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CN117545754A - Trex1的调节剂 - Google Patents

Trex1的调节剂 Download PDF

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CN117545754A
CN117545754A CN202280044084.1A CN202280044084A CN117545754A CN 117545754 A CN117545754 A CN 117545754A CN 202280044084 A CN202280044084 A CN 202280044084A CN 117545754 A CN117545754 A CN 117545754A
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methyl
hydroxy
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isoxazol
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CN202280044084.1A
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J·R·莱维尔
A·科芬
M-M·扎布洛茨基
J·E·威尔森
A·克汉纳
D·J·盖林
W·T·麦克尔罗伊
J·L·罗科尼基
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Constellation Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Constellation Pharmaceuticals Inc
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
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Abstract

提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和组合物，其用于治疗与TREX1相关的多种病患。

Description

TREX1的调节剂
相关申请
本申请要求2021年4月26日提交的美国临时申请号63/179,723的优先权，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
对于与先天免疫系统的非自身识别相关的癌症，需要一种潜在的免疫疗法，并检测和防止潜在的危险。癌细胞与其正常对应物在抗原性上不同，并且发出类似于病毒感染的危险信号来向免疫系统报警。这些信号，其包括损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)，进一步激活先天免疫系统，从而保护宿主免受各种威胁(Front.CellInfect.Microbiol.2012,2,168)。
异位表达的单链DNA(ssDNA)和双链DNA(dsDNA)是已知的PAMP和/或DAMP，其被核酸传感器环状GMP-AMP合酶(cGAS)识别(Nature 2011,478,515-518)。在感测到胞质DNA后，cGAS催化环状二核苷酸2',3'-cGAMP的生成，环状二核苷酸2',3'-cGAMP是一种强效的第二信使和ER跨膜接头蛋白干扰素基因刺激物(STING)的激活剂(Cell Rep.2013,3,1355-1361)。STING激活经由TBK1触发IRF3的磷酸化，进而导致I型干扰素的产生和干扰素刺激基因(ISG)的激活；这是激活先天免疫和启动后天免疫的先决条件。因此，I型干扰素的产生构成了先天免疫与后天免疫之间的关键桥梁(Science 2013,341,903-906)。
过量的I型IFN可能对宿主有害并诱导自身免疫，因此，存在阻止I型IFN介导的免疫激活的负反馈机制。三素修复核酸外切酶I(TREX1)是一种3'-5'DNA核酸外切酶，其负责去除异位表达的ssDNA和dsDNA并因此是cGAS/STING通路的关键阻遏物(PNAS2015,112,5117-5122)。
I型干扰素和下游促炎细胞因子反应对于免疫反应的发展及其有效性至关重要。I型干扰素增强树突状细胞和巨噬细胞摄取抗原、加工抗原、呈递和交叉呈递抗原给T细胞的能力，以及它们通过引发共刺激分子如CD40、CD80和CD86的上调而刺激T细胞的效力(J.Exp.Med.2011,208,2005-2016)。I型干扰素还结合其自身受体并激活干扰素反应性基因，这些基因有助于涉及在后天免疫中的细胞的激活(EMBO Rep.2015,16,202-212)。
从治疗角度来看，I型干扰素和可诱导I型干扰素产生的化合物具有用于治疗人类癌症的潜力(Nat.Rev Immunol.2015,15,405-414)。干扰素可以直接抑制人肿瘤细胞的增殖。此外，I型干扰素可通过触发来自先天和后天免疫系统两者的细胞的激活来增强抗肿瘤免疫力。重要的是，PD-1阻断的抗肿瘤活性需要预先存在的瘤内T细胞。通过将冷肿瘤变成热肿瘤并从而引发自发的抗肿瘤免疫力，I型IFN诱导疗法具有扩大对抗-PD-1疗法有反应的患者池以及增强抗-PD1疗法的有效性的潜力。
人类和小鼠遗传学研究表明，TREX1抑制可能适合于全身递送途径，并因此TREX1抑制性化合物可在抗肿瘤治疗领域发挥重要作用。TREX1是癌细胞对放射治疗作出反应的有限免疫原性的关键决定因素[Trends in Cell Biol.,2017,27(8),543-4；NatureCommun.,2017,8,15618]。TREX1由基因毒性应激诱导并参与保护神经胶质瘤和黑色素瘤细胞免受抗癌药物影响[Biochim.Biophys.Acta,2013,1833,1832-43]。STACT-TREX1疗法在多种鼠科动物癌症模型中显示出强大的抗肿瘤功效[Glickman等,Poster P235,33rdAnnual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer,Washington DC,Nov.7-11,2018]。(TREX1)表达与子宫颈癌细胞体外生长和体内疾病进展相关[Scientific Reports1019,9,351]。在肿瘤学之外，还有观点支持IFN通路的激动剂用于抗病毒治疗，例如STING激动剂经由刺激IFN通路和上调ISG而诱导先天抗病毒免疫反应[Antimicrob.AgentsChemother.2015,59:1273–1281]并且TREX1抑制对1型HIV的先天免疫反应[NatureImmunology,2010,11(11),1005]。
发明内容
本文提供了具有式I的化合物：
及其药学上可接受的盐和组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为如本文所述。所公开的化合物和组合物调节TREX1，并且用于广泛的治疗应用中，例如用于治疗癌症中。
在一个方面，已发现所公开的化合物表现出意义深远的动力学性质。参见例如表9。
具体实施方式
1.化合物概述
在第一实施方案中，本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为卤素、氢、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R2为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基SRa或-(C1-C4)烷基NRbRc；
Ra选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-COORb和-C(O)NRbRc；
Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R5为苯基、5至7-元杂芳基或5至7-元杂环基，其每一个任选地被1至3个选自R7的基团所取代；
R6为5至7-元杂芳基或5至7-元杂环基，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代；并且
R7和R8各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氘代烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基SRa、-(C1-C4)烷基NRbRc、-(C1-C4)烷基-氰基、-(C1-C4)烷基C(O)NRbRc、氰基、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-(4-至7-元杂环基)、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]、-C(O)NRbRc、-CORb和-COORb，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代。
2.定义
在连用来描述可能具有多个连接点的化学基团时，连字符(-)表示该基团与定义它的变量的连接点。例如，-NHC(O)ORa和-NHC(S)ORa意指该基团的连接点发生在氮原子上。
术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)和碘(碘代、-I)的原子。
术语“烷基”在单独使用或作为较大部分如“卤代烷基”等的一部分使用时指的是饱和直链或支链一价烃基团。除非另有说明，否则烷基基团通常具有1-4个碳原子，即(C1-C4)烷基。
术语“氘代烷基”在单独使用或作为较大部分如“卤代氘代烷基”等的一部分使用时指的是饱和直链或支链一价烃基团，其中一个或多个氢原子已被替换为氘。除非另有说明，否则氘代烷基基团通常具有1-4个碳原子，即(C1-C4)氘代烷基如–CD4或-CHD3。
“烷氧基”指的是通过氧连接原子连接的烷基基团，由-O-烷基表示。例如，“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“卤代烷基”包括单、多和全卤代烷基基团，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”为经由氧原子与另一个部分连接的卤代烷基基团，例如，–OCHF2或–OCF3。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至12-元(例如，5-至7-元)芳族基团。杂芳基基团可以是单环的或双环的。单环杂芳基包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。双环杂芳基包括其中单环杂芳基环稠合至一个或多个芳基或杂芳基环的基团。非限制性实例包括吲哚基、咪唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。应理解当指定时，杂芳基基团上的任选取代基可以存在于任何可取代位置上并包括例如连接杂芳基的位置。
术语“杂环基”指的是含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至12-元(例如，5-至7-元)饱和或部分不饱和杂环状环。杂环基环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。杂环基基团可以是单环的或双环的。单环饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基和四氢嘧啶基。应理解当指定时，杂环基基团上的任选取代基可以存在于任何可取代位置上并包括例如连接杂环基的位置。
术语“环烷基”是指，除非另有说明，具有3至10个碳环原子(例如，3至5个碳环原子)的环状烃。环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基。应理解当指定时，环烷基上的任选取代基可以存在于任何可取代位置上并包括例如连接环烷基或脂环族基团的位置。
所公开的化合物以各种立体异构形式存在。立体异构体为仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体为其镜像不可重叠的立体异构体对，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子作为手性中心。“对映异构体”指的是为彼此的镜像并且不可重叠的一对分子中的一个。非对映异构体为含有两个或更多个不对称取代的碳原子的立体异构体。“R”和“S”代表围绕一个或多个手性碳原子的取代基的构型。
“外消旋物”或“外消旋混合物”指的是等摩尔量的两种对映异构体的复合物，其中这样的混合物不表现出旋光性，即，它们不旋转偏振光平面。
当所公开的化合物的立体化学通过结构来命名或绘示时，所命名或绘示的立体异构体相对于所有其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯的。相对于所有其他立体异构体的重量百分比纯度为一种立体异构体的重量与其他立体异构体的重量之比。当通过结构来命名或绘示单一对映异构体时，所绘示或命名的对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。重量百分比光学纯度为对映异构体的重量与对映异构体的重量加其光学异构体的重量之比。
当通过结构来命名或绘示所公开的化合物的立体化学并且所命名或绘示的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如在非对映异构体对中)时，应理解，包括所涵盖的立体异构体中之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。还应理解，所命名或绘示的立体异构体的立体异构纯度相对于所有其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯的。这种情况下的立体异构纯度通过将该名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物中的总重量除以所有立体异构体的混合物中的总重量来测定。
当通过结构来命名或绘示所公开的化合物而不指明立体化学并且该化合物具有一个手性中心时，应理解，该名称或结构涵盖不含相应旋光异构体的化合物的一种对映异构体、该化合物的混合物或相对于其相应光学异构体富含一种对映异构体的混合物。
当通过结构来命名或绘示所公开的化合物而不指明立体化学并且例如该化合物具有多于一个手性中心(例如，至少两个手性中心)时，应理解，该名称或结构涵盖不含其他立体异构体的一种立体异构体、立体异构体混合物或其中一种或多种立体异构体相对于其他立体异构体富集的立体异构体混合物。例如，该名称或结构可以涵盖不含其他非对映异构体的一种立体异构体、立体异构体混合物、或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的立体异构体混合物。
术语“TREX1”是指三素修复核酸外切酶1或DNA修复核酸外切酶1，其是人类中由TREX1基因编码的酶。Mazur DJ,Perrino FW(Aug 1999)."Identification andexpression of the TREX1 and TREX2 cDNA sequences encoding mammalian 3'-->5'exonucleases".J Biol Chem.274(28):19655–60.doi:10.1074/jbc.274.28.19655.PMID10391904；Hoss M,Robins P,Naven TJ,Pappin DJ,Sgouros J,Lindahl T(Aug 1999)."Ahuman DNA editing enzyme homologous to the Escherichia coli DnaQ/MutDprotein".EMBO J.18(13):3868–75.doi:10.1093/emboj/18.13.3868.PMC 1171463.PMID10393201。该基因编码人类细胞中主要的3'->5'DNA核酸外切酶。该蛋白质是一种非进行性核酸外切酶，其可为人类DNA聚合酶提供校正功能。它也是SET络合物的组分，并起作用而在颗粒酶A介导的细胞死亡过程中快速降解带切口的DNA的3'末端。缺乏功能性TREX1的细胞显示出内源性单链DNA底物的慢性DNA损伤检查点激活和核外积累。似乎TREX1蛋白通常作用于由加工异常复制中间体产生的单链DNA多核苷酸物质。TREX1的这种作用减弱DNA损伤检查点信号传导并防止病理性免疫激活。TREX1根据细胞内在抗病毒监测代谢内源性逆转录因子的逆转录单链DNA，从而产生强效的I型IFN反应。TREX1通过降解细胞质中的病毒cDNA来帮助HIV-1逃避胞质感测。
术语“TREX2”是指三素修复核酸外切酶2，其是人类中由TREX2基因编码的酶。该基因编码具有3'至5'核酸外切酶活性的核蛋白质。编码的蛋白质参与双链DNA断裂修复，并可能与DNA聚合酶δ相互作用。具有这种活性的酶涉及在DNA复制、修复和重组中。TREX2是一种3'-核酸外切酶，其主要在角质细胞中表达并有助于表皮对UVB诱导的DNA损伤的反应。TREX2生物化学和结构性质类似于TREX1，但它们不相同。两种蛋白质共享二聚结构并且可在几乎相同的kcat值下体外加工ssDNA和dsDNA底物。然而，与酶动力学、结构结构域和亚细胞分布有关的若干特征将TREX2与TREX1区分开来。与TREX1相比，TREX2对体外DNA底物呈现低10倍的亲和力。与TREX1相比，TREX2缺乏可介导蛋白质-蛋白质相互作用的COOH-末端结构域。TREX2位于细胞质和细胞核两者中，而TREX1发现于内质网中，并且在颗粒酶A介导的细胞死亡期间或在DNA损伤之后流动至细胞核。
术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且指的是需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者为需要治疗的人。
术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)包括生物活性或过程的基线活性的降低。
如本文所用，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻、延迟如本文所述疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些方面，可以在一种或多种症状已出现之后施用治疗，即，治疗性治疗。在其他方面，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状出现之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据暴露于特定生物体或其他易感因素)，即，预防性治疗。症状消退后也可以继续治疗，例如以延迟其复发。
术语“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本文描述的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
对于在药物中的使用，本文描述的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文描述的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。具有酸性基团如羧酸的本教导的化合物可以与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括例如铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。具有季铵基团的化合物还含有抗衡阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、高氯酸根等。此类盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐以及具有氨基酸如谷氨酸的盐。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指将引起受试者期望的或有益的生物或医学反应的本文所述化合物的量，例如，0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量。
3.化合物
在第二实施方案中，本文提供了式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量为如上文针对式I所述。
在第三实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R1为氢，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II所述。
在第四实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R2为(C1-C4)烷基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三实施方案所述。
在第五实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R3为卤素、氢或(C1-C4)烷基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三或第四实施方案所述。替代地，作为第五实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R3为氢，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三或第四实施方案所述。
在第六实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R4为氢、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四或第五实施方案所述。替代地，作为第六实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R4为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四或第五实施方案所述。替代地，作为第六实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R4为(C1-C4)烷基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四或第五实施方案所述。
在第七实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R5为苯基或5至7-元杂芳基，其每一个任选地被1至3个选自R7的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五或第六实施方案所述。替代地，作为第七实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R5为苯基或吡啶基，其每一个任选地被1至3个选自R7的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五或第六实施方案所述。替代地，作为第七实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R5为任选地被1至3个选自R7的基团所取代的苯基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五或第六实施方案所述。
在第八实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的5至7-元杂芳基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。替代地，作为第八实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为吡啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。替代地，作为第八实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，任选地被1至3个选自R8的基团所取代，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。替代地，作为第八实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的吡唑基，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。替代地，作为第八实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的嘧啶基，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。替代地，作为第八实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的吡嗪基，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。
在第九实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R7和R8各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、氰基、-(C1-C4)烷基NRbRc、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]、-(C1-C4)烷基NRbRc、-(C1-C4)烷基-氰基、-(4-至7-元杂环基)、-C(O)NRbRc和-CORb，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案所述。
在第十实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R7选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基、卤代(C1-C4)烷基、氰基和-C(O)NRbRc，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所述。替代地，作为第十实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R7选自卤素和氰基，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所述。
在第十一实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基NRbRc、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]、-(C1-C4)烷基-氰基、-(4-至7-元杂环基)、-(C1-C4)烷基NRbRc和-CORb，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案所述。替代地，作为第十一实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基NRbRc、-[(C1-C4)烷基(氧杂环丁烷基)]、-[(C1-C4)烷基(吗啉基)]、-[(C1-C4)烷基(哌嗪基)]、-[(C1-C4)烷基环丙基]、-(C1-C4)烷基-氰基、-(4-至7-元杂环基如氧杂环丁烷基)、-(C1-C4)烷基NRbRc和-CORb，其中所述吗啉基、哌嗪基和环丙基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案所述。在另一个替代中，作为第十一实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基NRbRc、-[(C1-C4)烷基(吗啉基)]、-[(C1-C4)烷基(哌嗪基)]、-[(C1-C4)烷基环丙基]、-(C1-C4)烷基-氰基、-(4-至7-元杂环基如氧杂环丁烷基)、-(C1-C4)烷基NRbRc和-CORb，其中所述吗啉基、哌嗪基和环丙基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或式II或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案所述。
在第十二实施方案中，本文提供了式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R2为(C1-C4)烷基；
R4为(C1-C4)烷基；
R5为被1或2个选自R7的基团所取代的苯基，
R6为吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，任选地被1至3个选自R8的基团所取代；
R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基或氰基；
R8为卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基-氰基、氰基、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-(4-至7-元杂环基)、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的基团所取代；并且
Ra为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
在第十三实施方案中，在式I或II的化合物中至少一个R7(如果存在)和在式III的化合物或其药学上可接受的盐中至少一个R7存在于邻位，其中剩余的变量为如上文针对式I、式II、式III或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案所述。
在第十五实施方案中，在式I或II的化合物中R7(如果存在)和在式III的化合物或其药学上可接受的盐中R7为氯或氰基，其中剩余的变量为如上文针对式I、式II、式III或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案所述。
本文还提供了药物组合物，其包含包括本文描述的任何实施方案的式I、式II和式III的化合物或其药学上可接受的盐，和2)药学上可接受的载体。
具有式I的化合物将在实施例中进一步公开并包括在本公开中。包括其药学上可接受的盐以及中性形式。
4.用途、制剂和施用
本文描述的化合物和组合物通常用于调节TREX1的活性。在一些方面，本文描述的化合物和药物组合物抑制TREX1的活性。
在一些方面，本文描述的化合物和药物组合物用于治疗与TREX1功能相关的病症。因此，本文提供了治疗与TREX1功能相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制造用于治疗与TREX1功能相关的病症的药物的用途。还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗与TREX1相关的病症。
在一些方面，本文描述的化合物和药物组合物可用于治疗癌症。
在一些方面，由本文描述的化合物和药物组合物治疗的癌症选自结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、白血病和乳癌。
在一些方面，由本文描述的化合物和药物组合物治疗的癌症选自肺癌、乳癌、胰腺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤。
在某些方面，本文描述的药物组合物被配制用于施用于需要这样的组合物的患者。本文描述的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式药盒施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本文所述的药物组合物的无菌注射形式可以是水性或油质混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。
在一些方面，药物组合物经口施用。
对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、联合用药、治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本文描述的化合物的量还将取决于药物组合物中的特定化合物。
实施例
下面的代表性实施例旨在帮助说明本公开，而不旨在也不应被解释为限制本发明的范围。
除非另有说明，否则所用的一般起始材料均自商业来源获得或在其他实施例中制备。
以下缩写具有所指示的含义：
ACN 乙腈
Ag(Phen)2OTf 双(1,10-菲咯啉-κN1,κN10)-,(T-4)-,1,1,1-三氟甲磺酸银(1+)
AIBN 偶氮双异丁腈
BOC 叔-丁氧基羰基
CDI 羰基二咪唑
Cs2CO3 碳酸铯
DBU 1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯
DCC 1,3-二环己基碳二亚胺
DEA 二乙胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 或CH2Cl2二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA N,N-二异丙基乙胺，也称为Hunig’s碱。
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAD 丁炔二酸二甲酯
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMP 戴斯-马丁过碘烷
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
DPPP 1,3-双(二苯基膦)丙烷
Dtbbpy 4,4’-二-/e/7-丁基-2,2’-二吡啶基
EDC或EDCI l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
HATU(9-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl 盐酸
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑或3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇
HOBt 1-羟基苯并三唑
IPA 异丙胺
iPrMgCl 异丙基氯化镁
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾盐
K2CO3 碳酸钾
LDA 二异丙基酰胺锂
LiBr 溴化锂
LiCl 氯化锂
LiHMDS或LHMDS 六甲基二硅氮烷锂盐
LiOH 氢氧化锂
MCPBA 间-氯过氧苯甲酸
MeI或CH3I 碘甲烷
MeOH 甲醇
MnO2 氧化锰(IV)
MsO 甲磺酸酯甲磺酸盐
MTBE 甲基叔丁基醚
n-BuLi 正丁基锂
Na2CO3 碳酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NaH 氢化钠
NaHMDS 六甲基二硅氮烷钠盐
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMM 4-甲基吗啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
PCC 氯铬酸吡啶盐
PDC 重铬酸吡啶盐
Pd(dppf)Cl2[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(dtbpf)Cl2[1,1′-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
rt 室温
SPhos Pd 3G(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
TfO 三氟甲磺酸酯三氟甲磺酸盐
THF 四氢呋喃
TMSCl 三甲基甲硅烷基氯化物
Togni试剂II 1-三氟甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环-3-(1H)-酮
反应进程常常通过TLC或LC-MS监测。使用以下方法之一记录LC-MS。
LCMS方法-1：
LCMS方法-2：
LCMS方法-3：
LCMS方法-4：
LCMS方法-5：
LCMS方法-6：
除非另有说明，NMR在室温下在Varian Inova 400或500MHz光谱仪上使用溶剂峰作为参比或者在Bruker 300或400MHz光谱仪上使用TMS峰作为内参比来记录。
本文描述的化合物可以使用以下方法和方案来制备。除非另有说明，使用的所有起始材料都是市售的。
一般方法A.
