CN117462761B - 一种眼表修复组件及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医用材料技术领域，尤其涉及一种眼表修复组件及制备方法，眼表修复组件包含羊膜、医用固体胶和软性接触镜三部分，其中医用固体胶成分含丙烯酸，甲基丙烯酸十八酯，卡波姆940，N‑丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯，明胶丙烯酸酯，α‑酮戊二酸，羟丙基甲基纤维素，糊精及去离子水。本发明降低了吸水膨胀率，提高粘合力指标，并延长了其用于粘合羊膜及软性接触镜的有效时间；固体胶厚度小于20μm超薄方面具有显著优势，其不用从模具或衬底撕下后再粘贴于组织上，避免了超薄固体胶撕下过程中容易破损失效的技术问题。

Description

一种眼表修复组件及制备方法

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，尤其涉及一种眼表修复组件及制备方法。

背景技术

羊膜是胎盘的最内层，含上皮细胞，光滑，无血管、神经及淋巴，具有一定的弹性，厚约0.02～0.5mm。其成份主要为胶原蛋白、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白以及粘多糖等。羊膜在再生医学中有广泛的应用，例如可用作利于细胞生长粘合的天然支架，或作为多种类型的干细胞和生长因子的来源。

羊膜在伤口护理方面具有广阔的临床应用，包括眼科、骨科、皮肤科及口腔科的伤口管理及术后修复。其中，羊膜在眼科疾病相关动物实验和临床观察显示：羊膜可以促进角膜上皮细胞移行、抑制新生血管增生、抗炎等功能。羊膜尤其新鲜羊膜含有生长因子，这些生长因子能促进上皮化发生，有利于上皮细胞的分化、移行和增强上皮细胞的粘附性。羊膜可阻止白细胞浸润，抑制多种蛋白酶如：胰蛋白酶、纤维蛋白酶、胶原蛋白酶等的活性，通过抑制相应的蛋白酶，从而减轻炎症程度、缩短炎症持续时间及抑制新生血管形成。综上所述，羊膜可作为一种可靠的供体材料而应用于眼科临床。现有中国药监局获批的羊膜医疗器械产品为膜片状，其在眼科领域适应的疾病包括翼状胬肉、化学伤、热烧伤、角膜炎、角膜溃疡、睑球粘连、青光眼、大泡性角膜病变等。

然而，现有羊膜产品需要手术缝合，这一方面给医生提高了手术操作的难度，另一方面会对患者造成缝合手术的二次创伤。为了促进羊膜产品的应用，避免手术缝合类型羊膜移植物对患者带来的创伤，免缝合类型的羊膜材料逐步在文献中公开报道。

论文《Sutureless contact lens-type amniotic membrane for persistentepithelial defects after infectious keratitis》（International journal ofophthalmology, 2022, 15(8), 1404–1406）报道了一种无缝线隐形眼镜式羊膜应用于感染性角膜炎后持续性上皮缺损患者的治疗方式，这种无缝线隐形眼镜式羊膜由膜片状羊膜和软性接触镜组成，它是采用物理模压和非化学交联获得类似软性接触镜的基本曲率和要求。研究结果表明：无缝线隐形眼镜式羊膜无需手术缝合，能方便有效的治疗感染性角膜炎后持续性上皮缺损患者。然而，这种产品中羊膜仅仅是物理贴合到软性接触镜基材，存在贴合不牢的风险。

将膜片状羊膜与医用固体胶结合是免缝合羊膜开发的另一方向。专利《用于粘合湿组织和装置的干双面材料》（申请号：202080049580.7）及论文《Dry double-sided tapefor adhesion of wet tissues and devices》（Nature, 2019, 575(7781), 169–174.）公开了一种用于粘接潮湿组织和装置的医用固体胶带的制备方法，步骤包括：将30w/w%丙烯酸、10w/w%明胶、1w/w%丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、0.1w/w%明胶甲基丙烯酸酯和0.2w/w%α-酮戊二酸溶解在去离子水中。然后用0.2μm无菌注射器过滤器过滤混合物,并将其倒在具有间隔区的玻璃模具上。将双面胶带（DST）在UV室（284nm,10瓦功率）中固化20分钟,并在氮气流下完全干燥。将干燥的DST进一步浸泡在乙醇中12小时以浸出未反应的试剂,并在真空室中完全干燥以除去乙醇。最终的干DST在使用前密封在塑料袋中并在-20C下储存。然而，通过实验测试可知，这种医用固体胶带存在吸水膨胀率过高（超过1000%）的问题，将其粘合膜片状羊膜用于免缝合羊膜的开发应用，其在富含体液的环境（如眼表）会产生较大溶胀，进而导致其与眼表组织粘合力较小，粘合有限时间较短。

