以生成呈白色固体状的4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(55mg，106.25μmol，56.0％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 11.56(s,1H),8.74(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.23(s,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),4.07(s,2H),3.80(d,J＝2.9Hz,6H),3.54-3.47(m,1H),2.56(s,3H),2.41-2.31(m,2H),2.19-2.08(m,2H),2.06-2.01(m,1H),1.94-1.85(m,1H)；ES-LCMS m/z 518.3[M+H]⁺。

步骤6：4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

向4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(50mg，96.59μmol，100.0％纯度，1eq)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，279.66eq)。将反应混合物在25℃下搅拌4h。在减压下浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化以生成呈白色固体状的4-[(5-环丁基-2-吡啶基)氨基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(34.31mg，86.32μmol，89.4％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm11.87(s,1H),8.69(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.98-7.88(m,2H),7.81(d,J＝1.0Hz,1H),7.63(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.20(s,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.52-3.43(m,1H),2.41(s,3H),2.33-2.22(m,2H),2.16-2.04(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.89-1.76(m,1H)；ES-LCMS m/z398.3[M+H]⁺。

T-C-19

步骤1：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[(5-乙烯基-2-吡啶基)氨基]苯磺酰胺

向4-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(150mg，251.64μmol，91％，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(58.13mg，377.46μmol，64.02μL，1.5eq)于1,4-二噁烷(6mL)和H₂O(2mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(163.98mg，503.27μmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(18.41mg，25.16μmol，0.1eq)。将反应混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌3h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.44)纯化以生成呈白色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[(5-乙烯基-2-吡啶基)氨基]苯磺酰胺(110mg，198.03μmol，78.7％产率，88.1％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.82(s,1H),8.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(ddd,J＝2.2,8.7,13.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),5.67(d,J＝17.6Hz,1H),5.22(d,J＝11.2Hz,1H),4.08(s,2H),3.80(s,6H),2.57(s,3H)；ES-LCMS m/z 490.2[M+H]⁺。

步骤2：4-[(5-乙基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

在H₂气氛下向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[(5-乙烯基-2-吡啶基)氨基]苯磺酰胺(110mg，198.03μmol，88.1％，1eq)于EtOAc(15mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％，1.00eq)。使悬浮液脱气并用H₂吹扫3次，并在H₂下在25℃下搅拌1h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以生成呈无色油状的化合物4-[(5-乙基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(85mg，160.71μmol，81.1％产率，92.9％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm11.56(br s,1H),8.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.07(s,2H),3.80(d,J＝3.2Hz,6H),2.64-2.58(m,2H),2.56(s,3H),1.27(d,J＝2.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 492.2[M+H]⁺。

步骤3：4-[(5-乙基-2-吡啶基)氨基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

向4-[(5-乙基-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(80mg，151.26μmol，92.9％，1eq)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(2.86g，25.11mmol，1.86mL，165.99eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加饱和NaHCO₃(20mL)淬灭反应混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C₁₈ 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：39％-69％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的4-[(5-乙基-2-吡啶基)氨基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(20mg，52.84μmol，34.9％产率，98.1％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.54(s,1H),8.68(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),7.32(s,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(d,J＝5.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.65(d,J＝5.4Hz,3H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 372.2[M+H]⁺。

T-C-20

步骤1：4-(环己基甲基氨基)-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺

在25℃下搅拌4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(100mg，300.39μmol，80％纯度，1eq)和环己烷甲醛(42mg，374.43μmol，45.06μL，1.25eq)于MeOH(3mL)和AcOH(0.05mL)中的混合物持续3h。添加NaBH₃CN(56.00mg，891.12μmol，2.97eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。过滤所述混合物。将固体在MeOH(4mL)中搅拌0.5h并且过滤。用MeOH(2mL)洗涤固体，溶解于MeCN(50mL)和水(50mL)中并冻干以生成呈白色固体状的4-(环己基甲基氨基)-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(27.35mg，75.45μmol，25.1％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.63(br s,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J＝1.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.9Hz,1H),4.16(q,J＝5.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(d,J＝5.5Hz,3H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H),1.80-1.74(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.31-1.18(m,3H),1.05(dq,J＝3.2,12.1Hz,2H)；ES-LCMS m/z 363.3[M+H]⁺。

T-C-22

步骤1：4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑

向3-溴氧杂环丁烷(700mg，5.11mmol，1eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3.33g，10.22mmol，2eq)和4-溴-1H-咪唑(1.13g，7.67mmol，1.5eq)。将所述混合物在130℃下搅拌8h。用水(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.57)纯化以生成呈黄色固体状的4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑(740mg，3.23mmol，63.1％产率，88.5％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),5.31-5.22(m,1H),5.11(t,J＝7.3Hz,2H),4.85-4.79(m,2H)；ES-LCMS m/z 204.9[M+H]⁺。

步骤2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-基]-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向4-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑(200mg，871.77μmol，88.5％纯度，1eq)于1,4-二噁烷(5mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(6.38mg，8.72μmol，0.01eq)、Cs₂CO₃(568.08mg，1.74mmol，2eq)和N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g，1.05mmol，50％纯度，1.2eq)。将所述混合物在100℃下搅拌5h。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.21)纯化以生成呈黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-基]-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(130mg，113.32μmol，13.0％产率，50.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 12.05(s,1H),8.93(d,J＝9.0Hz,1H),8.53(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.0Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.96-6.88(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.40-5.31(m,1H),5.17(t,J＝7.3Hz,2H),4.90(d,J＝6.0,7.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.78(s,3H),2.59(s,3H)；ES-LCMS m/z 574.2[M+H]⁺。

步骤3：N-甲基-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-基]-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-基]-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(120mg，104.61μmol，50％纯度，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(462.00mg，4.05mmol，300.00μL，38.74eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C₁₈ 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：44％-59％，14min)纯化，随后冻干以生成呈黄色固体状的N-甲基-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-基]-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(19.77mg，43.60μmol，41.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 12.04(s,1H),8.90(d,J＝9.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(s,2H),7.74(td,J＝2.8,8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),5.43-5.34(m,1H),5.20(t,J＝7.3Hz,2H),4.96-4.89(m,2H),4.31(q,J＝5.3Hz,1H),2.70(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 454.2[M+H]⁺。

T-C-24

步骤1：3-溴-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-苯磺酰氯(300mg，1.10mmol，1eq)于THF(6mL)中的溶液中添加DIEA(425.29mg，3.29mmol，573.16μL，3eq)和N-甲基甲胺(185.44mg，1.65mmol，208.36μL，40％，1.5eq)。将所述混合物在20℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.40)指示大部分起始材料被消耗并且形成一个新斑点。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺(300mg，1.03mmol，94.0％产率，97.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.01(dd,J＝2.2,6.4Hz,1H),7.73(m,1H),7.32-7.28(m,1H),2.74(s,6H)；ES-LCMS m/z 282.1,284.1[M+H]⁺。

步骤2：3-溴-N,N-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

使3-溴-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺(300mg，1.03mmol，97％，1eq)、[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(361.32mg，2.06mmol，293.75μL，2eq)于DMSO(15mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并在N₂气氛下在140℃下搅拌4h。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.41)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-N,N-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(310mg，574.24μmol，55.6％产率，81.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),6.56(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(t,J＝5.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),2.69(s,6H)；ES-LCMS m/z 437.1,439.1[M+H]⁺。

步骤3：N,N-二甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N,N-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(310mg，574.24μmol，81％，1eq)于DMF(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(42.02mg，57.42μmol，0.1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(538.20mg，1.44mmol，99％，2.5eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌3h。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝0/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.20)纯化以生成呈白色固体状的N,N-二甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(135.21mg，302.20μmol，52.6％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.20(s,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,3H),7.43(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.79(s,3H),2.67(s,6H)；ES-LCMS m/z 439.2[M+H]⁺。

T-C-26和T-C-27(T-C-174的异构体)

步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-[(Z)-1-甲基丙-1-烯基]-1,3,2-二氧硼戊环

将(E)-2-溴丁-2-烯(0.4g，2.96mmol，1eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃并逐滴添加t-BuLi(1.3M，4.10mL，1.8eq)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟并逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(661.52mg，3.56mmol，725.35μL，1.2eq)。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟并温热至25℃，并搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黄色油状的4,4,5,5-四甲基-2-[(Z)-1-甲基丙-1-烯基]-1,3,2-二氧硼戊环(400mg，1.76mmol，59.3％产率，80.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.15(d,J＝6.1Hz,1H),1.88(dd,J＝1.5,6.8Hz,3H),1.75(s,3H),1.28(s,12H)。

步骤2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-[(E)-1-甲基丙-1-烯基]-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向4-[(5-溴-2-吡啶基)氨基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(220mg，369.07μmol，91％，1eq)于H₂O(2mL)和1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(27.01mg，36.91μmol，0.1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-[(E)-1-甲基丙-1-烯基]-1,3-二氧戊环(255.04mg，1.11mmol，80％，3eq)和Cs₂CO₃(240.50mg，738.14μmol，2eq)。将所述混合物在100℃下搅拌3h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，R_f＝0.49)纯化以生成呈无色油状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-[(E)-1-甲基丙-1-烯基]-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(175mg，328.81μmol，89.0％产率，97.2％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.69-11.63(m,1H),8.82-8.75(m,1H),8.33-8.15(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.93-6.81(m,3H),5.86-.56(m,1H),4.05(s,2H),3.78(s,6H),2.54(s,3H),2.00(s,3H),1.22(s,3H)；ES-LCMS m/z 518.2[M+H]⁺。

步骤3：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[(5-仲丁基-2-吡啶基)氨基]苯磺酰胺

在H₂气氛下向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-[(E)-1-甲基丙-1-烯基]-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(170mg，299.71μmol，91.2％，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％)。将所述混合物在H₂(15Psi)下在25℃下搅拌1h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以生成呈无色油状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[(5-仲丁基-2-吡啶基)氨基]苯磺酰胺(150mg，259.79μmol，86.6％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.56(s,1H),8.76(d,J＝9.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.91-7.90(m,1H),7.66(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.29(s,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),2.64(d,J＝5.6Hz,3H),1.60-1.53(m,2H),1.26-1.25(m,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 520.3[M+H]⁺。

步骤4：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-[(1R)-1-甲基丙基]-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺和N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-[(1S)-1-甲基丙基]-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[(5-仲丁基-2-吡啶基)氨基]苯磺酰胺(140mg，242.47μmol，90％，1eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2.77g，24.31mmol，1.80mL，100.26eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用DCM(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.26)纯化以生成产物，所述产物通过手性SFC柱：DAICELCHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相：[0.1％ NH₃H₂OMeOH]；B％：60％-60％，min)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(2mL)和水(15mL)中并冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-[(1R)-1-甲基丙基]-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(15.03mg，37.62μmol，15.5％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝2.211，ee＝100％，[□]^29.5 _D＝+12.5(CH₃OH,c＝0.016g/100mL))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.53(br s,1H),8.70(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.33(s,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(d,J＝5.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.66(d,J＝5.6Hz,3H),2.62-2.55(m,1H),1.64-1.60(m,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 400.3[M+H]⁺。在减压下浓缩峰2以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(10mL)和H₂O(20mL)中并冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-[(1S)-1-甲基丙基]-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(15.26mg，38.20μmol，15.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.51(br s,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.17(d,J＝5.1Hz,1H),3.77(s,3H),2.63(d,J＝5.6Hz,3H),2.58-2.52(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 400.3[M+H]⁺。

T-C-28

步骤1：3-溴-N-甲基-4-(2-苯基乙基氨基)苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺(150mg，559.49μmol，1eq)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2-苯基乙胺(135.60mg，1.12mmol，140.51μL，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.43)纯化以生成呈黄色油状的3-溴-N-甲基-4-(2-苯基乙基氨基)苯磺酰胺(200mg，530.77μmol，94.8％产率，98.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝1.8,8.7Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.26-7.21(m,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(br s,1H),4.29(q,J＝5.1Hz,1H),3.54-3.45(m,2H),2.99(t,J＝7.0Hz,2H),2.64(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 369.1,371.1[M+H]⁺。

步骤2：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(2-苯基乙基氨基)苯磺酰胺

向3-溴-N-甲基-4-(2-苯基乙基氨基)苯磺酰胺(200mg，530.77μmol，98％，1eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(397.97mg，1.06mmol，99％，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(38.84mg，53.08μmol，0.1eq)，使其脱气并用N₂吹扫3次。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌4h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/2，R_f＝0.43)纯化以生成呈灰色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(2-苯基乙基氨基)苯磺酰胺(133.67mg，353.45μmol，66.5％产率，97.9％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.63(brs,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.35-7.28(m,4H),7.26-7.20(m,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(q,J＝5.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.55-3.49(m,2H),3.03(t,J＝7.5Hz,2H),2.63(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 371.2[M+H]⁺。

T-C-30

N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺

向4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(100mg，300.39μmol，80％纯度，1eq)和3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(54.11mg，300.39μmol，1eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(148.48mg，390.51μmol，1.3eq)和DIPEA(77.65mg，600.78μmol，104.65μL，2eq)。将所述混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌16h。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.85)纯化以生成呈白色固体状的N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(41mg，95.70μmol，31.9％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 12.88(s,1H),8.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J＝1.1Hz,1H),4.29(d,J＝5.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.66(d,J＝5.3Hz,3H),2.37(s,6H)；ES-LCMS m/z429.2[M+H]⁺。

步骤2N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲基氨基]苯磺酰胺

在25℃下向N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(甲基氨磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(130mg，300.40μmol，99％纯度，1eq)于THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH₄(34.20mg，901.20μmol，3eq)并搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.76)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。通过15％ NaOH水溶液(1mL)淬灭所述混合物。过滤所述混合物并用EtOAc(30mL×2)洗涤滤饼。浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.76)纯化以生成产物，将所述产物溶解于MeCN(3mL)和H₂O(10mL)中并冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲基氨基]苯磺酰胺(5.73mg，13.60μmol，4.5％产率，98.4％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.76(br s,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.28(s,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.31-4.15(m,1H),3.83-3.69(m,3H),3.39(d,J＝4.4Hz,2H),2.69-2.54(m,3H),2.00(s,6H)；ES-LCMS m/z 415.2[M+H]⁺。

T-C-31

步骤1：3-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向1-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(50mg，253.77μmol，1eq)和N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(159.13mg，304.52μmol，90％纯度，1.2eq)于1,4-二噁烷(5mL)and和H₂O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(18.57mg，25.38μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(165.36mg，507.53μmol，2eq)。将所述混合物在N₂气氛下在90℃下搅拌16h。去除溶剂并用EtOAc(20mL)处理残留物。过滤所述混合物并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：47％-77％，10min)纯化，随后冻干以生成呈灰色固体状的3-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(55.95mg，118.81μmol，46.8％产率，97.8％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.51(t,J＝5.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.63-7.54(m,3H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(dd,J＝6.5,9.2Hz,1H),6.70(t,J＝6.7Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,2H),4.18(br s,1H),2.64(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 460.9[M+H]⁺。

T-C-32

步骤1：3-溴-4-氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-苯磺酰氯(400mg，1.46mmol，1eq)于THF(6mL)中的溶液中添加DIEA(378.03mg，2.92mmol，509.48μL，2eq)和2-氨基乙醇(134.00mg，2.19mmol，132.67μL，1.5eq)。将所述混合物在20℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈白色油状的3-溴-4-氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(400mg，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 10.72(s,1H),8.14(dd,J＝2.3,6.2Hz,1H),7.88(ddd,J＝2.2,4.4,8.6Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.03(s,1H),3.14-3.10(m,4H)。

步骤2：3-溴-N-(2-羟基乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(400mg，1.34mmol，N/A纯度，1eq)于DMSO(3mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(470.00mg，2.68mmol，382.11μL，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈黄色油状的3-溴-N-(2-羟基乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(580mg，959.69μmol，71.5％产率，75.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),5.40-5.31(m,1H),4.77(t,J＝6.1Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(q,J＝7.3Hz,1H),3.74-3.71(m,2H),3.13-3.05(m,2H)，ES-LCMS m/z 453.0,455.0[M+H]⁺。