关键中间体2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲腈的合成
步骤1：2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲腈：
将2-(溴甲基)苯甲腈(2.0g,10.20mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(1.28g,10.20mmol)和碳酸钠(2.16g,20.40mmol)在甲苯:乙醇:水(7:3:4,28ml)的混合物中的混合物用氩气吹扫20分钟。向反应混合物中加入Pd(PPh3)4(0.589g,0.51mmol)，并将反应吹扫10分钟。将反应混合物在密封管中于80℃加热3小时。反应完成(通过TLC监测)后，用水(30ml)稀释反应混合物并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.450g,22％)。
LCMS:m/z 198.1[M++1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.77(s,3H),4.23(s,2H),5.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.86(dd,J＝6.8,0.8Hz,1H)。
一般方法B.
关键中间体1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成
步骤1：1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑：
将4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑(3.0g,17.14mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼戊环)(8.67g,34.42mmol)和碳酸铯(13.92g,42.85mmol)在二噁烷(60ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入Pd(dppf)Cl2(1.25g,1.71mmol)，并将反应吹扫10分钟。
将反应混合物在密封管中于80℃加热2小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(3×50ml)洗涤滤液。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(1.40g,36％)。
LCMS:m/z 223.3[M++1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.07(s,12H),1.32(s,3H),3.93(s,3H),7.94(s,1H)。
步骤2：2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈：
将2-(溴甲基)苯甲腈(1.23g,6.27mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.39g,6.27mmol)和碳酸钠(1.33g,12.6mmol)在甲苯:乙醇:水(7:3:4,20ml)的混合物中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入Pd(PPh3)4(0.363g,0.315mmol)并吹扫10分钟。将反应混合物在密封管中于90℃加热2小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(3×50ml)洗涤硅藻土床。分离有机层，并用EtOAc(2×100ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.785g,59％)。
LCMS:m/z 212.3[M++1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07(s,3H),3.70(s,3H),3.90(s,2H),7.32(s,1H),7.38-7.44(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H)。
关键中间体2-((3,5-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈的合成：
步骤1：4-溴-3,5-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑：
于0℃在氮气氛下向4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(7g,40.0mmol)在二氯甲烷(70ml)中的冰冷溶液中加入TEA(7.23ml,52.0mmol)。于0℃向上面的反应混合物中逐份加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(10.76g,44.0mmol)。再将反应混合物于室温搅拌过夜。反应完成(通过TLC监测)后，用水(100ml)淬灭反应混合物并用二氯甲烷(2×150ml)萃取。合并有机层，用盐水(70ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步中。
LCMS:m/z 385.1[M++2]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.24(s,3H),2.55(s,3H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑：
将4-溴-3,5-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑(5.0g,13.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼戊环)(6.62g,26.0mmol)和碳酸铯(10.62g,32.6mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入Pd(dppf)Cl2(0.954g,1.30mmol)，并再继续吹扫10分钟。将反应混合物在密封管中于80℃加热2小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(3×50ml)洗涤滤液。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(1.80g,31％)。
LCMS m/z:431.3[M++1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29(s,12H),2.32(s,3H),2.71(s,3H)7.80(d,J＝8.0Hz2H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：2-((3,5-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈：
将3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑(15g,34.86mmol)、2-(溴甲基)苯甲腈(6.83g,34.86mmol)和碳酸钠(9.22g,87.15mmol)的混合物合并在甲苯:乙醇:水(7:3:3,195ml)中，将溶液用氩气吹扫20分钟。加入Pd(PPh3)4(2.013g,1.74mmol)，并再继续吹扫10分钟。将反应混合物在密封管中于90℃加热3小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(3×70ml)洗涤滤液。合并有机层，用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗化合物通过使用SiO2柱色谱法纯化，以得到纯标题化合物(8.5g,58％)。
LCMS m/z:420.16[M++1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.06(s,3H),2.50(s,3H),3.91(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H)7.82(d,J＝8.4Hz,2H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H)。
表1中的以下关键中间体根据上述一般方法制备。
表1.
3-氰基-N,N-二甲基-4-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1：4-(溴甲基)-3-氰基苯甲酸甲酯：
向3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯(8.00g,45.71mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中加入NBS(8.95g,50.28mmol)和2,2-偶氮双异丁腈(2.25g,13.71mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌4小时，此时将其冷却至室温并用水稀释。用DCM萃取产物，合并有机层，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。所得粗物质通过硅胶柱色谱法(50％ EtOAc/己烷)纯化。收集含产物的级分并真空浓缩，得到呈黄色油的所需产物(8.1g,收率70％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(s,1H),8.24(m,1H),7.88(d,1H),4.87(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤2：4-(2-氰基-4-(甲氧基羰基)苄基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯：
向4-(溴甲基)-3-氰基苯甲酸甲酯(8.90g,35.2mmol)、(1-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(8.95g,42.2mmol)和K3PO4(14.9g,70.4mmol)在二噁烷(90mL)和水中的混合物中加入Pd(dtbpf)Cl2(2.29g,3.52mmol)。将所得混合物加热至60℃并搅拌2小时，此时将其冷却至室温并真空浓缩。然后用水稀释该物质并用DCM萃取产物，合并有机层，用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗物质通过硅胶柱色谱法(98％DCM/石油醚)纯化。收集含产物的级分并真空浓缩，得到呈黄色油的所需产物(7.5g,收率62％)
ESI-MS m/z:m/z 283.3[M-Boc+MeCN+H]+
步骤3：2-[(2-氰基苯基)(苯基)甲氧基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向4-(2-氰基-4-(甲氧基羰基)苄基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.0g,8.80mmol)溶解在THF(30mL)和水(6mL)中的0℃溶液中逐份加入LiOH·H2O(0.961g,22.8mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌3小时，此时将其真空浓缩。然后用HCl(2M)将所得水溶液酸化至pH 3并通过反相色谱法(0％至100％的乙腈/水(0.1％ FA))分离出产物，合并含产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的产物(1.97g,收率99％)
ESI-MS m/z:m/z 228.1[M+H]+
步骤4：4-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氰基-N,N-二甲基苯甲酰胺：
向4-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氰基苯甲酸(1.97g,8.68mmol)、二甲胺盐酸盐(7.07g,86.8mmol eq)和HATU(5.02g,13.2mmol)在DMF(20mL)中的0℃搅拌溶液中逐滴加入Hunig’s碱(17.05g,132.2mmol)。将混合物于室温搅拌1小时，此时用水稀释混合物并用DCM萃取产物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到所需产物(1.50g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:m/z 255.2[M+H]+
步骤5：3-氰基-N,N-二甲基-4-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺：
于0℃向4-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-氰基-N,N-二甲基苯甲酰胺(3.40g,13.4mmol)和Na2CO3(2.84g,26.8mmol)在DCM(35mL)中的混合物中逐滴加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(4.25g,17.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得反应于室温搅拌过夜，然后倒入冰水中并用DCM萃取产物。收集有机层，用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗物质通过硅胶柱色谱法(2:1DCM/EtOAc)纯化。收集含产物的级分并真空浓缩，得到呈白色固体的所需产物(5.6g,收率90％)
ESI-MS m/z:m/z 463.1[M+H]+
2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)苯甲腈和5-(2-溴苄基)-1-甲基-1H-四唑的合成：
步骤1：5-(2-溴苄基)-2H-四唑：
将2-(2-溴苯基)乙腈(15g,76.9mmol)、NaN3(10.0g,153.9mmol)和NH4Cl(8.23g,153.9mmol)在DMF(150ml)中的混合物于130℃搅拌5小时。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物倒在冰冷水(30ml)上并用EtOAc(2×30ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到粗标题化合物(17.3g,94％)。该粗化合物不经进一步纯化即用于下一步中。
LCMS:m/z 239.0[M+1],241.0[M+2]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.39(s,2H),7.24-7.29(m,1H),7.39-7.42(m,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),16.20(bs,1H)。
步骤2：5-(2-溴苄基)-2-甲基-2H-四唑(位置异构体1)和5-(2-溴苄基)-1-甲基-1H-四唑(位置异构体2)：
向5-(2-溴苄基)-2H-四唑(17.3g,72.36mmol)在乙腈(170ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(11.2ml,79.59mmol)。于室温向所得反应混合物中加入碘甲烷(5.40ml,86.8mmol)。将反应混合物于50℃搅拌16小时。反应完成(通过TLC监测)后，真空蒸发反应混合物，得到粗化合物。该粗化合物使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(7.5g(位置异构体1)，和8.6g(位置异构体2),87.91％)。
位置异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.35(s,3H),4.43(s,2H),7.15-7.20(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H)。
位置异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.97(s,3H),4.46(s,2H),7.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H)。
步骤3a：2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)苯甲腈：
将5-(2-溴苄基)-2-甲基-2H-四唑(位置异构体1)(1g,3.9mmol)和CuCN(1.76g,19.8mmol)在DMF(10ml)中的混合物于130℃加热16小时。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物倒在冰冷水(30ml)上并过滤反应混合物。用EtOAc(2×30ml)萃取滤液。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到粗化合物。该粗化合物使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.350g,44％)。
位置异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.34(s,3H),4.50(s,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤3b：2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)苯甲腈：
将5-(2-溴苄基)-1-甲基-1H-四唑(位置异构体2)(1g,3.98mmol)和CuCN(1.76g,19.8mmol)在DMF(10ml)中的混合物于130℃加热过夜。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物倒在冰冷水(30ml)上并过滤反应混合物。然后用EtOAc(2×30ml)萃取滤液。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到粗化合物。该粗化合物使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.180g,23％)。
位置异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.09(s,3H),4.53(s,2H),7.46-7.50(m,2H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H)。
2-((5,6-二甲基吡嗪-2-基)甲基)苯甲腈的合成：
步骤1：5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸乙酯：
于0℃向5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸(8.0g,52.5mmol)在乙醇(80ml)中的搅拌溶液中逐滴加入浓H2SO4(3.5ml)。将反应混合物于60℃加热过夜。反应完成(通过TLC监测)后，从反应混合物蒸发溶剂。用饱和NaHCO3水溶液(30ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×30ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到粗标题化合物。该粗化合物不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS:m/z 180.8[M+]。
步骤2：(5,6-二甲基吡嗪-2-基)甲醇：
于0℃向5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(6.0g,33.3mmol)在乙醇(60ml)中的搅拌溶液中逐份加入NaBH4(2.5g,66.6mmol)并将反应混合物于室温搅拌过夜。反应完成(通过TLC监测)后，蒸发溶剂。该粗化合物使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(3.3g,72％)。
LCMS:m/z 130.8[M+]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.45(s,6H),4.54(d,J＝4.0Hz,2H),5.47(t,J＝3.6Hz,1H),8.34(s,1H)。
步骤3：5-(溴甲基)-2,3-二甲基吡嗪：
于0℃向5,6-二甲基吡嗪-2-基)甲醇(3.2g,23.0mmol)和四溴化碳(8.4g,3mmol)在DCM(32ml)中的搅拌溶液中加入PPh3(6.68g,25.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，蒸发溶剂。粗化合物使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(3.0g,65％)。
LCMS:m/z 201.8[M+1]。
步骤4：2-((5,6-二甲基吡嗪-2-基)甲基)苯甲腈：
将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲腈(0.120g,0.6mmol)、5-(溴甲基)-2,3-二甲基吡嗪(0.205g,0.9mmol)、二噁烷(1.5ml)和碳酸铯(0.205g,0.9mmol)的悬浮液用氩气吹扫20分钟。加入PdCl2(dppf)(0.043g,0.06mmol)，并再继续吹扫10分钟。将反应混合物在密封管中于90℃加热2小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(3×60ml)洗涤。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.045g,33％)。
LCMS:m/z 224.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.41-2.44(m,6H),4.27(s,2H),7.42-7.47(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(s,1H)。
2-((3,6-二甲基吡嗪-2-基)甲基)苯甲腈的合成：
步骤1：(3,6-二甲基吡嗪-2-基)甲醇：
于0℃向七水硫酸亚铁(25.74g,92.6mmol)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中逐滴加入2,5-二甲基吡嗪(10g,92.6mmol)和硫酸(50ml)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟。在冰冷却下向其中小心地加入30％的过氧化氢水溶液(70ml)并继续搅拌4小时。反应完成(通过TLC监测)后，用氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调节至12并用EtOAc(4×300ml)萃取。用盐水(500ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到粗化合物。该粗化合物使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(3.5g,27％)。
LCMS:m/z 139.12[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.43(s,6H),5.56(d,J＝5.6Hz,2H),5.24(t,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H)。
步骤2：3-(氯甲基)-2,5-二甲基吡嗪：
于0℃向(3,6-二甲基吡嗪-2-基)甲醇(3.5g,25.4mmol)在DCM(35ml)中的搅拌溶液中逐滴加入SOCl2(6.0ml,50.7mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，真空蒸发溶剂，得到粗标题化合物(3.35g)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步中。
LCMS:m/z 157.05[M+1]。
步骤3：2-((3,6-二甲基吡嗪-2-基)甲基)苯甲腈：
将3-(氯甲基)-2,5-二甲基吡嗪(3.5g,22.4mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲腈(7.70g,33.7mmol)和Cs2CO3(18.22g,56.1mmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的混合物用氩气吹扫10分钟。加入SPhosPdG3(0.919g,0.2mmol)，并将反应混合物用氩气再次吹扫10分钟。将反应混合物于90℃加热2小时。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物倒到冰冷水(100ml)中并用EtOAc(3×100ml)萃取。合并有机层，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到粗化合物。该粗化合物使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(2.65g,52％)。
LCMS:m/z 223.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.35(s,6H),4.34(s,2H),7.30(d,J＝6.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝6.8Hz,1H),7.84(d,J＝11.4Hz,1H),8.28(s,1H)。
N-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-甲基吡唑-3-基}-N-甲基乙酰胺的合成：
步骤1：N-(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
于室温向4-溴-1-甲基吡唑-3-胺(0.500g,2.84mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.86g,8.52mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.035g,0.28mmol)。将所得混合物加热至70℃并搅拌4小时，然后冷却至室温并用水(40mL)稀释。用EtOAc萃取产物，并经Na2SO4干燥有机层，然后真空浓缩。将所得物质溶解在EtOH(10mL)中并于室温向其中逐滴加入NaOH(20％w/w,在H2O中,2mL)。于室温搅拌2小时后，用水(40mL)稀释混合物并用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法(1:1EtOAc/石油醚)纯化，得到呈灰白色固体的所需产物(0.200g,收率25％)
ESI-MS m/z:276.1[M+H]+
步骤2：N-[1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向(N-(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯)(0.500g,1.81mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.690g,2.72mmol)在DME(5mL)中的溶液中加入乙酸钾(0.355g,3.62mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(132.5mg,0.18mmol)。将所得溶液加热至80℃，搅拌2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。粗物质通过C18色谱法(10％至90％的MeCN/H2O,40分钟)纯化，得到呈灰白色固体的产物(0.290g,收率49％)
ESI-MS m/z 324.1[M+H]+
步骤3：(4-(2-氰基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中加入(N-[1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯)(4.5g,13.92mmol)、1,1'-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.91g,1.39mmol)和磷酸三钾(8.87g,41.77mmol)。然后将该混合物溶解在DME(10mL)和H2O(2mL)中，并将所得混合物加热至60℃，然后搅拌2小时。让混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取产物，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用EtOAc/石油洗脱，得到呈黄色油的所需产物(2.2g,收率48％)
ESI-MS m/z 313.1[M+H]+
步骤4：N-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-甲基吡唑-3-基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向40mL小瓶中加入((4-(2-氰基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯)(1g,3.20mmol)、碳酸铯(2.61g,8.00mmol)、碘甲烷(0.50g,3.52mmol,1.1当量)和DMF(10mL)。将所得混合物于室温搅拌3小时，然后用H2O稀释并用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(1:2)洗脱，得到呈淡黄色油的所需产物(0.600g,收率57％)。
ESI-MS m/z 271.0[M+H-tBu]+
步骤5：2-{[1-甲基-3-(甲基氨基)吡唑-4-基]甲基}苯甲腈
于0℃向(N-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-甲基吡唑-3-基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯)(350mg,1.07mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中逐份加入三氟乙酸(3mL)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后真空浓缩。用H2O稀释所得物质并向其中加入NaHCO3(饱和)直至获得pH 9，然后用EtOAc萃取该混合物并收集有机层，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈淡黄色固体的所需产物(0.210g,收率86％)。
ESI-MS m/z 227.0[M+H]+
步骤6：N-{4-[(2-氰基苯基)甲基]-1-甲基吡唑-3-基}-N-甲基乙酰胺
于0℃向2-{[1-甲基-3-(甲基氨基)吡唑-4-基]甲基}苯甲腈(0.420g,1.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.600mg,4.64mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入乙酰氯(0.160g,2.04mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时，然后冷却至0℃并用水淬灭。用EtOAc萃取产物，合并有机层，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(1:2)洗脱，得到呈淡黄色固体的产物(380mg,收率76％)。
ESI-MS m/z 269.1[M+H]+
方案A.
