CN117430609B - 一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用。本发明的多取代嘌呤类化合物具有式(I)所示的结构。式中R1，R2各自如说明书中所定义。本发明还涉及包含上述化合物或其在农药学上可接受的盐的农用组合物。本发明所制备的化合物具有良好的安全剂活性，使用后可以很好地解除除草剂甲基二磺隆对作物的药害，有利于作物的生长。与同类化合物相比，本发明的化合物表现出良好的解毒效果和安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用。
背景技术
除草剂安全剂在不影响除草剂对靶标杂草活性的前提下能有选择地保护作物免遭除草剂的药害，具有一定的解毒作用。自1947年首个除草剂安全剂发现后，这些化合物产生了相当大的商业利益和探索研究的动力。
安全剂在作物和杂草之间具有增强除草剂的选择性的能力，此外还具有许多潜在的使用价值。它们可以保护作物免受农药残留物的损害，因此轮作中作物种植的选择灵活性提高，有利于除草剂提高剂量达到更有效的杂草防除效果，以及有利于在有可能出现作物药害的不良环境条件下使用除草剂。因此，需要不断发明新型的安全剂化合物。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。
本发明是这样实现的，本发明的第一个目的在于提供一种嘌呤类衍生化合物，所述嘌呤类衍生化合物的结构通式(I)为：
其中：R1：选自氢原子、C1-C6的烷基或苄基取代；
R2：选自取代或未取代的环丙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的异噁唑基，含氯取代的吲唑基，异庚基，
其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素，苯基，
卤代苯基，C1-C8的烷基，C1-C6烷氧基，氢等。
本发明的第二个目的在于提供上述所述嘌呤类衍生化合物的制备方法。
当R1选自C1-C6烷基或苄基取代时，上述所述嘌呤类衍生化合物的合
成路线如下：
相应地，当R1选自C1-C6烷基或苄基取代时，上述所述嘌呤类衍生化合物采用下述方法制备而成，包括以下步骤：
(1)将6-氯嘌呤式(II-1)和缚酸剂1溶于有机溶剂1中，然后逐滴加入卤代烃反应，后经萃取、干燥、过滤、浓缩、纯化，获得6-氯-9-取代嘌呤类化合物式(II-2)；
(2)将所述6-氯-9-取代嘌呤类化合物式(II-2)和水合肼溶于有机溶剂2中回流反应，后经沉淀析出、抽滤、洗涤，得到9-取代的6-肼基嘌呤类化合物式(II-3)；
(3)将所述9-取代的6-肼基嘌呤类化合物式(II-3)溶于有机溶剂3中，加入缚酸剂2、偶联剂，与不同结构的羧酸式(II-4)回流反应，后经纯化重结晶，即得到嘌呤类衍生物式(I)。
进一步地，上述技术方案，所述有机溶剂1、有机溶剂2和有机溶剂3可以相同，为同一种有机溶剂；也可以不同，为三种不同有机溶剂。三种有机溶剂均可以是N,N-二甲基甲酰胺、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈等中的任一种。
更进一步地，上述技术方案，在本发明的一些优选实施例中，所述有机溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺，所述有机溶剂2为无水乙醇，所述有机溶剂3为乙腈。
进一步地，上述技术方案，所述缚酸剂1和缚酸剂2可以相同，为同一种缚酸剂；也可以不同，为两种不同的缚酸剂。两种缚酸剂均可以是N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、三乙醇胺、氯化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的至少一种。
进一步地，上述技术方案，在本发明的一些优选实施例中，步骤(1)所述式(II-1)和卤代烃的反应摩尔比为1：1.2，所述式(II-1)和缚酸剂1的摩尔比为1：1.2，反应温度为27-30℃，反应时间为24小时。
进一步地，上述技术方案，在本发明的一些优选实施例中，步骤(2)所述式(II-2)和水合肼的反应摩尔比为1：6，反应温度为70-80℃，反应时间为6小时。
进一步地，上述技术方案，在本发明的一些优选实施例中，步骤(3)所述式(II-3)和式(II-4)的反应摩尔比为1：1，所述式(II-3)和缚酸剂2的摩尔比为1：2，所述式(II-3)和偶联剂的摩尔比为1：(2-3)，反应温度为70-80℃，反应时间为10小时。
更进一步地，上述技术方案，步骤(3)所述偶联剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)等中的至少一种。
进一步地，上述技术方案，所述重结晶所用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、石油醚中的至少一种。
进一步地，上述技术方案，步骤(3)所述羧酸式(II-4)含取代或未取代的环丙基，未取代或取代的含氮、氧或硫中的至少一种元素的五元环，未取代或取代的苯环，取代的吲唑环，或烷基中的任一种；其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素，苯基，卤代苯基，C1-C8的烷基，C1-C6烷氧基，氢等。
当R1选自氢原子时，上述所述嘌呤类衍生化合物的合成路线如下：
相应地，当R1选自氢原子时，上述所述嘌呤类衍生化合物采用下述方法制备而成，包括以下步骤：
(A)将6-氯嘌呤式(II-1)和水合肼溶于有机溶剂2中回流反应，后经沉淀析出、抽滤、洗涤，得到6-肼基嘌呤(II-3)；
(B)将所述6-肼基嘌呤(II-3)溶于有机溶剂3中，加入缚酸剂2、偶联剂，与不同结构的羧酸式(II-4)回流反应，后经纯化重结晶，即得到嘌呤类衍生物式(I)。