综上所述，现有医用固体胶技术（参考文献：专利：用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7；论文：Dry double-sided tape for adhesion of wettissues and devices，Nature, 2019, 575(7781), 169–174.）用于眼表免缝羊膜产品开发存在以下问题：（1）吸水膨胀率过高（大于1000%）；（2）在富含体液的环境（如眼表）下由于产生较大溶胀，进而导致其与眼表组织粘合力较小，粘合有限时间较短；（3）现有医用固体胶是在模具中预先成型，然后将其粘贴到组织或装置，这种方法导致其厚度很难做到非常薄（例如小于20μm），这将导致其应用受到限制，例如用于粘合羊膜及绷带镜，厚度大于20μm的话会导致整个器械厚度过厚而难以贴合到眼表。（4）没有建立产品的质量控制方法，难以确保其安全性及有效性。

因此，亟需开发一种性能更优的含医用固体胶的眼表修复组件，改进其制备方法，并建立其质量控制标准，以克服现有技术中医用固体胶带吸水膨胀率过高、对羊膜或其他人体组织粘合不牢的不足，更大程度满足临床需求。

发明内容

为了解决以上技术问题，本发明提供一种眼表修复组件及制备方法，降低吸水膨胀率，提高其浸入生理盐水一天后粘合力指标，并延长了其用于粘合羊膜及软性接触镜的有效时间；并且改进了医用固体胶的成型方式，不用从模具或衬底撕下后再粘贴于组织上，避免了超薄固体胶撕下过程中容易破损失效的技术问题。

解决以上技术问题的本发明中的一种眼表修复组件，其特征在于：包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分，羊膜和软性接触镜通过医用固体胶贴合成一体；所述医用固体胶包括以下组份及质量百分浓度用量：丙烯酸20%~40%，甲基丙烯酸十八酯8%~10%，卡波姆940 8%~10%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%~10%，交联剂1%~5%，光引发剂1%~5%，羟丙基甲基纤维素0.1%~1%，糊精0.1%~1%，其余为去离子水。

本发明中丙烯酸为亲水性可聚合单体，其聚合物（即聚丙烯酸）具备亲水性及粘性；N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯为提高与生物组织粘合强度的可聚合单体，其琥珀酰亚胺基团与生物组织中氨基反应形成共价键。去离子水起溶剂的作用。

所述交联剂为明胶丙烯酸酯。

所述光引发剂为α-酮戊二酸1%~5%。

卡波姆940为CAS号：9003-01-4。

所述眼表修复组件的厚度为75μm~320μm；优化方案中，羊膜厚度为20μm ~100μm；医用固体胶厚度为5μm~20μm；软性接触镜中间部分厚度为50μm~200μm。

所述医用固体胶的吸水溶胀率：小于200%；在粘合两块1cm×3cm猪皮和粘合部位使用固体胶尺寸为1cm×1cm的条件下，医用固体胶的粘合力大于2N；所述眼表修复组件（即包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分）的有效粘合时间≥3天。

对眼表修复组件及其中的固体胶进行质量控制标准化，更利于质量稳定，标准化制备操作。

本发明中的一种眼表修复组件的制备方法，包括以下步骤：

（1）医用固体胶预制液中易水溶性物质的配制：将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%~10%、光引发剂α-酮戊二酸1%~5%溶于去离子水中，即为预制液A；

（2）医用固体胶预制液中难水溶性物质的配制：将甲基丙烯酸十八酯8%~10%、卡波姆940 8%~10%、明胶丙烯酸酯1%~5%、羟丙基甲基纤维素0.1%~1%、糊精0.1%~1%的水溶液放置于48-52℃水浴锅中加热搅拌45-65min，自然冷却至室温，即为预制液B；

（3）完整医用固体胶预制液的配制：将预制液A及预制液B混合，并加入丙烯酸20%~40%，于600rpm转速下磁力搅拌25-35min，如有气泡可延长搅拌时间至气泡消失，即为完整医用固体胶预制液；