步骤3：N-(2-羟基乙基)-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

使3-溴-N-(2-羟基乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(580mg，959.69μmol，75％纯度，1eq)、三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(890.46mg，2.40mmol，2.5eq)、Pd(dppf)Cl₂(70.22mg，95.97μmol，0.1eq)、三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(890.46mg，2.40mmol，2.5eq)于DMF(6mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌8h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.49)纯化并冻干以生成呈白色固体状的N-(2-羟基乙基)-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(274.08mg，583.18μmol，60.8％产率，96.7％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.28-9.20(m,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.47(m,4H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.76(t,J＝6.3Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.69(t,J＝5.1Hz,2H),3.13-3.02(m,2H)。ES-LCMS m/z 455.2[M+H]⁺。

T-C-33

步骤1：3-溴-N-乙基-4-氟-苯磺酰胺

向乙胺(238.51mg，2.92mmol，346.18μL，2eq，HCl)于THF(6mL)中的溶液中添加DIEA(472.54mg，3.66mmol，636.85μL，2.5eq)和3-溴-4-氟-苯磺酰氯(400mg，1.46mmol，1eq)。将所述混合物在20℃下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈白色油状的3-溴-N-乙基-4-氟-苯磺酰胺(400mg，1.42mmol，96.9％产率，N/A纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.11(dd,J＝2.2,6.4Hz,1H),7.83(ddd,J＝2.2,4.3,8.6Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),4.75(s,1H),3.07-3.00(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：3-溴-N-乙基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-乙基-4-氟-苯磺酰胺(400mg，1.42mmol，N/A纯度，1eq)于DMSO(4mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(496.65mg，2.84mmol，403.78μL，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈黄色油状的3-溴-N-乙基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(217mg，397.01μmol，28.0％产率，80.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),5.41-5.27(m,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.00(dd,J＝6.4,7.1Hz,2H),2.91(s,2H),1.14-1.11(m,3H)，ES-LCMSm/z 437.0,438.9[M+H]⁺。

步骤3：N-乙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

使3-溴-N-乙基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(217mg，397.01μmol，80％纯度，1eq)、三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(372.09mg，992.51μmol，99％纯度，2.5eq)、Pd(dppf)Cl₂(29.05mg，39.70umol，0.1eq)于DMF(5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.20)并通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150x 25mm x 5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化，并冻干以生成呈白色固体状的N-乙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(30.89mg，70.45μmol，17.6％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.23(t,J＝5.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝6.4Hz,4H),7.32(s,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(t,J＝6.2Hz,1H),3.78(s,3H),2.98(q,J＝7.0Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)，ES-LCMS m/z439.2[M+H]⁺。

T-C-36

步骤1：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(1g，1.70mmol，90％，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(832.09mg，2.04mmol，91％，1.2eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(124.40mg，170.01μmol，0.1eq)。用N₂使反应混合物鼓泡1min并在微波下在130℃下搅拌1.5h。通过添加水(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.50)纯化以生成呈黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(695mg，1.05mmol，61.6％产率，80.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.27(t,J＝5.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.53-7.48(m,4H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),4.03(d,J＝6.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.77(s,3H)；ES-LCMS m/z 531.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(695mg，1.31mmol，1eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(15.40g，135.06mmol，10.00mL，103.10eq)。将所述混合物在25℃下搅拌48h。通过添加NaHCO₃水溶液(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.20)纯化以生成呈白色固体状的3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(162.21mg，375.79μmol，29.0％产率，96.9％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm9.22(t,J＝6.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.94(s,2H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),3.75(s,3H)；ES-LCMS m/z 411.1[M+H]⁺。

T-C-37

步骤1：1-环丙基-4-碘-咪唑

向4-碘-1H-咪唑(2.7g，13.92mmol，1eq)于1,2-二氯乙烷(25mL)中的溶液中添加2-(2-吡啶基)吡啶(2.17g，13.92mmol，1eq)、Cu(OAc)₂(2.53g，13.92mmol，1eq)、K₂CO₃(3.85g，27.84mmol，2eq)和环丙基硼酸(2.03g，23.66mmol，1.7eq)。将所述混合物在N₂气氛下在50℃下搅拌16h。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱(PE/DCM＝1/0至1/2，TLC：PE/DCM＝1/2，R_f＝0.60)纯化以生成呈黄色固体状的1-环丙基-4-碘-咪唑(1.3g，2.22mmol，15.9％产率，40.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.34(d,J＝1.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.0Hz,1H),3.33(tt,J＝3.7,7.2Hz,1H),1.04-0.90(m,4H)；ES-LCMS m/z235.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(1-环丙基咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(150mg，287.04μmol，90％，1eq)和1-环丙基-4-碘-咪唑(201.54mg，344.45μmol，40％，1.2eq)于1,4-二噁烷(5mL)和H₂O(1.5mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(187.05mg，574.09μmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(21.00mg，28.70μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC柱：Agela DuraShell C₁₈ 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：47％-77％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-(1-环丙基咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(63.84mg，138.40μmol，48.2％产率，97.6％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.21(t,J＝5.1Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,3H),7.46(d,J＝7.3Hz,3H),7.38(s,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(q,J＝5.2Hz,1H),3.44-3.37(m,1H),2.60(d,J＝5.6Hz,3H),1.10-0.99(m,4H)；ES-LCMS m/z 451.2[M+H]⁺。

T-C-40

步骤1：3-溴-N-环丙基-4-氟-苯磺酰胺

在-60℃下向3-溴-4-氟-苯磺酰氯(700mg，2.56mmol，1eq)于THF(12mL)中的搅拌溶液中添加环丙胺(438.37mg，7.68mmol，532.01μL，3eq)。将反应混合物在N₂气氛下在-60℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，R_f＝0.16)显示起始材料完全被消耗并且检测到一个新斑点。在-60℃下通过添加1N HCl(8mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈白色固体状的3-溴-N-环丙基-4-氟-苯磺酰胺(800mg，2.50mmol，97.8％产率，92.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.12(dd,J＝2.3,6.2Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.29-7.25(m,1H),4.85(s,1H),2.31-2.24(m,1H),0.64-0.60(m,4H)；ES-LCMS m/z 294.1,296.1[M+H]⁺。

步骤2：3-溴-N-环丙基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-环丙基-4-氟-苯磺酰胺(200mg，625.55μmol，92.0％纯度，1eq)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(219.13mg，1.25mmol，178.16μL，2eq)。将反应混合物在N₂气氛下在140℃下搅拌12h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.43)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-N-环丙基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(280mg，573.36μmol，91.7％产率，92.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝2.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.92(t,J＝6.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),2.04-1.97(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.37-0.30(m,2H)；ES-LCMS m/z449.1,451.1[M+H]⁺。

步骤3：N-环丙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-环丙基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(150mg，307.15μmol，92.0％纯度，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(230.30mg，614.31μmol，99.0％纯度，2eq)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(22.47mg，30.72μmol，0.1eq)。将反应混合物在N₂气氛下在140℃下搅拌5h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化以生成呈灰白色固体状的N-环丙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(80.72mg，177.45μmol，57.8％产率，99.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.30(t,J＝5.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.74-7.66(m,3H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.37(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.03(s,1H),0.48-0.40(m,2H),0.38-0.31(m,2H)；ES-LCMS m/z 451.2[M+H]⁺。

T-C-46

步骤1：3-溴-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺

向[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲胺(200mg，1.04mmol，1eq)于DMSO(10mL)中的溶液中添加3-溴-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺(462.7mg，1.6mmol，90％，1.5eq)。将所述混合物在140℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.46)纯化以生成呈无色固体状的3-溴-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(380mg，790.8μmol，76.4％产率，91.8％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),7.44-7.37(m,3H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),4.62(d,J＝6.1Hz,2H),4.24(d,J＝5.1Hz,1H),2.65(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z441.0,443.0[M+H]⁺。

步骤2：4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺

向3-溴-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(260mg，525.5μmol，89.2％，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(400.33mg，1.58mmol，3eq)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(38.45mg，52.55μmol，0.1eq)和KOAc(103.15mg，1.05mmol，2eq)。将所述混合物在100℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.43)纯化以生成呈无色油状的4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(150mg，246.86μmol，47.0％产率，80.4％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.38-7.32(m,2H),6.86(t,J＝6.1Hz,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),3.90(br s,1H),2.59(d,J＝5.4Hz,3H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 489.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(1-环丙基咪唑-4-基)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺

向4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(150mg，246.86μmol，80.4％，1.16eq)和4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(149.29mg，255.15μmol，40％，1.2eq)于H₂O(1mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(138.55mg，425.25μmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(15.56mg，21.26μmol，0.1eq)。将所述混合物在100℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C₁₈ 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：52％-82％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-(1-环丙基咪唑-4-基)-4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(13.56mg，28.95μmol，13.6％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),4.25(q,J＝5.1Hz,1H),3.47-3.39(m,1H),2.63(d,J＝5.6Hz,3H),1.11-1.02(m,4H)；ES-LCMS m/z 469.2[M+H]⁺。

T-C-47

步骤1：3-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(500mg，956.81μmol，90％，1eq)和4-碘-1H-咪唑(222.71mg，1.15mmol，1.2eq)于1,4-二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(623.49mg，1.91mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(70.01mg，95.68μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。通过添加水(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.44)纯化以生成呈白色固体状的3-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(300mg，642.60μmol，67.1％产率，87.9％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.19(br s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.49(m,3H),7.46(s,1H),6.56(d,J＝8.6Hz,1H),4.61(br s,2H),4.24(d,J＝5.6Hz,1H),2.63(d,J＝5.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 411.2[M+H]⁺。

步骤2：3-[1-(2-甲氧基乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(50mg，107.10μmol，87.9％，1eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(29.60mg，214.2μmol，2eq)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(17.86mg，128.52μmol，12.07μL，1.2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C₁₈ 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-[1-(2-甲氧基乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(16.89mg，35.36μmol，33.0％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.35-9.29(m,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.50(d,J＝7.6Hz,3H),7.41(s,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),4.19-4.10(m,3H),3.70(t,J＝5.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.63(d,J＝5.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 469.2[M+H]⁺。

T-C-48

步骤1：3-溴-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸酯

向4-(三氟甲基)苯甲醛(3g，17.23mmol，2.31mL，1eq)于MeOH(50mL)中的溶液中添加AcOH(2.07g，34.46mmol，1.97mL，2eq)和4-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(4.76g，20.68mmol，1.2eq)。将所述混合物在20℃下搅拌5h。添加NaBH₃CN(2.17g，34.46mmol，2eq)。将所述混合物在20℃下搅拌17h。浓缩反应混合物，用水(50mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.54)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(1.1g，2.64mmol，15.3％产率，93.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),5.30(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.86(s,3H)；ES-LCMS m/z 388.1,390.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯

向3-溴-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(600mg，1.44mmol，93％，1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(730.06mg，2.87mmol，2eq)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加KOAc(282.16mg，2.87mmol，2eq)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(100.90mg，143.75μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.54)纯化以生成呈白色固体状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(450mg，920.17μmol，64.0％产率，89.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),6.97(t,J＝5.9Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.61(d,J＝5.5Hz,2H),3.74(s,3H),1.33(s,12H)；ES-LCMS m/z 436.3[M+H]⁺。

步骤3：3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯

向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(450mg，920.17μmol，89％，1.2eq)、4-碘-1-甲基-咪唑(159.50mg，766.81μmol，1eq)于1,4-二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(56.11mg，76.68μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(249.84mg，766.81μmol，1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.38)纯化以生成呈黄色油状的3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(200mg，410.92μmol，53.5％产率，80.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.18(s,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.49(d,J＝10.8Hz,3H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.78(s,3H)；ES-LCMS m/z 390.2[M+H]⁺。

步骤4：3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸

向3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸甲酯(200mg，410.92μmol，80％，1eq)于THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(109.58mg，410.92μmol，2mL，15％，1eq)。将所述混合物在20℃下搅拌12h。浓缩反应混合物以生成残留物，将所述残留物溶解于HCl(1M，10mL)中，将pH调节至5～6。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈白色固体状的3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸(100mg，242.44μmol，59.0％产率，91.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm12.13(s,1H),9.41-9.31(m,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(d,J＝9.3Hz,3H),7.55(d,J＝8.6Hz,3H),6.55(d,J＝8.6Hz,1H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H),3.73(s,3H)；ES-LCMS m/z 376.2[M+H]⁺。

步骤5：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺

向3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸(70mg，169.71μmol，91％，1eq)于THF(3mL)中的溶液中添加Et₃N(51.52mg，509.13μmol，70.86μL，3eq)和甲胺；盐酸盐(57.29mg，848.56μmol，5eq)和HATU(129.06mg，339.42μmol，2eq)。将所述混合物在20℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：36％-66％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(27.73mg，71.40μmol，42.0％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm9.13(t,J＝6.5Hz,1H),8.05(d,J＝4.3Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.74(d,J＝4.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 389.2[M+H]⁺。

T-C-49和T-C-50(T-C-175的异构体)

步骤1：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)环己基]甲基氨基]苯磺酰胺和N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)环己基]甲基氨基]苯磺酰胺

向4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(155.60mg，555.04μmol，95.0％纯度，1eq)和4-(三氟甲基)环己烷甲醛(200mg，777.06μmol，70.0％纯度，1.4eq)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(6.67mg，111.01μmol，6.35μL，0.2eq)。将反应混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌1h。添加NaBH₃CN(174.39mg，2.78mmol，5eq)并将反应混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌11h。在减压下浓缩反应混合物，用H₂O(15mL)稀释，通过饱和NaHCO₃水溶液将pH调节至8并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％ HCl)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化以生成粗产物，所述粗产物通过手性SFC(柱:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％ NH₃H₂O ETOH]；B％：40％-40％，min)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(20mL)和H₂O(40mL)中并冻干以生成呈灰色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)环己基]甲基氨基]苯磺酰胺(15.11mg，35.10μmol，6.3％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝4.596，ee＝100.0％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.80(t,J＝5.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.25-3.17(m,2H),2.36(d,J＝5.0Hz,4H),1.96(s,1H),1.67-1.65(m,4H),1.62-1.52(m,4H)；ES-LCMS m/z 431.3[M+H]⁺。在减压下浓缩峰2以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(20mL)和H₂O(40mL)中并冻干以生成呈灰色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)环己基]甲基氨基]苯磺酰胺(45.85mg，104.85μmol，18.9％产率，98.4％纯度，SFC：R_t＝4.950，ee＝98.2％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm8.88(t,J＝5.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝0.9Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.97(q,J＝5.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(d,J＝5.0Hz,3H),2.27-2.15(m,1H),1.93-1.89(m,4H),1.66-1.58(m,1H),1.31-1.22(m,2H),1.15-1.06(m,2H)；ES-LCMS m/z 431.1[M+H]⁺。

T-C-51

步骤1：N-苯甲基-2-氟-5-(甲基氨磺酰基)苯甲酰胺

向苯甲胺(206.76mg，1.93mmol，210.33μL，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(748.12mg，5.79mmol，1.01mL，3eq)、2-氟-5-(甲基氨磺酰基)苯甲酸(500mg，1.93mmol，90％纯度，1eq)和HATU(1.32g，3.47mmol，1.8eq)。将所述混合物在25℃下搅拌0.5h。向所述混合物中添加水(15mL)并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.7)纯化以生成呈白色固体状的N-苯甲基-2-氟-5-(甲基氨磺酰基)苯甲酰胺(300mg，856.20μmol，44.4％产率，92.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.61(dd,J＝2.7,7.0Hz,1H),8.00(ddd,J＝2.7,4.7,8.6Hz,1H),7.38-7.34(m,4H),7.33-7.30(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.00(s,1H),4.72-4.68(m,3H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 323.2[M+H]⁺。

