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CN117460724A - 用于治疗癌症的组合物和方法 - Google Patents

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CN117460724A
CN117460724A CN202280041301.1A CN202280041301A CN117460724A CN 117460724 A CN117460724 A CN 117460724A CN 202280041301 A CN202280041301 A CN 202280041301A CN 117460724 A CN117460724 A CN 117460724A
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CN
China
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alkynyl
alkenyl
alkyl
halo
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Pending
Application number
CN202280041301.1A
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English (en)
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C·莉姆
E·班诺格鲁
B·加里桑
O·沙欣
S·温帕蒂
D·伦格里
K·伊比斯
E·克鲁兹
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Ankekubo Therapeutics Co ltd
A2a Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Ankekubo Therapeutics Co ltd
A2a Pharmaceutical Co ltd
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Publication date
Application filed by Ankekubo Therapeutics Co ltd, A2a Pharmaceutical Co ltd filed Critical Ankekubo Therapeutics Co ltd
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Abstract

本文披露了TACC的抑制剂和治疗某些疾病和障碍(例如，与TACC相关的疾病和障碍)的方法。

Description

用于治疗癌症的组合物和方法
相关申请
本申请要求于2021年4月12日提交的美国临时专利申请号63/173,796的优先权，该临时专利申请的内容特此通过引用完全并入。
背景
癌症是以不受控的细胞分裂为特征的复杂疾病。在美国，在各癌症类型中，乳腺癌、肺癌和结直肠癌占女性所有病例的50％，而前列腺癌、肺癌和结直肠癌占男性所有新诊断病例的46％(Siegel等人,2021)。尽管食品药品监督管理局(Food and DrugAdministration，FDA)批准了数种新药物和针对目前临床中用于癌症治疗的治疗剂的新适应症，但全球每年仍有数百万例癌症死亡。
随着对肿瘤生物学的了解，已持续不断地开发了各种靶向药物疗法以提高患者存活率。鉴于目前可用的化疗剂的副作用，近年来开发产生较低毒性的靶向疗法已经成为主要关注点。由于癌症的特征为具有侵入或扩散到身体其他部位的潜力的细胞异常和不受控生长或恶性肿瘤，因此癌症靶向疗法中使用的药物或物质靶向并抑制负责肿瘤细胞增殖和存活的特定大分子的功能。
微管重组是细胞分裂期间的一个重要步骤，干扰该过程的药物一直是癌症研究的主要关注点。抗有丝分裂药物通过激活纺锤体组装检查点(SAC)来破坏微管的聚合动力学，这阻止了从中期向后期的转变。结果，细胞停止分裂，并且这些有丝分裂停滞的细胞死亡。对有丝分裂事件机制的持续研究有助于新型靶蛋白候选物和/或途径的发现，以治疗癌症。抗微管剂(如长春花生物碱、美登素类(maytansinoids)和紫杉烷)是此类药物的实例，广泛用作多种肿瘤的化疗剂(Marzo&Naval,2013)。然而，这些化合物对非致瘤细胞有毒，并可导致严重的副作用。
耐药性也是导致患者对这些药物的反应高度不可预测的另一个主要问题(Gascoigne&Taylor,2009)。为了克服这些问题并改善化疗反应，已经确定了靶向有丝分裂特异性激酶和微管马达蛋白的抗有丝分裂癌症特异性疗法(Dominguez-brauer等人,2015)。重要的是，由于磷酸化是细胞周期调节和纺锤体组装中的关键步骤，已将这些过程中起作用的激酶确定为潜在的靶标。其中，已经开发并在临床测试了针对细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)、极光激酶(aurora kinase)和polo样激酶(PLK)的特异性抑制剂(Sanchez-martinez,Gelbert,Lallena,&De dios,2015；Strebhardt&Ullrich,2006；Tang等人,2017)。与抗微管剂相比，尽管其毒性降低，但这些抗有丝分裂药物都没有良好的临床结果(Chan,Koh,&Li,2012)。抗有丝分裂药物缺乏功效可部分归因于临床肿瘤中的癌细胞主要处于间期(Ogden等人,2013)。因此，不仅靶向有丝分裂而且靶向间期特异性活动(如迁移或转录重编程)的治疗策略，以及引起抗肿瘤免疫的那些治疗策略，可能在微管靶向剂耐药的肿瘤中提供更好的效果。预期这样的疗法具有高转化潜力，其将最终改善临床结果。
本发明的总结
在一个方面，本披露提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
E和B各自独立地是芳基、杂芳基或杂环基；
D是杂环基；
A是杂芳基；并且
R1是H、烷基或苄基。
在另一个方面，本披露提供了一种药物组合物，其包含本文所披露的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在又一个方面，本披露提供了在受试者中治疗TACC介导的疾病或障碍的方法，这些方法包括向受试者施用本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐。
附图简要说明
图1示出了本披露的示例性化合物的体内活性。在某些剂量水平下观察到肿瘤生长抑制。
本发明的详细说明
转化酸性卷曲螺旋蛋白(TACC)家族成员正在成为微管和中心体相关功能的重要蛋白。脊椎动物表达3种不同的TACC亚型：TACC1、TACC2和TACC3。已发现TACC通过与微管/中心体动力学中涉及的不同分子相互作用，在基因调节、细胞生长和分化、mRNA加工、转录、迁移等方面发挥关键作用(Ha等人,2013)。成员共享一个保守结构域，称为TACC结构域，这是TACC蛋白与纺锤体和中心体装置相互作用所必需的(Gergely等人,2000)。虽然TACC家族的成员被描述为中心体蛋白，但其在间期期间也分布整个细胞中。例如，TACC3和TACC2与不同的组蛋白乙酰转移酶(包括hGCN5L2和pCAF)形成复合物，显示了其在转录中的调节功能(Gangisetty等人,2004)。值得注意的是，TACC3在间期核中与MBD2(mCpG结合结构域2)相互作用，促进MBD2与组蛋白乙酰转移酶的缔合以重新激活甲基化启动子。
TACC蛋白水平在包括前列腺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等在内的许多癌症类型中升高。TACC1是TACC家族的第一成员，作为乳腺癌扩增子8p11独立地发现(Still等人,1999)，并且后来发现可能通过激活Ras/PI3K信号传导途径能够促进乳腺肿瘤发生(Cully等人,2005)。已发现TACC2在前列腺癌中促进雄激素介导的生长，并与不良预后相关(Takayama等人,2012)。此外，TACC2的过表达导致乳腺癌细胞的增殖(Cheng等人,2010)。TACC3遭到破坏时也会导致一系列不同的细胞结果，包括多极纺锤体形成(导致有丝分裂停滞)(Yao等人,2012)，染色体错位(导致胱天蛋白酶依赖性凋亡)(Schneider等人,2007)，以及在某些情况下衰老(Schmidt等人,2010年)。此外，在肾细胞癌(RCC)中，TACC3的敲低抑制肿瘤发生和细胞生长(Guo&Liu,2018)。上述研究表明，TACC蛋白家族是参与癌细胞纺锤体组装的关键分子，这使得其成为癌症靶向疗法的重要和潜在的靶标。
然而，迄今，还没有针对TACC1和TACC2的可用抑制剂，并且只有两种靶向TACC3的抑制剂。KHS101是一种小分子TACC3抑制剂，首次被发现可促进大鼠的神经元分化(Wurdak等人,2010)。虽然通过KHS101治疗抑制了胶质母细胞瘤(GBM)异种移植物的肿瘤生长(Polson等人,2018)，但KHS101有许多缺点，如口服系统稳定性低和工作剂量高(Wurdak等人,2010)。已证明另一种TACC3抑制剂SPL-B可抑制卵巢癌细胞中的中心体微管成核，并抑制卵巢癌异种移植物中的肿瘤生长(Yao等人,2014)。然而，像KHS101一样，SPL-B尚未获批用于治疗癌症。
鉴于上述，对于用于治疗癌症和其他TACC介导的疾病的新型TACC抑制剂，存在明显的未满足的需求。
在一个方面，本披露提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
E和B各自独立地是芳基、杂芳基或杂环基；
D是杂环基；
A是杂芳基；并且
R1是H、烷基或苄基。
在某些优选实施例中，A不是异噁唑。
在某些实施例中，A是吡咯、呋喃、硒吩、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、氧硫杂环戊二烯、异氧硫杂环戊二烯、噻唑、异噻唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噁唑或二噻唑。在某些优选实施例中，A是吡唑。
在某些实施例中，化合物由式Ia或Ib表示：
其中，
E和B各自独立地是芳基、杂芳基或杂环基；
D是杂环基；
X1选自CH2、NR2、O和S；
X2选自CH或N；
X3是CR3或N；
R1和R2各自独立地是H、烷基或苄基；并且
R3是H、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式Ia表示：
其中，
E和B各自独立地是芳基、杂芳基或杂环基；
D是杂环基；
X1是C或N；
X2是CH2、NR2、O或S；
X3是CR3或N；
R1和R2各自独立地是H、烷基或苄基；并且
R3是烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺。
在某些实施例中，X1是N。在其他实施例中，X1是CH。
在某些实施例中，X2是NR2。在某些实施例中，R2是H。在其他实施例中，R2是烷基。在某些优选实施例中，R2是甲基。
在某些实施例中，X2是S。在其他实施例中，X2是O。
在某些实施例中，X3是CR3。在某些实施例中，R3是H。在某些实施例中，R3是烷基。在某些实施例中，R3是甲基。
在某些实施例中，R1是H。在其他实施例中，R1是烷基。在某些实施例中，R1是甲基或乙基。
在某些实施例中，B是杂芳基。在某些实施例中，B是吡啶基、嘧啶基或三嗪基。在某些优选实施例中，B是嘧啶基。
在某些实施例中，B被至少一个R4取代，并且每个R4独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。在某些实施例中，B被至少一个R4取代，并且每个R4独立地选自烷基和卤代。在某些优选实施例中，R4是甲基。在其他优选实施例中，R4是氯或氟。在某些实施例中，B被1或2个R4取代。
在某些实施例中，D是N-连接的杂环基，如单环或双环杂环基。在某些实施例中，D是吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、噁氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、噁氮杂双环辛烷基、六氢呋喃吡咯基或氮杂双环己烷基。在某些实施例中，D是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、氮杂双环辛烷基、噁氮杂双环辛烷、六氢呋喃吡咯基或氮杂双环己烷基。在某些实施例中，D是噁氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基或噁氮杂双环辛烷基。
在某些实施例中，D被至少一个R5取代，并且每个R5独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。在某些实施例中，D被至少两个R5取代，并且两个R5组合以完成双环杂环基。在某些实施例中，D被至少一个R5取代，并且每个R5独立地选自烷基、卤代、环烷基或杂环基。在某些实施例中，R5是甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟(fluoor)、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基。在某些实施例中，D被1或2个R5取代。在某些实施例中，D被1个R5取代。在其他实施例中，D被2个R5取代。