（4）将2~10μL完整医用固体胶预制液滴加并均匀涂覆到面积为1cm×1cm的羊膜上；

（5）医用固体胶光固化：在紫外固化灯下照射，完成医用固体胶的光固化；

（6）粘合软性接触镜：将含医用固体胶的羊膜粘合到软性接触镜的凹面，即医用固体胶两面分别与羊膜和软性接触镜粘合；

（7）辐照灭菌：将密封好的步骤（6）所述含医用固体胶的眼表修复组件（即包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分）进行辐照灭菌，灭菌剂量为25kGy~35kGy。

（8）保存：置于2℃~8℃冰箱冷藏保存。

所述步骤（2）中糊精的水溶液放置于50℃水浴锅中加热搅拌50min。

所述步骤（3）中于600rpm转速下磁力搅拌约30min。

所述步骤（5）中光固化为在紫外固化灯下照射30~60 min，完成医用固体胶的光固化，紫外固化灯为50~280w，365nm的灯；优化方案中，在紫外固化灯下照射60 min，紫外固化灯为85w，365nm的灯。

本发明的实质性特点及有益效果在于：

（1）相比于现有医用固体胶技术（参考文献：专利：用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7；论文：Dry double-sided tape for adhesion of wettissues and devices，Nature, 2019, 575(7781), 169–174.），本发明所述的医用固体胶改进了医用固体胶的配方，降低了吸水膨胀率（小于200%），提高了其浸入生理盐水一天后粘合力指标（大于2N），并延长了其用于粘合羊膜及软性接触镜的有效时间（大于3天）。

医用固体胶配方中另外添加了“甲基丙烯酸十八酯、卡波姆940、羟丙基甲基纤维素、糊精”四种功能成分。其中，甲基丙烯酸十八酯为疏水性可聚合单体，起降低固体胶的吸水膨胀率的作用；卡波姆940为丙烯酸预聚物，提高了丙烯酸等可聚合单体的聚合度，进而提高了固体胶自身的强度从而提高粘合力；“羟丙基甲基纤维素、糊精”都是天然大分子，其与聚丙烯酸形成大分子互穿网络，提高了固体胶的致密度，减少了水渗入。且对关键功能成分（如甲基丙烯酸十八酯）的含量进行了优化研究：发现当“甲基丙烯酸十八酯”含量过高（如含量达到11%）时，由于其较难溶于水中，导致制备固体胶出现脆化的现象。

（2）本发明所述医用固体胶技术包含了以下降低吸水膨胀的原理：1）疏水性可聚合单体，即甲基丙烯酸十八酯的添加；2）亲水性大分子，即羟丙基甲基纤维素、糊精的添加与聚丙烯酸形成大分子互穿网络，提高了固体胶的致密度，减少水渗入。

（3）本发明所述医用固体胶技术包含了以下粘合原理：1）丙烯酸亲水性聚合物提供的氢键及静电相互作用；2）N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯提供的与生物组织中氨基结合产生的共价键；3）卡波姆940，即丙烯酸预聚物的添加，提高了丙烯酸等可聚合单体的聚合度，进而提高了固体胶自身的强度从而提高粘合力；4）糊精自身具有较高粘合力，进而提高了与生物组织的粘合力。

（4）改进了医用固体胶的成型方式。本发明所述方法是在被粘贴组织（羊膜）上通过微量涂覆固体胶预制液后原位紫外灯照射固化，这种方法在制备超薄（厚度小于20μm）固体胶方面具有显著优势，其不用从模具或衬底撕下后再粘贴于组织上，避免了超薄固体胶撕下过程中容易破损失效的技术问题。

另外，在关键制备工艺参数中，对紫外固化灯的功率进行了优化研究：发现当紫外固化灯的功率过高（如功率达到300W），会导致固化不均匀，即出现边缘先固化的情况。

（5）建立了一种眼表修复组件的质量控制方法，可以有力提升其在眼表使用的安全性和有效性。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或者变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明中眼表修复组件润湿环境下有效粘合时间测试方法示意图；

图2为本发明中固体胶成型方式厚度控制测试示意图；

图3为本发明中含医用固体胶的眼表修复组件动物眼表体外测试结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明中做进一步的阐述：

实施例1：

一种眼表修复组件，包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分，其中医用固体胶成分如下：丙烯酸30%（所述百分比均为质量百分浓度），甲基丙烯酸十八酯8%，卡波姆940（CAS号：9003-01-4）8%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%，明胶丙烯酸酯5%，α-酮戊二酸5%，羟丙基甲基纤维素1%，糊精1%及去离子水（剩余含量）。