步骤2：N-苯甲基-5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺

向N-苯甲基-2-氟-5-(甲基氨磺酰基)苯甲酰胺(150mg，428.10μmol，92.0％纯度，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(149.96mg，856.20μmol，121.92μL，2eq)。将所述混合物在70℃下搅拌4h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：53％-83％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-苯甲基-5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(76.67mg，160.57μmol，37.5％产率，100％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.95(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.60(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.41-7.34(m,4H),7.34-7.29(m,1H),6.69(s,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),4.24(q,J＝5.4Hz,1H),2.59(d,J＝5.5Hz,3H)；ES-LCMSm/z 478.2[M+H]⁺。

T-C-52

步骤1：3-溴-N-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺(400mg，1.49mmol，100％纯度，1eq)于DMSO(6mL)中的溶液中添加[3-(三氟甲基)苯基]甲胺(522.64mg，2.98mmol，428.39μL，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌12h。用水(20mL)稀释所述混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.30)纯化以生成呈棕色油状的3-溴-N-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(590mg，1.32mmol，88.8％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),7.56-7.48(m,2H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),5.40-5.25(m,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.25(q,J＝5.7Hz,1H),2.65(d,J＝5.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 425.1[M+H]⁺。

步骤2：N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

使3-溴-N-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(200mg，448.91μmol，95％纯度，1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(136.80mg，538.72μmol，1.2eq)、KOAc(133.00mg，1.36mmol，3.02eq)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(31.51mg，44.89μmol，0.1eq)于1,4-二噁烷(4mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在110℃下在N₂气氛下搅拌12h。用水(20mL)稀释所述混合物并用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至4/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.70)纯化以生成呈无色油状的N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(100mg，138.21μmol，30.8％产率，65.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.59-7.46(m,4H),6.92-6.85(m,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),2.62(d,J＝5.6Hz,3H),1.25(s,12H)；ES-LCMS m/z471.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(1-环丙基咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

使□-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(100mg，138.21μmol，65％纯度，1eq)、1-环丙基-4-碘-咪唑(80.86mg，138.21μmol，40％纯度，1eq)、Cs₂CO₃(135.09mg，414.62μmol，3eq)和Pd(dppf)Cl₂(10.11mg，13.82μmol，0.1eq)于1,4-二噁烷(1.5mL)和H₂O(0.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。用水(10mL)稀释所述混合物并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化，随后冻干以生成呈灰色固体状的3-(1-环丙基咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(11.42mg，25.35μmol，18.3％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.23(t,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.57-7.44(m,4H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),6.56(d,J＝8.9Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(q,J＝5.3Hz,1H),3.48-3.39(m,1H),2.63(d,J＝5.6Hz,3H),1.13-1.01(m,4H)；ES-LCMS m/z 451.2[M+H]⁺。

T-C-100

步骤1：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛基]甲基氨基]苯磺酰胺

向4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(55mg，196.19μmol，95％纯度，1eq)于MeOH(5mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(67.43mg，196.19μmol，60％纯度，1eq)，随后添加1滴AcOH。将所述混合物在25℃下搅拌2h。添加NaBH₃CN(36.99mg，588.58μmol，3eq)并将所述混合物在25℃下搅拌16h。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛基]甲基氨基]苯磺酰胺(8.74mg，19.14μmol，9.8％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.75(br s,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(q,J＝5.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.00(d,J＝5.4Hz,2H),2.61(d,J＝5.4Hz,3H),1.77-1.67(m,6H),1.64-1.56(m,6H)；ES-LCMS m/z457.3[M+H]⁺。

T-C-103

步骤1：N-乙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺

向乙胺(102.70mg，2.28mmol，149.05μL，9eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸(100mg，253.10μmol，95％纯度，1eq)、Et₃N(76.83mg，759.30μmol，105.69μL，3eq)和HATU(173.23mg，455.58μmol，1.8eq)。将所述混合物在20℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化并冻干以生成呈白色固体状的N-乙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(40mg，98.77μmol，39.0％产率，99.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.95(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.49(d,J＝9.5Hz,3H),7.36(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(s,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.77(s,3H),3.51-3.44(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 403.3[M+H]⁺。

T-C-104

步骤1：N-环丙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺

向环丙胺(57.80mg，1.01mmol，70.15μL，4eq)于THF(3mL)中的溶液中添加DIEA(65.42mg，506.20μmol，88.17μL，2eq)和3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸(100mg，253.10μmol，95％，1eq)和HATU(192.47mg，506.20μmol，2eq)。将所述混合物在20℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-环丙基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(73.29mg，176.85μmol，69.8％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.98(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,3H),7.34-7.29(m,2H),6.45(d,J＝8.6Hz,1H),6.07(s,1H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),3.78(s,3H),2.87(m,1H),0.87-0.81(m,2H),0.61-0.54(m,2H)；ES-LCMS m/z 415.2[M+H]⁺。

T-C-105

步骤1：3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(300mg，734.06μmol，95％纯度，1eq)于DMSO(5mL)中的溶液中添加(2S)-2-苯基丙-1-胺(198.50mg，1.47mmol，210.05μL，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌2h。向所述混合物中添加水(20mL)并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.55)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(336mg，634.02μmol，86.3％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.25(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.79(t,J＝5.3Hz,1H),4.03(s,2H),3.80(s,3H),3.47-3.41(m,1H),3.36-3.29(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.53(s,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 505.1[M+H]⁺。

步骤2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(330mg，622.70μmol，95％纯度，1eq)于DMF(4mL)中的溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(486.56mg，1.25mmol，95％纯度，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(45.56mg，62.27μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌3h。用水(20mL)稀释所述混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.2)纯化以生成呈蓝色油状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(310mg，583.58μmol，93.7％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.61(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.36-7.26(m,5H),7.26-7.15(m,5H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),4.01(s,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.47-3.36(m,2H),3.21-3.12(m,1H),2.51(s,3H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 505.3[M+H]⁺。

步骤3：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(150mg，297.24μmol，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，45.44eq)。将所述混合物在25℃下搅拌0.5h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(48.27mg，125.54μmol，42.2％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.60(s,1H),7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.34-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,3H),7.26-7.20(m,1H),7.18(d,J＝0.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.72(s,3H),3.45-3.35(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.60(d,J＝5.5Hz,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 385.3[M+H]⁺。

T-C-106

步骤1：3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(100mg，244.69μmol，95％纯度，1eq)于DMSO(2mL)中的溶液中添加(2R)-2-苯基丙-1-胺(66.17mg，489.37μmol，70.02μL，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌2h。向所述混合物中添加水(20mL)并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黄色油状的3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(120mg，166.85μmol，68.1％产率，70.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,3H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),4.79(t,J＝5.3Hz,1H),4.03(s,2H),3.80(s,3H),3.44(td,J＝6.4,12.5Hz,1H),3.36-3.31(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.61(s,3H),1.41(d,J＝6.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 505.1[M+H]⁺。

步骤2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(120mg，166.85μmol，70％纯度，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(130.37mg，333.70μmol，95％纯度，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(12.21mg，16.69μmol，0.1eq)。将所述混合物在130℃下在N₂气氛下搅拌3h。向所述混合物中添加水(10mL)并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.2)纯化以生成呈蓝色油状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(80mg，150.60μmol，90.2％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.59(s,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.35-7.28(m,5H),7.25-7.16(m,5H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),4.01(s,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.46-3.37(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.51(s,3H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 505.3[M+H]⁺。

步骤3：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(80mg，150.60μmol，95％纯度，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.46g，12.83mmol，950.00μL，85.20eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[(2R)-2-苯基丙基]氨基]苯磺酰胺(21.87mg，56.88μmol，37.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.62(s,1H),7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.37(d,J＝0.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.30(d,J＝2.3Hz,3H),7.25-7.20(m,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),4.17(q,J＝5.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.40(t,J＝11.0Hz,2H),3.17-3.11(m,1H),2.60(d,J＝5.5Hz,3H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H)；ES-LCMS m/z 385.2[M+H]⁺。

T-C-121

步骤1：2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-甲基磺酰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺

使4-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(100mg，236.45μmol，97％，1eq)、甲基亚硫酰氧基钠(163.80mg，1.18mmol，5eq，HCl)、CuI(45.03mg，236.45μmol，1eq)、D-葡糖胺(42.37mg，236.45μmol，1eq)和KOAc(69.62mg，709.36μmol，3eq)于DMSO(2.5mL)和H₂O(2.5mL)中的溶液脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌24h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化并冻干以生成呈白色固体状的2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-甲基磺酰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(11.7mg，28.58μmol，12.1％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm9.37(s,1H),7.93(s,1H),7.63-7.45(m,6H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),4.62(s,2H),3.79(s,3H),3.02(s,3H)；ES-LCMS m/z410.2[M+H]⁺。

T-C-122

步骤1：3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺

向3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸(50.00mg，133.21μmol，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加NH₄Cl(50mg，934.75μmol，7.02eq)和HATU(100mg，263.00μmol，1.97eq)。将所述混合物在20℃下搅拌2h。用H₂O(20mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x 25mm x 5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(27.25mg，72.79μmol，54.6％产率，100.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.20(t,J＝6.1Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.72-7.67(m,3H),7.62(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(d,J＝5.9Hz,2H),3.75(s,3H)；ES-LCMS m/z 375.3[M+H]⁺。

T-C-126

步骤1：N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯磺酰胺

向3-溴-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(3.5g，7.09mmol，84％纯度，1eq)和乙炔基(2.09g，21.26mmol，2.95mL，3eq)于TEA(30mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(248.75mg，354.40μmol，0.05eq)和CuI(67.50mg，354.40μmol，0.05eq)。将所述混合物在70℃下搅拌5h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.53)纯化以生成呈黄色油状的N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯磺酰胺(3.0g，6.36mmol，89.7％产率，93.3％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.58(t,J＝5.5Hz,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.18(q,J＝5.5Hz,1H),2.63(d,J＝5.4Hz,3H),0.25(s,9H)；ES-LCMS m/z 441.3[M+H]⁺。

步骤2：N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯磺酰胺(3g，6.36mmol，93.3％纯度，1eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMAP(3.88g，31.78mmol，5eq)和(Boc)₂O(13.87g，63.56mmol，14.60mL，10eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.49)纯化以生成呈无色油状的N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g，2.56mmol，40.3％产率，86.5％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(br s,1H),7.72(d,J＝6.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(br s,1H),4.88(s,2H),3.36(s,3H),1.40(s,9H),1.34(s,9H),0.25(s,9H)；ES-LCMS m/z 658.3[M+NH₄]⁺。

步骤3：1-[4-[5-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[叔丁氧羰基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯基]三唑-1-基]环丙烷甲酸

向N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.56mmol，1eq)和1-叠氮基环丙烷甲酸(595.06mg，4.68mmol，3eq)于t-BuOH(15mL)和H₂O(15mL)中的溶液中添加抗坏血酸钠(309.17mg，1.56mmol，1eq)和CuSO₄(249.09mg，1.56mmol，239.51μL，1eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。用EtOAc(200mL)稀释所述混合物，用盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩以生成呈白色固体状的1-[4-[5-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[叔丁氧羰基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯基]三唑-1-基]环丙烷甲酸(1.44g，1.55mmol，99.4％产率，75.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.58(br s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,3H),7.39-7.29(m,2H),7.03(br s,1H),5.53(s,2H),3.39(s,3H),2.03(s,2H),1.79(d,J＝8.8Hz,2H),1.35(s,9H),1.20(s,9H)；ES-LCMS m/z 696.2[M+H]⁺。

步骤4：N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[1-(1-氨基甲酰基环丙基)三唑-4-基]苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

向1-[4-[5-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[叔丁氧羰基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯基]三唑-1-基]环丙烷甲酸(1.2g，1.38mmol，80％纯度，1eq)于DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(787.02mg，2.07mmol，1.5eq)、DIEA(356.68mg，2.76mmol，480.71μL，2eq)和NH₄Cl(147.62mg，2.76mmol，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物。所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.59)纯化以生成呈无色油状的N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[1-(1-氨基甲酰基环丙基)三唑-4-基]苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，1.14mmol，83.0％产率，72.3％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.57(br s,1H),8.02(s,3H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(br s,1H),5.50(s,2H),3.40(s,3H),1.99(s,2H),1.61(s,9H),1.51(s,2H),1.37(s,9H)；ES-LCMS m/z 695.2[M+H]⁺。

步骤5：N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[1-(1-氰基环丙基)三唑-4-基]苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

向N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[1-(1-氨基甲酰基环丙基)三唑-4-基]苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，416.23μmol，72.3％纯度，1eq)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加TFAA(437.10mg，2.08mmol，289.47μL，5eq)和吡啶(329.23mg，4.16mmol，335.95μL，10eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈无色油状的N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[1-(1-氰基环丙基)三唑-4-基]苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，324.82μmol，78.0％产率，73.3％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.63(br s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(dd,J＝6.6,11.0Hz,3H),7.15(br s,1H),5.07(s,1H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.05(s,4H),1.37(s,9H),1.15(s,9H)；ES-LCMS m/z 696.2[M+H]⁺。

步骤6：N-环丙基-5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺

向N-[4-[叔丁氧羰基(甲基)氨磺酰基]-2-[1-(1-氰基环丙基)三唑-4-基]苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，324.82μmol，73.3％纯度，1eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，41.58eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C₁₈150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-[1-(1-氰基环丙基)三唑-4-基]-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(91.24mg，191.49μmol，59.0％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.12(s,1H),8.19(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.05(q,J＝4.7Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),2.36(d,J＝5.1Hz,3H),2.11(d,J＝10.0Hz,4H)；ES-LCMS m/z 477.2[M+H]⁺。

T-C-127

步骤1：4-环丙基磺酰基-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺

向4-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(100mg，236.45μmol，97％，1eq)和环丙基亚硫酰氧基钠(302.96mg，2.36mmol，10eq)于DMSO(2.5mL)和H₂O(2.5mL)中的溶液中添加CuI(45.03mg，236.45μmol，1eq)和D-葡糖胺(42.37mg，236.45μmol，1eq)和KOAc(92.82mg，945.81μmol，4eq)。将所述混合物在110℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的4-环丙基磺酰基-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(15.99mg，35.69μmol，15.0％产率，97.2％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.31(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.47(m,4H),7.33(s,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,3H),2.47-2.39(m,1H),1.32-1.26(m,2H),1.00-0.94(m,2H)；ES-LCMS m/z 436.0[M+H]⁺。

T-C-136

步骤1：3-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺

在-20℃下向3-氟-4-硝基-苯磺酰氯(950mg，3.96mmol，1eq)于THF(14mL)中的溶液中添加1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-甲胺(608.00mg，4.02mmol，1.01eq)和DIEA(1.54g，11.89mmol，2.07mL，3eq)。将所述混合物在-20℃下在N₂气氛下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.40)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。在-10℃下通过2M HCl淬灭反应混合物直至pH＝2，用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。用1M HCl(20mL×3)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黄色固体状的3-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(1.33g，3.57mmol，89.9％产率，95.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.21(dd,J＝7.0,8.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.18(s,2H),3.82(s,3H),2.69(s,3H)。

步骤2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-硝基-苯磺酰胺

在0℃下向4-甲基-1H-吡唑(292.75mg，3.57mmol，287.01μL，1eq)于THF(15mL)中的溶液中添加NaH(855.68mg，21.39mmol，60％纯度，6eq)。将所述混合物在0℃下搅拌30min。添加3-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(1.33g，3.57mmol，95％纯度，1eq)并将所述混合物在25℃下搅拌12h。通过水(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-硝基-苯磺酰胺(360mg，821.23μmol，23.0％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.19(s,2H),3.81(s,3H),2.70(s,3H),2.18(s,3H)；ES-LCMS m/z 417.4[M+H]⁺。

步骤3：4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)苯磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-硝基-苯磺酰胺(310mg，707.17μmol，95％纯度，1eq)于MeOH(80mL)中的溶液中添加Pd/C(294.50mg，277.83μmol，10％纯度，3.93e-1eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝2/1，R_f＝0.50)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。过滤所述混合物并在减压下浓缩以生成呈棕色固体状的4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)苯磺酰胺(300mg，698.64μmol，98.8％产率，90.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.03(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.50(s,2H),4.00(s,2H),3.74(s,3H),2.46(s,3H),2.15-2.07(m,3H)；ES-LCMS m/z 387.2[M+H]⁺。