在某些实施例中，E是芳基。在某些实施例中，E是苯基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基或二氢茚基。在某些实施例中，E是苯基、二氢苯并呋喃或苯并二氧杂环戊烯。在某些优选实施例中，E是苯基。在其他实施例中，E是杂芳基。在某些实施例中，E是吡啶基、吡嗪基、吲哚基如N-甲基吲哚基或苯并呋喃基。在某些实施例中，E是吡啶基或吡嗪基。在另外其他实施例中，E是杂环基。在某些实施例中，E是吡咯烷基。
在某些实施例中，E被至少一个R6取代，并且每个R6独立地选自烷基与烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，E被至少一个R6取代，并且每个R6独立地选自烷基(例如，氘代烷基)、烷氧基(例如，氘代烷氧基)、烷硫基、氨基、卤代、氰基、杂环基和羟基。在某些实施例中，R6是甲基、乙基、丁基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、二甲基氨基、氟、氯代或氮杂环丁烷基。在某些实施例中，E被1个R6取代。在其他实施例中，E被2个R6取代。在另外其他实施例中，E被3个R6取代。
在某些实施例中，化合物由式Ic表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
Y1是N或CR8a；
Y2是N或CR8b；
Y3是N或CR8c；
Y4是N或CR8d；
X4是CR5cR5d、O或NR7；
R5c和R5d各自独立地选自氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；
R7是H、烷基、酰基、乙酰基、羟基、烷氧基、环烷基；
m为1-5；并且
n为1-8。
在某些实施例中，Y1是N。在其他实施例中，Y1是CR8a。在某些实施例中，R8a是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。在某些优选实施例中，R8a是氟。
在某些实施例中，Y2是N。在其他实施例中，Y2是CR8b。在某些实施例中，R8b是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。在某些优选实施例中，R8b是氟。
在某些实施例中，Y3是N。在其他实施例中，Y3是CR8c。在某些实施例中，R8c是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。在某些优选实施例中，R8c是氟。
在某些实施例中，Y4是N。在其他实施例中，Y4是CR8d。在某些实施例中，R8d是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。在某些优选实施例中，R8d是氟。
在某些实施例中，化合物由式II表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
X4是CR5cR5d、O或NR7；
R5c和R5d各自独立地选自氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；
R7是H、烷基、酰基、乙酰基、羟基、烷氧基、环烷基；
m为1-5；并且
n为1-8。
在某些实施例中，X4是NR7。在某些优选实施例中，X4是O。在其他优选实施例中，X4是CR5cR5d。
在某些实施例中，化合物由式IIIa表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R6a和R6b各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式IIIb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R6a和R6b各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，n为至少2，并且两个或更多个R5组合以形成环烷基或杂环基(例如，噁氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基或噁氮杂双环辛烷基)。
在某些实施例中，化合物由式IVa表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式IVb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式IVc表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式IVd表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式IVe表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；并且
R8a选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，R8a是卤代(例如，氟或氯)。在某些优选实施例中，R8a是氟。在其他实施例中，R8a是烷基(例如，甲基)。
在某些实施例中，化合物由式IVf表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；并且
R8c选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，R8c是卤代(例如，氟或氯)。在某些优选实施例中，R8c是氟。在其他实施例中，R8c是烷基(例如，甲基)。
在某些实施例中，化合物由式IVg表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；并且
R8d选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，R8d是卤代(例如，氟或氯)。在某些优选实施例中，R8d是氟。在其他实施例中，R8d是烷基(例如，甲基)。
在某些实施例中，化合物由式IVh表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；
在某些实施例中，R5a是烷基。在某些优选实施例中，R5a是甲基。
在某些实施例中，R5b是烷基。在某些优选实施例中，R5b是甲基。
在某些实施例中，化合物由式Va表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式Vb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式VIa表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，化合物由式VIb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
在某些实施例中，R6a是卤代。在某些实施例中，R6a是氟、氯或溴。在某些优选实施例中，R6a是氟。在其他实施例中，R6a是烷基(例如，氘代烷基)。
在某些实施例中，R6b是烷氧基(例如，氘代烷氧基)。在某些实施例中，R6b是氘代烷氧基、甲氧基或氟甲氧基，例如单氟甲氧基或二氟甲氧基。在其他实施例中，R6b是烷基(例如，氘代烷基)。在某些实施例中，R6b是甲基、乙基、氟烷基，例如单氟甲基、二氟甲基或二氟乙基。在某些优选实施例中，R6b是氟烷基。在另外的优选实施例中，R6b是二氟甲基。在其他实施例中，R6b是烷基磺酰基。在某些实施例中，R6b是甲基磺酰基。
在某些实施例中，R5c是烷基(例如，氘代烷基)。在某些优选实施例中，R5c是甲基或三氟甲基。在其他实施例中，R5c是卤代。在某些优选实施例中，R5c是氟。
在某些实施例中，R5d是氢。在其他实施例中，R5d是烷基(例如，氘代烷基)。
在其他实施例中，R5c和R5d组合以形成环烷基。在某些优选实施例中，环丙基或环丁基。
在某些实施例中，化合物选自表1中列举的化合物或其药学上可接受的盐：
表1：本披露的示例性化合物
本披露包括本披露化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常或主要在自然界中发现的原子质量的原子取代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。因此，除非另有说明，否则“氢”或“H”的表述应理解为涵盖1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)。本发明化合物的某些同位素变体，例如掺入一种或多种放射性同位素例如3H或14C的那些，可用于药物和/或基质组织分布研究。氚化和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素(如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求减少)，因此在一些情况下可以是优选的。这样的变体也可具有有利的光学特性，例如，由于较重的同位素引起振动模式的变化。本发明化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序，如通过说明性方法或通过使用合适试剂的适当同位素变体在下文实例中所描述的制备来制备。
在另一个方面，本披露提供了一种药物组合物，其包含本文所披露的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在又一个方面，本披露提供了在受试者中治疗TACC介导的疾病或障碍的方法，这些方法包括向受试者施用本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，TACC是TACC1。在其他实施例中，TACC是TACC2。在其他优选实施例中，TACC是TACC3。
在某些实施例中，TACC介导的疾病或障碍是癌症。在某些实施例中，该癌症是乳腺癌、结肠癌、黑素瘤癌、肺癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、白血病癌、肾癌或前列腺癌。
在又一个方面，本披露提供了在受试者中治疗以TACC失调为特征的疾病或障碍的方法，这些方法包括向受试者施用本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，TACC是TACC1。在其他实施例中，TACC是TACC2。在其他优选实施例中，TACC是TACC3。
在某些实施例中，疾病或障碍是癌症。在某些实施例中，该癌症是乳腺癌、结肠癌、黑素瘤癌、肺癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、白血病癌、肾癌或前列腺癌。
在又一个方面，本披露提供了在受试者中治疗癌症的方法，这些方法包括向受试者施用本文所披露的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该癌症是乳腺癌、结肠癌、黑素瘤癌、肺癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、白血病癌、肾癌或前列腺癌。
药物组合物
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施例中，个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当施用于人等动物时，组合物或化合物优选作为药物组合物施用，该药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域公知的，并包括例如水溶液，例如水或生理缓冲盐水，或其他溶剂或溶媒，例如二元醇、甘油，油例如橄榄油，或可注射的有机酯。在优选实施例中，当这样的药物组合物用于人施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，避免了通过上皮屏障的运输或扩散的注射或植入等途径)，水溶液是无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂、胶囊剂(包括喷洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物也可以存在于经皮递送系统中，例如皮肤贴剂。组合物也可以存在于适合于局部施用的溶液中，例如洗剂、霜剂或软膏剂。
