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CN117479930A - 用于治疗癫痫发作病症的药物组合物和方法 - Google Patents

用于治疗癫痫发作病症的药物组合物和方法 Download PDF

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CN117479930A
CN117479930A CN202280041014.0A CN202280041014A CN117479930A CN 117479930 A CN117479930 A CN 117479930A CN 202280041014 A CN202280041014 A CN 202280041014A CN 117479930 A CN117479930 A CN 117479930A
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福提奥斯·M·普拉科吉亚尼斯
特曼娜·拉瑟
尼萨格·莫迪
马里纳·博罗文斯卡娅
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Spear Therapy Co ltd
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Abstract

本公开涉及用于在“难治性癫痫”(TRE)的治疗中用于减少癫痫发作频率的大麻二酚(CBD)的透皮施用。

Description

用于治疗癫痫发作病症的药物组合物和方法
说明
本申请要求2021年4月8日提交的美国序列号17/225,654的优先权，美国序列号17/225,654是2020年10月8日提交的美国序列号17/065,851的部分延续，美国序列号17/065,851要求2019年10月11日提交的美国序列号62/913,874的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
本公开涉及大麻二酚(CBD)的透皮施用，用于在例如“难治性癫痫”(TRE)，包括难治性小儿癫痫或结节性硬化症(TSC)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征的治疗中降低癫痫发作频率。在一个实施方案中，患有TRE的患者是儿童和年轻成人。当TRE是Dravet综合征、肌阵挛失神性癫痫发作或发热性感染相关癫痫综合征(FIRES)时，CBD显得特别有效。在这些适应症中，已经令人惊讶地显示，在相当多的患者中，总惊厥频率的减少大于50％，从70％至大于90％。事实上，相当多的患者在三个月的治疗结束时没有癫痫发作。
在本文公开的某些实施方案中，所用的CBD是高度纯化的大麻(cannabis)提取物的形式，使得CBD以大于例如总提取物的98％(w/w)存在，并表征了提取物的其它成分。特别是，四氢大麻酚(THC)已经基本上被去除到不超过例如0.15％(w/w)的水平。在本文公开的某些实施方案中，它是合成产生的CBD(参见美国专利号10,195,159)。
CBD可伴随一种或多种其他抗癫痫药物(AED)使用。或者，可以将CBD配制成与一种或多种AED分别、依次或同时施用，或者可以以单一剂型提供该组合。当CBD被配制成用于分别、依次或同时施用时，它可以作为试剂盒或与说明书一起提供，以这种方式施用一种或多种组分。
大麻(marijuana)在美国是一类药品。大麻是一种开花植物，含有400多种植物营养素(微量营养素)。已经从这种植物中提取了100多种不同类型的萜类化合物、精油、抗氧化剂和大麻素。在所有的植物化学物质中，只有四氢大麻酚(THC)表现出显著的精神活性作用。由于THC的精神活性和治疗作用，已经发表了许多关于THC的研究论文。除了THC之外，还研究了其他几种成分，它们也显示了一些治疗作用，但没有精神活性作用，如大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻环萜酚(CBC)、大麻萜酚(CBG)、四氢大麻素(THCV)、δ9-四氢大麻酚(δ9THC)等。已经表明，大麻及其衍生物可用于治疗疼痛、抗微生物、2型相关代谢障碍、降低眼内压、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、癫痫、恶心、与AIDS相关的疼痛和消瘦、关节炎和风湿病、偏头痛、与多发性硬化和麻痹相关的肌肉痉挛、酒精和麻醉剂戒断、压力和抑郁、哮喘、纤维肌痛、炎性疼痛以及与化疗相关的疼痛和/或炎症。FDA批准的Marinol和Syndros含有δ9-THC，目前用于与化疗相关的疼痛和/或炎症治疗。此外，2016年4月，FDA将大麻二酚指定为孤儿药，用于治疗结节性硬化症(TSC)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。
Lennox-Gastaut综合征(LGS)是一种严重的癫痫种类，通常在婴儿期或早期儿童阶段变得明显。LGS通常在2-7岁发病，发病高峰在3-5岁。受影响的儿童经历几种不同类型的癫痫发作，最常见的是弛缓性、强直性和非典型失神性癫痫发作。
2018年，GW Pharmaceutical获得了FDA对其快速通道指定药物“Epidiolex”(大麻二酚)的批准，用于治疗儿童的两种孤儿病况—LGS和Dravet综合征(DS)。
Epidiolex包含口服溶液形式的来自Sativex植物的天然来源的大麻二酚(100mg/ml)。根据FDA标签，表1中描述了Epidiolex的推荐剂量。
表1：LGS和DS的Epidiolex推荐剂量1
Epidiolex主要有五种剂量依赖性副作用：1)肝细胞损伤，2)嗜睡和镇静，3)自杀行为和想法，4)过敏反应和5)抗癫痫药物戒断1。
由于肝细胞损伤和嗜睡以及镇静副作用，Epidiolex的停药率很高。在临床试验期间，1.3％服用10mg/kg/天的患者和5.9％服用20mg/kg/天的患者因肝细胞损伤而停止服用Epidiolex。此外，有0％服用10mg/kg/天的剂量的患者和3％服用20mg/kg/天的患者由于嗜睡和镇静而退出。表2提供了由Epidiolex产生的剂量依赖性副作用1。
表2：剂量依赖性不良反应：(FDA)1
这些副作用与剂量相关，因此需要对患者进行监测，并在需要时减少剂量。
许多口服递送的药物会刺激胃肠粘膜，包括CBD在内的许多药物会经历肝脏的大量“首过”失活。本公开的组合物和方法涉及通过应用于皮肤将药物直接递送至体循环，因此本公开的组合物和方法克服了胃肠道刺激和肝脏首过代谢的问题，因为活性剂避免了在吸收后被肝脏代谢，并且还避免了胃肠道刺激，因为其不是口服施用。
然而，TDDS系统以规定的输入速率持续递送药物分子。与口服递送中血浆浓度的峰和谷不同，TDDS以预定的恒定输入速率维持平均血浆浓度。
虽然可获得有关于大麻二酚的专利，但是这些公开的缺点被本文公开的化合物和方法所克服。例如，US 9375417没有提供任何体外或体内数据。US 6328992公开了储库和粘性基质贴剂，然而，这些实施例包含大麻素混合物(如δ-8-THC、δ-9-THC、大麻二酚和大麻酚)，而不是仅包含大麻二酚。THC是一种精神活性剂，也是一种成瘾物质，因此其效用是悬而未决的。
此外，US 8449908公开了在48小时内通过人尸体皮肤递送60600ng的累积量。这个量代表了1925ng/sqcm/hr的通量。可以使用以下公式计算贴剂面积。
体外通量(ug/sqcm/hr)＝(Css(ug/l)*CL(L/hr)/贴剂面积(Sqcm)
贴剂面积(Sqcm)＝(Css(ug/l)*CL(L/hr)/体外通量(ug/sqcm/hr)
＝(10*74.4)/1.925
＝386sqcm
为了递送5mg/kg/天的大麻二酚，患者必须在386sqcm的表面积上施用制剂。这对于任何透皮药物递送系统(TDDS)来说都是不切实际的贴剂尺寸。此外，‘908专利公开了使用接收介质PBS:PEG-400(60:40)。众所周知，PEG-400是渗透性促进剂，通过将其掺入到接受介质中，皮肤从真皮侧受到损伤，由于皮肤样品不能存活，这也会增加渗透量。
需要一种改进的大麻二酚药物递送系统，它能克服与口服和IV途径相关的缺点。如本文所述，高度纯化的大麻二酚的透皮递送可以解决与口服和IV药物递送相关的挑战。本发明解决了所有上述缺点，并提供了真实世界的效用。此外，本文公开的当前方法是使用合成形式的大麻二酚，该大麻二酚是在比其植物来源更受控的环境中制造的。与掺杂形式的大麻二酚相比，合成形式的大麻二酚提供更高的渗透性。此外，本公开涉及例如透皮基质贴剂，其可以递送合成大麻二酚1天、和/或2天、和/或3天、和/或4天、和/或5天、和/或6天、和/或7天、和/或最多15天。
本文引用的所有参考文献都整体通过引用并入本文。
发明内容
本公开提供了使用透皮药物递送来治疗和/或预防和/或控制癫痫发作病症的组合物和方法。在透皮药物递送中，将透皮贴剂或透皮组合物局部应用于皮肤表面。在局部应用透皮贴剂或透皮组合物的整个持续过程中，药物通过完整的皮肤持续释放和递送(通过跨细胞、细胞间和经附件途径)以达到全身效果。因此，一旦应用透皮组合物或透皮贴剂，根据其应用的持续时间(甚至可长达一周)，其可以全天或甚至超过一天将药物递送到体循环中。
透皮递送可以减少CBD的给药频率，目前一天施用多次。通过透皮递送，高度纯化的CBD的透皮组合物或透皮制剂或透皮贴剂可局部应用于皮肤，从而在局部应用的整个持续过程中递送药物。根据需要，局部应用的持续时间可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、一周一次。因此，透皮递送可以通过减少给药频率来克服口服递送的多剂量方案。
此外，在透皮药物递送中，药物在局部应用的整个持续过程中缓慢而连续地递送，因此不存在与一天多剂量施用相关的药物血浆浓度的波峰和波谷。因此，通过高度纯化的CBD的透皮递送，患者可以在延长的时间内获得药物的治疗效果，而药物血浆浓度不会发生剧烈变化。