步骤4：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)苯磺酰胺(200mg，465.76μmol，90％纯度，1eq)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(76.89mg，465.76μmol，1eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(193.11mg，1.40mmol，3eq)。将所述混合物在130℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.60)指示剩余40％的起始材料，并检测到一个具有较低极性的主要新斑点。通过水(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至4/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.60)纯化以生成呈黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(110mg，186.25μmol，40.0％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 10.53(s,1H),8.87(d,J＝9.5Hz,1H),8.55(s,1H),7.78-7.74(m,3H),7.71-7.67(m,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.90-6.85(m,3H),4.13(s,2H),3.82-3.80(m,3H),2.67-2.57(m,3H),2.21(s,3H)；ES-LCMS m/z 532.6[M+H]⁺。

步骤5：N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

在25℃下将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(110mg，186.25μmol，90％纯度，1eq)于DCM(1mL)和TFA(0.2mL)中的溶液搅拌12h。在减压下浓缩所述混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：48％-78％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(15.09mg，36.68μmol，19.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 10.51(s,1H),8.84(d,J＝8.9Hz,1H),8.54(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.9Hz,1H),7.75(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.70(d,J＝13.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.44-4.21(m,1H),2.71(d,J＝5.5Hz,3H),2.21(s,3H)；ES-LCMS m/z 412.2[M+H]⁺。

T-C-138

步骤1：N-甲基-3-[1-(4-吡啶基)咪唑-4-基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(150mg，347.21μmol，95.0％纯度，1eq)和4-碘吡啶(92.53mg，451.37μmol，1.3eq)于DMF(4mL)中的溶液中添加KI(57.64mg，347.21μmol，1eq)和K₂CO₃(110.37mg，798.59μmol，2.3eq)。用N₂使所述混合物鼓泡3min并在微波(0巴)下在130℃下搅拌3h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％ HCl)-ACN]；B％：27％-57％，10min)纯化以生成呈黄色固体状的N-甲基-3-[1-(4-吡啶基)咪唑-4-基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(12.92mg，23.81μmol，6.9％产率，96.6％纯度，HCl)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm9.01-8.89(m,3H),8.74(s,1H),8.29(s,2H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.44(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.68(s,2H),2.38(s,3H)；ES-LCMS m/z 488.1[M+H]⁺。

T-C-139和T-C-140(T-C-175的异构体)

步骤1：N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯磺酰胺和N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯磺酰胺

向4-氨基-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)苯磺酰胺(100mg，337.94μmol，90％纯度，1eq)于MeOH(5mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)环己酮(168.44mg，1.01mmol，3eq)，随后添加1滴AcOH。将所述混合物在50℃下搅拌2h。添加NaBH₃CN(63.71mg，1.01mmol，3eq)并将所述混合物在50℃下搅拌16h。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，P1(R_f＝0.36)；P2(R_f＝0.52))纯化以生成产物，将所述产物溶解于ACN(5mL)和H₂O(20mL)中并冻干以生成呈灰白色固体的N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯磺酰胺(33.97mg，79.94μmol，23.7％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.62(s,1H),7.38(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.98(q,J＝5.1Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.51-3.39(m,1H),2.35(d,J＝5.1Hz,4H),2.13(d,J＝11.5Hz,2H),1.92(d,J＝11.5Hz,2H),1.55-1.40(m,2H),1.34-1.20(m,2H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]⁺，和呈灰白色固体的N-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)苯磺酰胺(19.83mg，47.62μmol，14.1％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.84-7.74(m,2H),7.67(d,J＝1.0Hz,1H),7.39(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.99(q,J＝5.1Hz,1H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,1H),3.73(s,3H),2.36(d,J＝5.1Hz,4H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),1.78-1.51(m,6H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]⁺。

T-C-141

步骤1：3-溴-N-(环丙基甲基)-4-氟-苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-苯磺酰氯(0.5g，1.83mmol，1eq)于THF(10mL)中的溶液中添加环丙基甲胺(260.03mg，3.66mmol，2eq)和DIEA(708.79mg，5.48mmol，955.25μL，3eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.40)显示起始材料完全被消耗并且检测到一个新斑点。通过HCl(1N)将所述混合物调节至pH＝7-8，添加水(50mL)并用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-N-(环丙基甲基)-4-氟-苯磺酰胺(230mg，716.50μmol，39.2％产率，96.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.10(dd,J＝2.3,6.3Hz,1H),7.81(m,1H),7.24(t,J＝8.5Hz,1H),4.89-4.40(m,1H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H),0.91-0.87(m,1H),0.52-0.49(m,2H),0.15-0.12(m,2H)；ES-LCMS m/z 308.1,310.1[M+H]⁺。

步骤2：3-溴-N-(环丙基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯磺酰胺

向3-溴-N-(环丙基甲基)-4-氟-苯磺酰胺(160mg，498.43μmol，96％，1eq)于DMSO(5mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(174.60mg，996.86μmol，141.95μL，2eq)。将所述混合物在130℃下搅拌12h。将反应混合物分配于水(50mL)与EtOAc(100mL×3)之间。分离有机相，用盐水(50mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.55)纯化以生成呈白色油状的3-溴-N-(环丙基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯磺酰胺(50mg，52.88μmol，10.6％产率，49.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.33(s,1H),4.56(d,J＝5.0Hz,2H),4.42(t,J＝5.9Hz,1H),2.81(t,J＝6.5Hz,2H),0.91-0.87(m,1H),0.51-0.46(m,2H),0.11(q,J＝5.0Hz,2H)；ES-LCMSm/z 463.1[M+H]⁺。

步骤3：N-(环丙基甲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯磺酰胺

在N₂气氛下向3-溴-N-(环丙基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯磺酰胺(50mg，52.88μmol，49％，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(43.61mg，105.76μmol，90％，2eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(3.06mg，2.64μmol，0.05eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌12h。用水(80mL)稀释所述混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃·H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化以生成呈白色固体状的N-(环丙基甲基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯磺酰胺(8.75mg，18.84μmol，35.6％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.22(s,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝5.9Hz,4H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),4.32-4.24(m,1H),3.79(s,3H),2.82-2.74(m,2H),0.88(s,1H),0.49-0.40(m,2H),0.11-0.02(m,2H)；ES-LCMS m/z 465.2[M+H]⁺。

T-C-143

步骤1：3-溴-4-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-苯磺酰氯(300mg，1.04mmol，95％纯度，1eq)于THF(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙胺(206.43mg，2.08mmol，163.84μL，2eq)于THF(3mL)中的溶液。将所述混合物在25℃下搅拌16h。用水(15mL)稀释所述混合物并用EtOAc(15mL×3)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.3)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-4-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(300mg，847.96μmol，81.3％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.09(dd,J＝2.3,6.3Hz,1H),7.81(ddd,J＝2.3,4.3,8.6Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),5.18(s,1H),3.75-3.66(m,2H)。

步骤2：3-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-4-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺(200mg，595.06μmol，1eq)于DMSO(3mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(208.45mg，1.19mmol，169.47μL，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌16h。用水(20mL)稀释所述混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.2)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(250mg，458.02μmol，76.9％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),6.53(d,J＝8.6Hz,1H),5.39(s,1H),4.80(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.63(d,J＝8.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 493.0[M+H]⁺。

步骤3：3-(1-甲基咪唑-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(250mg，458.02μmol，90％纯度，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(357.88mg，916.04μmol，95％纯度，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(33.51mg，45.80μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌3h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：49％-79％，10min)纯化，随后冻干以生成呈灰色固体状的3-(1-甲基咪唑-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(66.05mg，131.70μmol，28.7％产率，98.1％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.39-9.28(m,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.53-7.45(m,4H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),6.53(d,J＝9.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.59(d,J＝5.5Hz,2H)；ES-LCMS m/z 493.1[M+H]⁺。

T-C-144

步骤1：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)苯磺酰胺(50mg，116.44μmol，90％纯度，1eq)于MeOH(1mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)苯甲醛(22.30mg，128.08μmol，17.16μL，1.1eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。添加NaBH₃CN(36.59mg，582.20μmol，5eq)并将所述混合物在25℃下搅拌12h。用水(5mL)稀释所述混合物并用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1，R_f＝0.60)纯化以生成呈白色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(12mg，19.83μmol，17.0％产率，90.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.65-7.54(m,6H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.05(s,2H),3.80(s,3H),2.55(s,3H),2.24-2.15(m,3H)；ES-LCMS m/z 545.2[M+H]⁺。

步骤2：N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

在25℃下将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(12mg，19.83μmol，90％纯度，1eq)于DCM(1mL)和TFA(0.2mL)中的溶液搅拌12h。过滤所述混合物并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(4-甲基吡唑-1-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(3.38mg，7.95μmol，40.1％产率，99.8％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.62-7.56(m,5H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),4.22(d,J＝4.9Hz,1H),2.64(d,J＝5.0Hz,3H),2.19(s,3H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+H]⁺。

T-C-145

步骤1：2-[(3-溴-4-氟-苯基)磺酰基氨基]乙酰胺

在0℃下向3-溴-4-氟-苯磺酰氯(300mg，1.10mmol，1eq)于THF(8mL)中的溶液中添加DIEA(296.80mg，2.30mmol，400μL，2.09eq)和2-氨基乙酰胺(160mg，2.16mmol，1.97eq)。将所述混合物在0℃下搅拌1h并在20℃下搅拌1h。用H₂O(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈白色固体状的2-[(3-溴-4-氟-苯基)磺酰基氨基]乙酰胺(330mg，1.03mmol，93.8％产率，97.0％)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.10(dd,J＝2.2,6.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(ddd,J＝2.2,4.6,8.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(s,1H),3.45(s,2H)；ES-LCMS m/z 311.0,313.0[M+H]⁺。

步骤2：2-[[3-溴-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]磺酰基氨基]乙酰胺

向2-[(3-溴-4-氟-苯基)磺酰基氨基]乙酰胺(200mg，623.54μmol，97％，1eq)于DMSO(2mL)中的溶液中添加[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(210mg，1.20mmol，170.73μL，1.92eq)。将所述混合物在微波下在140℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.20)显示起始材料完全被消耗。用H₂O(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.20)纯化以生成呈黄色固体状的2-[[3-溴-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]磺酰基氨基]乙酰胺(200mg，386.04μmol，61.9％产率，90.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.05(s,1H),6.87(t,J＝6.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),3.24(s,2H)；ES-LCMS m/z 466.0,468.0[M+H]⁺。

步骤3：2-[[3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]磺酰基氨基]乙酰胺

向2-[[3-溴-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]磺酰基氨基]乙酰胺(200mg，386.04μmol，90％，1eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(30mg，41.00μmol，0.1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(210mg，565.81μmol，1.47eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌2h。用H₂O(40mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x 25mm x 5μm；流动相：[水(10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：34％-64％，10min)纯化以生成呈白色固体状的2-[[3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]磺酰基氨基]乙酰胺(60mg，126.30μmol，32.7％产率，98.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.33(t,J＝5.5Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.39-7.29(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.11(s,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.27(s,2H)；ES-LCMS m/z 468.1[M+H]⁺。

T-C-146

步骤1：N-甲基-3-(1-甲基三唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(300mg，510.30μmol，80％纯度，1eq)和4-溴-1-甲基-三唑(123.99mg，765.45μmol，1.5eq)于1,4-二噁烷(5mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(37.34mg，51.03μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(332.53mg，1.02mmol，2eq)。将所述混合物在100℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C₁₈ 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH₃ H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-3-(1-甲基三唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(80.15mg，188.40μmol，36.9％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.92(t,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),4.27(d,J＝5.4Hz,1H),4.21(s,3H),2.63(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 426.2[M+H]⁺。

T-C-147

步骤1：N-甲基-3-[1-(三氘代甲基)咪唑-4-基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(500mg，1.13mmol，93.0％纯度，1eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加三氘代(碘)甲烷(361.32mg，2.49mmol，155.07μL，2.2eq)和K₂CO₃(187.91mg，1.36mmol，1.2eq)。将反应混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌3h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：50％-80％，10min)纯化以生成呈白色固体状的N-甲基-3-[1-(三氘代甲基)咪唑-4-基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(240mg，551.77μmol，48.7％产率，98.3％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.24(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝6.8Hz,4H),7.32(d,J＝1.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.21(d,J＝5.4Hz,1H),2.62(d,J＝5.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 428.2[M+H]⁺。

T-C-148

步骤1：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-乙烯基-苯磺酰胺

向3-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(50mg，103.55μmol，85％，1eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(28.62mg，207.11μmol，2eq)和1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-乙烷(37.91mg，207.11μmol，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C₁₈ 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化，随后冻干以生成呈黄色固体状的3-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(24.95mg，48.34μmol，46.6％产率，99.3％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.30(t,J＝5.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,3H),7.52-7.47(m,3H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.22-4.16(m,3H),3.82(t,J＝5.0Hz,2H),3.66-3.61(m,2H),3.57-3.52(m,2H),3.40(s,3H),2.62(d,J＝5.6Hz,3H)；ES-LCMS m/z 513.2[M+H]⁺。

T-C-149

步骤1：N-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯甲酰胺

向3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸(51.02mg，133.21μmol，98％，1eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(60.78mg，159.85μmol，1.2eq)、2-甲氧基乙胺(16.01mg，213.14μmol，18.53μL，1.6eq)和TEA(40.44mg，399.63μmol，55.62μL，3eq)。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化以生成呈绿色固体状的N-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯甲酰胺(26.85mg，62.09μmol，46.6％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.98(br s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.49(d,J＝9.4Hz,3H),7.40(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(br s,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.63(q,J＝5.2Hz,2H),3.58-3.50(m,2H),3.38(s,3H)；ES-LCMS m/z 433.2[M+H]⁺。

T-C-150

步骤1：3-[1-(氰基甲基)咪唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

将2-(4-溴咪唑-1-基)乙腈(150mg，806.41μmol，100％纯度，1eq)、N-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨磺酰基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，652.36μmol，88.4％纯度，8.09e-1eq)、Pd(PPh₃)₄(100mg，86.54umol，1.07e-1eq)和Cs₂CO₃(800mg，2.46mmol，3.04eq)于1,4-二噁烷(3mL)和H₂O(1mL)中的混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌2h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.16,0.05)纯化以生成呈无色胶状的3-[1-(氰基甲基)咪唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(30mg，35.41μmol，4.4％产率，65.7％纯度)。ES-LCMS m/z 557.2[M+H]⁺。

步骤2：3-[1-(氰基甲基)咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-[1-(氰基甲基)咪唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(30mg，53.90μmol，1eq)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，125.28eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：41％-71％，10min)纯化并冻干以生成呈白色固体状的3-[1-(氰基甲基)咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(1.76mg，4.03μmol，7.5％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δppm 8.81(d,J＝8.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.72(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),5.37(s,2H),2.58(s,3H)；ES-LCMS m/z 437.2[M+H]⁺。

步骤3：2-(4-溴咪唑-1-基)乙腈

向2-溴乙腈(2.45g，20.41mmol，1.36mL，1.2eq)和4-溴-1H-咪唑(2.5g，17.01mmol，1eq)于DMF(12mL)中的溶液中添加K₂CO₃(4.70g，34.02mmol，2eq)。将所述混合物在50℃下搅拌3h。用H₂O(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x 25mm x 5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：0％-40％，10min)纯化并冻干以生成呈棕色固体状的2-(4-溴咪唑-1-基)乙腈(1.5g，8.06mmol，47.4％产率，90.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),5.33(s,2H)；ES-LCMS m/z 186.1,188.1[M+H]⁺。