药学上可接受的载体可以包含生理学上可接受的药剂，这些药剂起到例如稳定、提高溶解度或提高化合物例如本发明化合物的吸收的作用。这种生理学上可接受的药剂包括例如碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的药剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体，其制备和施用都相对简单。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容，并且对患者无害。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任一种施用于受试者，包括例如口服(例如，作为水性或非水性溶液或悬浮液的浸液、片剂、胶囊剂(包括喷洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、施加于舌头的糊剂)；通过口腔黏膜的吸收(例如，舌下)；皮下；经皮(例如作为施加于皮肤的贴剂)；和局部(例如，作为施加于皮肤的霜剂、软膏剂或喷雾剂)。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施例中，化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。适当的施用途径和适合于其的组合物的细节可见于例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及其中引用的专利。
配制品可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百的范围内，该量将为约1％至约99％范围的活性成分，优选地约5％至约70％，最优选地约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(如本发明的化合物)与载体和任选地一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合，并且然后如果需要，使产物成形来制备制剂。
适合于口服施用的本发明的制剂可以呈胶囊剂(包括喷洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、冻干剂、粉剂、颗粒剂的形式，或者作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油或油包水液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种形式含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以作为丸剂、冲服剂或糊剂施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包括喷洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖衣丸剂、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或更多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；(10)络合剂，如经改性和未经改性的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包括喷洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等用作软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂。
片剂可以通过压制或模制(任选地与一种或多种辅助成分一起)来制备。压制的片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
药物组合物的片剂和其他固体剂型，如糖衣丸剂、胶囊剂(包括喷洒胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻上或制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和其他药物配制领域公知的包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素将它们配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放以提供所期望的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以例如通过细菌截留过滤器滤过，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地包含乳浊剂，并且可以是这样的组合物：其仅或优选地在胃肠道的特定部分中，任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可以是微囊包封形式，如果适当的话，可包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了含有活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶，及其混合物。
用于局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
除活性化合物外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂另外可以含有常用的推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有向身体提供本发明化合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收增强剂也可用于提高化合物穿过皮肤的流量。这种流量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
如本文所使用的短语“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”意指除肠内和局部施用(通常通过注射)以外的施用方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适合于胃肠外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉剂的组合，无菌粉剂可在使用前不久重构成无菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可以在本发明的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物也可以含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以期望在组合物中包含等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，通过包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶可以延长可注射药物形式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，期望通过皮下或肌内注射来减缓药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和晶型。可替代地，经胃肠外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油溶媒中来完成。
可注射的贮库形式通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊包封化基质来制备。根据药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂还通过将药物包埋入与体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
为了在本发明的方法中使用，活性化合物可以本身单独给予或作为药物组合物给予，该药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的与药学上可接受的载体组合的活性成分。
引入方法也可以由可再充电或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发了多种缓慢释放聚合物装置并在体内进行了测试，用于药物(包括蛋白质生物药物)的受控递送。包括可生物降解和不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成在特定靶位点持续释放化合物的植入物。
可以改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得一定量的活性成分，该活性成分的量有效地实现对于特定的患者、组合物和施用方式的所期望的治疗响应，而对患者没有毒性。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所用一种或多种特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所用一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康状况和既往病史，以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的治疗有效量。例如，医师或兽医能以低于实现所期望的治疗效果所需的水平开始给药药物组合物或化合物，并逐渐增加剂量直至达到所期望的效果。“治疗有效量”意指足以引起所期望治疗效果的化合物浓度。通常认为，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于患者病症的严重程度、所治疗的疾病、化合物的稳定性，以及(如果期望)与本发明化合物一起施用的另一种类型的治疗剂。可以通过多次施用药剂来递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine[哈里森内科学],第13版,1814-1882,通过引用并入本文)。
通常，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
如果期望，活性化合物的有效日剂量可作为在一天中以适当的间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量，任选地以单位剂型施用。在本发明的某些实施例中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施例中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类，特别是人；和其他哺乳动物，如马、牛、猪、羊、猫和狗；家禽；以及一般的宠物。
在某些实施例中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合施用。
本披露包括在本发明的组合物和方法中本发明化合物的药学上可接受的盐的使用。在某些实施例中，本发明所设想的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施例中，本发明所设想的盐包括但不限于：L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、二甲乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施例中，本发明所设想的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、n或其他金属盐。在某些实施例中，本发明所设想的盐包括但不限于：1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、l-抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、d-葡萄糖庚酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、l-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸盐。
药学上可接受的酸加成盐还可以作为各种溶剂化物，如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等存在。还可以制备这样的溶剂化物的混合物。这种溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂，是制备或结晶的溶剂所固有的，或者是这种溶剂所附带的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
定义
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述的与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学相关的命名法和技术是本领域公知和通常使用的那些。