进一步地，上述技术方案，所述有机溶剂2和有机溶剂3可以相同，为同一种有机溶剂；也可以不同，为两种不同有机溶剂。两种有机溶剂均可以是N,N-二甲基甲酰胺、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈等中的任一种。
更进一步地，上述技术方案，在本发明的一些优选实施例中，所述有机溶剂2为无水乙醇，所述有机溶剂3为乙腈。
进一步地，上述技术方案，所述缚酸剂2是N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、三乙醇胺、氯化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的至少一种。
进一步地，上述技术方案，在本发明的一些优选实施例中，步骤(A)所述式(II-1)和水合肼的反应摩尔比为1：6，反应温度为70-80℃，反应时间为6小时。
进一步地，上述技术方案，在本发明的一些优选实施例中，步骤(B)所述式(II-3)和式(II-4)的反应摩尔比为1：1，所述式(II-3)和缚酸剂2的摩尔比为1：2，所述式(II-3)和偶联剂的摩尔比为1：(2-3)，反应温度为70-80℃，反应时间为10小时。
更进一步地，上述技术方案，步骤(B)所述偶联剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、羟基苯并三唑(HOBt)等中的至少一种。
进一步地，上述技术方案，所述重结晶所用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、石油醚中的至少一种。
进一步地，上述技术方案，步骤(B)所述羧酸式(II-4)含取代或未取代的环丙基，未取代或取代的含氮、氧或硫中的至少一种元素的五元环，未取代或取代的苯环，取代的吲唑环，或烷基中的至少一种；其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素，苯基，卤代苯基，C1-C8的烷基，C1-C6烷氧基，氢等。
本发明的第三个目的在于提供如上述的嘌呤类衍生化合物在用于解除作物受到的除草剂毒性中的应用。
本发明的第四个目的在于提供如上述的嘌呤类衍生化合物在制备除草剂安全剂组合物中的应用。
进一步地，所述除草剂安全剂组合物包括如上述式(I)所述的嘌呤类衍生化合物或其在农药学上可接受的盐，还包括农药上可接受的载体。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
本发明的通式(I)的化合物在低剂量下，具有优异的安全活性，可以很好改善除草剂带来的药害问题，具有良好的解毒作用，利于作物的生长。同现有同类商品化的吡唑解草酯相比，该类化合物表现出良好的安全性和更好的解毒效果。
本发明的化合物既可以单独使用也可以和其它已知的杀虫剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂或肥料等一起混合使用。本发明还提供了包括以通式(I)化合物为活性组分的安全剂组合物。该安全剂组合物中活性组分的重量百分含量在0.1-99％之间。该安全剂组合物中还包括农业上可接受的载体。
本发明的化合物可以制剂的形式施用到种子或叶面上。这种化合物通常溶解于载体中或配制成制剂以便作为安全剂使用时更易于分散。例如这些化学制剂可被制成可湿粉或乳油。在这些组合物中，可以加入液体或固体载体，并且当需要时，可以加入适量的表面活性剂来配合使用。
对于某些应用，可在本发明的安全剂组合物中加入一种或多种其它的安全剂，由此可产生更高效、更迅速的解毒效果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，各实施例及试验例中所用的设备和试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种嘌呤类衍生化合物、制备方法及其应用。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。
实施例1 6-氯-9-乙基嘌呤(Ⅱ-2-1)的制备
将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加溴乙烷(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为5：1的体积比例，得到6-氯-9-乙基嘌呤(式Ⅱ-2-1)，收率65.2％，m.p.78.2-79.1℃。
实施例2 6-氯-9-丙基嘌呤(Ⅱ-2-2)的制备
将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加1-溴丙烷(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为6：1的体积比例，得到6-氯-9-丙基嘌呤(式Ⅱ-2-2)，收率63.3％，m.p.71.3-72.8℃。
实施例3 6-氯-9-丁基嘌呤(Ⅱ-2-3)的制备
将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加溴代正丁烷(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为5：1的体积比例，得到6-氯-9-丁基嘌呤(式Ⅱ-2-3)，收率52.1％，m.p.67.1-68.9℃。
实施例4 6-氯-9-异丙基嘌呤(Ⅱ-2-4)的制备
将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加溴异丙烷(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为6：1的体积比例，得到6-氯-9-异丙基嘌呤(式Ⅱ-2-4)，收率49.0％，m.p.107.6-108.5℃。
实施例5 6-氯-9-苄基嘌呤(Ⅱ-2-5)的制备