当口服施用药物时，由于不完全吸收和首过代谢，其生物利用度通常降低，并且可能因患者而异。本公开的组合物克服了这些问题，因为在透皮递送中，活性剂通过皮肤直接递送进入体循环，并且它避开了首过肝脏代谢，因此为了达到所需的治疗活性，需要较少的药物，导致较少的不良反应或副作用。大麻酚具有高脂溶性，并且口服施用后经历肝脏首过代谢，因此施用剂量中只有10％-20％到达体循环，因此与口服剂量相比，小剂量大麻二酚的透皮递送可以以比口服更低的剂量产生所需的治疗效果。
此外，透皮递送简单、无创且方便。透皮贴剂或透皮组合物的施用不需要医疗监督，因为患者可以自己局部应用透皮贴剂或透皮组合物。因此，透皮递送可以克服注射的缺点，注射通常会引起疼痛并且需要医疗监督。
就大麻二酚而言，由于可以通过控制药物从透皮组合物或透皮贴剂中递送的速率来控制药物血浆浓度，因此预计透皮递送时患者之间的药理学反应差异会更小。通过透皮递送，少量的大麻二酚可以比口服施用递送更长的持续时间。大麻二酚的透皮制剂也比速释剂型更能防止滥用。
此外，在任何不良反应、副作用或紧急的情况下，透皮递送给予了通过从皮肤上取下透皮贴剂或透皮组合物来随时终止治疗的自由。
根据上述治疗和/或预防和/或控制癫痫发作病症的原因，与传统的递送系统相比，透皮递送可以为患者提供友好、简单和方便的治疗方案。透皮递送可以减少高度纯化的CBD的给药频率。根据需要，给药频率可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次。
通过药物组合的透皮施用，可以同时递送两种或多种药物。根据需要，含有药物组合的透皮贴剂或透皮组合物的给药频率可以是一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次。这将大大增加患者的依从性。
本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)。本公开提供了一种药物组合物，其包含至少约95％的CBD。本公开提供了一种药物组合物，其包含至少约98％的CBD。本公开提供了一种药物组合物，其包含至少约99％的CBD。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮聚合物基质制剂。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.01％-95％w/w或w/v范围内的溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其中载体以0.01％-99.8％w/w或w/v的范围存在。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的药物组合物，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。本公开提供了一种药物组合物，其与至少一种另外的抗癫痫剂联合施用，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺(lacsamide)；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括至少一种另外的抗癫痫剂，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。
本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，该方法包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制癫痫发作病症的患者；局部应用本文公开的药物组合物。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，其中癫痫发作病症包括复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，其中局部应用透皮贴剂用于治疗和/或预防和/或控制患者的癫痫发作病症，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作，选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，该方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。
本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含高度纯化的大麻提取物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)。本公开提供了一种药物组合物，其中高度纯化的大麻提取物包含至少约95％的CBD。本公开提供了一种药物组合物，其中高度纯化的大麻提取物包含至少约98％的CBD。本公开提供了一种药物组合物，其中高度纯化的大麻提取物包含至少约99％的CBD。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮聚合物基质制剂。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.01％-95％w/w或w/v范围内的溶剂、胶凝剂、聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其中载体以0.01％-99.8％w/w或w/v的范围存在。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的药物组合物，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。本公开提供了一种药物组合物，其与至少一种另外的抗癫痫剂联合施用，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括至少一种另外的抗癫痫剂，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。
本公开提供了一种药物组合物，其在用于透皮递送的剂型中包含高度纯化的大麻提取物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)，其中所述药物组合物包含：约9％至约12％w/w的高度纯化的CBD；任选地，约30％至约99％的溶剂；任选地，约1％至约20％的渗透促进剂，其中组合物的pH保持在约4.0至8.0。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂或透皮聚合物基质制剂。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由胶凝剂、聚合物、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由0.01％-95％w/w或w/v范围内的胶凝剂、聚合物、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂及其组合组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的药物组合物，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。本公开提供了一种药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。本公开提供了一种药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。本公开提供了一种药物组合物，其与至少一种另外的抗癫痫剂联合施用，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。本公开提供了一种药物组合物，其进一步包括至少一种另外的抗癫痫剂，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。
本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，其包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制癫痫发作病症的患者；局部应用本文公开的药物组合物。本公开提供了一种方法，其中癫痫发作病症包括复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。本公开提供了一种方法，其中局部应用透皮贴剂用于治疗和/或预防和/或控制患者的癫痫发作病症，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作，选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次组成的组。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。本公开提供了一种方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。本公开提供了一种方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的血浆浓度。