除非另有指示，否则本披露的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法以及如在本说明书中所引用和讨论的各种一般和更特别的参考文献中所描述的来进行。参见，例如，“Principles of Neural Science[神经科学原理]”,McGraw-Hill Medical[麦格劳希尔医学出版社],纽约,纽约州(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics[直观生物统计学]”,Oxford University Press,Inc.[牛津大学出版社公司](1995)；Lodish等人,“Molecular Cell Biology[分子细胞生物学],第4版”,W.H.Freeman&Co.[W.H.弗里曼公司],纽约(2000)；Griffiths等人,“Introduction to Genetic Analysis[遗传分析导论],第7版”,W.H.Freeman&Co.[W.H.弗里曼公司],纽约(1999)；以及Gilbert等人,“Developmental Biology[发育生物学],第6版”,Sinauer Associates,Inc.[辛纳尔联营公司],Sunderland[桑德兰],MA(2000)。
除非本文另有定义，否则本文所使用的化学术语是根据本领域的常规用法使用的，如“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms[麦格劳希尔化学术语词典]”,Parker S.,编辑.,McGraw-Hill[麦格劳希尔],旧金山,加利福尼亚州(1985)所举例说明的。
本申请中提及的所有上述内容以及任何其他出版物、专利和公开的专利申请都特别通过引用并入本文。如果出现冲突，则以本说明书(包括其具体定义)为准。
术语“药剂”在本文中用于表示化学化合物(如有机或无机化合物、化学化合物的混合物)、生物大分子(如核酸、抗体，包括其部分以及人源化抗体、嵌合抗体和人抗体以及单克隆抗体、蛋白质或其部分，例如肽、脂质、碳水化合物)、或由生物材料(如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织)制成的提取物。药剂包括例如结构已知的药剂和结构未知的那些药剂。这样的药剂抑制AR或促进AR降解的能力可使其适合作为本披露的方法和组合物中的“治疗剂”。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，如人、灵长类、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如犬科动物、猫科动物等)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。
“治疗”病症或患者是指采取措施以获得有益的或期望的结果，包括临床结果。有益或期望的临床结果可包括但不限于一种或更多种症状或病症的减轻或改善、疾病的程度减小、疾病状态稳定(即，不恶化)、预防疾病的扩散、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓和、和无论是可检测的还是不可检测的缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还可能意味着，与如果不接受治疗预期的存活期相比延长存活期。
术语“预防”是本领域公知的，并且当关于病症，如局部复发(例如疼痛)、疾病如癌症、复杂综合症，如心力衰竭或任何其他医学病症使用时，是本领域理解良好的，并且包括组合物的施用，相对于未接受该组合物的受试者，该组合物降低了受试者中医学病症症状的频率或延迟了其发作。因此，癌症的预防包括例如相对于未经治疗的对照人群，降低了接受预防性治疗的患者人群中可检测癌生长的数量，和/或相对于未经治疗的对照人群，延迟了治疗人群中可检测癌生长的出现，例如通过统计学上和/或临床上显著的量表明。
向受试者“施用(Administering或administration of)”物质、化合物或药剂可以使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种来进行。例如，化合物或药剂可以通过以下来施用：静脉内、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和经皮(通过吸收，例如通过皮肤导管)。化合物或药剂还可以通过可再充电或可生物降解的聚合物装置或其他装置(例如贴剂和泵或制剂)来适当地引入，这些装置提供化合物或药剂的延长、缓慢或受控的释放。施用还可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
向受试者施用物质、化合物或药剂的适当方法也将取决于例如受试者的年龄和/或身体状况以及化合物或药剂的化学和生物学特性(例如，溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在一些实施例中，化合物或药剂经口服施用，例如通过摄入施用于受试者。在一些实施例中，口服施用的化合物或药剂是延长释放或缓慢释放制剂，或者使用用于这种缓慢或延长释放的装置施用。
如本文所使用的，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗剂的任何施用形式，使得在施用第二药剂的同时，先前施用的治疗剂在体内仍然有效(例如，两种药剂在患者体内同时有效，这可包括两种药剂的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以在同一制剂中或在分开的制剂中同时或顺序地施用。因此，接受这种治疗的个体可以受益于不同治疗剂的组合效应。
药物或药剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物或药剂施用予受试者时将具有预期治疗效果的量。施用一次剂量未必会出现完全的治疗效果，且可能仅在施用一系列剂量之后才发生。因此，治疗有效量能以一次或多次施用来施用。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者的体型、健康状况和年龄，以及所治疗病症(如癌症或MDS)的性质和程度。技术人员可以通过常规实验容易地确定给定情况下的有效量。
如本文所使用的，术语“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或状况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中该事件或状况发生的情况以及该事件或状况不发生的情况。例如，“任选地取代的烷基”是指烷基可以被取代以及烷基不被取代。
应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式以产生化学稳定的化合物，这些化合物可以通过本领域已知的技术以及下文阐述的那些方法从容易获得的起始材料容易地合成。如果取代基本身被多于一个的基团取代，应理解这些多个基团可以在相同的碳上或不同的碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所使用的，术语“任选地取代的”是指给定结构中的一至六个氢基团被特定取代基中的基团替换，该特定取代基包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、甲硅烷基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或-CH2-OP(O)(O-烷基)2。优选地，“任选地取代的”是指给定结构中的一至四个氢基团被上述取代基替换。更优选地，一至三个氢基团被如上所述的取代基替换。应当理解，取代基可以被进一步取代。
如本文所使用的，术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基基团或C1-C10支链烷基基团。优选地，“烷基”基团是指C1-C6直链烷基基团或C1-C6支链烷基基团。最优选地，“烷基”基团是指C1-C4直链烷基基团或C1-C4支链烷基基团。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以是任选地取代的。
术语“酰基”是本领域公知的，并且是指由通式烃基C(O)-、优选地烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰氨基”是本领域公知的，并且是指被酰基基团取代的氨基基团，可以例如由式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公知的，并且是指由通式烃基C(O)O-、优选地烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指连接有氧的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基基团取代的烷基，并且可由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。在优选的实施例中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如，直链的C1-30，支链的C3-30)，并且更优选地20个或更少。
此外，在整个说明书、实例和权利要求书中使用的术语“烷基”旨在同时包括未取代的和取代的烷基基团，后者是指具有取代烃骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的烷基部分，包括卤代烷基基团，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”当与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，意在包含在链中含有x至y个碳的基团。C0烷基指示氢，其中该基团在末端位置，如果在中间则为键。例如，C1-6烷基基团在链中含有一至六个碳原子。
如本文所使用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基基团。
如本文所使用的术语“烷硫基”是指被烷基基团取代的硫醇基基团，并且可由通式烷基S-表示。
如本文所使用的术语“酰胺”是指基团
其中R9和R10各自独立地代表氢或烃基基团，或者R9和R10与它们所连接的N原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，并且同时指未取代和取代的胺及其盐，例如，可以由下式表示的部分
其中R9、R10和R10’各自独立地代表氢或烃基基团，或者R9和R10与它们所连接的N原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所使用的术语“氨基烷基”是指被氨基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环上的每个原子都是碳。优选地，该环是5至7元环，更优选地6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基基团包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公知的，并且是指基团
其中R9和R10独立地代表氢或烃基基团。
如本文所使用的术语“碳环烷基”是指被碳环基团取代的烷基基团。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环环。双环碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。碳环包括双环分子，其中一个、两个或三个或更多原子在两个环之间共享。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳族环。在示例性实施例中，芳族环(例如苯基)可以与饱和环或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。只要化合价允许，饱和、不饱和和芳族双环的任意组合都包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够携带氢原子的任何一个或多个位置被取代。
如本文所使用的术语“碳环烷基”是指被碳环基团取代的烷基基团。
术语“碳酸根”是本领域公知的，并且是指基团-OCO2-。
如本文所使用的术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
术语“环烷基”包括取代或未取代的非芳族单环结构，优选地4至8元环、更优选地4至6元环。术语“环烷基”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是环烷基，并且取代基(例如R100)与环烷基环连接，例如其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基基团包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、苯并二噁烷(denzodioxane)、四氢喹啉等。
如本文所使用的术语“酯”是指基团-C(O)OR9，其中R9代表烃基基团。
如本文所使用的术语“醚”是指通过氧与另一个烃基基团连接的烃基基团。因此，烃基基团的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或非对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所使用的术语“卤代”和“卤素”是指卤素，并包括氯、氟、溴和碘。