实施例1
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
于-78℃向1M NaHMDS在THF(7.8ml,7.8mmol)中的搅拌溶液中逐滴加入在DMF(4ml)中的2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯甲腈(1.23g,6.3mmol)，用时15分钟。将反应混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。于-78℃逐滴加入在DMF(6ml)中的2-(1-溴乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(1g,3.1mmol)，用时15分钟。将反应混合物搅拌30分钟。反应完成(通过TLC确认)后，用饱和NH4Cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(1.17g,73％)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 436.6[M+1]。
异构体-1(D2)_LCMS:m/z 436.6[M+1]。
步骤2：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸：
于室温向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(1.17g,2.7mmol)在甲醇:THF:水(1:1:1,35ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.128g,3.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。反应完成(通过TLC确认)后，减压浓缩反应混合物。用水(15ml)稀释反应混合物并用EtOAc(3×15ml)萃取以除去杂质。用1N HCl将水层酸化至pH：2-3并用EtOAc(3×15ml)萃取。合并有机层，用盐水(40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(0.980g)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步中。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 408.2[M++1]。
异构体-1(D2)_LCMS:m/z 408.2[M++1]。
步骤3：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
于室温向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸(0.980g,2.4mmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液中加入HATU(1.36g,3.6mmol)和异噁唑-4-胺(0.262g,3.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。向其中加入DIPEA(1.25ml,7.2mmol)并将反应混合物再搅拌1小时。反应完成(通过TLC监测)后，用水(40ml)稀释反应混合物并用EtOAc(3×30ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过Combi-快速柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.6g,53％)。通过使用制备HPLC分离该非对映异构体混合物(600mg)，得到两种分离开的非对映异构体D1(220mg)和D2(240mg)。
异构体-1(D1)_LCMS::m/z 474.3[M++1]。
异构体-1(D2)_LCMS::m/z 474.3[M++1]。
异构体-1(D1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(d,J＝6.4Hz,3H),3.61(s,3H),3.74(s,3H),4.01(s,3H),4.16-4.23(m,1H),5.16(d,J＝10.8Hz,1H),6.66(d,J＝0.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.59-7.64(m,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.77(s,1H),9.28(s,1H),10.49(s,1H)。
异构体-1(D2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32(d,J＝6.4Hz,3H),3.34(s,3H),3.59(s,3H),4.00(s,3H),4.16-4.20(m,1H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(bs,1H),7.58-7.63(m,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(s,1H),9.27(s,1H),10.47(s,1H)。
手性HPLC方法：
通过手性SFC[D1:(CHIRALPAK IC(250*21)mm,5u；MeOH:IPA(50:50)/(己烷+0.1％DEA)]和[D2:(CHIRALPAK IC(250*21)mm,5u；MeOH:IPA(50:50)/(己烷+0.1％ DEA)]拆分标题化合物的非对映异构体以提供对映纯化合物。
手性HPLC：FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝12.45；FR-2(异构体-2；D1E2)RT＝14.04；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.02；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝4.13。
步骤4：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
于室温向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.030g,0.06mmol)在DMF(0.3ml)中的溶液中加入溴化锂(0.055g,0.6mmol)。将反应混合物在微波照射下于130℃加热并搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物上样到RP Gold柱上并使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到纯标题化合物(0.006g,20％)。
异构体-1(D1E1)LCMS:m/z 458.3[M+-1]。
异构体-2(D1E2)LCMS:m/z 460.4[M++1]。
异构体-3(D2E1)LCMS:m/z 458.3[M+-1]。
异构体-4(D2E2)LCMS:m/z 458.4[M+-1]。
异构体-1_D1E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(d,J＝6.0Hz,3H),3.54(s,3H),4.01(s,3H),4.12-4.16(m,1H),5.21(d,J＝10.8Hz,1H),6.71(s,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H)7.58-7.64(m,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.85(s,1H),9.31(s,1H),10.67(s,1H),11.27(s,1H)。
异构体-2_D1E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.35(d,J＝6.4Hz,3H),3.54(s,3H),4.01(s,3H),4.12-4.16(m,1H),5.21(d,J＝10.8Hz,1H),6.71(s,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H)7.58-7.63(m,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.85(s,1H),9.30(s,1H),10.68(s,1H),11.27(s,1H)。
异构体-3_D2E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13(d,J＝6.0Hz,3H),3.64(s,3H),3.77(s,3H),4.11-4.16(m,1H),5.22(d,J＝10.8Hz,1H),6.45(s,1H),7.20(s,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.82(s,1H),9.30(s,1H),10.66(s,1H),11.14(s,1H)。
异构体-4_D2E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,J＝6.4Hz,3H),3.65(s,3H),3.74(s,3H),4.11-4.16(m,1H),5.22(d,J＝10.8Hz,1H),6.45(s,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.83(s,1H),9.32(s,1H),10.47(s,1H),11.13(s,1H)。
HPLC:FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝4.45(97％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝4.46(97％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.54(98％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝4.55(96％)。
表2中的以下化合物根据方案A中描述的方法制备。
表2.
方案B.
实施例9
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-[1-[1-(叔丁氧基羰基)吡唑-4-基]-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸酯)(7.00g,13.4mmol)在DCM(100mL)中的0℃搅拌溶液中加入TFA(30mL)。将该溶液温热至室温并搅拌1小时，此时将其真空浓缩，然后冷却至0℃并用饱和NaHCO3(饱和)中和至pH8。用EtOAc(4×100mL)萃取所得混合物，合并有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(用EtOAc洗脱)纯化。收集含产物的级分并真空除去溶剂，得到呈黄色固体的所需产物(5.10g,收率90％)。
ESI-MS m/z:m/z 422.2[M+H]+
步骤2：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.600g,1.4mmol)在DMF(5mL)中的0℃搅拌溶液中加入2-溴乙基甲基醚(0.396g,2.85mmol)，然后加入K2CO3(0.590g,4.3mmol)。然后将所得混合物加热至50℃并搅拌3小时，此时通过LCMS观察到向产物的转化。将反应冷却至0℃并用水淬灭，然后用EtOAc(3×50mL)萃取产物。合并有机层，用水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％ EtOAc/石油醚)纯化所得粗反应物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的产物(0.450g,收率65％)。
ESI-MS m/z:m/z 480.2[M+H]+
步骤3：2-(2-[4-[(羟基锂)羰基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-2-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]丙基)苯甲腈：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.450g,0.9mmol)溶解在MeOH(8mL)和水(1mL)中的溶液中逐份加入LiOH·H2O(0.079g,1.9mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时，此时将其真空浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(0.490g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:m/z 452.2[M+H]+
步骤4：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向(2-(2-[4-[(羟基锂)羰基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-2-基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]丙基)苯甲腈)(0.500g,1.1mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.267g,2.2mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(0.842g,2.2mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.286g,2.2mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备-TLC(50％ EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，分离出呈黄色固体的产物(0.481g,收率84％)。
ESI-MS m/z:517.2[M+H]+
在此步骤使用反相C18色谱法进行非对映异构体的分离：Column Ultimate XB-C18柱,16um,50*250mm；15％至55％的乙腈/水(0.1％ FA)，45分钟；流速：65mL/min。
峰1_D1含160mg的白色固体。
峰2_D2含195mg的白色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：NB-Lux 5um i-Cellulose-5,2.12*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MEOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B，13.5分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 9.69min；得到白色固体(50mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 11.45min；得到白色固体(47mg)
D2：柱子：CHIRALPAK IA,2*25cm,5um；Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MEOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：20％ B至20％ B，10分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 6.68min；得到白色固体(70mg)
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 8.25min；得到白色固体(68mg)
方案B，步骤5：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.050mg,0.1mmol)溶解在DMF(3ml)中的溶液中加入LiBr(0.017mg,0.2mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出呈白色固体的产物(0.026g,收率54％)
ESI-MS m/z:504.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(brs,1H),10.63(brs,1H),9.28(s,1H),8.86(s,1H),7.82–7.78(m,2H),7.62–7.54(m,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),4.99(d,J＝11.0Hz,1H),4.22(t,J＝5.3Hz,2H),4.09–4.05(m,1H),3.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.65(s,3H),3.19(s,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出呈白色固体的产物(0.028g,收率61％)
ESI-MS m/z:504.3[M+H]+；>95％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(brs,1H),10.60(brs,1H),9.28(s,1H),8.86(s,1H),7.82–7.78(m,2H),7.62–7.53(m,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),5.00(d,J＝11.0Hz,1H),4.22(t,J＝5.3Hz,2H),4.09–4.05(m,1H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.59(s,3H),3.19(s,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出灰白色固体(0.051g,收率78％)
ESI-MS m/z:504.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ11.24(s,1H),10.46(brs,1H),9.36(s,1H),8.89(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.97–7.78(m,2H),7.50(t,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.37(s,1H),4.85(d,J＝10.6Hz,1H),4.07–4.04(m,3H),3.49-3.43(m,5H),3.05(s,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出灰白色固体(0.051g,收率78％)
ESI-MS m/z:504.3[M+H]+；>95％ee
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ11.24(s,1H),10.49(brs,1H),9.33(s,1H),8.88(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.50(t,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.10(s,1H),4.85(d,J＝10.6Hz,1H),4.07–4.04(m,3H),3.49-3.43(m,5H),3.05(s,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H)。
表3中的以下化合物根据上面描述的方案B方法制备。
表3.
实施例31
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：(2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺)。向4-(2-(4-(1-(2-氰基苯基)-2-(5-羟基-4-(异噁唑-4-基氨基甲酰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.102g,0.2mmol)在DCM(4mL)中的0℃搅拌溶液中逐滴加入TFA(2mL)。将所得溶液温热至室温并搅拌2小时，此时将其真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出黄色固体(0.069g,收率80％)
ESI-MS m/z:558.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.20(s,1H),8.78(s,1H),8.53(s,0.42H)7.83(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.58–7.46(m,2H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),5.17(d,J＝11.1Hz,1H),4.25(t,J＝6.1Hz,2H),4.08-4.03(m,1H),3.70(s,3H),3.04(s,4H),2.80(t,J＝6.1Hz,2H),2.59(s,4H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出黄色固体(0.075g,收率88％)
ESI-MS m/z:558.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.19(s,1H),8.78(s,1H),8.53(s,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),5.16(d,J＝11.1Hz,1H),4.25(t,J＝6.1Hz,2H),4.09-4.03(m,1H),3.70(s,3H),3.04(s,4H),2.80(t,J＝6.1Hz,2H),2.59(s,4H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出黄色固体(0.101g,收率91％)
ESI-MS m/z:558.3[M+H]+；98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.81(s,1H),8.16(s,0.58H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.72(m,2H),7.46(t,1H),7.33(s,1H),7.10(s,1H),4.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.12–3.72(m,4H),3.41(s,3H),2.97-2.91(m,4H),2.79-2.76(m,1H),2.65–2.59(m,1H),2.40–2.20(m,4H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出黄色固体(0.104g,收率91％)
ESI-MS m/z:558.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.81(s,1H),8.18(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.85–7.73(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.34(s,1H),7.09(s,1H),4.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.08–3.78(m,4H),3.41(s,3H),2.98-2.93(m,4H),2.81–2.71(m,1H),2.66–2.58(m,1H),2.40–2.23(m,4H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例32
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
向(2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺)(0.069mg,0.1mmol)在DCM(3mL)和MeOH(1mL)中的0℃搅拌溶液中加入DIPEA(0.080mg,0.6mmol)和多聚甲醛(0.112mg,1.24mmol)，然后加入NaBH3CN(23.3mg,0.4mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时，此时通过反相色谱法纯化粗物质。
异构体-1_D1E1:分离出白色固体(0.005g,收率7％)
ESI-MS m/z:572.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ11.61(s,1H),9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.83(s,1H),7.58–7.46(m,5H),5.07(d,J＝11.2Hz,1H),4.26-4.22(m,2H),3.94–3.87(m,1H),3.73(s,3H),3.13-3.07(m,1H),3.08–2.98(m,3H),2.89(s,5H),2.73(s,4H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出白色固体(0.010g,收率11％)
ESI-MS m/z:572.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.82(s,1H),8.38(s,1H),7.58–7.43(m,5H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),4.23-4.20(t,2H),3.85–3.76(m,1H),3.71(s,3H),2.89(t,2H),2.80-2.76(m,4H),2.68-2.61(m,5H),2.51(s,3H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.035g,收率31％)
ESI-MS m/z:572.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ9.79(s,1H),9.14(s,1H),8.74(s,1H),8.39(s,0.65H),7.76 -7.73(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.32(s,1H),7.17(s,1H),5.40(d,J＝10.3Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.63(s,4H),2.85-2.74(m,2H),2.67(s,3H),2.58-2.53(m,4H),2.46(s,3H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.027g,收率23％)
ESI-MS m/z:572.4[M+H]+；>97％ee
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ9.79(s,1H),9.14(s,1H),8.74(s,1H),8.39(s,0.74H),7.74(d,1H),7.71-7.65(m,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.17(s,1H),5.39(d,J＝10.3Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.63(s,4H),2.86-2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.59-2.57(m,4H),2.49(s,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例33
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-[1-[1-(2-溴乙基)吡唑-4-基]-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
于室温向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(2.0g,4.8mmol)和K2CO3(2.0g,14.3mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入二溴乙烷(20mL)。将所得混合物加热至75℃并搅拌16小时，此时通过LCMS观察到向所需产物的转化。然后将反应冷却至室温并用EtOAc(50mL)和水(100mL)稀释。然后用另外的EtOAc(3×50mL)萃取该溶液并合并有机层，用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(80％ EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的产物(1.25g,收率50％)。
ESI-MS m/z:528.2/530.3[M+H]+
步骤2：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
于0℃向2-[1-[1-(2-溴乙基)吡唑-4-基]-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(500.0mg,0.9mmol)、KI(157.1mg,0.9mmol)、K2CO3(392.3mg,2.8mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴加入二甲胺(14.2mL,14.2mmol)。然后将所得混合物加热至40℃并搅拌过夜，此时通过LCMS观察到向所需产物的转化。然后将混合物冷却至0℃并加入水。用EtOAc(3×50mL)萃取产物并合并有机层，用水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(25％ EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的产物(0.410g,收率88％)。
ESI-MS m/z:493.2[M+H]+
步骤3：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸锂：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.520g,1.1mmol)溶解在MeOH(8mL)和水(1mL)中的溶液中逐份加入LiOH·H2O(0.089g,2.1mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时，此时将其真空浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(0.550g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:465.2[M+H]+
步骤4：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸锂(0.550g,1.2mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.282g,2.3mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(0.889g,2.3mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.302g,2.2mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备-TLC(65％ EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，分离出呈黄色固体的产物(0.500g,收率81％)。
ESI-MS m/z:531.2[M+H]+
在此步骤使用反相C18色谱法进行非对映异构体的分离：Column Ultimate XB-C18柱,16um,50*250mm；15％至60％的乙腈/水(0.1％ FA)，30分钟；流速：65mL/min。
峰1_D1含175mg的灰白色固体。
峰2_D2含135mg的灰白色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRAL ART Cellulose-SC,2*25cm,5um；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：50％ B至50％ B，9分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 5.39min；得到灰白色固体(78mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 6.67min；得到灰白色固体(70mg)
D2：柱子：CHIRALPAK IA,2*25cm,5um；Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：10％ B至10％ B，22分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 12.43min；得到白色固体(43mg)
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 17.59min；得到白色固体(45mg)
步骤5：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[-1-(2-氰基苯基)-1-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]丙-2-基]-5-乙氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.063g,0.1mmol)溶解在DMF(3ml)中的溶液中加入LiBr(0.206mg,2.4mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出灰白色固体(0.018g,收率29％)
ESI-MS m/z:517.4[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.25(br s,1H),8.82(s,1H),8.64(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.57-7.51(m,3H),7.15-7.11(m,1H),4.90(d,J＝11.0Hz,1H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.95–3.91(m,1H),3.57(s,3H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.14(s,6H),1.33–1.11(m,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出灰白色固体(0.014g,收率21％)