本发明中医用固体胶的配方，降低了吸水膨胀率（小于200%），提高了其浸入生理盐水一天后粘合力指标（大于2N），并延长了其用于粘合羊膜及软性接触镜的有效时间（大于3天）。眼表修复组件的厚度为75μm~320μm，其中羊膜厚度为20μm ~100μm；医用固体胶厚度为5μm~20μm；软性接触镜中间部分厚度为50μm~200μm。

眼表修复组件的制备方法，具体如以下步骤：

步骤（1）：医用固体胶预制液中易水溶性物质的配制：将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%、α-酮戊二酸5%溶于去离子水中，即为预制液A；

步骤（2）：医用固体胶预制液中难水溶性物质的配制：将甲基丙烯酸十八酯8%、卡波姆940（CAS号：9003-01-4）8%、明胶丙烯酸酯5%、羟丙基甲基纤维素1%、糊精1%的水溶液放置于50℃水浴锅中加热搅拌约60min，自然冷却至室温，即为预制液B；

步骤（3）：完整医用固体胶预制液的配制：将预制液A及预制液B混合，并加入丙烯酸30%，于600rpm转速下磁力搅拌约30min，如有气泡可延长搅拌时间至气泡消失，即为完整医用固体胶预制液；

步骤（4）：将10μL完整医用固体胶预制液滴加并均匀涂覆到面积为1cm×1cm的羊膜上；

步骤（5）：医用固体胶光固化：在紫外固化灯（85w，365nm）下照射60 min，完成医用固体胶的光固化；改进医用固体胶的成型方式，即在被粘贴组织（羊膜）上通过微量涂覆固体胶预制液后原位紫外灯照射固化，这种方法在制备超薄（厚度小于20μm）固体胶方面具有显著优势，其不用从模具或衬底撕下后再粘贴于组织上，避免了超薄固体胶撕下过程中容易破损失效的技术问题。

步骤（6）：粘合软性接触镜：将含医用固体胶的羊膜粘合到软性接触镜的凹面，即医用固体胶两面分别与羊膜和软性接触镜粘合。

步骤（7）：辐照灭菌：将密封好的步骤（6）所述含医用固体胶的眼表修复组件（即包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分）进行辐照灭菌，灭菌剂量为35kGy。

实施例2：

一种医用固体胶及其制备方法，其中医用固体胶成分与实施例1一致，其成型方式为在模具中预先固化成型，没有羊膜及相应的处理。

包括以下步骤：

步骤（1）：医用固体胶预制液中易水溶性物质的配制：将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%、α-酮戊二酸5%溶于去离子水中，即为预制液A；

步骤（2）：医用固体胶预制液中难水溶性物质的配制：将甲基丙烯酸十八酯8%、卡波姆940（CAS号：9003-01-4）8%、明胶丙烯酸酯5%、羟丙基甲基纤维素1%、糊精1%的水溶液放置于50℃水浴锅中加热搅拌约60min，自然冷却至室温，即为预制液B；

步骤（3）：完整医用固体胶预制液的配制：将预制液A及预制液B混合，并加入丙烯酸30%，于600rpm转速下磁力搅拌约30min，如有气泡可延长搅拌时间至气泡消失，即为完整医用固体胶预制液；

步骤（4）：将完整医用固体胶预制液倒入玻璃模具中；

步骤（5）：医用固体胶光固化：在紫外固化灯（85w，365nm）下照射60 min，完成医用固体胶的光固化。

实施例3：

一种眼表修复组件，包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分，其中医用固体胶成分有部分调整，制备方法与实施例1一致。调整部分如下：丙烯酸40%（所述百分比均为质量百分浓度），甲基丙烯酸十八酯10%，卡波姆940（CAS号：9003-01-4）10%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯10%，明胶丙烯酸酯1%，α-酮戊二酸1%，羟丙基甲基纤维素0.1%，糊精0.1%及去离子水（剩余含量）。眼表修复组件的厚度为75μm~320μm，其中羊膜厚度为20μm ~100μm；医用固体胶厚度为5μm~20μm；软性接触镜中间部分厚度为50μm~200μm。

制备方法中，步骤（2）中糊精的水溶液放置于48℃水浴锅中加热搅拌65min；步骤（3）中于500rpm转速下磁力搅拌约35min；步骤（5）中光固化为在紫外固化灯下照射30 min，完成医用固体胶的光固化，紫外固化灯为280w，365nm的灯。