如本文所使用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl和heteroaralkyl)”是指被杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“杂芳基(heteroaryl和hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选地5至7元环、更优选地5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选地一至四个杂原子、更优选地一或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl和hetaryl)”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基基团包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所使用的术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
如本文所使用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基基团。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选地3至10元环、更优选地3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选地一至四个杂原子、更优选地一或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环状环的多环环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是杂环的，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基基团包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所使用的术语“烃基”是指通过碳原子键合的基团，不具有＝O或＝S取代基，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳骨架，但是可任选地包括杂原子。因此，出于本申请的目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基、甚至三氟甲基的基团被认为是烃基，但取代基如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)不是烃基。烃基基团包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基、及其组合。
如本文所使用的术语“羟烷基”是指被羟基基团取代的烷基基团。
当与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意在包括取代基中有十个或更少原子、优选地六个或更少原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少碳原子、优选地六个或更少碳原子的烷基基团。在某些实施例中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，如在羟烷基和芳烷基的叙述中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，芳基基团中的原子不计数)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接环共有的，例如，这些环是“稠环”。多环的每个环可以是取代的或未取代的。在某些实施例中，多环的每个环在环中包含3至10个原子，优选地5至7个。
术语“硫酸根”是本领域公知的，并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公知的，并且是指由以下通式表示的基团
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
术语“亚砜”是本领域公知的，并且是指基团-S(O)-。
术语“磺酸根”是本领域公知的，并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公知的，并且是指基团-S(O)2-。
术语“经取代的”是指具有取代基替换骨架的一个或多个碳上的氢的部分。应当理解，“取代”或“被...取代”包括隐含的限制条件，即这种取代符合取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如该化合物不自发地经历例如重排、环化、消除等转化。如本文所使用的，术语“取代的”被设想为包括有机化合物的所有允许的取代基。从广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子(如氮)可以具有本文所述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的化合价。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应理解的是，如果适合，在烃链上被取代的部分自身可以被取代。
如本文所使用的术语“硫代烷基”是指被硫醇基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的术语“硫酯”是指基团-C(O)SR9或-SC(O)R9
其中R9代表烃基。
如本文所使用的术语“硫醚”等同于其中氧被硫替换的醚。
术语“脲”是本领域公知的，并且可以由以下通式表示
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
如本文所使用的术语“调节”包括抑制或遏制功能或活性(如细胞增殖)以及增强功能或活性。
短语“药学上可接受的”是本领域公知的。在某些实施例中，该术语包括在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的受益/风险比相称的组合物、赋形剂、佐剂、聚合物和其他材料和/或剂型。
本文所使用的“药学上可接受的盐”或“盐”是指适用于患者治疗或与患者治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
如本文所使用的术语“药学上可接受的酸加成盐”意指由式I表示的任何碱化合物的任何无毒的有机或无机盐。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及金属盐，如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的示例性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸，如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及磺酸，如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一元或二元酸盐，并且这样的盐能以水合、溶剂化或基本无水的形式存在。一般而言，具有式I的化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂，并且与其游离碱形式相比，通常表现出更高的熔点。适当盐的选择对本领域技术人员是已知的。其他非药学上可接受的盐(例如草酸盐)可以用于例如分离供实验室使用的具有式I的化合物，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。
如本文所使用的术语“药学上可接受的碱加成盐”意指由式I表示的任何酸化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂肪族、脂环族或芳族有机胺，如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。适当盐的选择对本领域技术人员是已知的。
在本披露的方法和组合物中有用的许多化合物在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心能以R或S构型存在，所述R和S符号根据Pure Appl.Chem[纯粹与应用化学].(1976),45,11-30中所述的规则使用。本披露设想了化合物、盐、前药或其混合物的所有立体异构体形式，如对映异构体和非对映异构体形式(包括立体异构体的所有可能的混合物)。参见，例如WO 01/062726。
此外，某些含有烯基的化合物可能以Z(同侧)或E(异侧)异构体的形式存在。在每种情况下，本披露同时包括混合物和分开的单独异构体。
一些化合物还能以互变异构形式存在。尽管在本文所述的式中没有明确指出，但这样的形式旨在包括在本披露的范围内。
“前药”或“药学上可接受的前药”是指在施用之后在宿主中代谢(例如水解或氧化)形成本披露化合物(例如，具有式I的化合物)的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定或可裂解(保护)基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、氨基化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解化、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。在美国专利6,875,751、7,585,851和7,964,580中披露了使用酯或氨基磷酸酯作为生物不稳定或可裂解(保护)基团的前药的实例，这些美国专利的披露内容通过引用并入本文。本披露的前药代谢产生具有式I的化合物。本披露在其范围内包括本文所述化合物的前药。选择和制备合适的前药的常规程序描述于例如“Design of Prodrugs[前药的设计]”H.Bundgaard编辑,Elsevier[爱思唯尔],1985。
如本文所使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如用于配制用于医学疗或治疗用途的药物的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如本文所使用的术语“溶解度对数”、“LogS”或“logS”在本领域中用于量化化合物的水溶性。化合物的水溶性显著影响其吸收和分布特性。低溶解度通常伴随着差的吸收。LogS值是以摩尔/升测量的溶解度的单位剥离对数(以10为底)。
实例
现在对本发明进行一般性描述，通过参考以下实例将更容易理解本发明，这些实例仅仅是用于说明本发明的某些方面和实施例，而不是旨在限制本发明。
实例1：本披露的示例性化合物的合成
制备化合物5-41的一般程序
方案1.化合物5-41的合成。试剂和条件：(A)SOCl2，EtOH，回流，3h；(B)NaH，MeCN，甲苯，回流，2h；(C)NH2NH2.H2O，EtOH:HCl，回流，4h；(D),2,4-二氯嘧啶，DMSO，60℃，24h；(E)吗啉，n-BuOH，回流，4h。
方案1中示出了化合物5-41的合成方法，包括以下过程步骤：
i)在SOCl2(硫酰氯)存在下，通过在EtOH(乙醇)中回流来酯化适当的酸衍生物以产生化合物1aa-bn，
ii)将化合物1aa-bn在甲苯中的溶液在NaH(氢化钠；矿物油中的60％分散液)的存在下与乙腈回流以获得β-酮腈衍生物2aa-bn，
iii)使化合物2aa-bn与NH2NH2.H2O(一水合肼)在EtOH:浓HCl(8:1)溶液中在95℃下反应以获得1H-吡唑-5-胺类似物3aa-bn，
iv)在DIEA(N,N-二异丙基乙胺)存在下，在60℃下，使化合物3aa-bn与2,4-二氯嘧啶在DMSO(二甲基亚砜)中反应，以获得化合物4aa-bn，
使n-BuOH(丁醇)中的化合物4aa-bn与吗啉回流以产生化合物5-41。对于化合物137和138，将n-BuOH(丁醇)中的中间体4aj和4bn与2,6-二甲基吗啉而不是吗啉回流以产生最终化合物。化合物43的制备。
方案2.化合物43的合成。试剂和条件：(A)BBr3，DCM，0℃，24h；(B)吗啉，n-BuOH，回流，5h。
方案2中示出了化合物43的合成方法，包括以下过程步骤：
i)在0℃下，在BBr3(三溴化硼)的存在下，对DCM(二氯甲烷)中的化合物4aa进行脱甲基化以获得化合物42，
ii)使n-BuOH中的化合物42与吗啉回流以获得化合物43。
制备化合物56-58的一般程序。
方案3.化合物56-58的合成。试剂和条件：(A)TBAB，MeCN，室温，24h；(B)KCN，EtOH:H2O，室温，5h；(C)NH2NH2.H2O，EtOH:HCl，回流，4h；(D),2,4-二氯嘧啶，DMSO，60℃，24h；(E)吗啉，n-BuOH，回流，4h。
方案1中示出了化合物56-58的合成方法，包括以下过程步骤：
i)将适当的苯乙酮衍生物在乙腈中的溶液用TBAB(四丁基溴化铵)溴化以产生化合物44-46，