将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加氯化苄(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为8：1的体积比例，得到6-氯-9-苄基嘌呤(式Ⅱ-2-5)，收率76.4％，m.p.86.2-87.0℃。
实施例6 6-环丙烷酰肼-嘌呤(I-1)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经无水乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得到6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),环丙甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-环丙烷酰肼-嘌呤(I-1)，收率51.3％，m.p.264.3-265.1℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.03(d,2H),2.05-1.74(m,1H),1.30(s,2H)1.27-1.06(d,J＝8.3Hz 2H).结构式如下：
实施例7 6-(1-氟-环丙烷酰肼)-嘌呤(I-2)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),1-氟环丙烷羧酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(1-氟-环丙烷酰肼)-嘌呤(I-2)，收率45.7％，m.p.261.7.3-262.2℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.00(d,J＝5.3Hz,1H),8.92(d,J＝5.8Hz,1H),1.75-1.25(m,4H).结构式如下：
实施例8 6-(1-环丙烷-4-氯苯基酰肼)-嘌呤(I-3)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),1-(4-氯苯基)-1-环丙烷羧酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(1-环丙烷-4-氯苯基酰肼)-嘌呤(I-3)，收率38.6％，m.p.＞300℃；1HNMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.06-8.98(m,1H),8.96(s,1H),7.60-7.33(m,4H),1.89(q,J＝4.4Hz,2H),1.47(q,J＝4.5Hz,2H).结构式如下：
实施例9 6-(1-环丙烷-2-氯苯基酰肼)-嘌呤(I-4)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),1-(2-氯苯基)-1-环丙烷羧酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为50：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(1-环丙烷-2-氯苯基酰肼)-嘌呤(I-4)，收率42.4％，m.p.＞300℃；1HNMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.18(d,J＝5.7Hz,1H),9.04(d,J＝3.0Hz,1H),8.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.62-7.37(m,3H),2.19-1.87(m,2H),1.55(s,2H).结构式如下：
实施例10 6-(3,5-二甲基-异噁唑酰肼)-嘌呤(I-5)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3,5-二甲基异噁唑-4-羧酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3,5-二甲基-异噁唑酰肼)-嘌呤(I-5)，收率31.2％，m.p.＞300℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.01(d,J＝2.0Hz,2H),2.83(d,J＝2.1Hz,3H),2.67(d,J＝2.2Hz,3H).结构式如下：
实施例11 6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑酰肼)-嘌呤(I-6)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑酰肼)-嘌呤(I-6)，收率34.2％，m.p.＞300℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.04-8.94(m,2H),7.94-7.61(m,4H),2.69(s,3H).结构式如下：
实施例12 6-(3-甲基-5-苯基-异噁唑酰肼)-嘌呤(I-7)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3-甲基-5-苯基-4-异噁唑甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3-甲基-5-苯基-异噁唑酰肼)-嘌呤(I-7)，收率31.0％，m.p.＞300℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.15(s,1H),9.03(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.66-7.57(m,3H),2.64(s,3H).结构式如下：