实施例4：

一种眼表修复组件，包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分，其中医用固体胶成分有部分调整，制备方法与实施例1一致。调整部分如下：丙烯酸20%（所述百分比均为质量百分浓度），甲基丙烯酸十八酯8.5%，卡波姆940（CAS号：9003-01-4）8.5%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯8%，明胶丙烯酸酯2.5%，α-酮戊二酸2.5%，羟丙基甲基纤维素0.5%，糊精0.5%及去离子水（剩余含量）。眼表修复组件的厚度为75μm~320μm，其中羊膜厚度为20μm ~100μm；医用固体胶厚度为5μm~20μm；软性接触镜中间部分厚度为50μm~200μm。

制备方法中，步骤（2）中糊精的水溶液放置于52℃水浴锅中加热搅拌55min；步骤（3）中于800rpm转速下磁力搅拌约25min；步骤（5）中光固化为在紫外固化灯下照射60 min，完成医用固体胶的光固化，紫外固化灯为50w，365nm的灯。

为了进一步说明本发明的实质性特点及有益效果，实施了对比例1至对比例7。

对比例1：

对比例1为参考专利（用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7）及论文（Dry double-sided tape for adhesion of wet tissues anddevices, Nature, 2019, 575(7781), 169–174）中方法制备的医用固体胶。

具体如下：将30w/w%丙烯酸、10w/w%明胶、1w/w%丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、0.1w/w%明胶甲基丙烯酸酯和0.2w/w%α-酮戊二酸溶解在去离子水中。然后用0.2μm无菌注射器过滤器过滤混合物,并将其倒在具有间隔区的玻璃模具上。将双面胶带（DST）在UV室（284nm,10瓦功率）中固化20分钟,并在氮气流下完全干燥。将干燥的DST进一步浸泡在乙醇中12小时以浸出未反应的试剂,并在真空室中完全干燥以除去乙醇。最终的干DST在使用前密封在塑料袋中并在-20C下储存。

上述与现有医用固体胶技术对比见表1：

表1

	现有医用固体胶技术（即论文：Nature, 2019, 575(7781),169–174及专利#：202080049580.7公开的相关技术）特点及局限性	本发明所述医用固体胶技术特点及改进
			典型组分	丙烯酸、明胶、N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯、明胶甲基丙烯酸酯、α-酮戊二酸	丙烯酸、甲基丙烯酸十八酯、卡波姆940、N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯、明胶丙烯酸酯、α-酮戊二酸、羟丙基甲基纤维素、糊精、去离子水
吸水膨胀率指标	大于1000%	小于200%
			降低吸水膨胀的原理	/	1）疏水性可聚合单体，即甲基丙烯酸十八酯的添加；2）亲水性大分子，即羟丙基甲基纤维素、糊精的添加与聚丙烯酸形成大分子互穿网络，提高了固体胶的致密度，减少水渗入。
粘合原理	1）丙烯酸亲水性聚合物提供的氢键及静电相互作用；2）N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯提供的与生物组织中氨基结合产生的共价键。	1）丙烯酸亲水性聚合物提供的氢键及静电相互作用；（2）N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯提供的与生物组织中氨基结合产生的共价键；3）卡波姆940，即丙烯酸预聚物的添加，提高了丙烯酸等可聚合单体的聚合度，进而提高了固体胶自身的强度从而提高粘合力；4）糊精自身具有较高粘合力，进而提高了与生物组织的粘合力。
			浸入生理盐水一天后粘合力指标	小于0.05N	大于2N
成型方式	在玻璃模具中预先成型，然后将其粘贴到组织或装置，这种方法导致其厚度很难做到非常薄（例如小于20μm），这将导致其应用受到限制，例如用于粘合羊膜及绷带镜，厚度大于20μm的话会导致整个器械厚度过厚而难以贴合到眼表	在被粘贴组织（羊膜）上通过微量涂覆固体胶预制液后原位紫外灯照射固化，这种方法在制备超薄（厚度小于20μm）固体胶方面具有显著优势，其不用从模具或衬底撕下后再粘贴于组织上，避免了超薄固体胶撕下过程中容易破损失效的技术问题

对比例2：

对比例2为没有添加“甲基丙烯酸十八酯”，其他成分及制备方法与实施例2相同的固体胶。

其成分为：丙烯酸30%（所述百分比均为质量百分浓度），卡波姆940（CAS号：9003-01-4）8%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%，明胶丙烯酸酯5%，α-酮戊二酸5%，羟丙基甲基纤维素1%，糊精1%及去离子水（剩余含量）。