ii)使化合物44-46(0,2M)在EtOH:H2O中的溶液与KCN(氰化钾)反应以获得β-酮腈衍生物47-49，
iii)使化合物47-49与NH2NH2.H2O在EtOH:浓HCl(8:1)溶液中在95℃下反应以获得1H-吡唑-5-胺类似物50-52，
iv)在DIEA存在下，在60℃下，使化合物50-52与2,4-二氯嘧啶在DMSO中反应以获得化合物53-55，
v)使n-BuOH中的化合物53-55与吗啉回流以产生化合物56-58。
制备化合物59-73的一般程序。
方案4.化合物59-73的合成。试剂和条件：(A)适当胺衍生物，n-BuOH，回流，5h；(B)适当胺衍生物，DIPEA，n-BuOH，回流，5h。
对于具有R5修饰的衍生物的合成，使用方案4中所示的合成程序。化合物4aa用作起始中间体，并随后用方法A或B(59-73)与各种胺反应以获得最终化合物。如果胺衍生物是HCl盐的形式，则使用方法B(对于60-65)。方案4中示出了化合物59-73的合成方法，包括以下过程步骤：
i)将化合物4aa和不呈HCl(氯化氢)盐形式的适当胺衍生物在BuOH中回流以获得化合物59、66-73(方法A)。对于化合物72，使用N-Boc保护的哌嗪，并随后用TFA(三氟乙酸)在DCM中水解保护基以获得最终化合物。
ii)如果胺衍生物为盐形式，则在DIPEA存在下将胺的适当HCl盐溶于BuOH中以获得游离胺，然后将其与化合物4aa在回流下反应以获得最终化合物60-65(方法B)。
制备化合物77-83的一般程序
对于具有B环修饰的衍生物，使用方案5和6中概述的合成程序。化合物3aa用作起始材料，与各种嘧啶衍生物(如2,4,5-三氯嘧啶、2,4-二氯-5-氟嘧啶、2,4-二氯-6-甲基嘧啶)进行亲核芳族取代反应(77-79)。此外，通过与化合物3aa和吗啉代吡啶或吗啉代吡嗪衍生物(如4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉、4-(6-溴吡啶-2-基)吗啉、4-(6-溴吡嗪-2-基)吗啉)的偶联反应获得最终化合物81-83(81-83)。
方案5.化合物77-80的合成。试剂和条件：(A)适当的嘧啶或4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉衍生物，DIEA，DMSO，60℃24h；(B)吗啉，n-BuOH，回流，5h。
方案5中示出了化合物77-80的合成方法，包括以下过程步骤：
i)在DIEA存在下，在60℃下，使化合物3aa与适当的嘧啶衍生物(对于化合物80，使用4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉衍生物而非嘧啶衍生物)在DMSO中反应，以获得化合物74-76、80。
ii)使化合物74-76与吗啉回流以产生化合物77-79。
方案6.化合物81-83的合成。试剂和条件：(A)适当吗啉代吡啶或吗啉代哒嗪衍生物t-BuONa和[PdXanthPos]Cl2 Me-THF，75℃，24h。
方案6中示出了化合物81-83的合成方法，包括以下过程步骤：
i)在t-BuONa(叔丁醇钠)和[PdXanthPos]Cl2的存在下，于75℃下使化合物3aa与适当的吗啉代吡啶或吗啉代吡嗪衍生物在Me-THF(甲基-四氢呋喃)中反应，以获得化合物81-83。
制备化合物84-85的一般程序。
方案7.化合物84-85的合成。试剂和条件：(A)CH3I或C2H5I，Cs2CO3，DMF，室温，3h。
对于化合物84-85的合成，使用方案7中概述的合成程序。将化合物5用作起始材料，将其烷基化以获得N-甲基化和N-乙基化衍生物84-85。
方案7中示出了化合物84-85的合成方法，包括以下过程步骤：
i)将化合物5溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，并在Cs2CO3(碳酸铯)存在下在室温下与CH3I(碘甲烷)或C2H5I(碘乙烷)反应，以获得化合物84-85。
制备化合物86-123、165-212的一般程序。
方案8.化合物86-128、129-171的合成。试剂和条件：(A)适当胺衍生物，n-BuOH，回流，5h；(B)适当胺衍生物，DIPEA，n-BuOH，回流，5h。
对于具有R5修饰的衍生物的合成，使用方案8中概述的合成程序。因此，将化合物4av或化合物53用作起始中间体，并随后用各种胺衍生物处理，用方法A或B得到最终化合物。如果胺衍生物是盐的形式，则使用方法B。
方案8中示出了化合物86-171的合成方法，包括以下过程步骤：
i)使化合物4av或化合物53和适当的胺衍生物(不是盐的形式)在BuOH中回流以获得最终化合物(方法A)。
ii)如果胺衍生物是盐形式，则在DIPEA的存在下将适当的胺盐溶于BuOH中以获得游离胺，并随后使其在回流下与化合物4av或与吗啉反应的化合物53反应以获得最终化合物(方法B)。
化合物174的制备。
方案9.化合物174的合成。试剂和条件：(A)硫脲，EtOH，回流，95℃，2h；(B)2,4-二氯嘧啶，Na2CO3，XantPhos，Pd2(dba)3，甲苯:H2O，密封管，油浴，100℃，24h；(C)吗啉，n-BuOH，回流，5h。
对于含噻唑环修饰而非1H-吡唑的衍生物的合成，使用方案9中所示的合成程序。2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮用作起始材料，随后与硫脲反应以获得噻唑-2-胺环。胺衍生物用2,4-二氯嘧啶通过偶联反应处理以获得起始中间体。最后，使中间体与吗啉在回流下反应，以获得最终化合物174。
方案9中示出了化合物174的合成方法，包括以下过程步骤：
i)将2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮在EtOH中的溶液与硫脲反应以产生化合物172，
ii)将化合物172在甲苯:H2O(4:1)中的溶液在氮气气氛下脱气，并随后在Na2CO3、XantPhos、Pd2(dba)3存在下与2,4-二氯嘧啶反应，以获得化合物173，
iii)将化合物173在回流下用吗啉处理，以获得最终化合物174。
化合物177的制备。
方案10.化合物177的合成。试剂和条件：(A)脲，DMF，MW，120℃，3min；(B)2,4-二氯嘧啶，Na2CO3，XantPhos，Pd2(dba)3，甲苯:H2O，密封管，油浴，100℃，24h；(C)吗啉，n-BuOH，回流，5h。
对于含噁唑环修饰而非1H-吡唑的衍生物的合成，使用方案10中所示的合成程序。2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮用作起始材料，在MW(微波)条件下与脲反应以得到噁唑-2-胺环。使胺衍生物与2,4-二氯嘧啶通过偶联反应进行反应以获得起始中间体。最后，使中间体与吗啉在回流下反应，以获得最终化合物177。
方案10中示出了化合物177的合成方法，包括以下过程步骤：
i)使2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮在DMF中的溶液与脲在MW条件下反应，以产生化合物175，
ii)将噁唑-2-胺衍生物(化合物175)在甲苯:H2O(4:1)中的溶液在氮气气氛下脱气，并随后在Na2CO3、XantPhos，Pd2(dba)3存在下与2,4-二氯嘧啶反应以获得化合物176，iii)将化合物176在回流下用吗啉处理，以获得最终化合物177。
化合物181的制备。
方案11.化合物181的合成。试剂和条件：(A)CH3I，DMF，室温，24h；(B)NH2NH2.H2O，EtOH:HCl，回流，4h；(C)2,4-二氯嘧啶，DMSO，60℃，24h；(D)吗啉，n-BuOH，回流，4h。
对于含4-甲基-1H-吡唑环修饰而非1H-吡唑的衍生物的合成，使用方案11中所示的合成程序。化合物2aa用作起始材料，用CH3I处理以得到甲基化的β-酮腈衍生物，并随后与一水合肼反应以获得4-甲基-1H-吡唑-5-胺衍生物(化合物179)。将化合物179用作起始材料，与2,4-二氯嘧啶进行亲核芳族取代反应，以得到中间体化合物180。最后，使中间体与吗啉在回流下反应以获得化合物181。
方案11中示出了化合物181的合成方法，包括以下过程步骤：
i)使化合物2aa在DMF中的溶液与CH3I在NaH存在下反应，以产生化合物178，
ii)将化合物178在EtOH:HCl(8:1)中的溶液用NH2NH2.H2O处理以获得胺衍生化合物179，
iii)将化合物179溶于DMSO，并随后在DIEA存在下与2,4-二氯嘧啶反应，以得到化合物180，
iv)使化合物180在n-BuOH中的溶液与吗啉在回流下反应，以得到最终化合物181。
化合物184、187和190的制备。
方案12.化合物184、187和190的合成。试剂和条件：(A)CH3NH2NH2EtOH:HCl，回流，4h；(B)2,4-二氯嘧啶，DMSO，60℃，24h；(C)吗啉或(2S,6R)-2,4,6-三甲基吗啉，n-BuOH，回流，4h。
对于含1-甲基-1H-吡唑环修饰而非1H-吡唑的衍生物的合成，使用方案12中所示的合成程序。化合物2aa用作起始材料，与甲基肼反应以获得1-甲基-1H-吡唑-5-胺衍生物(化合物134)。将化合物134用作起始材料，与2,4-二氯嘧啶进行亲核芳族取代反应，以得到中间体化合物135。最后，使中间体与吗啉在回流下反应以获得化合物136。
方案12中示出了化合物184、187和190的合成方法，包括以下过程步骤：
i)将化合物2aa或47在EtOH:HCl(8:1)中的溶液用甲基肼处理，以获得胺衍生化合物182、185、188(次要异构体)，
ii)将化合物化合物182、185、188(次要异构体)溶于DMSO，并随后在DIEA存在下与2,4-二氯嘧啶反应，以得到化合物化合物183、186、189，
iii)使化合物183、186、189在n-BuOH中的溶液与吗啉或(2S,6R)-2,4,6-三甲基吗啉在回流下反应，以得到最终化合物184、187和190。
本发明的实施例包括原始中间体化合物的化学结构，这些化合物与本文所述的胺衍生物反应，但不限于合成具有通式(I)的化合物，并且可选自表1中列出的化合物。
制备化合物191-218的一般程序。
方案13.化合物191-219的合成。试剂和条件：(A)(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉，n-BuOH，回流，4h。
方案13中示出了化合物191-219的合成方法。按照方案1中所示的程序获得化合物4ac-bs。使在n-BuOH(丁醇)中的化合物4ac-cd、55与(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉回流以产生化合物191-219。
制备化合物220-264和制备化合物265的一般程序。
方案14.化合物220-264的合成。试剂和条件：(A)适当胺衍生物，n-BuOH，回流，5h；(B)适当胺衍生物，DIPEA(或IPA)，n-BuOH，回流，5h。
方案14中示出了化合物220-264的合成方法，包括以下过程步骤：
iii)将化合物4al和适当的胺衍生物(不是HCl(氯化氢)盐形式)在BuOH中回流，以获得最终化合物(方法A)。
iv)如果胺衍生物为盐形式，则在DIPEA或IPA存在下，将胺的适当HCl盐溶于BuOH中以获得游离胺，并随后使其与化合物4al在回流下反应以获得最终化合物(方法B)。
方案15.化合物265的合成。试剂和条件：NMP，DIEA，230℃，微波，2h。
化合物265的合成方法为方案15，包括以下过程步骤：
i)在DIEA存在下，使化合物4al与1-氟-2-甲基-2-丙胺盐酸盐在DMSO中在微波230℃下反应，以获得化合物265。
制备化合物274-277的一般程序
方案16.化合物274-277的合成。试剂和条件：(A)Boc2O，KOH，DCM，室温，3h；(B)MeI，Cs2CO3，DMF，室温，16h；(C)TFA，DCM，室温，3h
化合物274-277的合成方法为方案16，包括以下过程步骤：
i)将化合物86b、129b、201或210在DCM中的溶液用Boc2O和KOH处理，以获得Boc保护的衍生物，
ii)将Boc保护的化合物溶于DMF中，并在室温下与Cs2CO3和MeI反应16h，以得到甲基化产物，
iii)将所得化合物用TFA在DCM中处理，并在室温下搅拌3h，以得到最终化合物274-277。
制备化合物281-283和286-295的一般程序
方案17.化合物281-283和286-295的合成。试剂和条件：(A)适当嘧啶衍生物，DIEA，DMSO，60℃，24h；(B)适当胺衍生物，n-BuOH，回流，5h。
方案17中示出了化合物281-283和286-295的合成方法，包括以下过程步骤：
i)在DIEA存在下，在60℃下，使化合物3al或52与适当的嘧啶衍生物在DMSO中反应，以获得化合物278-280、284-285。
ii)将化合物278-280、284-285与适当胺衍生物回流，以产生化合物281-283、286-295。
制备化合物298的一般程序
方案18.化合物298的合成。试剂和条件：(A)苄肼.HCl，EtOH:HCl，回流，4h；(B)2-溴-6-吗啉代吡啶，Xanthphos，Pd2(dba)3，t-BuOK，1,4-二噁烷，100℃，24h；(C)Pd/C(10％)，MeOH:HCl，室温，24h。