实施例13 6-(1-H-吡唑酰肼)-嘌呤(I-8)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),吡唑-3-羧酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(1-H-吡唑酰肼)-嘌呤(I-8)，收率58.0％，m.p.208.4-209.1℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.13-9.08(m,2H,),8.45-8.18(m,1H),7.50(t,J＝4.4Hz,1H).结构式如下：
实施例14 6-(1,3-二甲基-吡唑酰肼)-嘌呤(I-9)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),1,3-二甲基吡唑-5-甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为50：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(1,3-二甲基-吡唑酰肼)-嘌呤(I-9)，收率50.9％，m.p.241.7-243.0℃；1HNMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.28(s,1H),4.40(d,J＝12.3Hz,3H),2.61(d,J＝9.4Hz,3H).结构式如下：
实施例15 6-(1,5-二甲基-吡唑酰肼)-嘌呤(I-10)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),1,5-二甲基吡唑-5-甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为50：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(1,5-二甲基-吡唑酰肼)-嘌呤(I-10)，收率55.2％，m.p.269.6-270.3℃；1HNMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.01-8.79(m,2H),7.15(s,1H),4.06(s,3H),2.46(s,3H).结构式如下：
实施例16 6-(5-氯吲哚酰肼)-嘌呤(I-11)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),5-氯-1H-吲唑-3-羧酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(5-氯吲哚酰肼)-嘌呤(I-11)，收率36.8％，m.p.214.9-215.7℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.13(s,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),9.08(s,1H),9.07(d,J＝2.3Hz,2H).结构式如下：
实施例17 6-(4-辛基-苯基酰肼)-嘌呤(I-12)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),4-辛基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(4-辛基-苯基酰肼)-嘌呤(I-12)，收率49.1％，m.p.＞300℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.13-9.06(m,3H),8.14-7.94(m,2H),7.43-7.38(d,J＝2.5Hz,1H),3.18-3.10(m,6H),1.47-1.40(m,4H),1.38-1.32(m,4H),0.94(d,3H).结构式如下：
实施例18 6-(3,5-二叔丁基-苯基酰肼)-嘌呤(I-13)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3,5-二叔丁基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为50：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3,5-二叔丁基-苯基酰肼)-嘌呤(I-13)，收率40.2％，m.p.＞300℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.07(d,J＝1.8Hz,2H),8.13-7.74(m,3H),1.43(d,J＝4.2Hz,18H).结构式如下：
实施例19 6-(4-甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-14)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),对甲氧基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为50：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(4-甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-14)，收率57.4％，m.p.275.1-275.6℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.39-8.89(m,2H),8.13(t,J＝8.7Hz,2H),7.27(t,J＝8.6Hz,2H),4.35-3.92(m,3H).结构式如下：