本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其包含：约0.1％至约20％的活性剂，所述活性剂选自由合成大麻二酚、天然大麻二酚及其组合组成的组；约35％至约99％的至少一种粘合剂和/或聚合物；任选地约0.1％至约30％的至少一种渗透促进剂；任选地约0.1％至约40％的胶凝剂。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中活性剂是高度纯化的合成药物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中粘合剂和/或聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸树脂、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、bio psa 4302、bio-psa4501、4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro–tak 87-2156、duro-tak387-2287、聚异丁烯、聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中存在至少一种渗透促进剂，并且选自由二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜(decymethylsulfoxide)、二甲基异山梨醇、1,3-丁二醇、氮酮、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯、脂肪酸、癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、醇、脂肪醇和二醇、油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油、醚醇、二甘醇单乙醚、尿素、甘油三酯、三醋精、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂类型促进剂、brij、月桂酸硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯、萜烯、萜类化合物及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其中存在至少一种胶凝剂，并且选自由天然聚合物、多糖及其衍生物、琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶(gellum gum)、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶(copal)、淀粉、壳聚糖、树脂、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、泊洛沙姆、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶、基于硅酮的压敏粘合剂、热熔粘合剂及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其被配制成透皮贴剂。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂、聚合物粘性基质贴剂及其组合组成的组。本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的透皮和/或局部药物组合物，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其可以被配制成微针。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其与至少一种另外的抗癫痫剂联合施用，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。本公开提供了一种透皮和/或局部药物组合物，其进一步包括至少一种另外的抗癫痫剂，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。
本公开提供了一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，其包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制癫痫发作病症的患者；局部应用本文公开的药物组合物，从而治疗和/或预防和/或控制患者的癫痫发作病症。
本公开提供了一种方法，其中癫痫发作病症包括复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。本公开提供了一种方法，其中局部应用透皮贴剂用于治疗和/或预防和/或控制患者的癫痫发作病症，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作，选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分的恒定治疗血清水平，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种方法，该方法还实现了在一时段内透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。本公开提供了一种方法，该方法还提供了在一时段内在治疗范围内透皮贴剂活性成分的治疗血浆浓度，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
本公开提供了本公开的组合物在制备用于治疗本文所述适应症的药物中的用途。
根据另一个实施方案，本公开提供了有效用于药物中的量的上述药物组合物的用途，最优选用作治疗受试者疾病或病症的药物，例如本文公开的药物的用途。
根据另一个实施方案，本公开提供了有效用于药物中的量的上述药物组合物和至少一种另外的治疗剂的用途，最优选用作治疗受试者疾病或与疾病相关的病症的药物，例如本文公开的药物的用途。
具体实施方式
大麻素是由大麻物种产生的一组含21个碳的萜酚类化合物。大麻素也可以合成产生。术语“大麻素”在下文中指一类不同的化合物，其作用于细胞上的大麻素受体，抑制大脑中神经递质的释放。这些受体蛋白包括内源性大麻素(由人类和动物在体内天然产生)、植物大麻素(在大麻和其他一些植物中发现)和合成大麻素。亲脂性大麻素通常被归类为内源性大麻素(最典型的是哺乳动物内源性大麻素)；植物来源的植物大麻素；和合成大麻素。这类大麻素通常也分为以下几个小类：大麻萜酚(CBG)；大麻环萜酚(CBC)；大麻二酚(CBD)；四氢大麻酚(THC)；大麻酚(CBN)；大麻二酚(CBDL)；大麻环酚(Cannabicyclol,CBL)；大麻艾尔松(Cannabielsoin,CBE)；以及大麻三酚(Cannabitriol,CBT)。大麻二酚IUPAC名称2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇
化学式：C21H30O2分子量：314.46道尔顿
化学结构如下式I所示
四氢大麻酚(THC)IUPAC名称(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇
化学式：C21H30O2分子量：314.47道尔顿
化学结构如下式II所示
如本文所用，大麻一词是指大麻及其衍生物的所有药学上可接受的形式，单独或以其组合，例如以以下形式，但不限于如游离碱或盐或异构体或无定形或结晶或共结晶或固溶体或前药或类似物或衍生物或代谢物。例如大麻二酚的游离碱或其盐或其异构体或其无定形形式或其结晶形式或其共结晶形式或其固溶体或其前药或其类似物或其衍生物或合成形式。该化合物可以是例如药学上可接受的盐的形式，如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。
如本文所用，术语“大麻二酚”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共结晶形式、其前药、其类似物、其衍生物和其合成形式，单独或以其组合。在某些实施方案中，CBD是高度纯化的。在某些实施方案中，CBD作为高度纯化的大麻提取物存在，其包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)的CBD。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约9.25％、约9.5％、约9.75％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的如本文所公开的CBD。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.1％至约20％、约1％至25％、约3％至约6％、约5％至约20％、约8％至约15％、或约9％至约14％、约9％至约13％、约9％至约12％w/w的CBD。
在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mg/kg/天。在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250或275mg/天。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱加成盐。术语大麻二酚的“药学上可接受的盐”在其范围内包括所有可能的异构体和它们的混合物，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药，例如具有不同于本公开的化合物之一的结构式的化合物，并且在对受试者(例如哺乳动物，特别是人类)施用后，在体内直接或间接转化为本公开的化合物。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用，术语“患者”指动物，优选哺乳动物，如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如，猴子和人类)，最优选人类。在一些实施方案中，受试者是非人类动物，例如农场动物(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在一个具体实施方案中，受试者是人类。如本文所用，术语“药剂”是指用于疾病或病况的预防、治疗、控制和/或诊断的任何分子、化合物、方法和/或物质。如本文所用，术语“有效量”是指足以导致预防疾病或病况的发展、复发或发作及其一种或多种症状的治疗量，以增强或改善另一种疗法的预防效果、降低疾病或病况的严重性、缩短其持续时间、减轻疾病或病况的一种或多种症状、预防疾病或病况的进展、导致疾病或病况的消退和/或增强或改善另一种疗法的治疗效果。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构批准，或列于美国药典、欧洲药典或其它公认的用于动物，更具体地说用于人类的药典中。