方案18中示出了化合物298的合成方法，包括以下过程步骤：
i)使化合物47与苄肼.HCl在EtOH:浓HCl(8:1)溶液中在95℃下反应，以获得化合物296，
ii)使化合物296在二噁烷中的溶液与2-溴-6-吗啉代吡啶在Xanthphos、Pd2(dba)3、t-BuOK存在下反应，以产生化合物297，
iii)通过化合物297在甲醇中的溶液的酸催化脱苄基获得化合物298。
化合物299-304遵循方案18中的一般程序。
制备化合物308-311、315-316的一般程序
方案19.化合物308-311、315-316的合成。试剂和条件：(A)苄肼.HCl，EtOH:HCl，回流，4h；(B)(2R,6S)-4-(4-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉或(2R,6S)-4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉或(2R,6S)-4-(6-溴吡嗪-2-基)-2,6-二甲基吗啉，[PdXanthphos]Cl2，t-BuONa，Me-THF，100℃，24h；(C)Pd/C(10％)，MeOH:HCl，室温，24h；(D)(2R,6S)-4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二甲基吗啉，DIEA，DMSO，60℃，24h；(E)Boc2O，TEA，TFA，40℃，6h；(F)(2R,6S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉或(2R,6S)-4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉，Xantphos，Pd2(dba)3，Cs2CO3，甲苯，110℃，24h；(G)HCl，二噁烷，40℃，1h
方案19中示出了化合物308-311、315-316的合成方法，包括以下过程步骤：
i)使化合物2al与苄肼.HCl在EtOH:浓HCl(8:1)溶液中在95℃下反应，以获得化合物305，
ii)使化合物305在Me-THF中的溶液与(2R,6S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉或(2R,6S)-4-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉或(2R,6S)-4-(6-溴吡嗪-2-基)-2,6-二甲基吗啉在[PdXanthphos]Cl2、t-BuONa存在下反应以产生化合物306、307和311，
iii)通过化合物306和307在甲醇中溶液的酸催化脱苄基获得化合物308和309。
iv)在DIEA的存在下，在60℃下，使化合物3al与(2R,6S)-4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,6-二甲基吗啉在DMSO中反应，以获得化合物310。
v)在TEA和TFA的存在下，在40℃下，使化合物3al与Boc2O反应以获得化合物312。
vi)使在甲苯中的化合物312与(2R,6S)-4-(6-溴吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉或(2R,6S)-4-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉在Xanthphos、Cs2CO3的存在下反应以产生化合物313和314，
vii)将化合物313和314用在二噁烷中的HCl脱保护，以获得化合物315和316。
制备化合物317-318的一般程序
方案20.化合物317-318的合成。试剂和条件：(A)3,6-二氢-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吡喃，PdCl2(dppf)，K2CO3，异丙醇:H2O，100℃，24h；(B)Pd/C(10％)，MeOH:HCl，室温，24h。
方案20中示出了化合物317-318的合成方法，包括以下过程步骤：
i)在PdCl2(dppf)和K2CO3的存在下，在100℃下，使化合物53与3,6-二氢-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吡喃在异丙醇:水(5:1)溶液中于密封管中反应，以获得化合物317，
ii)通过化合物317溶液的酸催化脱苄基获得化合物318。
表1：本披露的中间体化合物
本披露包括化合物但不限于表2中所披露的化合物。
表2：本披露化合物的总结
实例2：本披露化合物的示例性生物活性
细胞培养和试剂
来自美国哥伦比亚南卡罗来纳大学(University of South Caroli,Columbia,USA)的Igor Ronninson亲切馈赠了人结肠癌细胞系HCT-116。来自土耳其安卡拉比尔肯特大学(Bilkent University,Ankara,Turkey)的Ali Osmay Güre亲切馈赠了人乳腺癌细胞系JIMT-1。将细胞在杜氏改良Eagle培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，美国新泽西州龙沙公司(Lonza,NJ,USA))中培养，该培养基补充有10％胎牛血清(FBS，龙沙公司)、1％非必需氨基酸(NEAA)、2mM L-谷氨酰胺(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)，美国密苏里州)和50U/ml青霉素/链霉素(P/S)。将HCT-116细胞在补充有FBS、NEAA、L-谷氨酰胺和P/S的McCoy`s 5A(改良的)(吉布科公司(Gibco))培养基中培养。使用MycoAlert支原体检测试剂盒(龙沙公司)定期测试所有细胞系。在实验中解冻与使用之间的细胞累积长度小于20代。
细胞生存力测定
将新合成的分子溶于100％ DMSO以产生10mM的储备浓度。对于细胞生存力测定，将JIMT-1(3×103个细胞/孔)和HCT-116(4×103)细胞接种到96孔板中，并在细胞接种后24小时在不同浓度下进行抑制剂处理。在用制造商推荐的磺基罗丹明B(SRB，西格玛奥德里奇公司)测定处理之后72小时测量细胞生存力。
表3.JIMT1和HCT116的细胞生存力数据
实例3：本披露化合物的进一步示例性生物活性
将六至八周大的雌性无胸腺裸鼠圈养在温度受控且12小时光照/12小时黑暗循环的环境中。对于体内结肠癌肿瘤生长，在100μL DMEM中制备1x 106个RKO细胞，并注射到雌性裸鼠的右胁腹。每周测量两次小鼠重量和肿瘤体积。将肿瘤体积计算为长×宽2×0.5。一旦肿瘤体积达到约100mm3，将异种移植物随机化分组(每组5只小鼠)。用溶媒和化合物129b处理动物。溶媒和化合物129b的制剂是在乙酸盐缓冲液中的50％ PEG400和20％克列莫佛(Cremophore)RH40终产物(40％克列莫佛的50％)，PH＝4。在4周之后或如果肿瘤达到预定的2500mm3的肿瘤体积临界值，则处死小鼠。化合物129b在RKO异种移植物中显示出强烈的肿瘤生长抑制。例如，在最高剂量下，观察到至少80％的TGI(图1)。
表4.示例性体内研究的给药方案
还在CT-26小鼠结肠异种移植物模型中测试了化合物129b。对于CT-26异种移植物，将100μL的5×105个CT-26细胞注射到六至八周龄雌性Balb/c小鼠的右胁腹。当肿瘤体积达到约100mm3的平均值时，将小鼠随机化为5只一组，并开始处理：溶媒、15mpk QD、25mpkQD、50mpk QD、5mpk IV BIW和5mpk IP QD的化合物129b。该模型中观察到强烈的和统计学上显著的肿瘤生长抑制或消退。
通过引用并入
本文提及的所有出版物和专利均通过引用以其全文特此并入，如同每个单独的出版物或专利被明确且单独地表明通过引用而并入。如果出现冲突，则以本申请(包含本文的任何定义)为准。
等同方案
虽然已经讨论了本发明的特定实施例，但上述说明是说明性而非限制性的。在综述本说明书和以下权利要求书之后，本发明的许多变化对于本领域的技术人员将是显而易见的。本发明的全部范围应通过参考权利要求书及其等同方案的全部范围、和说明书以及此类变化来确定。

Claims (95)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
E和B各自独立地是芳基、杂芳基或杂环基；
D是杂环基；
A是杂芳基；并且
R1是H、烷基或苄基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A不是异噁唑。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A是吡咯、呋喃、硒吩、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、氧硫杂环戊二烯、异氧硫杂环戊二烯、噻唑、异噻唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噁唑、或二噻唑。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中A是吡唑。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中该化合物由式Ia或Ib表示：
其中，
E和B各自独立地是芳基、杂芳基或杂环基；
D是杂环基；
X1选自CH2、NR2、O和S；
X2选自CH或N；
X3是CR3或N；
R1和R2各自独立地是H、烷基或苄基；并且
R3是H、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中该化合物由式Ia表示：
其中，
E和B各自独立地是芳基、杂芳基或杂环基；
D是杂环基；
X1是C或N；
X2是CH2、NR2、O或S；
X3是CR3或N；
R1和R2各自独立地是H、烷基或苄基；并且
R3是烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺。
7.如权利要求5或6所述的化合物，其中X1是N。
8.如权利要求5或6所述的化合物，其中X1是CH。
9.如权利要求5-8中任一项所述的化合物，其中X2是NR2。
10.如权利要求5-9中任一项所述的化合物，其中R2是H。
11.如权利要求5-9中任一项所述的化合物，其中R2是烷基(例如，甲基)。
12.如权利要求5-11中任一项所述的化合物，其中X2是S。
13.如权利要求5-11中任一项所述的化合物，其中X2是O。
14.如权利要求5-13中任一项所述的化合物，其中X3是CR3。
15.如权利要求5-14中任一项所述的化合物，其中R3是H。
16.如权利要求5-14中任一项所述的化合物，其中R3是烷基(例如，甲基)。
17.如权利要求5-16中任一项所述的化合物，其中X3是N。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1是H。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1是烷基(例如，甲基或乙基)。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中B是杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基)。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中B是嘧啶基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中B被至少一个R4取代，并且每个R4独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中B被至少一个R4取代，并且每个R4独立地选自烷基(例如甲基)和卤代(例如氯或氟)。
24.如权利要求22或23所述的化合物，其中B被1或2个R4取代。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中D是N-连接的杂环基(例如，吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧化硫代吗啉基、噁氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、噁氮杂双环辛烷基、六氢呋喃吡咯基或氮杂双环己烷基)。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中D被至少一个R5取代，并且每个R5独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者D被至少两个R5取代，并且两个R5组合以完成双环杂环基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中D被至少一个R5取代，并且每个R5独立地选自烷基(例如，甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、卤代(例如，氟)、环烷基(例如，环丙基或环丁基)或杂环基(例如，氧杂环丁烷基)。