ESI-MS m/z:517.4[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.26(br s,1H),8.82(s,1H),8.64(s,1H),7.84-7.78(m,2H),7.58-7.51(m,3H),7.15-7.11(m,1H),4.89(d,J＝10.8Hz,1H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.95–3.91(m,1H),3.57(s,3H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.14(s,6H),1.24–1.16(m,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出灰白色固体(0.010g,收率24％)
ESI-MS m/z:517.4[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.43(br s,1H),9.16(s,1H),8.68(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.85–7.73(m,2H),7.48–7.44(m,2H),7.06(s,1H),4.85(d,J＝10.6Hz,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.90–3.83(m,1H),3.50(s,3H),2.47-2.42(m,2H),1.97(s,6H),1.01(d,J＝6.3Hz,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出灰白色固体(0.012g,收率26％)
ESI-MS m/z:517.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.42(br s,1H),9.16(s,1H),8.68(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.85–7.73(m,2H),7.48–7.44(m,2H),7.06(s,1H),4.85(d,J＝10.6Hz,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.90–3.83(m,1H),3.50(s,3H),2.47-2.42(m,2H),1.97(s,6H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例34
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-[1-(1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
于室温向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.200g,0.5mmol)和K2CO3(0.131g,1.0mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(169.5mg,0.7mmol)。将所得混合物加热至50℃并搅拌4小时，此时通过LCMS观察到向所需产物的转化。然后将反应冷却至室温，用水稀释并用DCM萃取产物。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗物质通过硅胶柱色谱法(EtOAc/石油醚)纯化。合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的产物(0.135g,收率49％)
ESI-MS m/z:579.3[M+H]+
步骤2：2-[1-(1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸：
向2-[1-(1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(1.5g,2.6mmol)溶解在MeOH(4mL)和水(20mL)中的溶液中逐份加入LiOH·H2O(0.218g,5.2mmol)。将所得混合物于室温搅拌3小时，此时用HCl(水溶液)将混合物调节至pH 4。用DCM萃取产物，收集所得有机层，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(1.3g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:551.3[M+H]+
步骤3：N-(3-{4-[1-(2-氰基苯基)-2-{5-甲氧基-1-甲基-4-[(1,2-噁唑-4-基)氨基甲酰基]-6-氧代嘧啶-2-基}丙基]吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯：
向2-[1-(1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸(1.1g,2.0mmol)、DIPEA(1.03g,8.0mmol)和1,2-噁唑-4-胺(0.20g,2.4mmol)在EtOAc(15ml)中的搅拌溶液中逐滴加入T3P(1.27g,4.00mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水稀释并用EtOAc萃取产物。有机层然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过反相色谱法(10％至80％的乙腈/水(0.1％ FA))分离出产物，合并含产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(1.0g,收率81％)
ESI-MS m/z:617.3[M+H]+
在此步骤使用反相C18色谱法进行非对映异构体的分离：柱子：Sunfire Prep C18OBD Column,19*100mm,5μm 10nm；53％至85％MeOH/水(0.05％ FA)，30分钟；流速：25mL/min。
峰1_D1含330mg的灰白色固体。
峰2_D2含415mg的灰白色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRAL ART Cellulose-SC,2*25cm,5um；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：10％ B至10％ B，44分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 29.55min；得到白色固体(125mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 37.67min；得到白色固体(120mg)
D2：柱子：CHIRALPAK IF,2*25cm,5um；Hex:MTBE＝1:1(10mM NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B，12.5分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 4.87min；得到白色固体(145mg)
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 7.78min；得到白色固体(148mg)
步骤4：N-(3-{4-[(1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-2-{5-甲氧基-1-甲基-4-[(1,2-噁唑-4-基)氨基甲酰基]-6-氧代嘧啶-2-基}丙基]吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯：
向N-(3-{4-[(1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-2-{5-甲氧基-1-甲基-4-[(1,2-噁唑-4-基)氨基甲酰基]-6-氧代嘧啶-2-基}丙基]吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.125g,0.2mmol)溶解在DMF(5ml)中的溶液中加入LiBr(0.264g,3.0mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌3小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并通过反相色谱法(10％至80％的乙腈/水(0.1％ FA))分离出产物。合并含产物的级分并真空浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(0.100g,收率80％)。
ESI-MS m/z:603.3[M+H]+
步骤5：2-[1-(2-氰基苯基)-1-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]吡唑-4-基}丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺
向N-(3-{4-[1-(2-氰基苯基)-2-{5-羟基-1-甲基-4-[(1,2-噁唑-4-基)氨基甲酰基]-6-氧代嘧啶-2-基}丙基]吡唑-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g,0.2mmol)在DCM(2ml)中的0℃搅拌溶液中逐滴加入TFA(0.5mL)。将所得混合物温热至室温并搅拌1小时，此时Boc脱保护完成，然后将反应真空浓缩。然后将所得粗物质溶解在DCM(2mL)和MeOH(1mL)中并向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.064g,0.5mmol)和多聚甲醛(0.120mg,1.3mmol)，然后逐份加入NaBH3CN(0.021g,0.33mmol)。所得混合物于室温搅拌1小时，此时加入0.2mL的水。将反应混合物真空浓缩并通过反相色谱法纯化粗产物。
异构体-1_D1E1:分离出淡黄色固体(0.012g,收率12％)。
ESI-MS m/z:531.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.95(s,1H),9.27(s,1H),8.85(s,1H),7.78–7.80(m,2H),7.63–7.49(m,3H),7.29–7.13(m,1H),4.97(d,1H),4.17–3.96(m,3H),3.59(s,3H),2.29-2.27(m,3H),2.24-2.20(m,5H),1.92–1.90(m,2H),1.31(d,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出灰白色固体(0.009g,收率10％)
ESI-MS m/z:531.1[M+H]+；>97％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),9.27(s,1H),8.85(s,1H),7.78–7.80(m,2H),7.63–7.49(m,3H),7.29–7.13(m,1H),4.97(d,1H),4.17–3.96(m,3H),3.59(s,3H),2.29-2.27(m,3H),2.24-2.20(m,5H),1.92–1.90(m,2H),1.31(d,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出灰白色固体(0.012g,收率12％)
ESI-MS m/z:531.0[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),10.51(s,1H),9.35(s,1H),8.92(s,1H),8.03–8.01(m,1H),7.93–7.76(m,2H),7.53–7.50(m,1H),7.41(s,1H),7.16(s,1H),4.79(d,1H),4.15–3.93(m,3H),2.83–2.82(s,2H),2.73–2.72(m,6H),1.98–1.96(m,2H),1.24(d,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出灰白色固体(0.014g,收率10％)
ESI-MS m/z:531.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),10.51(s,1H),9.35(s,1H),8.92(s,1H),8.03–8.01(m,1H),7.93–7.76(m,2H),7.53–7.50(m,1H),7.41(s,1H),7.16(s,1H),4.79(d,1H),4.15–3.93(m,3H),2.83–2.82(s,2H),2.73–2.72(m,6H),1.98–1.96(m,2H),1.24(d,3H)。
实施例35
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-[1-(1-{2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.100g,0.2mmol)和(2-溴乙氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷(0.170mg,0.7mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(0.098mg,0.7mmol)。将所得混合物加热至90℃并搅拌过夜，此时将反应冷却至室温并用水稀释。用DCM萃取产物并合并有机层，用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备-TLC纯化所得粗物质，分离出呈黄色固体的产物(0.090g,收率65％)。
ESI-MS m/z:580.3[M+H]+。
步骤2：2-[1-(1-{2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸锂：
向2-[1-(1-{2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.300g,0.5mmol)溶解在MeOH(5mL)和水(1mL)中的溶液中逐份加入LiOH·H2O(0.033g,0.8mmol)。将所得混合物于室温搅拌3小时，此时将其真空浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(0.280g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:552.4[M-Li+H]+
步骤3：2-[1-(1-{2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(1-{2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸锂(0.280g,0.5mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.090g,0.75mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(0.477g,1.3mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.260g,2.01mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过反相色谱法(10％至80％的乙腈/水(0.1％ FA))纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈白色固体的产物(0.200g,收率64％)
ESI-MS m/z:618.3[M+H]+
步骤4：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(1-{2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.700mg,1.1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HCl水溶液(2mL)。将所得混合物于室温搅拌30分钟，此时用DCM萃取产物。合并有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。
ESI-MS m/z:504.2[M+H]+
在此步骤使用反相色谱法进行非对映异构体的分离：Column Xselect CSH F-苯基OBD column,19*250,5um；61％至65％的MeOH/水(0.1％FA)，10分钟；流速：25mL/min。
峰1_D1含210mg的灰白色固体。
峰2_D2含160mg的灰白色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：NB_Lux 5um i-Cellulose-5,2.12*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：20％ B至20％ B，24分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 16.75min；得到白色固体(85mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 20.2min；得到白色固体(86mg)
D2：柱子：CHIRAL ART Amylose-SA,2*25cm,5μm；Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：20％ B至20％ B，11分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 2.00min；得到白色固体(58mg)
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 6.00min；得到白色固体(25mg)
步骤5：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.085mg,0.2mmol)溶解在DMF(3ml)中的溶液中加入LiBr(0.220mg,2.5mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出白色固体(0.025g,收率30％)。
ESI-MS m/z:490.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.18(s,1H),10.45(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.65–7.50(m,3H),7.21(t,1H),5.00(d,1H),4.87(t,1H),4.10(t,2H),3.71(q,2H),3.60(s,3H),1.33(d,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出白色固体(0.026g,收率30％)
ESI-MS m/z:490.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.18(s,1H),10.46(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.65–7.51(m,3H),7.26–7.15(m,1H),5.00(d,1H),4.87(t,1H),4.11(t,3H),3.71(q,2H),3.60(s,3H),1.33(d,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.020g,收率35％)
ESI-MS m/z:490.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),10.40(s,1H),9.33(s,1H),8.88(s,1H),7.96(d,1H),7.85-7.77(m,2H),7.54–7.43(m,1H),7.40(s,1H),7.11(s,1H),4.84(d,1H),4.73(t,1H),4.10–3.91(m,3H),3.54(q,2H),3.46(s,3H),1.16(d,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.021g,收率34％)
ESI-MS m/z:490.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),10.40(s,1H),9.33(s,1H),8.88(s,1H),7.96(d,1H),7.88–7.74(m,2H),7.54–7.43(m,1H),7.40(s,1H),7.11(s,1H),4.84(d,1H),4.73(t,1H),4.10–3.91(m,3H),3.54(q,2H),3.46(s,3H),1.16(d,3H)。
实施例36
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯)(2.0g,4.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入2,2-二甲基环氧乙烷(0.7g,9.5mmol)和K2CO3(2.0g,14.2mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌过夜。然后将溶液冷却至室温，过滤，并通过反相色谱法(15％至60％的乙腈/水(0.1％ FA))纯化，合并含产物的级分并浓缩，得到呈白色固体的产物(1.4g,收率60％)
ESI-MS m/z:494.3[M+H]+
步骤2：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(1.4g,2.8mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液中加入在H2O(7mL)中的LiOH·H2O(0.2g,5.7mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时，此时将其真空浓缩，得到呈淡黄色固体的所需产物(0.900g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:466.1[M+H]+
步骤3：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸(0.900g,1.9mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.276g,2.3mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入逐滴HATU(1.5g,3.8mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.987g,7.6mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过反相色谱法(15％至65％的乙腈/水(0.1％ FA))纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(0.726g,收率72％)。
ESI-MS m/z:532.1[M+H]+
在此步骤使用反相C18色谱法进行非对映异构体的分离：Column Welch UltimateAQ-C18 column,50*250,5um；15％至65％的MeOH/水(0.1％ FA)，30分钟；流速：25mL/min。
峰1_D1含285mg的灰白色固体。
峰2_D2含171mg的灰白色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRAL ART Cellulose-SB,2*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：10％ B至10％ B，34分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 20.82min；得到白色固体(121mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 27.14min；得到白色固体(108mg)
D2：柱子：CHIRALPAK IF,2*25cm,5μm；Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B，10.5分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 5.43min；得到白色固体(80mg)
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 7.78min；得到白色固体(81mg)
步骤4：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.121mg,0.2mmol)溶解在DMF(5ml)中的溶液中加入LiBr(0.395mg,4.6mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出灰白色固体(0.077g,收率65％)
ESI-MS m/z:518.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.19(s,1H),10.47(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.62–7.54(m,3H),7.23-7.19(m,1H),5.05-5.02(d,1H),4.12-4.07(m,1H),3.98(s,2H),3.60(s,3H),1.34-1.33(d,3H),1.05(s,3H),0.99(s,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出灰白色固体(0.077g,收率73％)
ESI-MS m/z:518.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.19(s,1H),10.47(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.62–7.54(m,3H),7.23-7.19(m,1H),5.05-5.02(d,1H),4.12-4.07(m,1H),3.98(s,2H),3.60(s,3H),1.34-1.33(d,3H),1.05(s,3H),0.99(s,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.046g,收率59％)
ESI-MS m/z:518.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(s,1H),10.43(s,1H),9.34(s,1H),8.90(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.85–7.79(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.34(s,1H),7.09(s,1H),4.85-4.83(d,1H),4.09-4.05(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.49(s,3H),1.21-1.19(d,3H),0.84-0.82(d,6H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.044g,收率56％)
ESI-MS m/z:518.3[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(s,1H),10.43(s,1H),9.34(s,1H),8.90(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.85–7.79(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.34(s,1H),7.09(s,1H),4.85-4.83(d,1H),4.09-4.05(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.49(s,3H),1.21-1.19(d,3H),0.84-0.82(d,6H)。
实施例37
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(2.0g,4.1mmol)在DMF(20mL)中的0℃搅拌溶液中逐份加入氢化钠(0.2g,8.1mmol)。在于0℃搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.7g,4.9mmol)并将所得混合物温热至室温，然后搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl(水溶液,40mL)淬灭反应并用EtOAc(3×15mL)萃取产物。合并有机层，用盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过反相色谱法(20％至60％的乙腈/水(0.1％ FA))纯化粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(1.6g,收率78％)。
ESI-MS m/z:508.3[M+H]+
步骤2：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸盐：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(1.6g,3.15mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入在H2O(10mL)中的LiOH·H2O(0.3g,6.3mmol)。将所得混合物于室温搅拌3小时，此时用HCl(水溶液)将混合物调节至pH 5。用EtOAc萃取产物并收集所得有机层，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过反相色谱法(10％至50％的乙腈/水(0.1％ FA))纯化粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(0.843g,收率55％)
ESI-MS m/z:480.3[M+H]+
步骤3：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸盐(0.843g,1.8mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.254g,2.1mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(1.3g,3.5mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.909g,7.0mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过反相色谱法(20％至65％的乙腈/水(0.1％ FA))纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(0.722g,收率75％)。
ESI-MS m/z:546.2[M+H]+
在此步骤使用反相C18色谱法进行非对映异构体的分离：Column Welch UltimateAQ-C18 column,50*250,5um；15％至60％的MeOH/水(0.1％ FA)，30分钟；流速：25mL/min。
峰1_D1含324mg的淡黄色固体。
峰2_D2含250mg的淡黄色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRAL ART Cellulose-SB,2*25cm,5μm；流动相A：ex:MTBE＝1:1(10mMNH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B，8分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 4.63min；得到淡黄色固体(105mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 6.13min；得到淡黄色固体(118mg)
D2：柱子：CHIRALPAK IF,2*25cm,5μm；Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B，13.5分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 6.62min；得到淡黄色固体(95mg)。
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 10.61min；得到淡黄色固体(100mg)。
步骤4：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.105mg,0.2mmol)溶解在DMF(5ml)中的溶液中加入LiBr(0.334g,3.8mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出灰白色固体(0.055g,收率54％)。
ESI-MS m/z:532.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.19(s,1H),10.48(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.75(s,1H),7.60-7.54(m,3H),7.22-7.19(m,1H),5.03-5.00(d,1H),4.09-4.08(m,3H),3.61(s,3H),3.16(s,3H),1.34-1.32(d,3H),1.05-1.02(d,6H)。
异构体-2_D1E2:分离出灰白色固体(0.064g,收率55％)
ESI-MS m/z:532.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.19(s,1H),10.48(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.75(s,1H),7.60-7.54(m,3H),7.22-7.19(m,1H),5.03-5.00(d,1H),4.09-4.08(m,3H),3.61(s,3H),3.16(s,3H),1.34-1.32(d,3H),1.05-1.02(d,6H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.037g,收率39％)