实施例20 6-(3,5-二甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-15)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3,5-二甲氧基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为50：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3,5-二甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-15)，收率48.1％，m.p.220.2-221.4℃；1HNMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.13(d,J＝4.5Hz,2H),9.09(d,J＝4.9Hz,3H),3.14(s,6H).结构式如下：
实施例21 6-(2,4,5-三甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-16)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),2,4,5-三甲氧基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(2,4,5-三甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-16)，收率39.4％，m.p.261.1-261.8℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.15(s,1H),8.95(s,1H),7.80(s,1H),6.84(s,1H),4.32-3.60(m,9H).结构式如下：
实施例22 6-(4-丙氧基酰肼)-嘌呤(I-17)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),4-丙氧基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(4-丙氧基酰肼)-嘌呤(I-17)，收率50.6％，m.p.241.0-241.7℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.10-9.01(m,2H),8.25-7.83(m,2H),7.17(q,J＝10.3Hz,2H),4.40-3.98(m,2H),1.91(t,J＝7.4Hz,2H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H).结构式如下：
实施例23 6-(4-戊氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-18)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),4-正戊氧基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(4-戊氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-18)，收率49.0％，m.p.221.4-223.1℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.20(s,1H),9.07(d,J＝6.5Hz,2H),8.97(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),1.94(q,J＝6.9Hz,2H),1.63-1.34(m,4H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).结构式如下：
实施例24 6-(3-碘-4-甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-19)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3-碘-4-甲氧基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3-碘-4-甲氧基-苯基酰肼)-嘌呤(I-19)，收率58.5％，m.p.232.7-233.0℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)8.76-8.51(m,1H),8.37-8.19(m,1H),8.12-7.90(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),4.18-3.87(m,3H).结构式如下：
实施例25 6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基酰肼)-嘌呤(I-20)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3,5-二甲基-4-甲氧基苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基酰肼)-嘌呤(I-20)，收率51.2％，m.p.186.4-188.1℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.19(s,2H),9.15(d,J＝4.1Hz,2H),4.15(s,3H),2.52(s,6H).结构式如下：