对比例3：

对比例3为没有添加“羟丙基甲基纤维素、糊精”，其他成分及制备方法与实施例2相同的固体胶。

其成分为：丙烯酸30%（所述百分比均为质量百分浓度），甲基丙烯酸十八酯8%，卡波姆940（CAS号：9003-01-4）8%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%，明胶丙烯酸酯5%，α-酮戊二酸5%，及去离子水（剩余含量）。

对比例4：

对比例4为没有添加“卡波姆940”， 其他成分及制备方法与实施例2相同的固体胶。

其成分为：丙烯酸30%（所述百分比均为质量百分浓度），甲基丙烯酸十八酯8%， N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%，明胶丙烯酸酯5%，α-酮戊二酸5%，羟丙基甲基纤维素1%，糊精1%及去离子水（剩余含量）。

对比例5：

对比例5为没有添加“甲基丙烯酸十八酯、卡波姆940、羟丙基甲基纤维素、糊精”，其他成分及制备方法与实施例2相同的固体胶。

其成分为：丙烯酸30%（所述百分比均为质量百分浓度），N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%，明胶丙烯酸酯5%，α-酮戊二酸5%及去离子水（剩余含量）。

对比例6：

对比例6为“甲基丙烯酸十八酯”含量较高（11%），其他成分及制备方法与实施例2相同的固体胶。

其成分为：丙烯酸30%（所述百分比均为质量百分浓度），甲基丙烯酸十八酯11%，卡波姆940（CAS号：9003-01-4）8%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%，明胶丙烯酸酯5%，α-酮戊二酸5%，羟丙基甲基纤维素1%，糊精1%及去离子水（剩余含量）。

对比例7：

对比例7为紫外固化灯功率较高（300W），其他成分及制备方法与实施例2相同的固体胶。

为了进一步说明本发明的实质性特点及有益效果，特别是固体胶成分的改进及其效果，实施了以下测试例1-4。

测试例1 医用固体胶的吸水膨胀率测试

本测试包含以下材料：实施例2及对比例1-5。其中，对比例1为参考专利（用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7）及论文（Dry double-sided tapefor adhesion of wet tissues and devices, Nature, 2019, 575(7781), 169–174）中方法制备的医用固体胶。对比例2为没有添加“甲基丙烯酸十八酯”，其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。对比例3为没有添加“羟丙基甲基纤维素、糊精”，其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。对比例4为没有添加“卡波姆940”， 其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。对比例5为没有添加“甲基丙烯酸十八酯、卡波姆940、羟丙基甲基纤维素、糊精”，其他成分及制备方法与实施例2相同的固体胶。

测试方法：

烘箱干燥后固体胶的称量后，在37℃烘箱中浸泡于生理盐水中一周。分别取出后用滤纸擦拭表面以去除多余液体，然后重新称量。用以下公式计算吸水膨胀率：

，

Ww 和 Wd 分别表示浸泡一周后湿态样品和干态样品的质量。

实验结果如下表2所示：

表2

实验结果表明，实施例2中的固体胶，相比于对比例1-5的固体胶吸水膨胀率有大幅下降。与现有技术（对比例1，参考专利（用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7）及论文（Dry double-sided tape for adhesion of wet tissues anddevices, Nature, 2019, 575(7781), 169–174）中方法制备的医用固体胶）相比，吸水膨胀率从1147.0%下降至189.3%。

疏水性可聚合单体，即甲基丙烯酸十八酯（对比例2）以及亲水性大分子，即羟丙基甲基纤维素、糊精（对比例3）的添加均能够起到降低吸水膨胀率的作用效果。

测试例2 医用固体胶的粘合力测试

本测试包含以下材料：实施例2及对比例1-5。其中，对比例1为参考专利（用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7）及论文（Dry double-sided tapefor adhesion of wet tissues and devices, Nature, 2019, 575(7781), 169–174）中方法制备的医用固体胶。对比例2为没有添加“甲基丙烯酸十八酯”，其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。对比例3为没有添加“羟丙基甲基纤维素、糊精”，其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。对比例4为没有添加“卡波姆940”， 其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。对比例5为没有添加“甲基丙烯酸十八酯、卡波姆940、羟丙基甲基纤维素、糊精”， 其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。