ESI-MS m/z:532.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(s,1H),10.49(s,1H),9.34(s,1H),8.90(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.85-7.79(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),4.86-4.83(d,1H),4.10-4.06(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.50(s,3H),2.99(s,3H),1.22-1.20(d,3H),0.83-0.81(d,6H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.045g,收率46％)
ESI-MS m/z:532.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(s,1H),10.49(s,1H),9.34(s,1H),8.90(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.85-7.79(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.26(s,1H),7.10(s,1H),4.86-4.83(d,1H),4.10-4.06(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.50(s,3H),2.99(s,3H),1.22-1.20(d,3H),0.83-0.81(d,6H)。
实施例38
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0g,2.4mmol)和KF(0.21g,3.6mmol)在乙腈(10mL)中的0℃搅拌混合物中逐滴加入(溴代二氟甲基)膦酸二乙酯(0.95g,3.6mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌过夜，此时用H2O稀释反应并用EtOAc萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到所需产物(1.20g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:572.2[M+H]+
步骤2：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(1.7g,3.6mmol)在THF(15mL)中的0℃搅拌溶液中加入在H2O(3mL)中的LiOH·H2O(0.23g,5.4mmol)。将所得溶液温热至室温并搅拌3小时，此时用HCl(水溶液)将混合物调节至pH 5，并用DCM萃取产物。用H2O洗涤所得有机层，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈淡黄色固体的所需产物(0.920g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:441.1[M+H]+
步骤3：2-[1-(2-氰基苯基)-1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸(1.23g,2.73mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.361g,3.0mmol)在DMF(12mL)中的0℃搅拌溶液中逐滴加入HATU(1.35g,3.6mmol)，然后逐滴加入DIPEA(1.77g,13.7mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌1.5小时，此时通过反相色谱法(0％至100％的乙腈/水(0.1％ FA))将其纯化，合并含产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(1.20g,收率85％)。
ESI-MS m/z:510.4[M+H]+
在此步骤使用反相C18色谱法进行非对映异构体的分离：Column XBridge ShieldRP18 OBD Column,19*150mm,5μm；34％至37％的MeOH/水(10mM NH4HCO3)，8分钟；流速：25mL/min。
峰1_D1含700mg的淡黄色固体
峰2_D2含300mg的淡黄色固体
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRAL ART Cellulose-SC,2*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2mM NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：10％ B至10％ B，13分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 8.37min；得到淡黄色固体(285mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 10.82min；得到淡黄色固体(260mg)
D2：柱子：CHIRALPAK ID,2*25cm,5μm；Hex:MTBE＝1:1(0.1％DEA)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％B，4分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 1.45min；得到淡黄色固体(145mg)
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 2.51min；得到淡黄色固体(110mg)
步骤4：2-[(1-(2-氰基苯基)-1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[(1-(2-氰基苯基)-1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.145mg,0.3mmol)溶解在DMF(5ml)中的溶液中加入LiBr(0.494g,5.7mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌2小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出白色固体(0.141g,收率50％)
ESI-MS m/z:496.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),10.48(s,1H),9.29(s,1H),8.87(s,1H),8.38(s,1H),7.99–7.80(m,3H),7.65–7.57(m,2H),7.23(t,1H),5.10(d,1H),4.22–4.18(m,1H),3.61(s,3H),1.33(d,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出白色固体(0.093g,收率36％)
ESI-MS m/z:496.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),10.49(s,1H),9.30(s,1H),8.87(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,1H),7.86–7.81(m,2H),7.66–7.58(m,2H),7.25(t,1H),5.10(d,1H),4.23-4.20(m,1H),3.60(s,3H),1.33(d,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.052g,收率36％)
ESI-MS m/z:496.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(s,1H),10.38(s,1H),9.37(s,1H),8.89(s,1H),8.10–7.78(m,4H),7.63–7.49(m,3H),4.98(d,1H),4.09-4.06(m,1H),3.52(s,3H),1.18–1.16(m,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.047g,收率44％)
ESI-MS m/z:496.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),10.32(s,1H),9.33(s,1H),8.86(s,1H),8.00(d,2H),7.88–7.77(m,2H),7.62–7.48(m,3H),5.01(d,1H),4.11–4.06(m,1H),3.53(s,3H),1.17(d,3H)。
实施例39
2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：1-(三苯基甲基)咪唑-4-基硼酸：
于0℃向4-碘-1-(三苯基甲基)咪唑(6.6g,15mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(9mL,177mmol)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，此时于0℃逐滴加入硼酸三甲酯(2.36g,22.7mmol)，5分钟加完。然后将所得混合物温热至室温并搅拌30分钟，此时将其重新冷却至0℃并通过加入饱和氯化铵(水溶液)(50mL)来淬灭。用EtOAc(2×100mL)萃取产物，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈灰白色固体的所需产物，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:572.2[M+H]+
步骤2：2-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲腈：
向2-(溴甲基)苯甲腈(2.0g,10mmol)和(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基硼酸)(4.7g,13mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(10mL)中的搅拌混合物中加入水合磷酸三钾(4.33g,20mmol)和二氯[1,1'-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁]钯(II)(0.532g,0.8mmol)。将所得混合物加热至60℃并搅拌2小时，然后让冷却至室温并用水稀释。用EtOAc萃取产物，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过HPLC硅胶柱(10％至100％的乙腈/水)纯化所得混合物，合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色油的产物(1.20g,收率64％)。
ESI-MS m/z:184.2[M+H]+
步骤3：4-[(2-氰基苯基)甲基]咪唑-1-甲酸叔丁酯：
向2-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲腈(1.2g,6.55mmol)在DCM中的0℃搅拌溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(2.86g,13mmol)，然后逐滴加入4-二甲基氨基吡啶(0.08g,0.7mmol)和DIPEA(2.54g,19.7mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌2小时，此时将其冷却至0℃并用水淬灭。用DCM(3×30mL)萃取产物，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％的EtOAc/石油醚)纯化所得粗反应物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色油的产物(0.801g,收率43％)。
ESI-MS m/z:284.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1.4Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.18(d,J＝1.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.81(s,2H),1.37(s,9H)。
步骤4：(2-{1-[1-(叔-丁氧基羰基)咪唑-4-基]-1-(2-氰基苯基)丙-2-基}-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯)：
向(4-[(2-氰基苯基)甲基]咪唑-1-甲酸叔丁酯)(0.830g,2.9mmol)、2-(1-溴乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.935g,2.9mmol)在DMF(3mL)和1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中的-65℃搅拌溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.87mL,3.8mmol)，5分钟加完。将所得混合物于-65℃搅拌40分钟，此时通过LCMS观察到所需产物的形成，此时用饱和氯化铵(水溶液)于-65℃淬灭反应。用EtOAc(3×100mL)萃取产物，合并有机层，用水、然后盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过HPLC硅胶柱(10％至100％的乙腈/水)纯化所得混合物，合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的产物(0.502g,收率33％)。
ESI-MS m/z:522.3[M+H]+
步骤5：2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-{1-[1-(叔-丁氧基羰基)咪唑-4-基]-1-(2-氰基苯基)丙-2-基}-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.810g,1.6mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将该溶液冷却至0℃并逐滴加入TFA(3mL)。将所得混合物温热至室温并于室温搅拌2小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(3％ MeOH/DCM)纯化所得粗反应物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈黄色固体的产物(0.610g,收率93％)。
ESI-MS m/z:422.2[M+H]+
步骤6：2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.410g,1.0mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.173mg,1.2mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时，此时通过LCMS观察到向所需产物的转化。然后将反应冷却至0℃并用H2O淬灭。用DCM(3×30mL)萃取产物，合并有机层，用水、然后盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备-TLC(50％ EtOAc/石油醚)纯化所得混合物，得到呈黄色固体的产物(0.310g,收率70％)。
ESI-MS m/z:436.2[M+H]+
步骤7：2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸盐
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.310g,0.7mmol)溶解在MeOH(5mL)和水(1mL)中的溶液中逐份加入LiOH·H2O(0.060g,1.4mmol)。将所得混合物于室温搅拌2小时，此时将其真空浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(0.330g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤中。
ESI-MS m/z:408.1[M+H]+
步骤8：2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸(0.270g,0.7mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.067g,0.8mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.257g,2.0mmol)，然后逐滴加入2,4,6-三丙基-2,4,6-三氧代-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(0.422mg,1.3mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备-TLC(7％MeOH/DCM)纯化所得粗物质，分离出呈黄色固体的产物(0.305g,收率97％)。
ESI-MS m/z:474.2[M+H]+
在此步骤使用反相C18色谱法进行非对映异构体的分离：Column Xselect CSH F-苯基OBD,5um,19*250mm；17％至24％的乙腈/水(0.1％FA)，10分钟；流速：25mL/min。
峰1_D1含95mg的灰白色固体
峰2_D2含85mg的灰白色固体
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：Chiralpak IE,2*25cm,5um；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.1％ TFA)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：40％ B至40％ B，10.5分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 5.27min；得到灰白色固体(40mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 7.11min；得到灰白色固体(42mg)
D2：柱子：CHIRALPAK IE,2*25cm,5um；Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：MeOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B，12分钟)。
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 5.24min；得到白色固体(45mg)
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 6.8min；得到白色固体(40mg)
步骤9：2-[1-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺：
向2-[(1-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基咪唑-4-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.040g,0.084mmol)溶解在DMF(2ml)中的溶液中加入LiBr(0.147g,1.7mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出灰白色固体(0.016g,收率41％)
ESI-MS m/z:460.0[M+H]+；90％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.46(brs,1H),10.01(s,1H),9.18(s,1H),8.76(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),δ7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.82–7.71(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.29–4.16(m,1H),3.91(s,3H),3.52(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)
异构体-2_D1E2:分离出灰白色固体(0.010g,收率26％)
ESI-MS m/z:460.0[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.58(brs,1H),10.05(s,1H),9.17(s,1H),8.76(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.80–7.71(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.49(d,J＝7.7Hz,1H),4.36–4.18(m,1H),3.91(s,3H),3.52(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出灰白色固体(0.009g,收率21％)
ESI-MS m/z:460.0[M+H]+；>96％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.70(s,1H),9.75(s,1H),9.24(s,1H),8.82(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.97–7.87(m,2H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),6.40(d,J＝10.4Hz,1H),4.23(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.42(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出灰白色固体(0.006g,收率14％)
ESI-MS m/z:460.0[M+H]+；>98％ee
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.65(s,1H),9.74(s,1H),9.24(s,1H),8.82(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.99–7.86(m,2H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),6.40(d,J＝10.4Hz,1H),4.23(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.43(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
方案C.
实施例40
2-(3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈：
将2-(溴甲基)苯甲腈(25.0g,127.51mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(16.05g,127.5mmol)和碳酸钠(27.0g,255.1mmol)在甲苯:乙醇:水(7:3:4,350ml)的混合物中的混合物用氩气吹扫20分钟。加入Pd(PPh3)4(7.36g,6.4mmol)并再继续吹扫10分钟。将反应混合物在密封管中于90℃加热2小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(3×500ml)洗涤滤液。合并有机层，用盐水(500ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(20g,79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.76(s,3H),3.95(s,2H),7.28(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝10.4Hz,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤2：2-(2-(2-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
在氮气氛下将1M LiHMDS在THF(32.75ml,32.8mmol)中的溶液冷却至-78℃，于-78℃逐滴加入在DMF(25ml)中的2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈(5.1g,26.2mmol)，并将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。于-78℃逐滴加入在DMF(20ml)中的2-(溴甲基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(4.0g,13.1mmol)并搅拌10分钟。反应完成(通过TLC确认)后，加入水(100ml)并用EtOAc(2×250ml)萃取反应混合物。合并有机层，用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过RP柱色谱法使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的纯标题化合物(0.52g,9％)。
LCMS:m/z 422.2[M++1]。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),3.49-3.52(m,1H),3.53(s,3H),3.71-3.73(m,1H),3.74(s,3H),3.76(s,3H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.92-4.96(m,1H),7.33-7.36(m,2H),7.54(s,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.73(m,2H)。
步骤3：2-(3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
在氮气氛下将2-(2-(2-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(1.3g,3.1mmol)在THF(13ml)中的溶液冷却至-78℃。于-78℃向其中逐滴加入1M的LiHMDS/THF(6.17ml,6.2mmol)并搅拌35分钟。于-78℃加入60重量％的Togni试剂II(1.56g,4.9mmol)并将反应混合物于-50℃搅拌10分钟，然后于0℃搅拌10分钟。反应完成(通过TLC监测)后，加入水(50ml)，并用EtOAc(2×50ml)萃取反应混合物。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过RP柱色谱法使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化粗产物，得到呈黄色固体的纯标题化合物(1.19g,78％)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:490.2[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS:m/z:490.2[M++1]。
步骤4：2-(3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
将2-(3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(1.2g,2.5mmol)、异噁唑胺(0.314g,3.7mmol)在甲苯(12ml)中的溶液冷却至0℃。于0℃加入三甲基铝溶液(2.45ml,2M,在甲苯中,4.9mmol)。将反应混合物在微波照射下于80℃加热1小时。反应完成(通过TLC确认)后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，并用EtOAc(3×50ml)萃取反应混合物。粗化合物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物的外消旋混合物(1.19g,粗品)。
通过使用反相HPLC分离该非对映异构混合物(1.19g)，得到两种分离开的非对映异构体D1(0.150g)和D2(0.150g)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:528.0[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS:m/z:528.3[M++1]。
异构体-1(D1)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.70(s,3H),3.76(s,3H),3.78(s,3H),5.33((d,J＝11.2Hz,1H),5.36-5.46(m,1H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.66(m,3H),7.80(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.73(s,1H),9.25(s,1H),10.45(s,1H)。
异构体-2(D2)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.61(s,3H),3.67(s,3H),3.86(s,3H),5.28(bs,2H),7.29(s,1H),7.47-7.53(m,2H),7.77-7.84(m,2H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.75(s,1H),9.34(s,1H),10.72(s,1H)。
手性HPLC方法：
通过手性SFC[D1:(CHIRALPAK IH(250*21)mm,5u；甲醇/(液态CO2+0.1％ DEA)]和[D2:(CHIRALPAK IC(250*4.6)mm，IPA:ACN(50:50)/(CO2+0.1％ DEA)]拆分标题化合物的非对映异构体，得到对映纯化合物。
手性HPLC：FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝11.25(97％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝14.03(99％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.44(95％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝4.91(100％)。
步骤5：2-(3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
于室温向2-(3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.06g,0.1mmol)在DMF(0.6ml)中的在氮气氛下的溶液中加入溴化锂(0.097g,1.1mmol)。将反应混合物在微波照射下于130℃加热1小时。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物上样到RP Gold柱上并使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到纯标题化合物(0.028g,48％)。注：对于其余三种异构体，遵循上述脱甲基化程序。
异构体-1_(D1E1)_LCMS:m/z 514.1[M++1]。
异构体-2_(D1E2)_LCMS:m/z 514.6[M++1]。
异构体-3_(D2E1)_LCMS:m/z 514.2[M++1]。
异构体-4_(D2E2)_LCMS:m/z 514.5[M++1]。
异构体-1_D1E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.69(s,3H),3.80(s,3H),5.35-5.47(m,1H),5.50(d,J＝11.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.67(m,3H),7.83(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.88(s,1H),9.30(s,1H),10.34(s,1H),11.57(s,1H)。
异构体-2_D1E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.69(s,3H),3.80(s,3H),5.35-5.47(m,1H),5.50(d,J＝11.2Hz,1H),7.32-7.38(m,1H),7.63-7.67(m,3H),7.83(s,1H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),8.88(s,1H),9.30(s,1H),10.35(s,1H),11.57(s,1H)。
异构体-3_D2E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.63(s,3H),3.67(s,3H),5.29-5.35(m,1H),5.50(d,J＝11.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),8.82(s,1H),9.36(s,1H),10.26(s,1H),11.30(s,1H)。
异构体-4_D2E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.63(s,3H),3.67(s,3H),5.25-5.34(m,1H),5.47(d,J＝11.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.83(s,1H),9.36(s,1H),10.21(s,1H),11.29(s,1H)。
HPLC:FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝4.60(99％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝4.60(99％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.79(99％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝4.79(99％)。
表4中的以下化合物根据上面描述的方案C方法制备。
表4.
方案D.
表5中的以下化合物根据上面描述的方案D方法制备。
表5.