如本文所用，术语“治疗剂”指用于治疗和/或控制疾病或病症的任何分子、化合物和/或物质。
如本文所用，术语“疗法”可指可用于预防、治疗和/或控制疾病或病况或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。在某些实施方案中，术语“疗法”是指小分子疗法。
如本文使用，术语“衍生物”或“衍生的”包括，例如，本公开的化合物的化学修饰，或从植物来源中提取的或其药学上可接受的盐或其混合物。也就是说，“衍生物”可以是本公开的化合物的功能等效物，其能够在给定受试者中诱导改善的药理学功能活性。
如本文所用，术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
如本文所用，术语“透皮递送”是指通过皮肤将药物递送到体循环中。
根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于治疗和/或预防和/或控制患者的癫痫发作病症，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。
癫痫
癫痫是一种脑部病症，其特征在于随着时间的推移反复癫痫发作。癫痫的类型可以包括但不限于全身性癫痫，例如，儿童失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、觉醒期癫痫大发作、West综合征、Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、部分性癫痫，例如，颞叶癫痫、额叶癫痫、儿童良性局灶性癫痫。
癫痫持续状态(SE)可以包括例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、确定性癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；以及周期性偏侧癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征在于存在惊厥性癫痫持续发作，并且可以包括早期癫痫持续状态、确定性癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线疗法治疗。确定性癫痫持续状态的特征在于癫痫持续发作，尽管用一线疗法进行治疗，但仍持续，并且施用二线疗法。难治性癫痫持续状态的特征在于癫痫持续发作，尽管用一线和二线疗法进行治疗，但仍持续，并且通常施用全身麻醉剂。超难治性癫痫持续状态的特征在于癫痫持续发作，尽管用一线疗法、二线疗法和全身麻醉剂治疗持续24小时或更长时间，但仍持续。
非惊厥性癫痫持续状态可以包括，例如，局灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如，复杂部分性非惊厥性癫痫持续状态、单纯部分性非惊厥性癫痫持续状态、细微的非惊厥性癫痫持续状态；全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如，晚发型失神性非惊厥性癫痫持续状态、非典型失神性非惊厥性癫痫持续状态或典型失神性非惊厥性癫痫持续状态。
本文所述的组合物也可以作为预防剂向患有CNS病症的受试者施用，所述CNS病症例如创伤性脑损伤、癫痫持续状态，例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、确定性癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；和周期性偏侧化癫痫样放电；在癫痫发作之前。
癫痫发作
癫痫发作是大脑中异常电活动发作后出现的身体发现或行为变化。术语“癫痫发作”通常与“抽搐”互换使用。抽搐是指人的身体不受控制地快速颤抖。抽搐时，人的肌肉反复收缩和放松。
根据行为和大脑活动的类型，癫痫发作分为两大类：全身性和部分性(也称为局部或局灶性)。对癫痫发作的类型进行分类有助于医生诊断患者是否患有癫痫。
全身性癫痫发作是由来自整个大脑的电脉冲产生的，而部分性癫痫发作(至少最初)是由大脑中相对较小部分的电脉冲产生的。大脑中产生癫痫发作的部分有时被称为病灶。
有六种类型的全身性癫痫发作。最常见、最剧烈，也是最广为人知的是全身性抽搐，也称为癫痫大发作。在这种类型的癫痫发作中，患者会失去意识，通常会昏倒。意识丧失后，全身僵硬(称为癫痫发作的“强直”阶段)持续30至60秒，然后剧烈抽搐(“阵挛”阶段)持续30至60秒，之后患者进入深度睡眠(“发作后”或癫痫发作后阶段)。在癫痫大发作期间，可能会发生伤害和意外，如咬舌头和尿失禁。
失神性癫痫发作会导致短暂的意识丧失(只有几秒钟)，很少或没有症状。患者通常是儿童，通常会中断活动并茫然凝视。这些癫痫发作开始和结束都很突然，可能一天发生几次。患者通常不会意识到他们正在癫痫发作，除了他们可能意识到“时间流逝”。
肌阵挛性癫痫发作由偶发性抽搐组成，通常发生在身体两侧。患者有时将抽搐描述为短暂的电击。剧烈发作时，这些癫痫发作可能导致掉落或不由自主地投掷物体。
阵挛性癫痫发作是重复的、有节奏的抽搐，同时涉及身体两侧。
强直性癫痫发作的特征在于肌肉僵硬。
弛缓性癫痫发作由肌肉张力的突然和全面丧失组成，特别是在手臂和腿部，通常会导致跌倒。
本文所述的癫痫发作可包括癫痫性发作；急性反复癫痫发作；丛集性癫痫发作；持续癫痫发作；不间断癫痫发作；长期癫痫发作；反复癫痫发作；癫痫持续发作，例如难治性惊厥性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续发作；难治性癫痫发作；肌阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；强直阵挛性癫痫发作；单纯部分性癫痫发作；复杂部分性癫痫发作；继发性全身性癫痫发作；非典型失神性癫痫发作；失神性癫痫发作；弛缓性癫痫发作；良性Rolandic癫痫发作；热性癫痫发作；情绪性癫痫发作；局灶性癫痫发作；痴笑癫痫发作；全身性癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊癫痫发作；大规模双侧肌阵挛性癫痫发作；多灶性癫痫发作；新生儿癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；细微癫痫发作；Sylvan癫痫发作；视觉反射性癫痫发作；或者戒断性癫痫发作。
纯化的CBD
本公开提供了CBD以相对于伴随抗癫痫药物(AED)所达到的癫痫发作频率将总癫痫发作频率降低70％以上的量存在。更优选地，CBD以相对于伴随抗癫痫药物(AED)所达到的癫痫发作频率将总癫痫发作频率降低90％以上的量存在。甚至更优选地，CBD以相对于伴随抗癫痫药物(AED)所达到的癫痫发作频率将总癫痫发作频率降低100％的量存在。
在一个实施方案中，CBD作为高度纯化的大麻提取物存在，其包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.75％(w/w)的CBD。
一种或多种AED优选选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。在某些实施方案中，CBD与氯巴占联合使用。优选地，减少与CBD联合使用的不同抗癫痫药物的数量或AED的剂量。更优选地，减少的AED的剂量是氯巴占的剂量。
在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45mg/kg/天。例如，对于15kg的患者，每天将提供大于75mg CBD的剂量。大于5mg/kg/天的剂量，如大于10mg/kg/天、大于15mg/kg/天、大于20mg/kg/天和大于25mg/kg/天也被预设为有效的。在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250或275mg/天。
本公开提供了一种治疗难治性癫痫的方法，包括向受试者施用大麻二酚(CBD)，其中所述癫痫为发热性感染相关癫痫综合征(FIRES)。
本公开提供了一种治疗难治性癫痫的方法，包括向受试者施用大麻二酚(CBD)，其量足以将总癫痫发作频率相对于一种或多种伴随抗癫痫药物(AED)所达到的癫痫发作频率降低50％以上。
药物组合物
根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂包含高度纯化的CBD。更优选地，透皮制剂可以包括高度纯化的CBD。
本公开的一个实施方案可以是透皮药物递送系统，其可以包括但不限于透皮制剂、透皮贴剂、局部制剂、微针、离子电渗疗法、计量剂量透皮喷雾。
透皮制剂包括液体，例如但不限于溶液、悬浮液、分散体、乳液。透皮制剂包括半固体，例如但不限于凝胶、软膏、乳剂、霜剂、混悬剂、糊剂、洗液、药膏。优选将液体制剂和/或凝胶制剂掺入透皮贴剂中。透皮制剂包括聚合物基质，没有任何限制，如粘性基质、非粘性基质。