T-C-154

步骤1：3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(三氘代甲基)苯磺酰胺

在0℃下向3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(3.2g，8.12mmol，95％，1eq)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(649.88mg，16.25mmol，60％，2eq)。将所述混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下在搅拌下将三氘代(碘)甲烷(2.31g，16.25mmol，989.74μL，2eq)逐滴添加至所述混合物中。将所述混合物在0℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈白色固体状的3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(三氘代甲基)苯磺酰胺(3g，7.67mmol，94.3％产率，100.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.04(dd,J＝2.1,6.2Hz,1H),7.78(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),4.12(s,2H),3.82(s,3H)；ES-LCMS：未发现所需m/z。

步骤2：3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(2.69g，15.33mmol，2.18mL，2eq)于DMSO(30mL)中的溶液中添加3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(三氘代甲基)苯磺酰胺(3g，7.67mmol，1eq)。将所述混合物在140℃下搅拌12h。通过添加水(80mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(60mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.58)纯化以生成呈黄色油状的3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(3.2g，5.27mmol，68.7％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝9.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,2H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),5.36(t,J＝5.5Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.05(s,2H),3.81(s,3H)；ES-LCMS m/z 546.1,548.1[M+H]⁺。

步骤3：3-溴-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(3.1g，5.11mmol，90％，1eq)于DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(11.09g，97.24mmol，7.20mL，19.04eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。通过添加水(60mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黄色固体状的3-溴-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(2.2g，4.64mmol，90.9％产率，90.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(s,1H),4.57(d,J＝4.6Hz,2H),4.21-4.15(m,1H)；ES-LCMS m/z 426.1,428.1[M+H]⁺。

步骤4：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环(3.22g，12.67mmol，3eq)和3-溴-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(2g，4.22mmol，90％，1eq)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(308.98mg，422.27μmol，0.1eq)和KOAc(828.83mg，8.45mmol，2eq)。将所述混合物在微波(1巴)下在75℃下搅拌1h。通过添加水(60mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.64)纯化以生成呈白色固体状的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(1.5g，2.85mmol，67.5％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(t,J＝5.5Hz,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),1.36(s,12H)；ES-LCMS m/z 474.1[M+H]⁺。

步骤5：3-(1H-咪唑-4-基)-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向4-碘-1H-咪唑(553.24mg，2.85mmol，1eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(1.5g，2.85mmol，90％，1eq)于1,4-二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(208.69mg，285.21μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(1.86g，5.70mmol，2eq)。将所述混合物在N₂气氛下在80℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.36)并通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃·H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的3-(1H-咪唑-4-基)-N-(三氘代甲基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(500mg，1.21mmol，42.4％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.39(s,1H),9.25(s,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.54-7.48(m,3H),7.47(s,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(s,1H)；ES-LCMS m/z 413.9[M+H]⁺。

T-C-155

步骤1：N-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯

向N-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.20mmol，1eq)和PPh₃(631.24mg，2.41mmol，2eq)于THF(5mL)中的溶液中缓慢添加CBr₄(798.13mg，2.41mmol，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌3h。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.37)纯化以生成呈黄色油状的N-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，654.71μmol，54.4％产率，73.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.03(s,1H),3.81(t,J＝6.3Hz,2H),3.69-3.60(m,4H),3.55(t,J＝5.1Hz,2H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.36-3.27(m,2H),1.43(s,9H)。

步骤2：N-[2-[2-[2-[4-[5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]咪唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯

向3-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(250mg，527.52μmol，86.6％纯度，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加K₂CO₃(145.81mg，1.06mmol，2eq)和N-[2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，654.71μmol，73％纯度，1.24eq)。将所述混合物在25℃下搅拌6h。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.15)纯化以生成呈黄色胶状的N-[2-[2-[2-[4-[5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]咪唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，361.54μmol，68.5％产率，80.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.31(t,J＝5.7Hz,1H),7.95-7.87(m,1H),7.58(d,J＝6.4Hz,3H),7.47(d,J＝10.7Hz,2H),6.52(d,J＝8.9Hz,1H),5.08(s,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),4.17(t,J＝4.9Hz,2H),4.11-4.07(m,1H),3.79(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(s,4H),3.56-3.52(m,2H),3.32(d,J＝4.6Hz,2H),2.60(d,J＝5.3Hz,3H),1.39(s,9H)；ES-LCMS m/z 642.2[M+H]⁺。

步骤3：3-[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

向N-[2-[2-[2-[4-[5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]咪唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，361.54μmol，80％纯度，1eq)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。去除溶剂以生成呈绿色胶状的3-[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(170mg，142.62μmol，39.5％产率，55.0％纯度，TFA)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.25(t,J＝5.8Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.59(s,2H),7.56-7.53(m,2H),7.49-7.45(m,3H),6.50(d,J＝8.9Hz,1H),4.58(d,J＝5.5Hz,2H),4.14-4.11(m,2H),4.10-4.08(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.61-3.55(m,4H),3.01(s,2H),2.55-2.52(m,3H)；ES-LCMS m/z 542.2[M+H]⁺。

步骤4：N-[2-[2-[2-[4-[5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]咪唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]乙酰胺

向3-[1-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]咪唑-4-基]-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(100mg，147.71μmol，80％纯度，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加乙酰氯(10.44mg，132.94μmol，9.49μL，0.9eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C₁₈ 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化，随后冻干以生成呈黄色固体状的N-[2-[2-[2-[4-[5-(甲基氨磺酰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]咪唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙基]乙酰胺(12.96mg，20.90μmol，14.2％产率，100.0％纯度，HCl)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.88(s,1H),8.02-7.85(m,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.17-7.02(m,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.36(s,2H),3.84(t,J＝4.9Hz,2H),3.62-3.58(m,2H),3.52(dd,J＝2.7,5.4Hz,4H),3.16(q,J＝5.8Hz,2H),2.35(d,J＝4.2Hz,3H),1.78(s,3H)；ES-LCMS m/z 584.2[M+H]⁺。

T-C-156

步骤1：N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯甲酰胺

向3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酸(140mg，331.96μmol，89.0％纯度，1eq)于DMF(25mL)中的溶液中添加2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(344.38mg，2.32mmol，7eq)、HATU(151.47mg，398.35μmol，1.2eq)和N,N-二乙基乙胺(100.77mg，995.89μmol，138.61μL，3eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(40mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黑棕色固体状的N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(250mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步。ES-LCMS m/z 506.2[M+H]⁺。

步骤2：N-(2-(2-(2-乙酰胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯甲酰胺

向N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(133.40mg，263.88μmol，N/A纯度，1eq)于DCM(30mL)中的溶液中添加乙酰氯(20.71mg，263.88μmol，18.83μL，1eq)和TEA(80.11mg，791.64μmol，110.19μL，3eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，随后冻干以生成呈棕色固体状的N-[2-[2-(2-乙酰胺基乙氧基)乙氧基]乙基]-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯甲酰胺(45.54mg，82.25μmol，31.1％产率，98.9％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.97(s,1H),7.99(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,3H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(s,1H),6.58-6.45(m,2H),6.08(s,1H),4.60(s,2H),3.78(s,3H),3.67-3.62(m,6H),3.55-3.48(m,4H),3.40(d,J＝5.4Hz,2H),1.94(s,3H)；ES-LCMSm/z 548.3[M+H]⁺。

T-C-158

步骤1：4-溴-1-环丙基-三唑

向4-溴-1H-三唑(250mg，1.69mmol，1eq)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加2-(2-吡啶基)吡啶(263.89mg，1.69mmol，1eq)、Cu(OAc)₂(306.89mg，1.69mmol，1eq)、K₂CO₃(467.05mg，3.38mmol，2eq)和环丙基硼酸(217.70mg，2.53mmol，1.5eq)。将所述混合物在N₂气氛下在50℃下搅拌16h。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/DCM＝3/1，TLC:PE/DCM＝3/1，R_f＝0.60)纯化以生成呈无色油状的4-溴-1-环丙基-三唑(150mg，398.88μmol，23.6％产率，50.0％纯度)。ES-LCMS m/z188.1,190.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(1-环丙基三唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺

使4-溴-1-环丙基-三唑(120mg，319.11μmol，50％纯度，1eq)、N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(187.60mg，319.11μmol，80％纯度，1eq)、Pd(dppf)Cl₂(23.35mg，31.91μmol，0.1eq)、Cs₂CO₃(103.97mg，319.11μmol，1eq)于1,4-二噁烷(5mL)和H₂O(1mL)中的溶液脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：51％-81％，10min)纯化，随后冻干以生成呈黄色固体状的3-(1-环丙基三唑-4-基)-N-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯磺酰胺(24.08mg，53.34μmol，16.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm8.80(s,1H),8.50(t,J＝6.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(dd,J＝1.9,8.8Hz,1H),7.02(q,J＝5.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(tt,J＝3.8,7.5Hz,1H),2.36(d,J＝5.2Hz,3H),1.31-1.27(m,2H),1.20-1.15(m,2H)；ES-LCMS m/z 452.1[M+H]⁺。

T-C-162

步骤1：3-溴-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯

在0℃下在N₂气氛下向4-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(5g，21.73mmol，1eq)于DMF(30mL)中的溶液中逐滴添加NaH(1.74g，43.47mmol，60％纯度，2eq)。添加后，将所述混合物在25℃下搅拌30min。添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(4.31g，26.11mmol，1.2eq)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。在0℃下将所述混合物添加至饱和NH₄Cl水溶液中，用水(300mL)稀释并用EtOAc(300mL×3)萃取。用盐水(300mL×2)洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.72)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯(1.7g，4.34mmol，19.9％产率，95.7％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.57(s,1H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.37(s,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(s,3H)；LCMS m/z376.7[M+H]⁺。

步骤2：3-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯

向3-溴-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯(1.7g，4.53mmol，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(2.02g，5.44mmol，1.2eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(331.58mg，453.00μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f1＝0.60，R_f2＝0.42)显示起始材料保留并且检测到一个新斑点。用水(100mL)稀释所述混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.19)纯化以生成呈黄色固体状的3-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯(1.2g，3.01mmol，66.5％产率，94.5％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.54(d,J＝0.8Hz,1H),7.36(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H)；LCMS m/z 377.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸

向3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯(1.2g，3.19mmol，1eq)于H₂O(10mL)、MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加LiOH H₂O(669.04mg，15.94mmol，5eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。用水(100mL)稀释所述混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黄色固体状的3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸(700mg，1.93mmol，60.6％产率，100.0％纯度)。.¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 12.42(s,1H),8.67(d,J＝8.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.89(d,J＝1.1Hz,1H),7.81(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),3.78(s,3H)；LCMS m/z 363.2[M+H]⁺。

步骤4：N-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酰胺

向3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酸(100mg，276.01μmol，100％纯度，1eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(125.94mg，331.21μmol，1.2eq)和DIEA(107.02mg，828.03μmol，144.23μL，3eq)。将所述混合物在25℃下搅拌0.5h。添加2-甲氧基乙胺(103.65mg，1.38mmol，119.97μL，5eq)并将所得混合物在25℃下搅拌5h。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物并且通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-(2-甲氧基乙基)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯甲酰胺(61.73mg，131.86μmol，53.3％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm12.25(s,1H),8.60-8.55(m,2H),8.48-8.44(m,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.81(s,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.51-3.42(m,4H),3.28(s,3H)；LCMS m/z 420.2[M+H]⁺。

T-C-170

步骤1：3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

向3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1g，5.09mmol，1eq)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.11g，15.26mmol，3eq)、三甲基环硼氧烷(2.30g，9.16mmol，2.56mL，50％，1.8eq)和Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(415.47mg，508.76μmol，0.1eq)。用N₂使所述混合物鼓泡3min并在微波下在130℃下搅拌0.5h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.64)指示起始材料完全被消耗并且形成两个新斑点。用水(30mL)稀释所述混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.42)纯化以生成呈黄色固体状的3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg，2.70mmol，53.0％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.22(s,1H),7.47(s,1H),4.90-4.70(m,2H),2.18(s,3H)；ES-LCMS m/z 176.8[M+H]⁺。

步骤2：3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

在0℃下向3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(272.20mg，1.47mmol，95％，1.2eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(146.81mg，3.67mmol，60％，3eq)。搅拌0.5h后，添加3-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(500mg，1.22mmol，95％，1eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.55)指示起始材料完全被消耗并且形成两个新斑点。用H₂O(80mL)稀释残留物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用饱和NaCl(30mL)水溶液洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.50)纯化以生成呈白色固体状的3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(420mg，694.36μmol，56.8％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.45(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.11(s,2H),3.81(s,3H),2.61(s,3H),2.45(s,3H)；ES-LCMS m/z 544.0,546.0[M+H]⁺。

步骤3：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(350mg，578.64μmol，90％，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(438.28mg，1.16mmol，98％，2eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(33.43mg，28.93μmol，0.05eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.57)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。在减压下浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.35)纯化以生成呈黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(280mg，502.96μmol，86.9％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm11.88(s,1H),9.10(d,J＝9.0Hz,1H),8.43(s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝2.2,8.9Hz,1H),7.58(d,J＝5.2Hz,2H),7.37(s,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.81(d,J＝4.6Hz,6H),2.59(s,3H),2.50(s,3H)；ES-LCMS m/z 546.2[M+H]⁺。

步骤4：N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(230mg，413.14μmol，98％，1eq)于DCM(3mL)和TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，32.69eq)中的混合物在N₂气氛下在25℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.51)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。在减压下浓缩反应混合物以生成残留物。向残留物中添加饱和NaHCO₃水溶液(80mL)并用EtOAc(60mL×3)萃取所述混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1,，R_f＝0.32)纯化以生成呈黄色固体状的N-甲基-3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[3-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(120.57mg，277.17μmol，67.1％产率，97.8％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 11.88(s,1H),9.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(d,J＝1.0Hz,1H),4.33(q,J＝5.2Hz,1H),3.81(s,3H),2.68(d,J＝5.6Hz,3H),2.49(s,3H)；ES-LCMS m/z426.2[M+H]⁺。

T-C-58至T-C-99、T-C-108、T-C-110、T-C-113至T-C-117

将A001(80.0mg，0.30mmol，1.0当量)和B001(0.30mmol，1.0当量)溶解于DCM(3mL)和TFA(1mL)中。向所述混合物中添加NaBH(OAc)₃(189.9mg，0.90mmol，3.0当量)。将所述混合物在30℃下搅拌16小时。通过LCMS检查反应。过滤反应混合物并在减压下浓缩以生成残留物。通过逐滴添加饱和NH₃·H₂O水溶液将所得混合物调节至pH 10。一些产物从ACN(2mL)和H₂O(4mL)中沉淀出来。或者，通过制备型HPLC纯化粗产物以生成产物。

T-C-107、T-C-109、T-C-111、T-C-112、T-C-118

向溶解于MeOH(3mL)中的A001(80.0mg，0.30mmol，1.0当量)和B001(0.30mmol，1.0当量)中添加TEA(130.0ul，0.90mmol，3.0当量)和乙酸(300ul)。向所述混合物中添加甲基吡啶硼烷(96.3mg，0.90mmol，3.0当量)。将所述混合物在50℃下搅拌16小时。通过LCMS检查反应。过滤反应混合物并在减压下浓缩以生成残留物。通过逐滴添加饱和NH₃·H₂O水溶液将所得混合物调节至pH 10。一些产物从ACN(2mL)和H₂O(4mL)中沉淀出来。或者，通过制备型HPLC纯化粗产物以生成产物。

T-D-1

步骤1：5-溴-6-氯-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺

在-50℃下向5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(2.5g，8.59mmol，1eq)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加MeNH₂(1.62g，17.19mmol，33％纯度，2eq)并将所述混合物搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.59)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。用水(50mL)稀释反应物并用EtOAc(50mL×2)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈白色固体状的5-溴-6-氯-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺(2.4g，7.73mmol，90％产率，92％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.64(d,J＝4.4Hz,1H),2.76(d,J＝5.1Hz,4H)；ES-LCMS m/z 285.0,287.0,289.0[M+H]⁺。