实施例44
2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：(2-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇：
向i-PrMgCl的搅拌溶液中加入5-溴-2-甲基嘧啶(100g,578.0mmol)在干燥的THF(500ml)中的溶液。于-78℃逐滴加入LiCl(533.5ml,1.3M,在THF中,693.6mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。于-78℃向该混合物中逐滴加入2-氯苯甲醛(105.6g,751.4mmol)在干燥的THF(500ml)中的溶液，并将所得反应混合物于室温搅拌12小时。反应完成(通过TLC监测)后，缓慢加入10％的NH4Cl水溶液(1000ml)。分离有机层，并用EtOAc(2×1000ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(500ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(26g,19％)。
LCMS:m/z 235.1[M++1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.59(s,3H),6.03(d,J＝3.6Hz,1H),6.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.79(dd,J＝7.6Hz and 1.6Hz,1H),8.60(s,2H)。
步骤2：(2-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲酮：
于室温在氮气氛下向(2-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(50g,213.1mmol)在干燥的DCM(500ml)中的溶液中逐份加入氯铬酸吡啶盐(50.51g,234.4mmol)。将所得反应混合物于室温搅拌12小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(3×100ml)洗涤。减压浓缩滤液。粗产物通过使用柱色谱法(正己烷:EtOAc)纯化，得到纯标题化合物(30g,60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.75(s,3H),7.54-7.58(m,1H),7.63-7.67(m,3H),8.96(s,2H)。
步骤3：(E和Z)-3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯腈：
于-78℃向n-BuLi(2.3M,在正己烷中)(47.5ml,109.6mmol)的搅拌溶液中逐滴加入在THF(90ml)中的(1-氰基乙基)膦酸二乙酯。将所得反应混合物于-78℃搅拌1小时。于-78℃向该混合物中逐滴加入在THF(80ml)中的(2-氯苯基)(2-甲基嘧啶-5-基)甲酮(17g,73.1mmol)并将所得反应混合物于室温搅拌3小时。反应完成(通过TLC监测)后，缓慢加入10％的NH4Cl水溶液(150ml)。分离有机层，并用EtOAc(2×250ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过使用柱色谱法(正己烷:EtOAc)纯化，得到呈E和Z异构体的混合物的标题化合物(9.6g,48％)。
LCMS:m/z 270.2[M++1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.91(s,3H),2.17(s,3H),2.65(s,3H),2.66(s,3H),7.50-7.64(m,8H),8.61(s,2H),8.70(s,2H)。
步骤4：3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-(2-甲基-1,2-二氢嘧啶-5-基)丙腈：
于室温在氮气氛下向(E和Z)-3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯腈(10g,37.1mmol)在干燥的THF(100ml)和MeOH(100ml)中的溶液中加入镁金属(9.01g,370.7mmol)和NH4Cl(0.982g,18.5mmol)。将所得反应混合物搅拌1小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc(2×50ml)洗涤并然后减压浓缩滤液。将残余物溶于水(50ml)中并用EtOAc(2×200ml)萃取。合并有机层，用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(10.4g)。该粗物质不经进一步纯化即用于下一步中。
LCMS:m/z＝273.2[M+]
步骤5：3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙腈：
于室温在氮气氛下向3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-(2-甲基-1,2-二氢嘧啶-5-基)丙腈(19.6g,71.56mmol)在乙腈(196ml)中的溶液中加入MnO2(9.33g,107.4mmol)。让所得反应混合物回流24小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(3×100ml)洗涤硅藻土。减压浓缩滤液，得到粗标题化合物。粗产物通过使用柱色谱法(正己烷:EtOAc)纯化，得到呈非对映异构体的混合物的纯标题化合物(10.1g,51％,两步)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 272.3[M++1]
异构体-1(D2)_LCMS:m/z 272.3[M++1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.20-1.26(m,6H),2.58(s,3H),2.60(s,3H),4.12-4.20(m,2H),4.64(d,J＝11.6Hz,2H),7.32-7.38(m,2H),7.43-7.50(m,4H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.72(s,2H),8.78(s,2H)。
步骤6：3-(2-氯苯基)-N-羟基-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰亚胺酰胺：
向3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙腈(1g,3.67mmol)、盐酸羟胺(0.384g,5.51mmol)在乙醇(10ml)中的混合物中加入Na2CO3(0.292g,2.75mmol)并将反应混合物加热至50℃保持16小时。反应完成(通过TLC确认)后，浓缩反应混合物，用水(20ml)稀释并用EtOAc(2×30ml)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(2g)。该粗产物不经进一步纯化即用于下一步中。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 304.9[M++1]
异构体-1(D2)_LCMS:m/z 304.9[M++1]
步骤7：2-((E和Z)-3-(2-氯苯基)-N'-羟基-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰亚胺酰胺基)马来酸二甲酯：
将3-(2-氯苯基)-N-羟基-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰亚胺酰胺(5.4g粗品,17.71mmol)在氯仿(54ml)中的溶液冷却至0℃。向其中逐滴加入丁炔二酸二甲酯(3.77g,26.6mmol)并将反应混合物于室温搅拌3小时。反应完成(通过TLC确认)后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱法(正己烷:EtOAc)纯化粗品，得到纯标题化合物(1.6g,20％,两步)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 447.3[M++1]
异构体-1(D2)_LCMS:m/z 447.3[M++1]
步骤8：2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯：
将2-((E和Z)-3-(2-氯苯基)-N'-羟基-2-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酰亚胺酰胺基)马来酸二甲酯(3.4g,7.6mmol)溶解在邻-二甲苯(34ml)中并在微波中于180℃加热1小时。反应完成(通过TLC确认)后，浓缩反应混合物。将粗残余物上样到硅藻土上并通过RPGold柱色谱法使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到呈固体的纯非对映异构体-1(0.520g)和非对映异构体-2(0.300g)(总共0.820g,26％)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 415.3[M++1]
异构体-2(D2)_LCMS:m/z 415.3[M++1]
异构体-1(D1)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.09(d,J＝6.4Hz,3H),2.57(s,3H),3.73-3.79(m,4H),4.85(d,J＝12.0Hz,1H),7.14-7.17(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.70(s,2H),10.17(bs,1H),12.93(s,1H)。
异构体-2(D2)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(d,J＝6.4Hz,3H),2.50(s,3H),3.78-3.85(m,4H),4.79(d,J＝12.0Hz,1H),7.29-7.36(m,1H),7.46-7.47(m,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(s,2H),10.25(bs,1H),12.89(s,1H)。
步骤9：2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯：
将2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(0.420g,1.0mmol)在DMSO(4.2ml)中的溶液冷却至0℃。于0℃向其中逐滴加入甲醇镁溶液(3.27ml,6至10％,在甲醇中,3.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。浓缩反应混合物以除去多余的甲醇，冷却至0℃并逐滴加入碘甲烷(0.31ml,5.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。反应完成(通过TLC确认)后，冷却反应混合物并通过逐滴加入1N HCl(1ml)来淬灭。用EtOAc(2×30ml)萃取产物。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过RP Gold柱色谱法使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化粗化合物，得到呈固体的纯标题化合物(0.071g,16％)。
用2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯的非对映异构体-2(270mg)进行相同的过程。
对于非对映异构体-2，分离出的产物为(0.073g,26％)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 429.3[M++1]
异构体-2(D2)_LCMS:m/z 429.2[M++1]
异构体-1(D1)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.08(d,J＝6.4Hz,3H),2.57(s,3H),3.70(s,3H),3.76(s,3H),4.21-4.30(m,1H),4.97(d,J＝11.2Hz,1H),7.09-7.11(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.87(s,2H),10.11(s,1H)。
异构体-2(D2)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,J＝6.4Hz,3H),2.45(s,3H),3.67(s,3H),3.90(s,3H),4.22-4.26(m,1H),5.08(d,J＝11.2Hz,1H),7.29-7.31(m,1H),7.45-7.49(m,2H),8.04-8.14(m,1H),8.68(s,2H),10.25(bs,1H)。
步骤10：2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯：
向2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(0.070g,0.2mmol)在DMF(0.7ml)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(0.106g,0.3mmol)并将反应混合物于室温搅拌20分钟。向该悬浮液中加入碘甲烷(0.02ml,0.3mmol)并将反应混合物于室温搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，用水(20ml)稀释反应混合物并用EtOAc(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过Combi-快速柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.051g,70％)。
用2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯的非对映异构体-2(70mg)进行相同的过程。对于非对映异构体-2，分离出的产物为(0.051g,70％)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 443.6[M++1]
异构体-2(D2)_LCMS:m/z 443.5[M++1]
异构体-1(D1)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.10(d,J＝6.4Hz,3H),2.57(s,3H),3.69(s,3H),3.71(s,3H),3.78(s,3H),4.30-4.35(m,1H),4.95(d,J＝11.2Hz,1H),7.12(t,J＝6.8Hz,1H),7.23-7.31(m,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.88(s,2H)。
异构体-2(D2)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13(d,J＝6.4Hz,3H),2.46(s,3H),3.60(s,3H),3.76(s,3H),3.89(s,3H),4.27-4.32(m,1H),5.03(d,J＝11.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),8.64(s,2H)。
步骤11：2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
于室温向2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯(0.050g,0.1mmol)在甲醇:THF:水(1:1:1,1.5ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.0049g,0.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，减压浓缩反应混合物，得到粗残余物。粗化合物加二氯甲烷(3×5ml)研磨并在高真空下干燥，得到2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸钠(0.053g)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步中。
于室温向2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸钠(0.053g,0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的搅拌溶液中加入HATU(0.067g,0.2mmol)和异噁唑-4-胺(0.012g,0.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。于室温加入DIPEA(0.06ml,0.351mmol)并将反应混合物搅拌2小时。反应完成(通过TLC监测)后，用水(10ml)稀释反应混合物并用EtOAc(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过Combi-快速柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.044g,80％)。
用2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯的非对映异构体-1(60mg)进行相同的过程。对于非对映异构体-1，分离出的产物为(0.040g,57％)，呈固体。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z 495.3[M++1]
异构体-2(D2)_LCMS:m/z 495.3[M++1]
异构体-1(D1)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(d,J＝6.8Hz,3H),2.60(s,3H),3.71(s,3H),3.75(s,3H),4.37-4.42(m,1H),5.24(d,J＝11.6Hz,1H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.92(s,2H),9.06(s,1H),9.30(s,1H),10.25(s,1H)。
异构体-2(D2)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(d,J＝6.4Hz,3H),2.46(s,3H),3.60(s,3H),3.78(s,3H),4.31-4.35(m,1H),5.05(d,J＝11.2Hz,1H),7.31(t,J＝6.8Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),8.62(s,2H),9.06(s,1H),9.32(s,1H),10.63(s,1H)。
手性HPLC方法：
通过手性SFC[D1:(CHIRALPAK IB-N(250*21)mm,5u；MeOH:IPA(50:50)/(己烷+0.1％ DEA)]和[D2:(CHIRALPAK IB-N(250*21)mm,5u；IPA/(己烷+0.1％ DEA)]拆分标题化合物的非对映异构体以提供对映纯化合物。
手性HPLC：FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝10.51；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝12.02；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝14.13；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝16.86。
步骤12：2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
于室温向2-(1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.014g,0.03mmol)在DMF(0.2ml)中的溶液中加入溴化锂(0.024g,0.3mmol)。将反应混合物于130℃加热并搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物上样到RP Gold柱上并使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到纯标题化合物(0.003g,22％)。
异构体-1_(D1E1)LCMS:m/z 481.7[M++1]。
异构体-2_(D1E2)LCMS:m/z 481.3[M++1]。
异构体-3_(D2E1)LCMS:m/z 481.3[M++1]。
异构体-4_(D2E2)LCMS:m/z 481.3[M++1]。
异构体-1_D1E1:1H NMR(400MHz,MeOD):δ1.26(bs,3H),2.69(s,3H),3.79(s,3H),4.24(bs,1H),5.48(bs,1H),7.10-7.26(m,3H),7.64(bs,1H),8.68-8.90(m,3H),9.17(s,1H)。
异构体-2_D1E2:1H NMR(400MHz,MeOD):δ1.28(d,J＝8.8Hz,3H),2.69(s,3H),3.79(s,3H),4.26(bs,1H),5.48(bs,1H),7.11-7.26(m,3H),7.64(bs,1H),8.80-8.91(m,3H),9.21(bs,1H)。
异构体-3_D2E1:1H NMR(400MHz,MeOD):δ1.41(s,3H),2.53(s,3H),3.66(s,3H),4.26(bs,1H),5.32(d,J＝11.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.51(m,2H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.59(s,2H),8.80(s,1H),9.26(s,1H)。
异构体-4_D2E2:1H NMR(400MHz,MeOD):δ1.35(s,3H),2.50(s,3H),3.67(s,3H),4.20(bs,1H),5.37(d,J＝11.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.68(m,3H),9.22(s,1H)。
HPLC:FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝4.52(98％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝4.52(100％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.59(100％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝4.59(99％)。
实施例148 2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成
步骤1：2-(2-(2-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
将2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈(10g,50.7mmol)和DMF:THF(100ml,1:1)的溶液于-78℃冷却。向所得溶液中加入LiHMDS(76.10ml,1M,在THF中,76.1mmol)，15分钟加完。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。于-78℃向其中逐滴加入在DMF(50ml)中的2-(溴甲基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(15.40g,50.7mmol)，用时15分钟。将反应搅拌30分钟。反应完成(通过TLC监测)后，用水(200ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×250ml)萃取。合并有机层，用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(2.1g,10％)。
LCMS:m/z 422.2[M++1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,J＝6.4Hz,3H),3.49-3.51(m,1H),3.52(s,3H),3.70-3.73(m,1H),3.74(s,3H),3.75(s,3H),4.24(q,J＝6.0Hz,2H),4.93(t,J＝3.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.34(s,1H),7.53(s,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),8.86(t,J＝8.0Hz,2H)。
步骤2：2-(2-(2-氰基苯基)-1-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
在氮气氛下于-78℃冷却2-(2-(2-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(1.1g,2.6mmol)和THF(20ml)的溶液。向所得溶液中逐滴加入LiHMDS(3.91ml,1M,在THF中,3.9mmol)，15分钟加完。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。于-78℃逐滴加入N-氟-N-(苯基磺酰)苯磺酰胺(0.823g,2.6mmol)在THF(10ml)中的溶液，用时15分钟。将反应搅拌30分钟。反应完成(通过TLC监测)后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.7g,61％)。
LCMS:m/z 440.20[M++1]。
步骤3：2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
于-78℃向2-(2-(2-氰基苯基)-1-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(0.7g,1.6mmol)在THF(20ml)中的搅拌溶液中逐滴加入LiHMDS(2.39ml,1M,在THF中,2.4mmol)，用时15分钟。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。于-78℃逐滴加入N-氟-N-(苯基磺酰)苯磺酰胺(0.5g,1.6mmol)在THF(10ml)中的溶液，用时15分钟。将反应搅拌30分钟。反应完成(通过TLC监测)后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.6g,82％)。
LCMS:m/z 458[M++1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,J＝6.4Hz,3H),3.59(s,3H),3.78(s,3H),3.86(s,3H),4.28(q,J＝6.8Hz,2H),5.62(t,J＝3.2Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.84(m,3H)。
步骤4：2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
将2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(0.6g,1.31mmol)、异噁唑胺(0.165g,2.0mmol)在甲苯(10ml)中的溶液于0℃冷却。向所得溶液中缓慢加入三甲基铝(1.31ml,2M,在甲苯中,2.6mmol)。将反应混合物在微波照射下于80℃加热并搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物上样到RP Gold柱上并使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到纯标题化合物(0.170g,26％)。
LCMS:m/z 496.0[M++1]。
手性HPLC方法：通过手性SFC[FR1和FR:2(CHIRALCEL OX-H(250*21mm；5u；液态CO2+0.1％ DEA/甲醇(75:25)拆分标题化合物的非对映异构体以提供对映异构体纯化合物。
异构体-1_LCMS:m/z 496.2[M++1]。
异构体-2_LCMS:m/z 496.3[M++1]。
手性HPLC：FR-1(异构体-1):RT＝5.28；FR-2(异构体-2):RT＝5.70。
步骤5：2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
向2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.060g,1.2mmol)和DMF(1.2ml)的溶液中加入溴化锂(0.104g,1.2mmol)。将反应混合物在微波照射下于130℃加热1小时。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物上样到RP Gold柱上并使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到纯标题化合物(0.039g,66％)。
异构体-1_LCMS:m/z 482.51[M++1]。
异构体-2_LCMS:m/z 482.51[M++1]。
异构体-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.63(s,3H),3.75(s,3H),5.87-5.96(m,1H),7.51(t,J＝2.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.69(s,1H),7.84(s,1H),7.86(s,1H),8.86(s,1H),9.30(s,1H),10.28(s,1H)。
异构体-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.63(s,3H),3.75(S,3H),5.87-5.96(m,1H),7.51(t,J＝2.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.69(s,1H),7.84(s,1H),7.86(s,1H),8.86(s,1H),9.30(s,1H),10.28(s,1H)。
HPLC:FR-1(异构体-1):RT＝4.59(100％)；FR-2(异构体-2):RT＝4.59(100％)。
实施例149 2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-1-乙基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺的合成：
步骤1：2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈：
将1-(溴甲基)-2-氯苯(10.0g,51.0mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(10.65g,51.0mmol)和碳酸钾(14.09g,102.4mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:水(180ml,7:3)的混合物中的混合物用氩气吹扫20分钟。向其中加入Tetrakis(2.94g,2.6mmol)并再继续吹扫10分钟。将反应混合物在密封管中于90℃加热2小时。反应完成(通过TLC监测)后，通过硅藻土床过滤反应混合物并用EtOAc(3×250ml)洗涤滤液。合并有机层，用盐水(300ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到纯标题化合物(6g,60％)。
LCMS:m/z 197.91[M++1]。
步骤2：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
在氮气氛下将LiHMDS(7.5ml,1M,在THF中,7.5mmol)的溶液冷却至-78℃。于-78℃向其中加入2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈(0.88g,4.5mmol)在DMF(4ml)中的溶液，用时15分钟。将反应混合物于-78℃再搅拌10分钟。于-78℃逐滴加入在DMF(6ml)中的2-(1-溴乙基)-1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(1g,3.0mmol)，用时15分钟。反应完成(30分钟)后，用饱和NH4Cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到部分纯的产物，其不经进一步纯化即用于下一步中。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:450.4[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS m/z:450.3[M++1]。
步骤3：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸钠：
于室温向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(0.350g,0.777mmol)和甲醇:THF:水(8ml,1:1:1)的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.46g,1.166mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，减压浓缩反应混合物，得到粗标题化合物(0.370g)，其不经进一步纯化即用于下一步。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:422.24[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS:m/z:422.30[M++1]。
步骤4：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
于室温向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸钠(0.35g,0.8mmol)在DMF(3.5ml)中的搅拌溶液中加入HATU(0.450g,1.2mmol)、异噁唑-4-胺(0.079g,1.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入DIPEA(0.35ml,2.0mmol)并让反应混合物再搅拌1小时。反应完成(通过TLC监测)后，用水(10ml)稀释反应混合物并用EtOAc(3×10ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过Combi-快速柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.15g)。
通过使用反相HPLC分离非对映异构体混合物(0.15g)，得到两种分离开的非对映异构体D1(0.09g)和D2(0.05g)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:488.6[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS:m/z:488.7[M++1]。
手性HPLC方法：通过手性HPLC[D1:(CHIRALPAK IB-N(250*21)mm,5u；0.1％ DEA/正己烷+0.1％ DEA/(IPA:CAN)(70:30))[D2:(Chiralpak IC(250*21.0)mm,5u；液态二氧化碳(Liq.CO2)+0.1％DEA/(丙-2-醇:乙腈)(50:50))拆分标题化合物的非对映异构体以提供对映纯化合物。
手性HPLC：FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝7.50(99％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝8.13(100％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.64(100％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝6.07(100％)。
步骤5：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-1-乙基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
在氮气氛下向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.040g,0.1mmol)和DMF(0.5ml)的搅拌溶液中加入溴化锂(0.106g,1.23mmol)。将反应混合物在微波照射下于130℃加热1小时。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物上样到RP Gold柱上并使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到纯标题化合物(0.020g,51％)。
异构体-1_(D1E1)_LCMS:m/z 474.3[M++1]。
异构体-2_(D1E2)_LCMS:m/z 474.3[M++1]。
异构体-3_(D2E1)_LCMS:m/z 474.3[M++1]。
异构体-4_(D2E2)_LCMS:m/z 474.3[M++1]。