没有任何限制，透皮贴剂可以包括本领域所述的所有透皮药物递送系统，优选但不限于储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微型储库贴剂、粘合系统、透皮施用胶带等。
在本公开的某些实施方案中，透皮贴剂包含含有高度纯化的CBD的透皮制剂和粘合剂，所述高度纯化的CBD包含在贮库或基质中，所述粘合剂允许透皮贴剂粘附到皮肤上，从而允许高度纯化的CBD从透皮贴剂通过患者的皮肤。透皮递送系统可以是封闭的、半封闭的或非封闭的，并且可以是粘性的或非粘性的。
包含高度纯化的CBD的透皮制剂可以掺入贴剂中，并且贴剂可以局部应用于皮肤表面。贴剂可以在受试者身上保留任何合适的时段。
在一些实施方案中，透皮贴剂提供了在预定的时段内透皮贴剂活性成分的恒定递送速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者对透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者的透皮贴剂活性成分的恒定血清水平。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂提供了在预定的时间内患者在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在更进一步的实施方案中，本文所述的透皮贴剂允许在预定的时间内降低患者体内活性成分剂量的可变性。在一些实施方案中，预定的时段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
本领域所述的局部制剂包括，例如但不限于，半固体，如软膏、霜剂、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、药膏、凝胶、洗液、摩丝。液体，如溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散体、纳米分散体等。喷雾、气溶胶、乳浆剂等。包含高度纯化的CBD的局部制剂可以局部应用于皮肤表面，用于大麻二酚的透皮递送。
本公开的一些实施方案的透皮制剂和/或局部制剂可以包括有效量的单独的载体或成分或其组合，不限于以下载体或成分，如溶剂、胶凝剂、聚合物、可生物降解的聚合物、渗透促进剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增粘剂、表面活性剂、挥发性化学品、抗氧化剂、氧化剂、螯合剂、络合剂、稀释剂、赋形剂、制备贴剂的材料、制备基质贴剂的材料、制备储库贴剂的材料等。
大麻二酚可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。两种或多种药物的任意组合，如大麻二酚可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体组合中。
大麻二酚单独或其组合的理想最佳透皮和/或局部制剂可包括但不限于实施例1至实施例11中所述的下列载体，单独或以其组合。
将参考以下实施例更详细地说明本发明，但是应该理解的是，本发明不限于此。
实施例
实施例1
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的溶剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如醇C1-C20，例如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)，多元醇，二醇，例如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)，乙二醇衍生物，吡咯烷酮，例如但不限于(N甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，亚砜，例如但不限于(二甲基亚砜、癸基甲基亚砜等)，二甲基异山梨醇，矿物油，植物油，水，极性溶剂，半极性溶剂，非极性溶剂，可用于制备基质贴剂的挥发性化学品，例如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA)，酸，例如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸、碱等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的溶剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约30至99％、约35％至95％、约40％至约90％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例2
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如天然聚合物，多糖及其衍生物，例如但不限于(琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯柏胶、壳聚糖、树脂等)，半合成聚合物及其衍生物，例如但不限于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)，合成聚合物及其衍生物，例如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF)，聚乙烯及其共聚物等，粘土，例如但不限于(硅酸盐、膨润土)，二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，例如但不限于(PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆)，异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶，压敏粘合剂如硅酮聚合物，例如但不限于(bio psa 4302、bio-psa 4501、4202等)，丙烯酸压敏粘合剂，例如但不限于(duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287等)，聚异丁烯，例如但不限于(聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw等)，丙烯酸共聚物，橡胶基粘合剂，热熔粘合剂，苯乙烯-丁二烯共聚物，膨润土，所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物等。更优选在0.1％-70％w/w或w/v范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例3
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的渗透促进剂或渗透性促进剂，单独或以其组合，不限于以下物质，例如亚砜和类似的化学品，例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)，1,3-丁二醇，氮酮，吡咯烷酮，例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，酯，脂肪酸酯，例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯等)，脂肪酸，例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)，醇，脂肪醇和二醇，例如但不限于(油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油等)，醚醇，例如但不限于(二甘醇单乙醚)，尿素，甘油三酯，例如但不限于甘油三乙酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇的酯，精油，表面活性剂类型促进剂，例如但不限于(brij、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)，萜烯，萜类化合物和“透皮渗透促进剂(Percutaneous PenetrationEnhancers)”(Eric W.Smith,Howard I.Maibach,2005.Nov,CRC press)一书中提到的所有渗透促进剂或渗透性促进剂。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的渗透促进剂或渗透性促进剂。在本公开的示例性制剂中，渗透促进剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例4
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增塑剂，单独或以其组合，不限于以下物质，如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、癸二酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、甘油三乙酸酯、油酸酯和“增塑剂手册(Handbookof Plasticizers)”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)一书中提及的所有可用于透皮药物递送系统的增塑剂。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例5
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品，单独或以其组合，不限于下列物质，如凡士林、羊毛脂、矿物油、聚二甲基硅氧烷、氧化锌、甘油、丙二醇等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、湿润剂、皮肤刺激减轻剂和类似化合物或化学品将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例6