步骤2：5-溴-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺

将5-溴-6-氯-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺(2.4g，7.73mmol，92％纯度，1eq)和[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(2.71g，15.47mmol，2.20mL，2eq)于DMSO(50mL)中的溶液在140℃下搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.35)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物倾倒至水(80mL)中，用EtOAc(80mL×2)萃取。用盐水(80mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.35)纯化以生成呈白色固体状的5-溴-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(3.45g，7.40mmol，95.7％产率，91.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),5.92(br s,1H),4.82(d,J＝5.9Hz,2H),4.41(q,J＝5.1Hz,1H),2.69(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 424.1,426.1[M+H]⁺。

步骤3：N-甲基-5-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺

向5-溴-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(4.2g，9.01mmol，91％纯度，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(4.83g，11.71mmol，90％纯度，1.3eq)于DMF(80mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(659.20mg，0.90mmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.24)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。去除溶剂并用饱和KF水溶液(200mL)处理残留物，并搅拌1h。过滤所述混合物并用EtOAc(400mL×2)洗涤滤饼。用盐水(200mL)洗涤有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/1至1/2，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.32)纯化以生成3.5g粗产物，用MeOH(30mL)湿磨所述粗产物以生成呈白色固体状的N-甲基-5-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(2.71g，6.37mmol，70.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm9.88(t,J＝5.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(d,J＝5.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(q,J＝4.8Hz,1H),4.87(d,J＝5.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.41(d,J＝5.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 426.2[M+H]⁺。

T-D-3

步骤1：5-溴-N-甲基-6-[[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶-3-磺酰胺

向5-溴-6-氯-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺(60mg，189.11μmol，90％纯度，1eq)于DMSO(2mL)中的溶液中添加(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(71.55mg，378.22μmol，2eq)。将所述混合物在140℃下搅拌16h。用水(20mL)稀释所述混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.4)纯化以生成呈浅黄色固体状的5-溴-N-甲基-6-[[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(83mg，179.92μmol，95.1％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),5.41-5.35(m,1H),4.23(s,1H),2.67(d,J＝5.5Hz,3H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 440.1[M+H]⁺。

步骤2：N-甲基-5-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶-3-磺酰胺

向5-溴-N-甲基-6-[[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(83mg，179.92μmol，95％纯度，1eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(140.58mg，359.83μmol，95％纯度，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(13.16mg，17.99μmol，0.1eq)。将所述混合物在130℃下搅拌3h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：46％-76％，10min)纯化，随后冻干以生成呈黑棕色固体状的N-甲基-5-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[[(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(17.54mg，39.91μmol，22.1％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.80(d,J＝7.3Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,3H),7.32(d,J＝1.1Hz,1H),5.50(m,J＝7.0Hz,1H),4.26(q,J＝5.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.64(d,J＝5.5Hz,3H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 440.2[M+H]⁺。

T-D-5

步骤1：5-[1-(2-甲氧基乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺

向5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(100mg，243.07μmol，1eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(67.19mg，486.14μmol，2eq)和1-溴-2-甲氧基乙烷(33.78mg，243.07μmol，22.83μL，1eq)。将所述混合物在25℃下搅拌16h。过滤所述混合物并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：AgelaDuraShell C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：46％-76％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的5-[1-(2-甲氧基乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(36.58mg，76.36μmol，31.4％产率，98.3％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm9.91(t,J＝5.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),4.87(d,J＝5.9Hz,2H),4.22(t,J＝5.1Hz,2H),3.67(t,J＝5.1Hz,2H),3.27(s,3H),2.41(d,J＝4.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 470.0[M+H]⁺。

T-D-6

步骤1：N-甲基-5-[1-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-4-基]-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺

向(2S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(44.98mg，486.14μmol，38.12μL，2eq)和KI(80.70mg，486.14μmol，2eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(100mg，243.07μmol，100％，1eq)和K₂CO₃(67.19mg，486.14μmol，2eq)。将所述混合物在60℃下搅拌12h。过滤反应混合物以生成液体，所述液体通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：43％-73％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-5-[1-[[(2R)-环氧乙烷-2-基]甲基]咪唑-4-基]-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(20.51mg，43.88μmol，18.1％产率，100.0％纯度，[□]^31.7 _D＝+1.111(MeOH，c＝0.18g/100mL))。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.77(t,J＝5.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.60-7.56(m,3H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝1.1Hz,1H),4.92(d,J＝5.6Hz,2H),4.45-4.35(m,2H),3.97(dd,J＝6.3,14.8Hz,1H),3.30(qd,J＝3.0,6.2Hz,1H),2.93(t,J＝4.2Hz,1H),2.68(d,J＝5.5Hz,3H),2.57(dd,J＝2.4,4.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z 468.1[M+H]⁺。

T-D-10

步骤1：5-[1-(2-氯乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺

向5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(100mg，243.07μmol，100％纯度，1eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(100.78mg，729.22μmol，3eq)和1-溴-2-氯-乙烷(52.29mg，364.61μmol，30.22μL，1.5eq)。将所述混合物在25℃下搅拌8h。通过添加H₂O(20mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化以生成呈白色固体状的5-[1-(2-氯乙基)咪唑-4-基]-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(43.57mg，91.94μmol，37.8％产率，100.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝2.0,4.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),4.42(t,J＝5.6Hz,2H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(d,J＝4.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 474.1[M+H]⁺。

T-D-11

步骤1：N-甲基-5-(1-甲基咪唑-2-基)-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺

在N₂气氛下在-30℃向1-甲基咪唑(500mg，6.09mmol，485.44μL，18.13eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，2.38mL，17.68eq)。将所述混合物在0℃下搅拌0.5h。添加三丁基(氯)锡烷(2.27g，6.97mmol，1.88mL，20.76eq)。将所述混合物在N₂气氛下在0℃下搅拌0.5h并在25℃下搅拌1h。添加5-溴-N-甲基-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(150mg，335.90μmol，95％纯度，1eq)和Pd(dppf)Cl₂(95.00mg，129.83umol，3.87e-1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。用水(50mL)稀释所述混合物并添加KF(5g)。将所述混合物在25℃下搅拌1h并用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.20)并通过制备型HPLC(柱：Boston PrimeC18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：47％-77％，10min)纯化并冻干以生成呈白色固体状的N-甲基-5-(1-甲基咪唑-2-基)-6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]吡啶-3-磺酰胺(25.36mg，58.85μmol，17.5％产率，98.7％纯度)。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δppm 8.52(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(s,1H),7.18(s,1H),4.82(s,2H),3.74(s,3H),2.58(s,3H)；ES-LCMS m/z 426.2[M+H]⁺。

T-E-1

步骤1：[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲醇

在0℃下向LiAlH₄(84.28mg，2.22mmol，2eq)于THF(5mL)中的溶液中添加3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(200mg，1.11mmol，1eq)并在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.60)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。通过10％NaOH水溶液(0.5mL)淬灭所述混合物并过滤沉淀出的固体，并浓缩滤液以生成呈无色油状的[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲醇(180mg，975.08μmol，87.8％产率，90％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 3.67(s,2H),1.92(s,6H)。

步骤2：甲烷磺酸[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲酯

在0℃下向[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲醇(180mg，975.08μmol，90％纯度，1eq)和Et₃N(197.33mg，1.95mmol，271.44μL，2eq)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(170mg，1.48mmol，114.86μL，1.52eq)，并将所述混合物在25℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.67)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭所述混合物并用DCM(15mL×2)萃取。合并的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以生成呈无色胶状的甲烷磺酸[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲酯(230mg，894.65μmol，91.8％产率，95.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm4.25(s,2H),3.02(s,3H),2.02(s,6H)。

步骤3：N-[(1S,5R)-3-[[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯酰胺

向N-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯酰胺(120mg，360.61μmol，80％纯度，1eq，TFA)和甲烷磺酸[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲酯(92.71mg，360.61μmol，95％纯度，1eq)于ACN(3mL)中的溶液中添加K₂CO₃(149.52mg，1.08mmol，3eq)和KI(5.99mg，36.06μmol，0.1eq)。将所述混合物在60℃下搅拌16h。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：48％-78％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-[(1S,5R)-3-[[3-(三氟甲基)-1-双环[1.1.1]戊基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯酰胺(18.28mg，60.87μmol，16.9％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 6.26(d,J＝16.9Hz,1H),6.01(dd,J＝10.4,16.9Hz,1H),5.61(d,J＝10.2Hz,1H),5.54(br s,1H),3.17(d,J＝8.9Hz,2H),3.02(d,J＝2.0Hz,1H),2.51(s,2H),2.37(d,J＝8.4Hz,2H),1.86(s,6H),1.61(s,2H)；ES-LCMS m/z 301.2[M+H]⁺。

T-E-8

步骤1：[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛基]甲醇

在25℃下向4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(300mg，1.35mmol，1eq)于THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH₄(102.49mg，2.70mmol，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.59)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。通过10％NaOH水溶液(0.5mL)淬灭所述混合物并过滤沉淀出的固体，并浓缩滤液以生成呈无色胶状的[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛基]甲醇(280mg，1.28mmol，94.6％产率，95.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 3.30(s,2H),1.76-1.65(m,6H),1.51-1.41(m,6H)。

步骤2：4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛

向[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛基]甲醇(50mg，228.12μmol，95％纯度，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加PCC(98.35mg，456.25μmol，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.75)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.75)纯化以生成呈黄色油状的4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(50mg，223.08μmol，97.8％产率，92.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.47(s,1H),1.76-1.69(m,12H)。

步骤3：N-[(1R,5S)-3-[[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯酰胺

向N-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯酰胺(120mg，360.61μmol，80％纯度，1eq,TFA)和TEA(36.49mg，360.61μmol，50.19μL，1eq)于MeOH(10mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(47.43mg，211.62μmol，92％纯度)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。添加NaBH₃CN(67.98mg，1.08mmol，3eq)并将所述混合物在25℃下搅拌16h。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：51％-81％，10min)纯化，随后冻干以生成呈白色固体状的N-[(1R,5S)-3-[[4-(三氟甲基)-1-双环[2.2.2]辛基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]丙-2-烯酰胺(24.64mg，71.96μmol，20.0％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 6.31-6.22(m,1H),6.01(dd,J＝10.3,17.1Hz,1H),5.61(dd,J＝1.1,10.1Hz,1H),5.49(br s,1H),3.13(d,J＝8.8Hz,2H),3.02(d,J＝1.7Hz,1H),2.48(d,J＝8.3Hz,2H),2.13(s,2H),1.68-1.59(m,6H),1.49(s,2H),1.43-1.32(m,6H)；ES-LCMS m/z 343.2[M+H]⁺。

T-E-9

步骤1：(2-溴-4-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向2-溴-4-硝基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(1.10g，2.67mmol，91.1％纯度，1eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加(Boc)₂O(1.75g，8.00mmol，1.84mL，3eq)和DMAP(325.66mg，2.67mmol，1eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。浓缩反应混合物以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，R_f＝0.51)纯化以生成呈白色固体状的N-(2-溴-4-硝基苯基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.15g，2.40mmol，89.9％产率，98.7％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.49(br s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),5.20(d,J＝14.1Hz,1H),4.39(d,J＝15.7Hz,1H),1.57-1.40(m,9H)；ES-LCMS m/z 375.3[M-Boc+H]⁺。

步骤2：(4-氨基-2-溴苯基)(4-(三氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向N-(2-溴-4-硝基-苯基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.11g，2.31mmol，98.7％，1eq)于EtOH(5mL)和H₂O(5mL)中的溶液中添加Fe(646.28mg，11.57mmol，5eq)和NH₄Cl(1.24g，23.15mmol，10eq)。将所述混合物在80℃下搅拌1h。通过添加水(40mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黄色固体状的N-(4-氨基-2-溴-苯基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.01g，2.06mmol，89.1％产率，91.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(s,2H),6.95-6.88(m,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.50-6.39(m,1H),5.20(d,J＝14.9Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.72(s,2H),1.38(s,9H)；ES-LCMS m/z 391.0[M-Boc+H]⁺。

步骤3：(4-丙烯酰胺基-2-溴苯基)(4-(三氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向N-(4-氨基-2-溴-苯基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，539.00μmol，96％纯度，1eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(73.18mg，808.49μmol，65.92μL，1.5eq)和DIEA(139.32mg，1.08mmol，187.77μL，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.43)纯化以生成呈无色油状的N-[2-溴-4-(丙-2-烯酰基氨基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(243mg，486.66μmol，90.2％产率，100％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.60-7.53(m,2H),7.40-7.29(m,3H),7.26-7.18(m,1H),6.92-6.75(m,1H),6.46(d,J＝16.8Hz,1H),6.21(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),5.84-5.74(m,1H),5.21(d,J＝15.3Hz,1H),4.30(s,1H),4.26(s,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,1H),2.06(s,1H),1.63-1.52(m,9H),1.33-1.25(m,2H)；ES-LCMS m/z 521.1[M+H]⁺。

步骤4：(4-丙烯酰胺基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)(4-(三氟甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯

向N-[2-溴-4-(丙-2-烯酰基氨基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，400.54μmol，100％，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(234.73mg，600.82μmol，95％，1.5eq)于DMF(7mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(29.31mg，40.05μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌1h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至4/5，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.20)纯化以生成呈黄色固体状的N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(丙-2-烯酰基氨基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，199.80μmol，49.8％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.86(s,1H),7.55-7.43(m,4H),7.34(d,J＝7.8Hz,3H),6.88(br s,1H),6.73(d,J＝7.0Hz,1H),6.45-6.35(m,1H),6.25-6.14(m,1H),5.76(d,J＝10.6Hz,1H),5.18(d,J＝14.5Hz,1H),4.18-4.07(m,1H),4.11(d,J＝13.7Hz,1H),3.67(s,3H),1.26(s,9H)；ES-LCMS m/z 501.2[M+H]⁺。

步骤5：N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺

向N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-(丙-2-烯酰基氨基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，199.80μmol，100％，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，135.20eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(30mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShellC18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化并冻干以生成呈黄色固体状的N-[3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]丙-2-烯酰胺(10.48mg，26.17μmol，13.1％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.35(br s,1H),7.92(s,1H),7.57-7.45(m,5H),7.24(br s,1H),7.08-6.94(m,2H),6.47-6.36(m,2H),6.26-6.14(m,1H),5.71(d,J＝11.3Hz,1H),4.53(s,2H),3.74(s,3H)；ES-LCMS m/z 401.2[M+H]⁺。

T-E-10和T-E-11(T-E-25的异构体)

向3-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(600mg，1.13mmol，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(348.48mg，2.26mmol，383.79μL，2eq)于1,4-二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(737.21mg，2.26mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl₂(82.78mg，113.13μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.59)纯化以生成呈白色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-乙烯基-苯磺酰胺(500mg，1.04mmol，91.6％产率，98.9％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.53(s,1H),7.98-7.90(m,2H),7.76(dt,J＝2.2,8.9Hz,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.93-6.82(m,5H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),5.58(d,J＝11.0Hz,1H),4.13(s,2H),3.81(s,3H),2.63(s,3H)；ES-LCMS m/z478.6[M+H]⁺。

步骤2：N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-乙烯基-苯磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-乙烯基-苯磺酰胺(500mg，1.04mmol，98.9％纯度，1eq)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.52g，13.37mmol，989.70μL，12.90eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，R_f＝0.49)纯化以生成呈无色油状的N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-乙烯基-苯磺酰胺(300mg，805.09μmol，77.7％产率，95.9％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.50(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(dt,J＝2.1,8.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.90-6.80(m,2H),5.83(d,J＝17.4Hz,1H),5.56(d,J＝11.2Hz,1H),4.51(q,J＝5.1Hz,1H),2.72(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 358.1[M+H]⁺。