异构体-1_D1E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(s,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),3.81(s,3H),4.06 -4.09(m,2H),4.17-4.19(m,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.63(s,1H),7.82(s,2H),7.85(s,1H),8.87(s,1H),9.31(s,1H),10.49(s,1H),11.23(s,1H)。
异构体-2_D1E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(s,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),3.81(s,3H),4.00 -4.09(m,2H),4.18(m,1H),5.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.82(s,2H),7.85(s,1H),8.87(s,1H),9.30(s,1H),10.47(s,1H),11.23(s,1H)。
异构体-3_D2E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(s,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),3.83(s,3H),4.05 -4.09(m,2H),4.15-4.19(m,1H),5.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.83(s,2H),7.86(s,1H),8.88(s,1H),9.32(s,1H),10.49(s,1H),11.24(s,1H)。
异构体-4_D2E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(s,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),3.83(s,3H),4.09 -4.11(m,2H),4.1-4.22(m,1H),5.05(d,J＝6.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.83(s,2H),7.86(s,1H),8.88(s,1H),9.32(s,1H),10.49(s,1H),11.24(s,1H)。
HPLC:FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝4.53(100％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝4.53(95％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.50(99％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝4.53(100％)。
实施例150
步骤1：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-异丙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯：
在氮气氛下将1M的LiHMDS在THF中的溶液(14.19ml,14.2mmol)冷却至-78℃。向其中逐滴加入2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲腈(1.0g,5.1mmol)在DMF(4ml)中的溶液，15分钟加完。将反应混合物于-78℃再搅拌10分钟并逐滴加入2-(1-溴甲基)-1-异丙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(1.17g,3.4mmol)在DMF(6ml)中的溶液，15分钟加完。反应完成(30分钟)后，用饱和NH4Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过使用Combi-快速色谱法纯化，得到部分纯的标题产物，其不经进一步纯化即用于下一步中。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:464.0[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS:m/z:464.0[M++1]。
步骤2：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-异丙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸：
于室温向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-异丙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(0.700g,1.5mmol)和甲醇:THF:水(1:1:1,10.5ml)的搅拌溶液中加入氢氧化钠(0.090g,2.26mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。反应完成(通过TLC确认)后，减压浓缩反应混合物，得到粗标题产物(0.6g,84％)，其不经进一步纯化即用于下一步中。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:436.4[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS:m/z:436.4[M++1]。
步骤3：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
于室温向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-异丙基-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸钠(0.420g,0.9mmol)在DMF(4.2ml)中的搅拌溶液中加入HATU(0.419g,1.1mmol)、异噁唑-4-胺(0.143g,1.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后加入DIPEA(0.31ml,1.8mmol)并让反应混合物再搅拌1小时。反应完成(通过TLC监测)后，用水(10ml)稀释反应混合物并用EtOAc(3×10ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗化合物通过Combi-快速柱色谱法纯化，得到纯标题化合物(0.15g,32％)。
通过使用反相HPLC分离非对映异构体混合物(0.15g)，得到两种分离开的非对映异构体D1(0.10g)和D2(0.05g)。
异构体-1(D1)_LCMS:m/z:502.0[M++1]。
异构体-2(D2)_LCMS:m/z:502.0[M++1]。
手性HPLC方法：通过手性HPLC[D1:(CHIRALPAK IB-N(250*21)mm,5u；丙-2-醇:乙腈(70:30)/(己烷+0.1％ DEA))][D2:(CHIRALPAK IB-N(250*21)mm,5u；丙-2-醇/(己烷+0.1％ DEA))]拆分标题化合物的非对映异构体以提供对映纯化合物。
手性HPLC：FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝6.45(99％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝8.13(100％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝9.03(96％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝9.91(95％)。
步骤4：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺：
在氮气氛下向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.050g,0.1mmol)和DMF(0.5ml)的溶液中加入溴化锂(0.130g,1.49mmol)。将反应混合物在微波照射下于130℃加热1小时。反应完成(通过TLC确认)后，将反应混合物上样到RP Gold柱上并使用乙腈和0.1％的甲酸水溶液纯化，得到纯标题化合物(0.027g,100％)。
异构体-1_(D1E1)_LCMS:m/z 488.3[M++1]。
异构体-2_(D1E2)_LCMS:m/z 488.3[M++1]。
异构体-3_(D2E1)_LCMS:m/z 488.3[M++1]。
异构体-4_(D2E2)_LCMS:m/z 488.3[M++1]。
异构体-1_D1E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.34(d,J＝5.6Hz,3H),1.50(d,J＝5.6Hz,3H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H),3.83(s,3H),4.24-4.28(m,1H),4.94-4.97(m,1H),5.10(d,J＝10.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.63(m,3H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),8.88(s,1H),9.30(s,1H),10.40(s,1H),11.02(s,1H)。
异构体-2_D1E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.34(d,J＝6.4Hz,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),3.81(s,3H),4.22-4.28(m,1H),4.92-4.95(m,1H),5.10(d,J＝10.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.61(m,3H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(s,1H),8.86(s,1H),9.29(s,1H),10.42(s,1H),11.02(s,1H)。
异构体-3_D2E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,J＝5.2Hz,3H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.51(d,J＝4.8Hz,3H),3.66(s,3H),4.10-4.20(m,1H),4.80-4.90(m,1H),5.01(d,J＝10.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.39(s,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.81(t,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),8.02-8.03(m,1H),8.87(s,1H),9.35(s,1H),10.33(s,1H),10.96(s,1H)。
异构体-4_D2E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,J＝6.0Hz,3H),1.29(d,J＝4.4Hz,3H),1.51(d,J＝5.6Hz,3H),3.66(s,3H),4.10-4.20(m,1H),4.80-4.90(m,1H),5.01(d,J＝10.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.39(s,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),8.02-8.03(m,1H),8.86(s,1H),9.35(s,1H),10.32(s,1H),10.96(s,1H)。
HPLC:FR-1(异构体-1；D1E1):RT＝4.70(97％)；FR-2(异构体-2；D1E2):RT＝4.79(98％)；FR-3(异构体-3；D2E1):RT＝4.89(99％)；FR-4(异构体-4；D2E2):RT＝4.91(100％)。
实施例151
步骤1：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯
将二氧化硅硫酸(SSA,24.2mg)和2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(2.00g,4.8mmol)在LHMDS(48.0mL)中的混合物于回流(125℃)下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后加入DCM，将反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将所得物质溶解在DCM(2.7mL)中，然后加入((三氟甲基)磺酰)酰胺锂(24.8mg,0.08mmol)。在振摇反应混合物之后，加入3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢-1l3-苯并[d][1,2]碘氧杂戊环(1.43g,4.3mmol)，然后加入1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(146.0mg,0.5mmol)。然后将所得澄清溶液于35℃搅拌过夜。将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/EtOAc(2:1)洗脱，得到呈黄色固体的产物(650mg,收率27％)。
ESI-MS m/z 490.2[M+H]+。
步骤2 2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸
向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(0.650g,1.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入在水(2mL)中的LiOH·H2O(0.084g,2.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，此时真空浓缩混合物，所得产物不经进一步纯化即直接使用。
ESI-MS m/z 462.2[M+H]+。
步骤3：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
向2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸(0.560g,1.2mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.160g,1.3mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(0.597g,1.6mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.781g,6.1mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过反相色谱法(0％至100％的MeCN/H2O)纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈灰白色固体的产物(0.520g,收率81％)。
ESI-MS m/z 528.2[M+H]+。
在此步骤使用反相色谱法进行非对映异构体的分离：柱子：XB-苯基10um；70％至80％的MeOH/水(0.1％ NH4HCO3)，40分钟
峰1_D1含340mg的白色固体。
峰2_D2含114mg的白色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRALPAK IC-3,2*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：5％ B至5％ B，22.5分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 13.60min；得到白色固体(152mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 17.82min；得到白色固体(150mg)
D2：CHIRALPAK ID-3,2*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：IPA-HPLC；流速：20mL/min；梯度：25％ B至25％ B，25分钟
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 4.25min；得到白色固体(51mg)。
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 13.24min；得到白色固体(53mg)。
步骤4：2-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
向1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.372g,4.3mmol)溶解在DMF(7.5ml)中的溶液中加入LiBr(0.372g,4.3mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌4小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出白色固体(0.061g,收率41％)。
ESI-MS m/z:514.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),10.45(s,1H),9.30(s,1H),8.87(s,1H),8.67(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,1H),7.65–7.59(m,2H),7.27(t,1H),5.11(d,1H),4.24-4.20(m,1H),3.59(s,3H),1.34(d,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出白色固体(0.090g,收率61％)
ESI-MS m/z:514.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),10.46(s,1H),9.30(s,1H),8.87(s,1H),8.67(s,1H),8.14(s,1H),7.84(d,1H),7.65–7.59(m,2H),7.27(t,1H),5.11(d,1H),4.24-4.20(m,1H),3.59(s,3H),1.34(d,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.024g,收率47％)
ESI-MS m/z:514.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),10.32(s,1H),9.32(s,1H),8.87(s,1H),8.34(s,1H),7.95(d,1H),7.88–7.79(m,3H),7.51(t,1H),5.02(d,1H),4.08-4.03(m,1H),3.54(s,3H),1.16(d,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.019g,收率38％)
ESI-MS m/z:514.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.27(s,1H),9.32(s,1H),8.85(s,1H),8.34(s,1H),7.95(d,1H),7.88–7.79(m,3H),7.51(t,1H),5.02(d,1H),4.10-4.03(m,1H),3.54(s,3H),1.16(d,3H)。
实施例152
步骤1：2-[1-(2-氯苯基)-1-(肼羰基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯
向2-(2-氯苯基)-3-[4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-2-基]丁酸(1.6g,3.9mmol)和HATU(2.98g,7.8mmol)在DMF(16mL)中的0℃搅拌混合物中逐滴加入肼(19.5mL,1mol/L,在THF中)和DIPEA(1.52g,11.7mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后通过加入水/冰(20mL)来淬灭。用EtOAc(3×60mL)萃取所得混合物并合并有机层，用水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物混合物不经进一步纯化即直接用于下一步中。
ESI-MS m/z:423.0[M+H]+。
步骤2：(2-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯)
向2-[1-(2-氯苯基)-1-(肼羰基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(2.17g,5.1mmol)和原甲酸三乙酯(1.52g,10.2mmol)在二甲苯(18mL)和乙酸(3mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(5.48mL,1mol/L,在THF中)的溶液。将反应混合物加热至140℃并搅拌2小时，然后冷却至室温并用冰水(20mL)淬灭。用DCM/甲醇(10/1,3×50mL)萃取所得混合物并合并有机层，用水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。在此步骤使用反相色谱法(10％至50％的MeCN/水,10分钟)进行非对映异构体的纯化和分离，流速。
ESI-MS m/z:426.0[M+H]+。
峰1_D1含174mg的淡黄色固体。
峰2_D2含422mg的暗黄色固体。
步骤3：2-(1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸锂
于0℃向2-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(0.174g,0.4mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中逐份加入在H2O(0.40mL)中的LiOH·H2O(0.033g,0.8mmol)。将所得混合物于室温搅拌0.5小时，此时真空浓缩反应，所得粗物质不经进一步纯化即用于下一步中。
步骤4：2-(1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
向2-(1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸锂(0.174g,0.410mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.069g,0.8mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(0.234g,0.6mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.265g,2.1mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备-TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化所得粗物质，得到呈暗黄色固体的产物(0.120g,收率59％)。
ESI-MS m/z:484.0[M+H]+。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：ChiralPAK ID-3,4.6*50mm,3μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.1％ DEA)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：1mL/min；梯度：30％ B
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 1.44min；得到淡黄色固体(82mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 2.13min；得到淡黄色固体(72mg)
D2：柱子：ChiralPAK ID-3,4.6*50mm,3μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.1％ DEA)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：1mL/min；梯度：30％ B
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 1.24min；得到淡黄色固体(102mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 1.98min；得到淡黄色固体(87mg)
步骤5：2-[1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺
向2-(1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-N-(异噁唑-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(0.087mg,0.2mmol)溶解在DMF(4.5ml)中的溶液中加入LiBr(0.312mg,3.6mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出呈白色固体的产物(0.012g,收率14％)
ESI-MS m/z:469.8[M+H]+；>98％ee
异构体-2_D1E2:分离出呈白色固体的产物(0.011g,收率16％)
ESI-MS m/z:469.8[M+H]+；>95％ee
异构体-3_D2E1:分离出灰白色固体(0.019g,收率19％)
ESI-MS m/z:469.8[M+H]+；>98％ee
异构体-4_D2E2:分离出灰白色固体(0.014g,收率15％)
ESI-MS m/z:469.1[M+H]+；>95％ee
异构体-1_D1E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),10.62(s,1H),9.34(s,1H),8.95(s,1H),8.43(s,1H),7.67(d,1H),7.24(t,2H),7.14–7.10(m,1H),5.35(d,1H),4.31-4.26(m,1H),3.73(s,3H),3.49(s,3H),1.39(d,3H)。
异构体-2_D1E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),10.63(s,1H),9.34(s,1H),8.94(s,1H),8.43(s,1H),7.67(d,1H),7.24(t,2H),7.14–7.10(m,1H),5.35(d,1H),4.31.4.26(m,1H),3.73(s,3H),3.49(s,3H),1.39(d,3H)。
异构体-3_D2E1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),10.68(s,1H),9.29(s,1H),8.86(s,1H),8.19(d,1H),7.64(d,1H),7.56–7.54(m,1H),7.41–7.33(m,2H),5.38(d,1H),4.09-4.05(m,1H),3.71(s,3H),3.49(s,3H),1.16(d,3H)。
异构体-4_D2E2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),10.62(s,1H),9.30(s,1H),8.86(s,1H),8.20(s,1H),7.63(d,1H),7.55(d,1H),7.41–7.33(m,2H),5.37(d,1H),4.09-4.05(m,1H),3.71(s,3H),3.48(s,3H),1.16(d,3H)。
实施例155
步骤1：3-苄基-2-异氰基吡啶
向3-(溴甲基)-2-异氰基吡啶(5.00g,25.4mmol)、碳酸钾(7.01g,50.75mmol)和苯基硼酸(3.71g,30.5mmol)在1,2-二甲氧基-乙烷(50mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.88g,0.8mmol)。将所得混合物加热至90℃并搅拌1.5小时，此时让其冷却至室温并然后用EtOAc(3×40mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。所得粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用石油/EtOAc(6:1)洗脱，得到呈黄色固体的产物(4.8g,收率97％)。
ESI-MS m/z 194.9[M+H]+。
步骤2：3-[溴(苯基)甲基]吡啶-2-甲腈
向(3-苄基吡啶-2-甲腈)(5.25g,27.0mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(5.29g,1.1mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐份加入2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(1.33g,8.1mmol)。将所得混合物加热至80℃并在搅拌的同时经受蓝光。1小时后让混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈黄色固体的产物(6.65g,收率90％)。
ESI-MS m/z 272.7[M+H]+。
步骤3：3-[2-[4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-2-基]-1-苯基丙基]-2-异氰基吡啶
于室温向100mL 3-颈圆底烧瓶中加入锌粉(1.69g,25.86mmol)和DMA(10mL)。将所得混合物在氩气氛下于65℃搅拌20分钟。于65℃向上述混合物中逐滴加入二溴乙烷(0.55g,2.91mmol)和三甲基氯硅烷(0.63g,5.8mmol)，5分钟加完。于65℃将所得混合物再搅拌30分钟。将混合物冷却至-5℃并逐滴加入3-[溴(苯基)甲基]吡啶-2-甲腈(5.31g,19.4mmol)和6-(1-溴乙基)-3-甲氧基-1-甲基-2-氧代吡啶-4-甲酸乙酯(2.04g,6.4mmol)在DMA(10mL)中的溶液。将所得混合物于室温再搅拌1小时，然后冷却至0℃并用饱和氯化铵淬灭。用EtOAc萃取产物，合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。过滤后，减压浓缩滤液。所得粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用在石油醚中的EtOAc(40％-60％)洗脱，得到呈橙色油的产物(1.9g,收率22％)。
ESI-MS m/z 432.8[M+H]+。
步骤4：2-[1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸锂
向2-[1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(1.8g,4.2mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入在H2O(4mL)中的LiOH·H2O(0.35g,8.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，此时真空浓缩混合物，所得产物不经进一步纯化即直接使用。
ESI-MS m/z 405.2[M+H-Li]+。
步骤5：2-[1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺
向2-[1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸锂(1.92g,4.7mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.79g,9.4mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(2.67g,7.0mmol)，然后逐滴加入DIPEA(3.02g,23.4mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(1:1的EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈淡黄色固体的产物(0.880g,收率39％)。
ESI-MS m/z:470.8[M+H]+
在此步骤使用反相色谱法进行非对映异构体的分离：柱子：Xselect CSH F-苯基OBD,19*250,5um；45％至60％的MeOH/水(0.1％ FA)，5分钟；流速：25mL/min。
峰1_D1含270mg的白色固体。
峰2_D2含259mg的白色固体。
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRAL ART Cellulose-SB,2*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：30％ B至30％ B，9.5分钟
峰1(异构体-1_D1E1)：RT 6.38min；得到白色固体(131mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：RT 7.49min；得到白色固体(132mg)
D2：CHIRAL ART Cellulose-SB,2*25cm,5μm；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2MNH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：25％ B至25％ B，10分钟
峰1(异构体-3_D2E1)：RT 5.64min；得到白色固体(101mg)。
峰2(异构体-4_D2E2)：RT 6.43min；得到白色固体(106mg)。
步骤6：2-[1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基]-5-羟基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺
向(2-[1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.131g,0.28mmol)溶解在DMF(6.5ml)中的溶液中加入LiBr(0.484g,5.6mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌1小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出白色固体(0.052g,收率40％)。
ESI-MS m/z:457.0[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.58(s,1H),9.30(s,1H),8.87(s,1H),8.42–8.40(m,2H),7.73–7.71(m,2H),7.60(dd,1H),7.44(t,2H),7.41–7.28(m,1H),5.26(d,1H),4.28(dq,1H),3.68(s,3H),1.25(d,3H)。
异构体-2_D1E2:分离出白色固体(0.068g,收率53％)
ESI-MS m/z:457.0[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),10.56(s,1H),9.31(s,1H),8.87(s,1H),8.42–8.40(m,2H),7.73–7.71(m,2H),7.60(m,1H),7.43(t,2H),7.32–7.28(m,1H),5.26(d,1H),4.28(m,1H),3.69(s,3H),1.25(d,3H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.041g,收率47％)
ESI-MS m/z:457.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6δ11.19(s,1H),10.60(s,1H),9.34(s,1H),8.92(s,1H),8.71–8.67(m,2H),7.87(m,1H),7.24–7.17(m,4H),7.11–7.08(m,1H),4.99(d,1H),4.33(m,1H),3.43(s,3H),1.30(d,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.049g,收率47％)
ESI-MS m/z:457.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.20(s,1H),10.60(s,1H),9.35(s,1H),8.92(s,1H),8.69–8.67(m,2H),7.87(dd,1H),7.24–7.17(m,4H),7.10(t,1H),4.98(d,1H),4.34(dd,1H),3.43(s,3H),1.30(d,3H)。
实施例156
使用t-Bu保护的羧酸获得D1异构体
使用Bn保护的羧酸获得D2异构体
步骤1：2-[1-(2-氯苯基)-1-(肼羰基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯
于-5℃向2-(2-氯苯基)-3-[4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-2-基]丁酸(0.200g,0.5mmol)和N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.465g,1.2mmol)在DMF(2ml)中的搅拌混合物中逐滴加入肼(1.00mL,20.6mmol)，然后加入DIPEA(189.67mg,1.5mmol)。将所得混合物于-5℃搅拌20分钟，然后温热至0℃并用水淬灭。用EtOAc(3×100mL)萃取产物，合并有机层，用水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥,并真空浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步中。
ESI-MS m/z 423.0[M+H]+。
步骤2：2-[1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯
向40mL小瓶中加入2-[1-(2-氯苯基)-1-(肼羰基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(1.22g,2.885mmol)和原乙酸三乙酯(0.94mg,0.006mmol)，然后加入乙酸和二甲苯(1:6)的混合物(7.00mL)。将所得混合物加热至140℃并搅拌1小时，然后冷却至室温并真空干燥。通过反相色谱法纯化粗产物，得到呈暗黄色油的产物(0.300g,收率25％)。
ESI-MS m/z 447.1[M+H]+。
步骤3：2-[1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸
向3(2-[1-(2-氯苯基)-1-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸乙酯(0.300g,1.2mmol)在MeOH/水(5:1,5mL)中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(0.056g,2.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，此时真空浓缩混合物，所得产物不经进一步纯化即直接使用。
ESI-MS m/z 419.1[M+H]+。
步骤4：5(2-[1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺
向2-[1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代嘧啶-4-甲酸(0.385g,0.9mmol)和1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(0.116g,1.4mmol)在DMF(4.5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入HATU(0.699g,1.8mmol)，然后逐滴加入DIPEA(0.594g,4.6mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时，此时用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取产物。收集有机层并合并，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(1:1的EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，合并含产物的级分并浓缩，得到呈暗黄色固体的产物(0.300g,收率78％)。
ESI-MS m/z:485.1[M+H]+
通过制备-手性-HPLC分离该物质的对映异构体：
D1：柱子：CHIRALPAK IC-3,4.6*50mm 3um；流动相A：Hex:MTBE 1:1(0.1％ DEA)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：1mL/min；梯度：30％B至30％ B
峰1(异构体-1_D1E1)：得到白色固体(158mg)
峰2(异构体-2_D1E2)：得到白色固体(108mg)
D2：CHIRALPAK IF-3,4.6*50mm,3.0um；流动相A：Hex:MTBE＝1:1(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：25％ B至25％ B，10分钟
峰1(异构体-3_D2E1)：得到白色固体(96mg)。
峰2(异构体-4_D2E2)：得到白色固体(93mg)。
步骤5：2-(1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
向2-[1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基]-5-甲氧基-1-甲基-N-(1,2-噁唑-4-基)-6-氧代嘧啶-4-甲酰胺(0.096g,0.2mmol)溶解在DMF(5.0ml)中的溶液中加入LiBr(0.258g,3mmol)。然后将该所得混合物加热至95℃并搅拌3小时，此时通过LCMS观察到向产物的完全转化。然后将反应冷却至室温并真空浓缩。所得粗物质通过反相色谱法纯化。
异构体-1_D1E1:分离出白色固体
ESI-MS m/z:471.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),10.50(s,1H),9.31(s,1H),8.89(s,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),5.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.73(s,3H),2.32(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)
异构体-2_D1E2:分离出白色固体
ESI-MS m/z:471.1[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),10.49(s,1H),9.31(s,1H),8.89(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.48–7.27(m,2H),5.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.73(s,2H),2.32(s,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,2H)。
异构体-3_D2E1:分离出白色固体(0.041g,收率47％)
ESI-MS m/z:471.2[M+H]+；>98％ee
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.42(s,1H),9.46(s,1H),9.11(s,1H),8.72(s,1H),7.43(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),5.54(d,J＝9.1Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.69(s,3H),2.55(s,3H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H)。
异构体-4_D2E2:分离出白色固体(0.049g,收率47％)
ESI-MS m/z:471.2[M+H]+；>95％ee
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.42(s,1H),9.47(s,1H),9.11(s,1H),8.72(s,1H),7.43(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.27–7.19(m,2H),5.54(d,J＝9.1Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.69(s,3H),2.55(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)。
表6.实施例编号和所有异构体的化学名称
hTREX1生物化学测定
通过荧光测定来评估化合物效力，该荧光测定测量在相反链上具有荧光团-淬灭剂对的定制dsDNA底物的降解。dsDNA的降解释放游离荧光团以产生荧光信号。具体而言，将7.5μL的在反应缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/mL BSA、0.01％(w/v)Tween-20、5mM MgCl2，pH 7.4)中的N-末端His-Tev标记全长人TREX1(在大肠杆菌中表达并在内部纯化)添加到已经在DMSO中含有不同浓度化合物(150nL)作为10点剂量反应的384孔Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)中。将板在25℃下温育4小时。通过在反应缓冲液中加入7.5μL的dsDNA底物(链A：5’TEX615/GCT AGG CAG 3’；链B：5’CTG CCT AGC/IAbRQSp(Integrated DNA Technologies))来启动反应。反应缓冲液中最终浓度为4pM TREX1、60nMdsDNA底物，具有1.0％的DMSO(v/v)。在25℃下18小时后，通过加入2μL的500mM EDTA来淬灭反应。经淬灭的反应中最终浓度为3.5pM TREX1、53nM DNA和59mM EDTA，体积为17μL。在室温下温育5分钟后，在EnVision读板器(PerkinElmer)中读取板，测量用570nm光激发后在615nm处的荧光。通过相对于用EDTA预淬灭的对照孔(100％抑制)和无抑制剂(0％抑制)对照比较在615nm处测得的荧光使用非线性最小二乘四参数拟合和Genedata或GraphPadPrism(GraphPad Software,Inc.)来计算IC50值。
mTREX1生物化学测定
通过荧光测定来评估化合物效力，该荧光测定测量在相反链上具有荧光团-淬灭剂对的定制dsDNA底物的降解。dsDNA的降解释放游离荧光团以产生荧光信号。具体而言，将7.5μL的在反应缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/mL BSA、0.01％(w/v)Tween-20、5mM MgCl2，pH 7.4)中的N-末端His-Tev标记全长小鼠TREX1(在大肠杆菌中表达并在内部纯化)添加到已经在DMSO中含有不同浓度化合物(150nL)作为10点剂量反应的384孔Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)中。将板在25℃下温育4小时。通过在反应缓冲液中加入7.5μL的dsDNA底物(链A：5’TEX615/GCT AGG CAG 3’；链B：5’CTG CCT AGC/IAbRQSp(Integrated DNA Technologies))来启动反应。反应缓冲液中最终浓度为6pM TREX1、60nMdsDNA底物，具有1.0％的DMSO(v/v)。在25℃下18小时后，通过加入2μL的500mM EDTA来淬灭反应。经淬灭的反应中最终浓度为5.3pM TREX1、53nM DNA和59mM EDTA，体积为17μL。在室温下温育5分钟后，在EnVision读板器(PerkinElmer)中读取板，测量用570nm光激发后在615nm处的荧光。通过相对于用EDTA预淬灭的对照孔(100％抑制)和无抑制剂(0％抑制)对照比较在615nm处测得的荧光使用非线性最小二乘四参数拟合和Genedata或GraphPadPrism(GraphPad Software,Inc.)来计算IC50值。
hTREX2生物化学测定
通过荧光测定来评估化合物效力，该荧光测定测量在相反链上具有荧光团-淬灭剂对的定制dsDNA底物的降解。dsDNA的降解释放游离荧光团以产生荧光信号。具体而言，将7.5μL的在反应缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/mL BSA、0.01％(w/v)Tween-20、5mM MgCl2，pH 7.4)中的N-末端His-Tev标记人TREX2(残基M44-A279，在大肠杆菌中表达并在内部纯化)添加到已经在DMSO中含有不同浓度化合物(150nL)作为10点剂量反应的384孔Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)中。将板在25℃下温育4小时。通过在反应缓冲液中加入7.5μL的dsDNA底物(链A：5’TEX615/GCT AGG CAG 3’；链B：5’CTG CCTAGC/IAbRQSp(IDT))来启动反应。反应缓冲液中最终浓度为50pM TREX2、60nM dsDNA，具有1.0％的DMSO(v/v)。在25℃下18小时后，通过加入2μL的500mM EDTA来淬灭反应。经淬灭的反应混合物中最终浓度为44pM TREX2、53nM DNA和59mM EDTA，体积为17μL。在室温下温育5分钟后，在EnVision读板器(PerkinElmer)中读取板，测量用570nm光激发后在615nm处的荧光。通过相对于用终止缓冲液预淬灭的对照孔(100％抑制)和无抑制剂(0％抑制)对照比较在615nm处测得的荧光使用非线性最小二乘四参数拟合和Genedata或GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.)来计算IC50值。
表7.hTREX1和mTREX1生物化学IC50数据以及对hTREX1与hTREX2的生物化学选择性。
hTREX1 IC50：A＝<0.001μM；B＝0.001至0.01μM；C＝>0.01μM。mTREX1 IC50：A＝<0.001μM；B＝0.001至0.01μM；C＝>0.01μM。hTREX1与hTREX2选择性：A＝对hTREX1的选择性<25倍，B＝对hTREX1的选择性为25至50倍，C＝对hTREX1的选择性>50倍
hTREX1 HCT116细胞测定
HCT116双细胞(Invivogen,San Diego,CA,USA)来源于人类HCT116结肠直肠癌细胞系。已选择用于稳定整合SEAP和荧光素酶报告基因的细胞，其表达分别受NF-KB/AP1和STAT1/STAT2的5个串联反应元件的控制。细胞系用于通过测量培养基中分泌的Lucia荧光素酶的活性来监测I型干扰素诱导和后续信号传导。
将HCT116细胞在96孔板中以40,000个细胞/孔接种在补充有10％FBS和25mMHepes(pH 7.2-7.5)的100μl DMEM中。过夜沉降后，用TREX1i处理细胞4小时(最大DMSO分数为0.1％)，然后用Lipofectamine LTX(ThermoFisher,Grand Island,NY,USA)根据产品手册建议对1ug/mL pBR322/BstNI限制消化物(New England Biolabs,Ipswich,MA,USA)进行转染。简单来说，将Lipofectamine LTX(0.35uL/孔)稀释于OptiMEM(5uL/孔)中。将pBR322/BstNI(100ng/孔)稀释于OptiMEM(5uL/孔)中，然后添加Plus试剂(0.1uL/100ng DNA)。在室温下温育5分钟后，将DNA混合物与经稀释的Lipofectamine LTX逐滴混合。再温育10分钟后，将转染混合物(10uL/孔)添加至细胞。将细胞在37C下保持48小时，然后从细胞培养基监测Lucia荧光素酶活性。
表8.hTREX1 HCT116细胞测定EC50数据。
EC50：A＝<0.01μM；B＝0.01至0.1μM；C＝>0.1μM。
TREX1动力学测定
使用一对TR-FRET测定法来评估化合物结合动力学，该测定法测量与生物素化TREX1抑制剂(“探针”)结合的蛋白质的比例。
缔合
将在反应缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/mL BSA,0.01％(w/v)Tween-20、5mM MgCl2,pH 7.4)中与Eu-W1024-anti-6xHis(“Eu”；PerkinElmer)络合的N-末端His-Tev标记全长人TREX1(在大肠杆菌中表达并在内部纯化)与等体积的在反应缓冲液中的试验化合物合并并于25℃温育。在此阶段，浓度为1nM的TREX1/Eu络合物和四种化合物浓度(从10mM储备液在100％ DMSO中稀释)。在限定的时间点，取出18μL的该混合物并与2μL探针合并至1μM探针的最终浓度。在温育30秒后，取出18μL并与2μL链霉亲和素-别藻蓝蛋白(“SA-APC”；PerkinElmer)合并至1.5μM SA-APC的最终浓度。然后立即将十五μL的该混合物转移至384孔Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)中并在EnVision读板器(PerkinElmer)中读取，测量用337nm激光激发后在615nm和665nm处的荧光。最终浓度为0.8nM TREX1/Eu络合物、0.9μM探针和1.5μM SA-APC。
解离
将在反应缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/mL BSA、0.01％(w/v)Tween-20、5mM MgCl2,pH 7.4)中与Eu-W1024-anti-6xHis(“Eu”；PerkinElmer)络合的N-末端His-Tev标记全长人TREX1(在大肠杆菌中表达并在内部纯化)与等体积的在反应缓冲液中的试验化合物合并。在此阶段，浓度为100nM TREX1/Eu络合物和100nM试验化合物(从10mM储备液在100％ DMSO中稀释)。在25℃下平衡至少一小时后，将该混合物100倍稀释到含有1μM探针的反应缓冲液中，并在25℃下温育。在限定的时间点，取出36μL的反应混合物并与4μL链霉亲和素-别藻蓝蛋白(“SA-APC”；PerkinElmer)合并至1.5μM SA-APC的最终浓度。然后立即将十五μL的该混合物转移至384孔Black ProxiPlate Plus(PerkinElmer)的一式两份孔中并在EnVision读板器(PerkinElmer)中读取，测量用337nm激光激发后在615nm和665nm处的荧光。
数据分析
通过归一化至低信号(无酶也无试验化合物)和高信号(无试验化合物)对照，将TR-FRET信号(665nm/615nm发射光的比率)转化为与试验化合物结合的酶的分数。使用Kintek Explorer软件对来自缔合和解离实验两者的数据进行全局拟合，该软件直接计算速率常数。
Kintek Explorer引文：
Johnson,K.A.,Simpson,Z.B.,and Blom,T.(2009)Global Kinetic Explorer:Anew computer program for dynamic simulation and fitting of kineticdata.Analytical Biochemistry 387,20-29.http://dx.doi.org/10.1016/j.ab.2008.12.024
Johnson,K.A.,Simpson,Z.B.,and Blom,T.(2009)FitSpace Explorer:Analgorithm to evaluate multi-dimensional parameter space in fitting kineticdata.Analytical Biochemistry 387,30-41.http://dx.doi.org/10.1016/j.ab.2008.12.025
表9.hTREX1的动力学数据。
虽然我们已经描述了许多实施方案，但显然可以改变我们的基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，应理解，本发明的范围由所附权利要求书限定，而不是由通过实施例呈现的具体实施方案限定。
贯穿本申请引用的所有参考文献(包括文献参考文献、已授权专利、已公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容特此以引用方式明确地全文并入本文。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所知的含义一致。

Claims (32)

1.一种化合物，所述化合物具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为卤素、氢、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R2为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基SRa或-(C1-C4)烷基NRbRc；
Ra选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-COORb和-C(O)NRbRc；
Rb和Rc各自独立地为氢或(C1-C4)烷基；
R3和R4各自独立地为氢、卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R5为苯基、5至7-元杂芳基或5至7-元杂环基，其每一个任选地被1至3个选自R7的基团所取代；
R6为5至7-元杂芳基或5至7-元杂环基，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代；并且
R7和R8各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氘代烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基SRa、-(C1-C4)烷基NRbRc、-(C1-C4)烷基-氰基、-(C1-C4)烷基C(O)NRbRc、氰基、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-(4-至7-元杂环基)、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]、-C(O)NRbRc、-CORb和-COORb，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素、氢或(C1-C4)烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素或氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为苯基或5至7-元杂芳基，其每一个任选地被1至3个选自R7的基团所取代。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为苯基或吡啶基，其每一个任选地被1至3个选自R7的基团所取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为任选地被1至3个选自R7的基团所取代的苯基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的5至7-元杂芳基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为吡啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，其每一个任选地被1至3个选自R8的基团所取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，任选地被1至3个选自R8的基团所取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的吡唑基。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的嘧啶基。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为任选地被1至3个选自R8的基团所取代的吡嗪基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、氰基、-(C1-C4)烷基NRbRc、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]、-(C1-C4)烷基NRbRc、-(C1-C4)烷基-氰基、-(4-至7-元杂环基)、-C(O)NRbRc和-CORb，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基、卤代(C1-C4)烷基、氰基和-C(O)NRbRc。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自卤素和氰基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基NRbRc、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]、-(C1-C4)烷基-氰基、-(4-至7-元杂环基)、-(C1-C4)烷基NRbRc和-CORb，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基NRbRc、-[(C1-C4)烷基(吗啉基)]、-[(C1-C4)烷基(哌嗪基)]、-[(C1-C4)烷基环丙基]、-(C1-C4)烷基-氰基、-(4-至7-元杂环基)、-(C1-C4)烷基NRbRc和-CORb，其中所述吗啉基、哌嗪基和环丙基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、COORb、-C(O)NRbRc和-CORb的基团所取代。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III：
或其药学上可接受的盐，其中
R2为(C1-C4)烷基；
R4为(C1-C4)烷基；
R5为被1或2个选自R7的基团所取代的苯基，
R6为吡唑基、嘧啶基或吡嗪基，任选地被1至3个选自R8的基团所取代；
R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基或氰基；
R8为卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基-氰基、氰基、-[(C1-C4)烷基(4-至7-元杂环基)]、-(4-至7-元杂环基)、-[(C1-C4)烷基(C3-C5)环烷基]，其中所述4-至7-元杂环基和(C3-C5)环烷基各自任选地被1至3个选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的基团所取代；并且
Ra为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R7，如果存在，存在于邻位。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R7，如果存在，为氯或氰基。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2,6-二氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2,6-二氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2,6-二氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2,6-二氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1l4,2l2-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
4-(2-(4-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-2-(5-羟基-4-(异噁唑-4-基氨基甲酰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
4-(2-(4-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-2-(5-羟基-4-(异噁唑-4-基氨基甲酰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
4-(2-(4-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-2-(5-羟基-4-(异噁唑-4-基氨基甲酰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
4-(2-(4-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-2-(5-羟基-4-(异噁唑-4-基氨基甲酰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(5-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(5-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(5-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(5-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(4-氯-2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2R,3S)-3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2S,3R)-3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2S,3S)-3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2R,3R)-3-(2-氰基苯基)-1,1,1-三氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2R,3S)-3-(2-氰基苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((2S,3R)-3-(2-氰基苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((2S,3S)-3-(2-氰基苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2R,3R)-3-(2-氰基苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((2S,3S)-3-(2-氰基-5-氟苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2R,3R)-3-(2-氰基-5-氟苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2S,3R)-3-(2-氰基-5-氟苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((2R,3S)-3-(2-氰基-5-氟苯基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
(R)-2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
(S)-2-(2-(2-氰基苯基)-1,1-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2,5-二氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(噁唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(噁唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(噁唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(噁唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(4-氰基-2-甲基-1l2,2l4-吡唑-3-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(4-氰基-2-甲基-1l2,2l4-吡唑-3-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(4-氰基-2-甲基-1l2,2l4-吡唑-3-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(4-氰基-2-甲基-1l2,2l4-吡唑-3-基)-1-(2-氰基苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基-5-氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基-5-氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基-5-氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氰基-5-氟苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-(1-(2-氰基苯基)-1-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-4-羟基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-4-羟基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-4-羟基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-4-羟基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(2-甲基嘧啶-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-氰基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
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2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-氟-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-氟-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-氟-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基-5-氟苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-乙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺,
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(5-氨基甲酰基-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1-乙基-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯-5-氟苯基)-1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基吡啶-3-基)-1-苯基丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，和
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
或任何前述的药学上可接受的盐。
29.一种化合物，所述化合物选自
2-((1R,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(2H-吲唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(2H-吲唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(2H-吲唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氯苯基)-1-(2H-吲唑-2-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(2-氯苯基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(N-甲基乙酰胺基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(N-甲基乙酰胺基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1R,2S)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(N-甲基乙酰胺基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，
2-((1S,2R)-1-(2-氰基苯基)-1-(1-甲基-3-(N-甲基乙酰胺基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-5-羟基-N-(异噁唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
或任何前述的药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
31.一种治疗受试者中对TREX1的抑制有反应的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求30所述的组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病为癌症。
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