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品，单独或以其组合，不限于以下物质，如聚山梨醇酯(例如)，例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80等)，司盘，例如但不限于(司盘80，司盘20等)，表面活性剂如(阴离子、阳离子、非离子和两性)，丙二醇单辛酸酯I型，丙二醇单辛酸酯II型，丙二醇二辛酸酯，中链甘油三酯，丙二醇单月桂酸酯II型，亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯，油酰-聚氧乙烯-6-甘油酯，月桂酰聚氧乙烯-6-甘油酯，油酸乙酯，聚甘油-3-二油酸酯，二甘醇单乙醚，丙二醇单月桂酸酯I型，聚甘油-3-二油酸酯，辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯等，环糊精，(辛酰己酰聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯EP、辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯NF)等。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例7
可以使用不同的技术和成分来增加高度纯化的CBD在制剂中的稳定性和/或溶解度，例如但不限于包衣、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冻干法、螯合剂、络合剂等。
实施例8
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物，单独或以其组合，其有助于将制剂的合适pH优选保持在4.0-8.0的范围内，不限于下列物质，如磷酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液等，酸，例如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、乙烯间隔的羧酸等)，碱，例如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物。在本公开的示例性制剂中，辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。在某些实施方案中，制剂的pH保持在约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5或约8.0。在某些实施方案中，制剂的pH保持在约4.0至约8.0、约4.5至约7.5、或约5.0至约7.0的范围。
实施例9
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可包含本领域技术人员已知的有助于获得稳定制剂的抗氧化剂(例如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT))、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和类似化合物或化学品，可单独使用或组合使用上述物质而没有任何限制。更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的抗氧化剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约40％至约64％w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1wt％至75wt％，优选2wt％至30wt％，更优选5wt％至20wt％。
实施例10
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以在本领域技术人员已知的软膏和/或乳膏基质中配制。
实施例11
制造本领域技术人员已知的贴剂形式的本公开的透皮递送系统的材料，例如但不限于储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中的药物、透皮薄膜，并且可以包括例如但不限于聚合物、共聚物、衍生物、背衬薄膜、释放膜、释放衬垫等，单独或以其组合。压敏粘合剂(例如但不限于硅酮聚合物、橡胶基粘合剂、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔粘合剂、聚丁烯等)，背衬薄膜(例如但不限于乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝薄膜、聚乙烯等)，释放膜(例如但不限于微孔聚乙烯膜、微孔聚丙烯膜、速率控制乙烯乙酸乙烯酯共聚物膜等)，释放衬垫(例如但不限于硅化聚酯薄膜、含氟聚合物涂覆的聚酯薄膜、聚酯薄膜、硅化聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜等)，胶带等。
本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以递送至少治疗有效剂量的高度纯化的CBD。人血浆中治疗有效的高度纯化的CBD，单独或以其组合，是治疗和/或预防疼痛和/或炎症所需的。治疗有效的高度纯化的CBD剂量是指治疗和/或预防疼痛和/或炎症所需的人血浆中的治疗浓度。此外，透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统中高度纯化的CBD的精确治疗有效剂量可由本领域技术人员根据多种因素确定，例如但不限于患者的病况等。透皮制剂或局部制剂或透皮递送系统将有不同的剂量强度和贴剂尺寸，以便根据患者的需要达到最佳的治疗效果。
在另一实施方案中，本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送系统可以递送至少治疗有效剂量的高度纯化的CBD。治疗有效的高度纯化的CBD是指治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症所需的人血浆中的高度纯化的CBD的治疗浓度，其中癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。
高度纯化的CBD的透皮制剂或透皮贴剂优选但不限于可以以下列任何剂量方案应用于皮肤表面：如一天一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天一次。
实施例12
大麻二酚的理论通量计算：
CBD的口服生物利用度仅为13-19％。出于我们的计算目的，TRPL采用的平均生物利用度为15％2。因此，口服递送时递送给患者的实际剂量如表3所示。
表3：透皮剂型所需的理论剂量。
所需通量＝剂量/表面积
＝9mg/天/表面积
＝9000ug/24hr/50sqcm
＝7.5ug/sqcm/hr
因此，具有7.5ug/sqcm/hr通量的50sqcm贴剂将在一天内递送9mg的药物。并且100sqcm的贴剂将以相同的通量分布递送18mg的药物。一些研究文章显示CBD的口服生物利用度在5-6％的范围内2,8。
实施例13
用于透皮递送的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号001、002、003、004和005)通过混合如表4所示的成分来制备：
表4：透皮合成大麻二酚制剂
缩写：PG＝丙二醇；CBD＝大麻二酚；PEG-400：聚乙二醇-400。
将表2中除CBD以外的所有成分一起搅拌混合18小时。接下来，将CBD加入赋形剂混合物中以制备最终的透皮制剂。
然后对制备的透皮制剂进行如下的通量测量检测。储存在-80℃的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目测检查是否有缺陷。然后使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的独立的水夹套圆柱形接收隔室组成。人尸体皮肤被夹在两个隔室之间，真皮侧朝向接收隔室。用如上所述制备的透皮CBD制剂填充供给隔室。用接收介质填充接收隔室，保持恒温，并不断搅拌以收集扩散通过皮肤并进入接收隔室的CBD。确认接收流体始终与皮肤接触是很重要的。每隔24小时清空接收隔室用于CBD测定，并用新鲜的接收溶液替换。为了维持接收隔室中的下沉条件，保持接收隔室中的CBD浓度小于其溶解度的10％是很重要的。在
表3中提供实验条件：
在最少96hr(4天)的时段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量的结果在表4中提供。
表6：CBD通量结果
实施例14
用于透皮递送的其他合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号006至014)通过混合如表7所示的成分来制备：
表7：透皮合成大麻二酚制剂编号006至014
缩写：CBD＝大麻二酚；PGML：丙二醇单月桂酸酯；PG＝丙二醇；OA＝油醇；ML＝月桂酸甲酯；EO＝油酸乙酯；IPM＝肉豆蔻酸异丙酯；IPP：棕榈酸异丙酯。
通过实施例2中描述的相同步骤制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(006-014)。通量测量也如实施例2中所述进行。实验条件与实施例2的表5中提供的相同。
在最少48hr的时段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量实验的结果在表8中提供。
表8：CBD通量结果
实施例15