步骤3：3-[(5S)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺和3-[(5R)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-3-乙烯基-苯磺酰胺(270mg，724.58μmol，95.9％，1eq)和二溴甲酮肟(293.94mg，1.45mmol，2eq)于EtOAc(10mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(608.70mg，7.25mmol，281.80μL，10eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，随后冻干以生成混合物，所述混合物通过手性SFC柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％ NH₃ H₂O MEOH]；B％：40％-40％)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(10mL)和H₂O(20mL)中并冻干以生成呈黄色固体状的3-[(5S)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(44.51mg，92.87μmol，12.8％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝1.658，ee＝100％，[α]^31.4 _D＝-44.4(CH₃OH，c＝0.054g/100mL))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.51(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.40(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.81(t,J＝11.1Hz,1H),4.41(s,1H),3.62-3.52(m,1H),3.49-3.38(m,1H),2.71(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z479.0481.0[M+H]⁺。在减压下浓缩峰2以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(10mL)和H₂O(20mL)中并冻干以生成呈黄色固体状的3-[(5R)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(48.81mg，101.84μmol，14.1％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝1.982，ee＝100％，[α]^31.4 _D＝+40.0(CH₃OH，c＝0.050g/100mL))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.51(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.39(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.81(t,J＝11.1Hz,1H),4.35(d,J＝4.9Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.71(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z479.1,481.1[M+H]⁺。

T-E-12和T-E-13(T-E-26的异构体)

步骤1：5-溴-2-碘-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺

向5-溴-2-碘-苯胺(2.5g，8.39mmol，1eq)和4-(三氟甲基)苯甲醛(4.38g，25.17mmol，3.37mL，3eq)于MeOH(25mL)中的溶液中添加AcOH(50.39mg，839.16μmol，47.99μL，0.1eq)。将所述混合物在60℃下搅拌4h。在25℃下添加NaBH₃CN(2.64g，41.96mmol，5eq)。将所述混合物在60℃下搅拌12h。去除溶剂，并且通过添加水(200mL)淬灭残留物并用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.70)纯化以生成呈黄色油状的5-溴-2-碘-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(1.88g，3.67mmol，43.7％产率，89.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),6.64-6.58(m,2H),4.72(s,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z 455.9,457.9[M+H]⁺。

步骤2：N-(5-溴-2-碘-苯基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

向5-溴-2-碘-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(1.88g，3.67mmol，89％，1eq)于THF(20mL)中的溶液中添加DMAP(448.24mg，3.67mmol，1eq)和Boc₂O(2.40g，11.01mmol，2.53mL，3eq)。将所述混合物在20℃下搅拌12h。去除溶剂以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至10/1，TLC：PE/EtOAc＝10/1，R_f＝0.8)纯化以生成呈绿色固体状的N-(5-溴-2-碘-苯基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.23g，粗物质)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(s,1H),5.16(d,J＝15.2Hz,1H),4.27(d,J＝14.9Hz,1H),1.57(s,9H)；ES-LCMS m/z 499.9,421.9[M-t-Bu+H]⁺。

步骤3：N-[5-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

使N-(5-溴-2-碘-苯基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.73mmol，96.3％纯度，1eq)、三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(662.53mg，1.73mmol，97％纯度，1eq)和Pd(dppf)Cl₂(126.70mg，173.15μmol，0.1eq)于DMF(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在120℃下搅拌4h。通过添加水(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈黑棕色油状的N-[5-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(530mg，934.66μmol，54.0％产率，90.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(s,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,2H),6.94(s,1H),6.82(s,1H),5.15(d,J＝14.4Hz,1H),4.18(d,J＝14.9Hz,1H),3.66(s,3H),1.26(s,9H)；ES-LCMS m/z 510.1,512.1[M+H]⁺。

步骤4：N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-5-乙烯基-苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

使N-[5-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(530mg，934.66μmol，90％，1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(287.90mg，1.87mmol，317.07μL，2eq)、Pd(dppf)Cl₂(68.39mg，93.47μmol，0.1eq)、Cs₂CO₃(761.33mg，2.34mmol，2.5eq)于1,4-二噁烷(4.5mL)和H₂O(1.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，并将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.40)纯化以生成呈黄色油状的N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-5-乙烯基-苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(219mg，464.34μmol，49.7％产率，97.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,3H),7.47(s,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,3H),6.85(s,1H),6.74(s,1H),6.57(dd,J＝10.9,17.5Hz,1H),5.55(d,J＝17.4Hz,1H),5.18(d,J＝10.8Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),3.67(s,3H),1.25(s,9H)；ES-LCMS m/z 458.1[M+H]⁺。

步骤5：N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-5-乙烯基-苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

向N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)-5-乙烯基-苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(169mg，358.33μmol，97％，1eq)和二溴甲酮肟(109.02mg，537.49μmol，1.5eq)于EtOAc(3mL)中的溶液中添加NaHCO₃(301.02mg，3.58mmol，10eq)。将所述混合物在25℃下搅拌4h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成呈黄色固体状的N-[5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(248mg，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.10(s,1H),7.64(s,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.51-7.47(m,1H),6.95-6.82(m,2H),6.68(s,1H),5.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.30-5.08(m,2H),3.71(s,3H),3.59-3.45(m,2H),1.54(s,9H)。

步骤6：(S)-5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯胺和(R)-5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯胺

向N-[5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(248mg，428.02μmol，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(184.80mg，1.62mmol，120μL，3.79eq)。将所述混合物在25℃下搅拌1h。通过添加水(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(60mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.05)纯化以生成化合物，所述化合物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％ NH₃H₂O ETOH]；B％：50％-50％)分离以生成峰1和峰2。峰1通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：52％-82％，10min)纯化并冻干以生成呈白色固体状的(S)-5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯胺(10.44mg，21.35μmol，5.0％产率，98.5％纯度，SFC：R_t＝2.143，ee＝98.2％，[α]^32.0 _D＝+180.0(MeOH，c＝0.02g/100mL))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.52(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(s,1H),5.57-5.47(m,1H),4.55(s,2H),3.77(s,3H),3.50(dd,J＝10.9,17.2Hz,1H),3.07(dd,J＝8.9,17.2Hz,1H)；ES-LCMS m/z478.8,480.8[M+H]⁺。峰2通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：51％-81％，10min)纯化并冻干以生成呈白色固体状的(R)-5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯胺(9.5mg，18.99μmol，4.4％产率，95.9％纯度，SFC：R_t＝2.482，ee＝98.8％，ee＝98.8％，[α]^32.0 _D＝-187.5(MeOH，c＝0.016g/100mL))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.52(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(s,1H),5.52(dd,J＝8.9,10.9Hz,1H),4.55(s,2H),3.77(s,3H),3.50(dd,J＝10.9,17.2Hz,1H),3.07(dd,J＝8.8,17.1Hz,1H)；ES-LCMS m/z 479.0,481.0[M+H]⁺。

T-E-14

步骤1：N-(2-溴-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在0℃下向5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.84g，11.36mmol，1eq)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(1.36g，34.09mmol，60％，3eq)。将所述混合物搅拌30min。在0℃下添加2-溴-1-氟-4-硝基-苯(2.5g，11.36mmol，1eq)并将所述混合物在25℃下搅拌12h。用水(50mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至10/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.65)纯化以生成呈黄色固体状的N-(2-溴-4-硝基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(850mg，2.00mmol，17.6％产率，85.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.76(d,J＝9.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),7.87(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 363.9[M+H]⁺。

步骤2：2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N¹-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯-1,4-二胺

在N₂气氛下向N-(2-溴-4-硝基-苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700mg，1.93mmol，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(1.58g，3.87mmol，91％，2eq)于DMF(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(70.73mg，96.66μmol，0.05eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌12h。将反应混合物分配于水(50mL)与EtOAc(100mL×3)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法(纯PE至PE/EtOAc＝0/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.34)纯化以生成呈黄色油状的2-(1-甲基咪唑-4-基)-N¹-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯-1,4-二胺(300mg，648.04μmol，33.5％产率，72.1％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 9.41(s,1H),8.40(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.43(m,2H),7.27(s,1H),7.18-7.01(m,2H),6.74-6.57(m,2H),3.71(s,3H)；ES-LCMS m/z 334.3[M+H]⁺。

步骤3：N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺

在N₂气氛下在0℃下向2-(1-甲基咪唑-4-基)-N¹-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯-1,4-二胺(230mg，496.83μmol，72％，1eq)和Et₃N(150.82mg，1.49mmol，207.46μL，3eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加丙-2-烯酰氯(58.46mg，645.88μmol，52.66μL，1.3eq)。将所述混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物分配于水(30mL)与EtOAc(50mL×3)之间。分离有机相，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化以生成呈白色固体状的N-[3-(1-甲基咪唑-4-基)-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺(85.15mg，215.43μmol，43.4％产率，98.2％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 11.30(s,1H),8.44(s,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(dd,J＝2.0,8.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.18(s,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.49-6.40(m,1H),6.35-6.24(m,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),3.68(s,3H)；ES-LCMS m/z388.2[M+H]⁺。

T-E-15和T-E-16(T-E-27的异构体)

步骤1：3-[(5S)-3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺

向3-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(900mg，723.35μmol，38.5％纯度，1eq)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl水溶液(2mL)。将所述混合物在40℃下搅拌12h。通过添加饱和NaHCO₃(100mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C₁₈ 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％NH₃ H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化，随后冻干以生成混合物，所述混合物通过手性SFC(柱：柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％ NH₃·H₂OEtOH]；B％：25％-20％)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(10mL)和H₂O(20mL)中，接着冻干以生成呈白色固体状的3-[(5S)-3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]苯磺酰胺(48.36mg，111.22μmol，15.4％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝1.382，ee＝99.84％，[α]^31.4 _D＝-46.15(CH₃OH，c＝0.052g/100mL))。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.51(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.42(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.88(t,J＝11.1Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),3.56-3.37(m,2H),2.71(d,J＝5.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 435.1,437.1[M+H]⁺。

T-E-17和T-E-18(T-E-28的异构体)

步骤1：5-溴-6-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺

向5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰氯(1.0g，3.44mmol，1eq)和Et₃N(695.58mg，6.87mmol，956.78μL，2eq)于THF(10mL)中的溶液中添加1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-甲胺(571.67mg，3.78mmol，1.1eq)。将所述混合物在-30℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.56)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。将所述混合物倾倒至水(50mL)中，并且过滤沉淀出的固体并干燥以生成呈浅黄色固体状的5-溴-6-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺(1.1g，2.49mmol，72.6％产率，92.0％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),6.90-6.85(m,2H),4.18(s,2H),3.81(s,3H),2.70(s,3H)；ES-LCMS m/z 405.0,407.0[M+H]⁺。

步骤2：6-氨基-5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺

向5-溴-6-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺(950mg，2.15mmol，92％纯度，1eq)于THF(5mL)中的溶液中添加NH₃.H₂O(1.48mL，28％纯度，5eq)。将所述混合物在微波下在100℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.31)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。去除溶剂以生成呈黄色固体状的6-氨基-5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺(860mg，2.12mmol，98.2％产率，95.0％纯度)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(br s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,3H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),3.75(s,3H)。

步骤3：5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-磺酰胺

向6-氨基-5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺(510mg，1.25mmol，95％纯度，1eq)和1-碘-4-(三氟甲基)苯(409.42mg，1.51mmol，221.31μL，1.2eq)于苯甲醚(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(42.24mg，188.15μmol，0.15eq)、xantphos(72.58mg，125.43μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(613.02mg，1.88mmol，1.5eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌16h。去除溶剂并用EtOAc(30mL)处理残留物。过滤所述混合物并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.57)纯化以生成呈黄色固体状的5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-磺酰胺(587mg，1.05mmol，83.8％产率，95.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),4.14(s,2H),3.81(s,3H),2.65(s,3H)；ES-LCMS m/z530.0,532.0[M+H]⁺。

步骤4：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺

向5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-磺酰胺(587mg，1.05mmol，95％纯度，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(323.88mg，2.10mmol，356.70μL，2eq)于1,4-二噁烷(18mL)和H₂O(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(76.94mg，105.15μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(685.17mg，2.10mmol，2eq)。将所述混合物在N₂气氛下在90℃下搅拌16h。去除溶剂并用EtOAc(20mL)处理残留物。过滤所述混合物并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，R_f＝0.49)纯化以生成呈黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(350mg，732.99μmol，69.7％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,3H),6.75(dd,J＝11.1,17.3Hz,1H),5.84(d,J＝17.2Hz,1H),5.71(d,J＝11.1Hz,1H),4.13(s,2H),3.80(s,3H),2.63(s,3H)；ES-LCMS m/z 478.2[M+H]⁺。

步骤5：N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(300mg，628.27μmol，100％纯度，1eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。将所述混合物在25℃下搅拌16h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.58)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。浓缩所述混合物以生成呈灰白色固体状的N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(330mg，616.07μmol，98.1％产率，88.0％纯度，TFA)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δppm 8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(dd,J＝10.9,17.2Hz,1H),5.91(d,J＝17.1Hz,1H),5.62(d,J＝11.0Hz,1H),2.59(s,3H)。

步骤6：5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-磺酰胺

向N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(330mg，616.07μmol，88％纯度，1eq，TFA)和二溴甲酮肟(249.92mg，1.23mmol，2eq)于EtOAc(20mL)中的溶液中添加NaHCO₃(517.54mg，6.16mmol，10eq)。将所述混合物在25℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.78)指示起始材料完全被消耗并且形成一个新斑点。过滤所述混合物并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至2/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.78)纯化以生成呈黄色固体状的5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-磺酰胺(290mg，574.83μmol，93.3％产率，95.0％纯度)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.64-7.57(m,2H),5.77(t,J＝11.2Hz,1H),4.39(q,J＝5.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),3.56(dd,J＝1.8,11.4Hz,2H),2.71(d,J＝5.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 479.0,481.0[M+H]⁺。

步骤7：(S)-5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺

化合物5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-磺酰胺(100mg，198.22μmol，95％纯度，1eq)通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH₃H₂O EtOH]；B％：30％-30％)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(10mL)和H₂O(20mL)中并冻干以生成呈白色固体状的(S)-5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(32.79mg，68.42μmol，34.5％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝1.372，ee＝100％，[□]^28.6 _D＝-5.00(MeOH，c＝0.08g/100mL)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.64-7.58(m,2H),5.77(t,J＝11.2Hz,1H),4.44(q,J＝5.2Hz,1H),3.62-3.51(m,2H),2.71(d,J＝5.3Hz,3H)；ES-LCMSm/z 478.9,480.9[M+H]⁺，并且在减压下浓缩峰2以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(10mL)和H₂O(20mL)中并冻干以生成呈白色固体状的(R)-5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(31.64mg，66.02μmol，33.3％产率，100.0％纯度，SFC：R_t＝1.596，ee＝100％，[□]^28.8 _D＝+6.67(MeOH，c＝0.09g/100mL)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.63-7.59(m,2H),5.77(t,J＝11.1Hz,1H),4.48(q,J＝5.3Hz,1H),3.62-3.51(m,2H),2.70(d,J＝5.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 479.0,481.0[M+H]⁺。

T-E-19和T-E-20(T-E-29的异构体)

步骤1：4-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯胺

向4-溴-2-碘-苯胺(2g，6.71mmol，1eq)和三丁基-(1-甲基咪唑-4-基)锡烷(2.72g，6.71mmol，91.5％，1eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(491.22mg，671.32μmol，0.1eq)。将所述混合物在N₂气氛下在130℃下搅拌12h。用水(100mL)稀释所述混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.30)纯化以生成呈黄色油状的4-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯胺(1g，3.25mmol，48.5％产率，82.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 7.47-7.42(m,2H),7.13-7.06(m,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),5.72-5.34(m,2H),3.72(s,3H)；ES-LCMS m/z 252.0,254.0[M+H]⁺。

步骤2：2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-乙烯基-苯胺

向4-溴-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯胺(1g，3.25mmol，82.0％，1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(1.00g，6.51mmol，1.10mL，2eq)于1,4-二噁烷(30mL)和H₂O(6mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(237.99mg，325.25μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(3.18g，9.76mmol，3eq)。将所述混合物在N₂气氛下在100℃下搅拌2h。用水(100mL)稀释所述混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至0/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.35)纯化以生成呈棕色油状的2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-乙烯基-苯胺(500mg，2.16mmol，66.4％产率，86.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.68(s,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),6.43(s,2H),5.53(dd,J＝1.2,17.6Hz,1H),4.94(dd,J＝1.0,10.8Hz,1H),3.70(s,3H)；ES-LCMS m/z 200.3[M+H]⁺。