实施例26 6-(3-碘-5-溴-苯基酰肼)-嘌呤(I-21)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3-溴-5-碘苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3-碘-5-溴-苯基酰肼)-嘌呤(I-20)，收率76.0％，m.p.＞300℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.21(s,2H),9.17(s,3H).结构式如下：
实施例27 6-(2,4,6-三氟-苯基酰肼)-嘌呤(I-22)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升无水乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-1).
2、将6-肼基嘌呤(式Ⅱ-3-1)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),2,4,6-三氟苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：无水甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：无水甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(2,4,6-三氟-苯基酰肼)-嘌呤(I-22)，收率69.3％，m.p.＞300℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.22(d,J＝9.4Hz,2H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-6.92(m,1H).结构式如下：
实施例28 6-(3-氟-4-氯苯基酰肼)-9-乙基嘌呤(I-23)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加溴乙烷(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为5：1的体积比例，得到6-氯-9乙基嘌呤(式Ⅱ-2-1)，收率65.2％，m.p.78.2-79.1℃。
2、将6-氯-9乙基嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基-9-乙基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-2)。
3、将6-肼基-9-乙基嘌呤(式Ⅱ-3-2)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),3-氟-4-氯苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3-氟4-氯苯基酰肼)-9-乙基嘌呤(I-23)，收率84.2％，m.p.271.2-271.9℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.44-9.05(m,1H),8.82(s,1H),8.06(d,J＝6.3Hz,2H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),4.72(m,2H),1.76(q,J＝6.8Hz,3H).结构式如下：
实施例29 6-(3-溴-4-氯苯基酰肼)-9-乙基嘌呤(I-24)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加溴乙烷(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为5：1的体积比例，得到6-氯-9乙基嘌呤(式Ⅱ-2-1)，收率65.2％，m.p.78.2-79.1℃。
2、将6-氯-9乙基嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基-9-乙基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-2)。
3、将6-肼基-9-乙基嘌呤(式Ⅱ-3-2)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq)，3-溴-4-氯苯甲酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-(3-溴-4-氯苯基酰肼)-9-乙基嘌呤(I-24)，收率81.0％，m.p.256.7-257.2℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.34-9.23(m,1H),8.84(s,1H),8.14(t,J＝4.1Hz,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.79(t,J＝4.5Hz,1H),4.74(q,J＝6.7Hz,2H),1.94-1.59(m,3H).结构式如下：
实施例30 6-异庚基酰肼-9-乙基嘌呤(I-25)的制备
1、将6-氯嘌呤(1eq)和缚酸剂K2CO3(1.2eq)加入到盛有30毫升N,N-二甲基甲氨酰胺的三口瓶中，于室温条件下搅拌30mins后逐滴滴加溴乙烷(1.2eq)。然后于27-30℃反应24小时，TCL检测反应完全。将混合物倒入蒸馏水中，用乙酸乙酯萃取水相，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩获得粗产品，采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用乙酸乙酯：石油醚为5：1的体积比例，得到6-氯-9乙基嘌呤(式Ⅱ-2-1)，收率65.2％，m.p.78.2-79.1℃。