用于透皮递送贴剂的其他合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号015至018)通过混合如表9所示的成分来制备：
表9：透皮合成大麻二酚制剂编号015至018
为了制备含有合成大麻二酚的透皮贴剂，将表9中除CBD以外的所有成分一起搅拌混合18小时。接下来，在铺展制剂前30分钟加入CBD。使用商业台式涂布器铺展该制剂。具体地说，将制剂基质均匀地铺展在8×14英寸的释放衬垫片材(如3M 9744)上，至厚度为0.5mm。然后将片材放入100°F的烘箱中一小时，以蒸发掉乙酸乙酯和乙醇粘合剂溶剂。然后用手小心地将具有低透氧性的不透明背衬膜(例如3M 9730NR膜)施加到片材上，以避免形成气泡和空隙，所述背衬膜用于抑制光和氧化降解。使用圆形模具(1.5英寸直径)切割贴剂(7cm2)用于随后的研究。
上述实施例中透皮制剂通量测量的一般步骤如下。储存在-80℃的人尸体皮肤在室温下在PBS中解冻，并在使用之前目测检查是否有缺陷。使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的独立的水夹套圆柱形接收隔室组成。人尸体皮肤被夹在两个隔室之间，真皮侧朝向接收隔室。透皮粘合贴剂通量测量的一般步骤如下。将释放衬垫从贴剂上剥离，并将粘性表面应用到一片人尸体皮肤上(仅实施例15，表9)。将透皮贴剂粘附到皮肤上，使皮肤侧的贴剂与供给隔室接触。用接收介质填充接收隔室，保持恒温，并不断搅拌以收集从粘合贴剂扩散通过皮肤并进入接收隔室的CBD。确认了接收流体总是与皮肤接触。每隔24小时清空接收隔室用于CBD测定，并用新鲜的接收溶液替换。为了维持接收隔室中的下沉条件，保持接收隔室中的CBD浓度在其溶解度的10％以下。实验条件与实施例13的表5中提供的相同。
实施例16
用于透皮递送的合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号047-055)通过混合如表10所示的成分来制备：
表10：透皮合成大麻二酚制剂
将上述成分(表10)通过搅拌混合18小时，然后使用商业台式涂布器，将基质均匀地铺展在8×14英寸的释放衬垫片材(如3M 9744)上，至厚度为0.5mm。然后将片材放入86F的烘箱中120min，以蒸发掉乙酸乙酯粘合剂溶剂。然后用手小心地施加具有低透氧性的不透明背衬膜(例如3M 9730NR膜)，以避免形成气泡和空隙，所述背衬膜用于抑制光和氧化降解。使用圆形模具(1.5英寸直径)切割贴剂(1.76sqcm)用于随后的研究。干燥后，药物粘性基质具有2-30mg/sqcm的表面密度，含有5％w/w的CBD。
然后对制备的制剂进行如下释放研究：称量贴剂(n＝3)后，移除释放衬垫，并将贴剂置于含有15ml接收介质的20ml闪烁瓶中。接收介质是pH 7.4的含0.5％Brij(O)20的PBS溶液。将小瓶在20RPM的滚筒上放置过夜。每24小时抽取一次样品，直到48小时，每次完全更换介质。然后在HPLC中运行样品，以确定CBD从不同制剂中的释放百分比。
制备的制剂也分析药物含量的均匀性。称量每种制剂的贴剂(n＝3)，除去释放衬垫，将贴剂(包括释放衬垫)置于20ml闪烁瓶中，其中含有15ml IPA:乙醇(190proof)(50:50)溶液。然后将小瓶放置在20RPM的滚筒上并放置过夜。从每个小瓶中抽取样品并在HPLC上分析，以确定每个制剂的药物含量。
在最少48hr(2天)的时段内测量CBD通过基质系统的释放百分比，释放百分比的结果在表12中提供。
表12.CBD释放百分比结果
药物含量研究表明，对于所有生产的制剂，提取物中CBD的回收百分比在96-107％之间。此外，释放研究显示，硅酮粘合剂4501在最初24小时内显示超过90％的释放。根据释放曲线，以下是CBD制剂的最佳粘合剂：BIOPSA-4501>2054＝2194>2074>2516>2852＝2287>9301。
释放研究表明，官能团和交联剂影响CBD从丙烯酸粘合剂中释放。根据目前的研究，含有-COOH官能团和交联剂的丙烯酸粘合剂显示出CBD从所有丙烯酸粘合剂贴剂中的最大释放。
实施例17
用于透皮递送的其他合成大麻二酚(CBD)制剂(制剂编号057至064)通过混合如表13所示的成分来制备：
表13：透皮合成大麻二酚制剂编号057至064
赋形剂 CBD 057 CBD 058 CBD 059 CBD 060 CBD 061 CBD 062 CBD 063 CBD 064
CBD 5.0％ 5.0％ 5.0％ 4.9％ 4.8％ 4.8％ 4.9％ 4.8％
BIO-PSA 4501 95.0％ 84.6％ 84.5％ 85.0％ 83.3％ 89.7％ 86.9％ 89.6％
IPM - 10.4％ - - - - - -
IPP - - 10.5％ - - - - -
油酸 - - - 10.1％ - - - -
Transcutol P - - - - 11.9％ - - -
Brij O20 - - - - - 5.5％ - -
泊洛沙姆124 - - - - - - 8.2％ -
PGML - - - - - - - 5.6％
通过实施例16中描述的相同步骤制备用于透皮递送的合成大麻二酚制剂(057-064)。
然后对制备的透皮制剂进行如下的通量测量检测。储存在-80℃的人尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目测检查是否有缺陷。然后使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的独立的水夹套圆柱形接收隔室组成。人尸体皮肤被夹在两个隔室之间，真皮侧朝向接收隔室。用如上所述制备的透皮CBD制剂填充供给隔室。用接收介质填充接收隔室，保持恒温，并不断搅拌以收集扩散通过皮肤并进入接收隔室的CBD。确认接收流体始终与皮肤接触是很重要的。每隔24小时清空接收隔室用于CBD测定，并用新鲜的接收溶液替换。为了维持接收隔室中的下沉条件，保持接收隔室中的CBD浓度小于其溶解度的10％是很重要的。在
表14中提供实验条件：
在最少96hr(4天)的时段内测量CBD通过人尸体皮肤的通量，通量测量的结果在表15中提供。
完成通量研究后，小心取出用过的贴剂，并使用IPA:乙醇(50:50)从用过的贴剂中提取CBD。人尸体皮肤也被浸泡在IPA:乙醇(50:50)中，以便从其中提取CBD。使用HPLC分析样品。表6中的数据显示了皮肤和剩余贴剂中存在的CBD的量。
表15：CBD通量结果
实施例18
凝胶剂及其浓度对CBD通过人尸体皮肤渗透的影响。CBD凝胶制剂可以通过胶凝剂胶凝，胶凝剂包括但不限于天然聚合物，例如天然聚合物、多糖及其衍生物，例如但不限于(琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶、淀粉、壳聚糖、树脂等)，合成聚合物及其衍生物，例如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971)，聚乙烯及其共聚物等，粘土如硅酸盐等，聚乙烯醇，聚丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP、泊洛沙姆)，丙烯酸及其酯，聚丙烯酸酯共聚物，异丁烯，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，天然橡胶，合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物，苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物，异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶，丁基橡胶或氯丁橡胶，以及基于硅酮的压敏粘合剂，或“热熔粘合剂”。此外，除了人尸体皮肤之外，大麻二酚可以用其它人工膜进行评价，包括但不限于纤维素膜、硅酮膜(聚二甲基硅氧烷)、脂质体包被膜、固体支持液膜、卵磷脂有机凝胶膜等。除了CBD的凝胶制剂，还可以使用其他剂型，包括但不限于软膏、霜剂、乳剂、脂质体等。
实施例19
评估了促进剂或增溶剂对大麻二酚通过人尸体皮肤的通量的影响。大麻二酚凝胶制剂的理想最佳组成包含二甲基亚砜(DMSO)、二甲基异山梨醇(DMI)、乳酸、吐温-20、高度纯化的二甘醇单乙醚(Transcutol P)、二丙二醇、聚乙二醇-400、丙二醇(PG)、己二醇(HG)、Lauroglycol-90。除了上述的促进剂和/或增溶剂，大麻二酚的透皮递送还会受到以下促进剂和/或增溶剂的影响，包括但不限于水、亚砜和类似的化学品，例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)，氮酮，吡咯烷酮，例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，酯，例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸月桂酯等)，脂肪酸，例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)，醇，脂肪醇和二醇，例如但不限于(油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油等)，醚，例如但不限于(二甘醇单乙醚)，尿素，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇的酯，长链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯，脂肪醇与乙酸、乳酸以及油酸二乙醇胺的酯，精油，萜烯和萜类化合物，例如但不限于(松油醇、柠檬烯、麝香草酚、桉树脑等)，表面活性剂类型促进剂(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等)，脂质体，囊泡，传递体(transferome)，ethanosome，聚山梨醇酯，例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)，司盘，例如但不限于(司盘80、司盘20等)，表面活性剂，例如(阴离子、阳离子、非离子和两性)，丙二醇单辛酸酯I型，丙二醇单辛酸酯II型，丙二醇二辛酸酯，中链甘油三酯，丙二醇单月桂酸酯II型，亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯，辛酸甘油酯，油酰-聚氧乙烯-6-甘油酯，月桂酰聚氧乙烯-6-甘油酯，聚甘油-3-二油酸酯，二甘醇单乙醚，丙二醇单月桂酸酯I型等，环糊精，多元醇，尤其是1,2-丙二醇，丁二醇，甘油，聚乙二醇(m.w.100和更高)，二甲基亚砜，二甲基异山梨醇，四氢糠醇，二乙基甲苯酰胺(diethyltolumide)，单异亚丙基甘油等。本领域技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物或化学品可以单独使用或组合使用。