步骤3：4-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯胺

向2-(1-甲基咪唑-4-基)-4-乙烯基-苯胺(500mg，2.16mmol，86.0％，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加NaHCO₃(1.81g，21.58mmol，839.35μL，10eq)和二溴甲酮肟(656.59mg，3.24mmol，1.5eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝0/1，TLC：PE/EtOAc＝0/1，R_f＝0.20)纯化以生成呈黄色油状的4-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯胺(150mg，434.35μmol，20.1％产率，93.0％纯度)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 7.47(s,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.01-6.99(m,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),5.57(t,J＝10.2Hz,2H),3.80-3.71(m,3H),3.51(dd,J＝10.8,17.3Hz,1H),3.23(dd,J＝9.8,17.3Hz,1H),2.98-1.99(m,1H)；ES-LCMS m/z 321.1,323.1[M+H]⁺。

步骤4：4-[(5S)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺和4-[(5R)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺

向4-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-2-(1-甲基咪唑-4-基)苯胺(120mg，347.48μmol，93.0％，1eq)于THF(5mL)中的溶液中添加DIEA(134.73mg，1.04mmol，181.57μL，3eq)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(166.12mg，694.95μmol，107.17μL，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌12h。用水(30mL)稀释所述混合物并用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％ NH₃ H₂O+10mMNH₄HCO₃)-ACN]；B％：60％-90％，10min)纯化，随后冻干以生成产物。所述产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*50mm，10μm)；流动相：[0.1％ NH₃ H₂O EtOH]；B％：60％-60％)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(20mL)和H₂O(40mL)中并冻干以生成呈白色固体状的4-[(5S)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(24.61mg，50.72μmol，14.6％产率，98.8％纯度，SFC：R_t＝2.248，ee＝100％，[α]^26.8 _D＝+140.000(MeOH，c＝0.180g/100mL))。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.52(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝10.2Hz,3H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.00(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.57(t,J＝10.2Hz,1H),4.56(s,2H),3.77(s,3H),3.50(dd,J＝10.7,17.4Hz,1H),3.23(dd,J＝9.8,17.3Hz,1H)；ES-LCMS m/z478.9,480.9[M+H]⁺。在减压下浓缩峰2以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(20mL)和H₂O(40mL)中并冻干以生成呈白色固体状的4-[(5R)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-2-(1-甲基咪唑-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺(24.58mg，50.61μmol，14.6％产率，98.7％纯度，SFC：R_t＝3.301，ee＝100％，[α]^26.8 _D＝-198.71(MeOH，c＝0.155g/100mL))。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.54(s,1H),7.58-7.55(m,2H),7.49(d,J＝9.2Hz,3H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.00(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),5.57(t,J＝10.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.77(s,3H),3.50(dd,J＝10.8,17.3Hz,1H),3.23(dd,J＝9.8,17.3Hz,1H)；ES-LCMS m/z478.9,480.9[M+H]⁺。

T-E-21和T-E-22(T-E-30的异构体)

步骤1：(S)-5-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺

向5-(3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-磺酰胺(185mg，366.70μmol，95％纯度，1eq)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，0.5mL)。将所述混合物在40℃下搅拌16h。去除溶剂并用水(10mL)处理残留物，用饱和NaHCO₃水溶液调节至pH 8并用EtOAc(20mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.71)纯化以生成产物，所述产物通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH₃H₂O EtOH]；B％：35％-35％)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰1以生成残留物，将所述残留物溶解于MeCN(10mL)和H₂O(20mL)中并冻干以生成呈白色固体状的(S)-5-(3-氯-4,5-二氢异噁唑-5-基)-N-甲基-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-磺酰胺(43.65mg，97.09μmol，26.5％产率，96.7％纯度，SFC：R_t＝1.279，ee＝99.4％，[□]^24.4 _D＝-24.24(MeOH，c＝0.0825g/100mL)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 8.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.70-7.68(m,3H),7.64-7.58(m,2H),5.84(t,J＝11.2Hz,1H),4.41(br s,1H),3.62-3.41(m,2H),2.71(d,J＝5.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z435.0[M+H]⁺。

T-E-23和T-E-24(T-E-31的异构体)

步骤1：5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡啶-3-磺酰胺

向5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(91.11mg，562.00μmol，1.5eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(59.94mg，1.50mmol，60％纯度，4eq)并将所述混合物在0℃下搅拌0.5h。添加5-溴-6-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-吡啶-3-磺酰胺胺(160mg，374.67μmol，95％纯度，1eq)并将所述混合物在25℃下搅拌3h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物。向所述残留物中添加MeOH(5mL)并将所述混合物在25℃下搅拌2h。过滤浆液并用MeOH(3mL×2)冲洗滤饼。收集固体并在真空中干燥以生成呈白色固体状的5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(160mg，301.12μmol，80.8％产率，100.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.21(s,1H),8.72(s,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.28-8.19(m,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),4.16(s,2H),3.74(s,3H),2.60(s,3H)；ES-LCMS m/z 533.0[M+H]⁺。

步骤2：N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺

向5-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(260mg，489.32μmol，100％纯度，1eq)于1,4-二噁烷(6mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(301.45mg，1.96mmol，331.99μL，4eq)、Pd(dppf)Cl₂(35.80mg，48.93μmol，0.1eq)和Cs₂CO₃(318.86mg，978.64μmol，2eq)。将所述混合物在N₂气氛下在90℃下搅拌12h。用H₂O(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，R_f＝0.35)纯化以生成呈黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(200mg，409.62μmol，83.7％产率，98.0％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.79(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.86(m,2H),6.82(dd,J＝11.0,17.3Hz,1H),5.86(d,J＝17.3Hz,1H),5.74(d,J＝11.0Hz,1H),4.16(s,2H),3.81(s,3H),2.66(s,3H)；ES-LCMS m/z 479.6[M+H]⁺。

步骤3：N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(200mg，409.62μmol，98％纯度，1eq)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.51g，13.24mmol，980.00μL，32.31eq)。将所述混合物在25℃下搅拌3h。去除溶剂以生成呈黄色固体状的N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(140mg，粗物质)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.19(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.61(s,1H),5.94(d,J＝16.9Hz,1H),5.78(d,J＝11.0Hz,1H),3.99(s,3H)；ES-LCMS m/z 359.2[M+H]⁺。

步骤4：5-[(5S)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡啶-3-磺酰胺和5-[(5R)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡啶-3-磺酰胺

向N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]-5-乙烯基-吡啶-3-磺酰胺(140mg，390.69μmol，1eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加NaHCO₃(328.22mg，3.91mmol，151.95μL，10eq)和二溴甲酮肟(158.49mg，781.38μmol，2eq)。将所述混合物在25℃下搅拌6h。过滤所述混合物并浓缩滤液以生成残留物，所述残留物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，R_f＝0.32)纯化以生成产物，所述产物通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH₃H₂O MeOH]；B％：55％-55％)分离以生成峰1和峰2。在减压下浓缩峰2以生成呈白色固体状的5-[(5R)-3-溴-4,5-二氢异噁唑-5-基]-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡啶-3-磺酰胺(39.4mg，81.48μmol，20.9％产率，99.3％纯度，SFC：R_t＝4.427，ee＝99.9％，[α]^24.5 _D＝+39.22(MeOH，c＝0.051g/100mL)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.73(s,1H),8.68-8.55(m,2H),8.14-8.07(m,1H),8.06-7.98(m,2H),7.63(q,J＝4.8Hz,1H),6.19(dd,J＝7.9,11.0Hz,1H),3.92(dd,J＝11.0,17.5Hz,1H),3.43-3.39(m,1H),2.45(d,J＝4.9Hz,3H)；ES-LCMS m/z 480.1[M+H]⁺。

实施例4。TEAD抑制剂T-A-32、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合在HCT116 KRASG13D突变型人结直肠癌异种移植小鼠模型中对HCT-116肿瘤生长的影响

本研究确定了与MEK抑制剂曲美替尼组合施用的T-A-32的体内抗肿瘤活性。这一组合在携带HCT-116人结直肠癌异种移植物的免疫缺陷裸小鼠(Nu/Nu)中进行测试。选择HCT116作为异种移植模型，因为HCT116携带KRAS G13D突变。结果表明，在携带已建立的HCT116人结直肠癌异种移植物的雌性Nu/Nu小鼠中，与媒剂对照和单独任一剂相比，T-A-32与曲美替尼组合具有显著的抗肿瘤活性。

在6周龄至8周龄的雌性Nu/Nu小鼠的右侧腹皮下接种1×10⁶个HCT116人结直肠癌肿瘤细胞。每周两次使用游标卡尺监测肿瘤生长，并计算平均肿瘤体积(MTV)。当MTV达到大约150-200mm³时，即细胞接种后大约十(10)天，将动物随机分到治疗组中(n＝10/组)，并用媒剂对照(5％ DMSO+95％ PEG 400(媒剂1)+0.5％羟基丙基甲基纤维素和0.2％ Tween-80(媒剂2))或T-A-32(75mg/kg)或曲美替尼(0.5mg/kg)口服(PO)给药，每天一次(PO)，持续十四(14)天。

两次测量肿瘤大小和体重，并且当媒剂对照肿瘤达到大约2000mm³的平均值时，终止研究。在第14天，当对照MTV达到最大允许肿瘤体积时，计算TGI百分比。确定每组的平均最大体重变化。

如本文所示，与媒剂对照相比，用QD(每天一次)PO施用的T-A-32(75mg/kg)与曲美替尼(0.5mg/kg)组合进行的治疗导致显著抗肿瘤活性(TGI＝78％；p<0.0001)。因此，如图3所示，T-A-32与曲美替尼的组合显示出对肿瘤生长的协同抑制。

实施例5。TEAD抑制剂T-A-32、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合在A549 KRASG12S突变型人肺癌异种移植小鼠模型中对A549肿瘤生长的影响

本研究确定了与MEK抑制剂曲美替尼组合施用的T-A-32的体内抗肿瘤活性。这一组合在携带A549人肺癌异种移植物的免疫缺陷裸小鼠(Nu/Nu)中进行测试。选择A549作为异种移植模型，因为A549细胞携带KRAS G12S突变。结果表明，在携带已建立的A549人肺癌异种移植物的雌性Nu/Nu小鼠中，与媒剂对照和单独任一剂相比，T-A-32与曲美替尼组合具有显著的抗肿瘤活性。

在6周龄至8周龄的雌性Nu/Nu小鼠的右侧腹皮下接种5×10⁶个A549人肺癌细胞。每周两次使用游标卡尺监测肿瘤生长，并计算平均肿瘤体积(MTV)。当MTV达到大约150-200mm³时，即细胞接种后大约八(8)天，将动物随机分到治疗组中(n＝8/组)，并用媒剂对照(5％ DMSO+95％ PEG 400(媒剂1)+0.5％羟基丙基甲基纤维素和0.2％ Tween-80(媒剂2))或T-A-32(75mg/kg)或曲美替尼(1.0mg/kg)口服(PO)给药，每天一次(PO)，持续二十五(25)天。

每周两次测量肿瘤大小和体重，并且所有治疗均在第25天结束。在第25天，当对照MTV达到最大允许肿瘤体积时，计算TGI百分比。确定每组的平均最大体重变化。

如本文所示，与媒剂对照相比，用QD(每天一次)PO施用的T-A-32(75mg/kg)与曲美替尼(1.0mg/kg)组合进行的治疗导致显著抗肿瘤活性(TGI＝83％；p<0.0001)。因此，如图4所示，T-A-32与曲美替尼的组合显示出对肿瘤生长的协同抑制。

实施例6。TEAD抑制剂T-A-32、MEK抑制剂曲美替尼和它们的组合在LoVo KRASG12D突变型人结直肠腺癌异种移植小鼠模型中对LoVo肿瘤生长的影响

本研究确定了与MEK抑制剂曲美替尼组合施用的T-A-32的体内抗肿瘤活性。这一组合在携带LoVo人结直肠腺癌异种移植物的免疫缺陷裸小鼠(Nu/Nu)中进行测试。选择LoVo作为异种移植模型，因为LoVo细胞携带KRAS G12D突变。结果表明，在携带已建立的LoVo人人结直肠腺癌异种移植物的雌性Nu/Nu小鼠中，与媒剂对照和单独任一剂相比，T-A-32与曲美替尼组合具有显著的抗肿瘤活性。

在6周龄至8周龄的雌性Nu/Nu小鼠的右侧腹皮下接种5×10⁶个LoVo人结直肠腺癌细胞。每周两次使用游标卡尺监测肿瘤生长，并计算平均肿瘤体积(MTV)。当MTV达到大约150-200mm³时，即细胞接种后大约八(8)天，将动物随机分到治疗组中(n＝10/组)，并用媒剂对照(5％ DMSO+95％ PEG 400(媒剂1)+0.5％羟基丙基甲基纤维素和0.2％ Tween-80(媒剂2))或T-A-32(75mg/kg)或曲美替尼(1.0mg/kg)口服(PO)给药，每天一次(PO)，持续二十八(28)天。

每周两次测量肿瘤大小和体重，并且所有治疗均在第28天结束。在第28天，当对照MTV达到最大允许肿瘤体积时，计算TGI百分比。确定每组的平均最大体重变化。

如本文所示，与媒剂对照相比，用QD(每天一次)PO施用的T-A-32(75mg/kg)与曲美替尼(1.0mg/kg)组合进行的治疗导致显著抗肿瘤活性(TGI＝75％；p<0.0001)。因此，如图5所示，T-A-32与曲美替尼的组合显示出对肿瘤生长的协同抑制。

尽管已经描述了本发明的多个实施方案，但显然可以改变基本实施例以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应理解，本发明的范围将由本申请和权利要求书限定，而非由举例表示的特定实施方案限定。

Claims

1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂和EGFR抑制剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式B化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式C化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B是选自

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

R³为H、-C(O)R或任选取代的-C_1-6脂族基；

每个m独立地为0、1或2；并且

5.如权利要求1所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式D化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B为

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

每个m独立地为0、1或2；并且

6.如权利要求1所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式E化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B是选自

每个R^w独立地选自

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

每个R³独立地为H或任选取代的-C_1-6脂族基；

每个m独立地为0、1或2；

p为0、1或2，并且

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是选自西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。

8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是选自奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、来那替尼、凡德他尼、阿法替尼、布加替尼、达克替尼和埃克替尼。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，所述方法还包括施用MEK抑制剂。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述MEK抑制剂是选自瑞法替尼、司美替尼、曲美替尼和考比替尼。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述癌症为EGFR突变抗性癌症。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述癌症为EGFR突变抗性肺癌或EGFR突变抗性NSCLC。

13.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的TEAD抑制剂和MEK抑制剂。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式B化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

每个R独立地为-H或任选取代的-C_1-6脂族基。

16.如权利要求13所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式C化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B是选自

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

R³为H、-C(O)R或任选取代的-C_1-6脂族基；

每个m独立地为0、1或2；并且

17.如权利要求13所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式D化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B为

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

每个m独立地为0、1或2；并且

18.如权利要求13所述的方法，其中所述TEAD抑制剂为式E化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环A是选自其中每一者任选地被取代；

环B是选自

每个R^w独立地选自

每个R²独立地选自-OR、-C(O)NR₂、任选取代的-C_1-6脂族基、

每个Y独立地为N或CR⁵；

每个R³独立地为H或任选取代的-C_1-6脂族基；

每个m独立地为0、1或2；

p为0、1或2，并且

19.如权利要求13-18中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是选自瑞法替尼、司美替尼、曲美替尼、考比替尼、比美替尼、米达美替尼和哌吗色替。

20.如权利要求13-19中任一项所述的方法，其中所述癌症为KRAS突变癌症。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述KRAS突变癌症携带选自KRAS G12C、KRAS G12D突变、KRAS G12V突变和KRAS G13突变的一种或多种KRAS突变。