测试方法：裁切新鲜的猪皮至1cm×3cm的长条，裁切医用双面胶带至1cm×1cm的长条。用生理盐水润湿猪皮表面后，将1cm×1cm医用双面胶带按压至两片猪皮光滑面的一端1分钟，浸入生理盐水1天后取出，两片猪皮的另一端采用拉力测试机夹具夹紧。记录最大拉力即为医用双面胶带的粘合力。

实验结果如下表3所示：

表3

实验结果表明，实施例2中的固体胶，相比于对比例1-5的固体胶，有效提高了粘合力，能够满足在眼表富含水的环境下保持粘合效果的要求。

从表4结果可知，疏水性可聚合单体，即甲基丙烯酸十八酯（对比例2）的添加，由于降低了吸水膨胀率，进而有效地提高了其浸水后的粘合力；糊精（对比例3）自身具有较高粘合力，进而提高了与生物组织的粘合力；卡波姆940（对比例4），即丙烯酸预聚物的添加，提高了丙烯酸等可聚合单体的聚合度，进而提高了固体胶自身的强度从而提高粘合力。

测试例3 眼表修复组件（即包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分）润湿环境下有效粘合时间测试

本测试包含以下材料：实施例1及对比例1所述固体胶粘合羊膜及软性接触镜得到的眼表修复组件。

测试方法：将眼表修复组件（即包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分）放置于润湿环境下，即放置于完全浸水的滤纸中间，并每隔2小时滴加1mL去离子水保持润湿。润湿环境下有效粘合时间为羊膜、医用固体胶、软性接触镜三者出现脱离的时间，如图1所示。图1为“眼表修复组件（即包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分）润湿环境下有效粘合时间测试方法示意图”。

实验结果如下表4所示：

表4

从表4结果可知，相比于现有医用固体胶技术（对比例1， 参考文献：专利：用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7；论文：Dry double-sided tapefor adhesion of wet tissues and devices，Nature, 2019, 575(7781), 169–174.），本发明所述的医用固体胶并延长了其用于粘合羊膜及软性接触镜的有效时间（大于3天，从1.3天延长至7.0天）。

测试例4 甲基丙烯酸十八酯用量测试

本测试包含以下材料：实施例2及对比例6。其中，对比例6为“甲基丙烯酸十八酯”含量较高（11%），其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。

测试结果表明：当“甲基丙烯酸十八酯”含量过高（如含量达到11%）时，由于其较难溶于水中，导致制备固体胶出现脆化的现象。

为了进一步说明本发明的实质性特点及有益效果，特别是对固体胶制备工艺参数（特别是紫外固化灯功率）及成型方式的改进及其效果，实施了以下测试例5-6。

测试例5

本测试包含以下材料：实施例2及对比例7。其中，对比例7为紫外固化灯功率较高（300W），其他成分及制备方法与实施例2一致的固体胶。

测试结果表明：当紫外固化灯的功率过高（如功率达到300W），会导致固化不均匀，即出现边缘先固化的情况。

测试例6 固体胶成型方式厚度控制测试

本测试包含以下材料：实施例1及对比例1。其中，对比例1为参考专利（用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7）及论文（Dry double-sided tape foradhesion of wet tissues and devices, Nature, 2019, 575(7781), 169–174）中方法制备的医用固体胶。

结果如图2“固体胶成型方式厚度控制测试示意图”所示。A-D为实施例1所述方式对眼表修复组件控制结果图。A为裁好羊膜原料后自然风干30~60分钟；B显示羊膜厚度0.042mm；C显示固体胶在羊膜涂覆并固化后的厚度0.047mm，即固体胶厚度为5μm；D显示羊膜光固化后粘合绷带镜总厚度为0.176mm。E为对比例1所述方法制备超薄固体胶（10μm），显示撕下过程中容易破损失效。

图2结果表明：眼表修复组件（即包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分）符合厚度的技术指标要求：羊膜厚度20μm ~100μm；医用固体胶厚度：5μm~20μm；软性接触镜中间部分厚度：50μm~200μm。

上述结果表明，现有医用固体胶制备技术（参考文献：专利：用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7；论文：Dry double-sided tape for adhesionof wet tissues and devices，Nature, 2019, 575(7781), 169–174.）是在模具中预先成型，然后将其粘贴到组织或装置，这种方法导致其厚度很难做到非常薄（例如小于20μm），这将导致其应用受到限制，例如用于粘合羊膜及绷带镜，厚度大于20μm的话会导致整个器械厚度过厚而难以贴合到眼表。本发明所述方法是在被粘贴组织（羊膜）上通过微量涂覆固体胶预制液后原位紫外灯照射固化，这种方法在制备超薄（厚度小于20μm）固体胶方面具有显著优势，其不用从模具或衬底撕下后再粘贴于组织上，避免了超薄固体胶撕下过程中容易破损失效的技术问题。