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虽然已经参照本发明的具体实施例详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说，显然可以在不脱离本发明的本质和范围的情况下对本发明进行各种改变和修改。

Claims (22)

1.一种透皮和/或局部药物组合物，其包含：
-约0.1％至约20％的活性剂，其选自由合成大麻二酚、天然大麻二酚及其组合组成的组；
-约35％至约99％的至少一种粘合剂和/或聚合物；
-任选地，约0.1％至约30％的至少一种渗透促进剂；
-任选地，约0.1％至约40％的胶凝剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CBD或其衍生物通过合成途径产生。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是高度纯化的合成药物，其包含至少约90％(w/w)的大麻二酚(CBD)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂和/或聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸树脂、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、bio psa 4302、bio-psa 4501、4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro–tak 87-2156、duro-tak 387-2287、聚异丁烯、聚异丁烯低分子量、聚异丁烯中等分子量、聚异丁烯35000mw、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物及其组合组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种渗透促进剂存在，并且选自由二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇、1,3-丁二醇、氮酮、吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸甲酯、月桂酸月桂酯、脂肪酸、癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、醇、脂肪醇和二醇、油醇、萘醇、十二醇、丙二醇、甘油、醚醇、二甘醇单乙醚、尿素、甘油三酯、三醋精、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂类型促进剂、brij、月桂酸硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯、萜烯、萜类化合物及其组合组成的组。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种胶凝剂存在，并且选自由天然聚合物、多糖及其衍生物、琼脂、海藻酸及衍生物、决明、胶原、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄蓍胶、黄原胶、柯伯胶、淀粉、壳聚糖、树脂、合成聚合物及其衍生物、羧基乙烯基聚合物或卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971、聚乙烯及其共聚物、粘土、硅酸盐、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、泊洛沙姆、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶、基于硅酮的压敏粘合剂、热熔粘合剂及其组合组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其进一步包括有效量的载体或成分，所述载体或成分选自由溶剂、润肤剂、皮肤刺激减轻剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合组成的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮贴剂，其中所述透皮贴剂选自由如储库贴剂、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、缓释透皮薄膜、贮液系统、微型储库贴剂、基质贴剂、压敏粘合贴剂、粘膜粘附贴剂、聚合物粘性基质贴剂及其组合组成的组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症，其中所述癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其被配制成透皮制剂，该透皮制剂可以以选自由以下组成的组的剂量方案施用：每天一次，每天两次，每天三次，1-8小时一次，1-24小时一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其可以被配制成微针。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其与至少一种另外的抗癫痫剂联合施用，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其进一步包括至少一种另外的抗癫痫剂，所述抗癫痫剂选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；苯巴比妥；拉考沙胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；和磷苯妥英。
15.一种用于治疗和/或预防和/或控制患者癫痫发作病症的方法，其包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制癫痫发作病症的患者；
-局部应用权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，
从而治疗和/或预防和/或控制患者的癫痫发作病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癫痫发作病症包括复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作。
17.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中局部应用透皮贴剂用于治疗和/或预防和/或控制患者的癫痫发作病症，其中所述癫痫发作病症包括，例如，复杂部分性癫痫发作、单纯部分性癫痫发作、部分性癫痫发作继发泛化、全身性癫痫发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、弛缓、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物诱发的癫痫发作、外伤诱发的癫痫发作和热性癫痫发作，以及其他特定的癫痫综合征，如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、结节性硬化症(TSC)、难治性癫痫、难治性小儿癫痫、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块病变相关的癫痫发作，选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其进一步提供了在一时段内所述透皮贴剂活性成分的恒定递送速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其进一步提供了在一时段内所述透皮贴剂活性成分的稳定吸收速率，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其进一步实现了在一时段内所述透皮贴剂活性成分的恒定治疗血清水平，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其进一步实现了在一时段内所述透皮贴剂活性成分剂量的可变性降低，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其进一步提供了在一时段内在治疗范围内所述透皮贴剂活性成分的治疗血浆浓度，所述时段选自由一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次和至多30天一次组成的组。
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