28.如权利要求26或27所述的化合物，其中D被1或2个R5取代。
29.如权利要求26或27所述的化合物，其中D被1个R5取代。
30.如权利要求26或27所述的化合物，其中D被2个R5取代。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中E是芳基(例如，苯基、二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基或二氢茚基)。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中E是苯基。
33.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中E是杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、吲哚基如N-甲基吲哚基或苯并呋喃基)。
34.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中E是杂环基(例如，吡咯烷基)。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中E被至少一个R6取代，并且每个R6独立地选自烷基与烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中E被至少一个R6取代，并且每个R6独立地选自烷基(例如，氘代烷基、甲基、乙基、丁基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基)、烷氧基(例如，氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)、烷硫基(例如，甲硫基)、氨基(例如，二甲基氨基)、卤代(例如，氟或氯)、氰基、杂环基(例如，氮杂环丁烷基)和羟基。
37.如权利要求35或36所述的化合物，其中E被1个R6取代。
38.如权利要求35或36所述的化合物，其中E被2个R6取代。
39.如权利要求35或36所述的化合物，其中E被3个R6取代。
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物由式Ic表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
Y1是N或CR8a；
Y2是N或CR8b；
Y3是N或CR8c；
Y4是N或CR8d；
X4是CR5cR5d、O或NR7；
R5c和R5d各自独立地选自氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；
R7是H、烷基、酰基、乙酰基、羟基、烷氧基、环烷基；
m为1-5；并且
n为1-8。
41.如权利要求40所述的化合物，其中Y1是N。
42.如权利要求40所述的化合物，其中Y1是CR8a。
43.如权利要求42所述的化合物，其中R8a是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。
44.如权利要求40-43中任一项所述的化合物，其中Y2是N。
45.如权利要求40-43中任一项所述的化合物，其中Y2是CR8b。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R8b是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。
47.如权利要求40-46中任一项所述的化合物，其中Y3是N。
48.如权利要求40-46中任一项所述的化合物，其中Y3是CR8c。
49.如权利要求48所述的化合物，其中R8c是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。
50.如权利要求40-49中任一项所述的化合物，其中Y4是N。
51.如权利要求40-49中任一项所述的化合物，其中Y4是CR8d。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R8d是H、烷基(例如，甲基)或卤代(例如，氟或氯)。
53.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式II表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
X4是CR5cR5d、O或NR7；
R5c和R5d各自独立地选自氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；
R7是H、烷基、酰基、乙酰基、羟基、烷氧基、环烷基；
m为1-5；并且
n为1-8。
54.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IIIa表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R6a和R6b各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
55.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IIIb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R6a和R6b各自独立地选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
56.如权利要求53-56中任一项所述的化合物，其中n为至少2，并且R5的两个或更多个实例组合以完成双环杂环基(例如，噁氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基或噁氮杂双环辛烷基)。
57.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVa表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
58.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
59.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVc表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
60.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVd表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
61.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVe表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；并且
R8a选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
62.如权利要求61所述的化合物，其中R8a是卤代(例如，氟或氯)。
63.如权利要求61所述的化合物，其中R8a是烷基(例如，甲基)。
64.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVf表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；并且
R8c选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
65.如权利要求64所述的化合物，其中R8c是卤代(例如，氟或氯)。
66.如权利要求64所述的化合物，其中R8c是烷基(例如，甲基)。
67.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVg表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；并且
R8d选自H、氘、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
68.如权利要求67所述的化合物，其中R8d是卤代(例如，氟或氯)。
69.如权利要求67所述的化合物，其中R8d是烷基(例如，甲基)。
70.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式IVh表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5a、R5b、R6a和R6b各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
71.如权利要求57-70中任一项所述的化合物，其中R5a是烷基(例如，甲基)。
72.如权利要求57-71中任一项所述的化合物，其中R5b是烷基(例如，甲基)。
73.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式Va表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
74.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中该化合物由式Vb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
75.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物由式VIa表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
76.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物由式VIb表示或为其药学上可接受的盐：
其中，
R5c和R5d各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺；或者R5c和R5d组合以形成环烷基；并且
R6a和R6b各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基和磺酰胺。
77.如权利要求54-76中任一项所述的化合物，其中R6a是卤代(例如，氟、氯或溴)。
78.如权利要求54-77中任一项所述的化合物，其中R6b是烷氧基(例如，氘代烷氧基、甲氧基或氟甲氧基，如单氟甲氧基或二氟甲氧基)。
79.如权利要求54-78中任一项所述的化合物，其中R6b是烷基(例如，甲基、乙基、氟烷基，如单氟甲基、二氟甲基或二氟乙基)。
80.如权利要求54-77中任一项所述的化合物，其中R6b是烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)。
81.如权利要求72-80中任一项所述的化合物，其中R5c是烷基(例如，甲基或三氟甲基)。
82.如权利要求73-80中任一项所述的化合物，其中R5c是卤代(例如，氟)。
83.如权利要求73-82中任一项所述的化合物，其中R5d是氢。
84.如权利要求73-80中任一项所述的化合物，其中R5c和R5d组合以形成环烷基(例如，环丙基或环丁基)。
85.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
86.一种药物组合物，其包含如权利要求1-85中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
87.一种在受试者中治疗以TACC失调为特征的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
88.一种在受试者中治疗TACC介导的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
89.如权利要求87或88所述的方法，其中该TACC是TACC1。
90.如权利要求87或88所述的方法，其中该TACC是TACC2。
91.如权利要求87或88所述的方法，其中该TACC是TACC3。
92.如权利要求87-91中任一项所述的方法，其中该TACC介导的疾病或障碍是癌症。
93.如权利要求87-91中任一项所述的方法，其中该疾病或障碍是癌症。
94.一种在受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-85中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
95.如权利要求92-94中任一项所述的方法，其中该癌症是乳腺癌、结肠癌、黑素瘤癌、肺癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、白血病癌、肾癌或前列腺癌。
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