为了进一步说明本发明的实质性特点及有益效果，特别是对其应用于眼表的可行性，实施了以下测试例7。

测试例7 含医用固体胶的眼表修复组件动物眼表体外测试

结果如图3“含医用固体胶的眼表修复组件动物眼表体外测试结果图”所示。A为猪眼球；B为含医用固体胶的眼表修复组件；C显示眼表修复组件粘合润湿环境下粘合猪眼球6天仍未脱离。

上述结果表明：本本发明所述医用固体胶的眼表修复组件，在眼表应用具有可行性有效果非常好。

上述实施/试验例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种眼表修复组件，其特征在于：所述眼表修复组件包含羊膜、医用固体胶、软性接触镜三部分，羊膜和软性接触镜通过医用固体胶贴合成一体；所述医用固体胶包括以下组份及质量百分浓度用量：丙烯酸20%~40%，甲基丙烯酸十八酯8%~10%，卡波姆940 8%~10%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%~10%，交联剂1%~5%，光引发剂1%~5%，羟丙基甲基纤维素0.1%~1%，糊精0.1%~1%，其余为去离子水；其中，所述交联剂为明胶丙烯酸酯，所述光引发剂为α-酮戊二酸，所述眼表修复组件的厚度为75μm~320μm，所述羊膜厚度为20μm ~100μm，医用固体胶厚度为5μm~20μm，软性接触镜中间部分厚度为50μm~200μm。

2.根据权利要求1所述的一种眼表修复组件，其特征在于：所述医用固体胶包括以下组份及质量百分浓度用量：丙烯酸30%，甲基丙烯酸十八酯8%，卡波姆940 8%，N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%，明胶丙烯酸酯5%，α-酮戊二酸5%，羟丙基甲基纤维素1%，糊精1%，其余为去离子水。

3.根据权利要求1所述的一种眼表修复组件，其特征在于：

所述医用固体胶的吸水溶胀率：小于200%；在粘合两块1cm×3cm猪皮和粘合部位使用固体胶尺寸为1cm×1cm的条件下，医用固体胶的粘合力大于2N；所述眼表修复组件的有效粘合时间≥3天。

4.根据权利要求1所述的一种眼表修复组件的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）医用固体胶预制液中易水溶性物质的配制：将N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺酯5%~10%、光引发剂1%~5%溶于去离子水中，即为预制液A；

（2）医用固体胶预制液中难水溶性物质的配制：将甲基丙烯酸十八酯8%~10%、卡波姆940 8%~10%、交联剂1%~5%、羟丙基甲基纤维素0.1%~1%、糊精0.1%~1%的水溶液放置于48-52℃水浴锅中加热搅拌45-65min，自然冷却至室温，即为预制液B；

（3）完整医用固体胶预制液的配制：将预制液A及预制液B混合，并加入丙烯酸20%~40%，于500-800rpm转速下磁力搅拌25-35min，至气泡消失，即为完整医用固体胶预制液；

（4）将2~10μL完整医用固体胶预制液滴加并均匀涂覆到面积为1cmх1cm的羊膜上；

（5）医用固体胶光固化：在紫外固化灯下照射，完成医用固体胶的光固化；

（6）粘合软性接触镜：将含医用固体胶的羊膜粘合到软性接触镜的凹面，即医用固体胶两面分别与羊膜和软性接触镜粘合；

（7）辐照灭菌：将密封好的步骤（6）所述含医用固体胶的眼表修复组件进行辐照灭菌，灭菌剂量为25kGy~35kGy；

（8）保存：置于2℃~8℃冰箱冷藏保存。

5.根据权利要求4所述的一种眼表修复组件的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中光固化为在紫外固化灯下照射30~60 min，完成医用固体胶的光固化，紫外固化灯为50~280w，365nm的灯。

6.根据权利要求4所述的一种眼表修复组件的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中水溶液放置于50℃水浴锅中加热搅拌50min。

7.根据权利要求4所述的一种眼表修复组件的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中于600rpm转速下磁力搅拌30min。