2、将6-氯-9乙基嘌呤(1eq)，加入到盛有30毫升乙醇的三口瓶中，于室温条件下搅拌溶解后，加入水合肼(6eq)。然后于78℃回流反应6小时，TCL检测反应完全，冷却至室温，有沉淀析出，抽滤、滤饼经乙醇和蒸馏水各洗涤三次，烘干，得6-肼基-9-乙基嘌呤的粗产品(式Ⅱ-3-2).
3、将6-肼基-9-乙基嘌呤(式Ⅱ-3-2)(1eq)，加入到盛有40毫升乙腈的三口瓶中，加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2eq)，偶联剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1eq)和羟基苯并三唑(HOBt)(1.2eq),异庚酸(1eq)于75℃条件下回流反应10小时，TCL检测反应完全，减压除去溶剂。采用液体过硅胶柱法，洗脱剂采用二氯甲烷：甲醇为100：1的体积比例，后将产物经二氯甲烷：甲醇＝10：1的体积比溶剂体系进行重结晶，得到6-异庚基酰肼-9-乙基嘌呤(I-25)，收率52.4％，m.p.187.9-188.6℃；1H NMR(500MHz,TFA-d)δ(ppm)9.16(s,1H),8.82(s,1H),4.67(m,2H),2.55(q,J＝7.0Hz,1H),2.38(t,J＝6.0Hz,2H),1.73(m,5H),1.37-1.34(m,4H),0.99(t,J＝7.5Hz,6H).结构式如下：
实施例31试验用除草剂和化合物的浓度筛选
采用小杯法的茎叶处理对受到除草剂甲基二磺隆药害的小麦幼苗进行初步的安全活性测试。
除草剂浓度筛选：选择不同浓度的除草剂甲基二磺隆(0g a.i./hm2、15ga.i./hm2、20g a.i./hm2、25g a.i./hm2、30g a.i./hm2、35g a.i./hm2、40g a.i./hm2)，分别对小麦(出苗长至2叶～3叶1心期)进行除草剂喷雾处理，处理5天后，通过对小麦根长、根鲜重、二叶株高、株鲜重、叶绿素含量的测定，筛选出甲基二磺隆对小麦有一定药害时的浓度。根据下表1所示的小麦生长指标测定分析所得，发现各浓度下对小麦作物的药害影响不同，其中30ga.i./hm2处理的小麦药害比较明显。
表1不同浓度甲基二磺隆对小麦生长指标的影响
化合物浓度筛选：采用小麦小杯法进行化合物浓度筛选，通过测定受到除草剂精甲基二磺隆药害的小麦，在施用对不同浓度的式(I)化合物后，检测小麦在根长、根鲜重、二叶株高、株鲜重、叶绿素含量的影响效果，各浓度下对小麦作物药害的解毒影响不同，从而确定化合物的最佳解毒浓度。
以(I-1)为列，在浓度分别为：0mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg，采用小麦小杯法筛选安全剂浓度。通过对小麦根长、根鲜重、二叶株高、株鲜重、叶绿素含量的测定，确定安全剂浓度为20mg/kg。
表2不同浓度(I-1)对小麦的影响
本发明实施例1-实施例25制备的嘌呤类衍生化合物对30g a.i./hm2甲基二磺隆药害小麦的保护效果研究：
表3通式I化合物和吡唑解草酯对30g a.i./hm2甲基二磺隆药害小麦的保护效果
本表中各化合物用量均为20mg/kg。
由表3可知，大部分目标化合物可在一定程度上恢复甲基二磺隆对小麦根、茎以及叶绿素含量产生的抑制作用，部分化合物解毒效果与商品化安全剂吡唑解草酯相当，其中化合物Ⅰ-3、Ⅰ-6和Ⅰ-7展现出优异的安全活性，其解毒效果甚至优于商品化除草剂安全剂吡唑解草酯。其中化合物Ⅰ-7具有最高的除草剂安全剂活性。其根鲜重恢复率为85.51％，株鲜重恢复率为86.43％，根长恢复率为76.67％，株高恢复率为90.59％，叶绿素含量恢复率为88.64％。
由以上数据可知，本发明制备的嘌呤类衍生物具有较高的安全剂活性，能有效缓解除草剂甲基二磺隆对小麦造成的药害，且个别化合物效果优于商品化安全剂吡唑解草酯。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种嘌呤类衍生化合物，其特征在于：所述嘌呤类衍生化合物的结构通式(I)为：
其中：R1：选自C1-C6的烷基或苄基取代；
R2：选自取代或未取代的环丙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的异噁唑基，含氯取代的吲唑基，异庚基，其中，所述取代是指具有选自下组中的一个或多个取代基：卤素，苯基，卤代苯基，C1-C8的烷基，C1-C6烷氧基，氢。
2.根据权利要求1所述的嘌呤类衍生化合物，其特征在于：所述嘌呤类衍生化合物的合成路线如下：
3.权利要求2所述的嘌呤类衍生化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将6-氯嘌呤式(II-1)和缚酸剂1溶于有机溶剂1中，然后逐滴加入卤代烃反应，后经萃取、干燥、过滤、浓缩、纯化，获得6-氯-9-取代嘌呤类化合物式(II-2)；
(2)将所述6-氯-9-取代嘌呤类化合物式(II-2)和水合肼溶于有机溶剂2中回流反应，后经沉淀析出、抽滤、洗涤，得到9-取代的6-肼基嘌呤类化合物式(II-3)；
(3)将所述9-取代的6-肼基嘌呤类化合物式(II-3)溶于有机溶剂3中，加入缚酸剂2、偶联剂，与不同结构的羧酸式(II-4)回流反应，后经纯化重结晶，即得到嘌呤类衍生物式(I)。
4.根据权利要求3所述的嘌呤类衍生化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述式(II-1)和卤代烃的反应摩尔比为1：1.2，反应温度为27-30℃，反应时间为24小时；步骤(2)所述式(II-2)和水合肼的反应摩尔比为1：6，反应温度为70-80℃，反应时间为6小时；步骤(3)所述式(II-3)和式(II-4)的反应摩尔比为1：1，反应温度为70-80℃，反应时间为10小时。
5.权利要求1所述的嘌呤类衍生化合物在用于解除作物受到的除草剂毒性中的应用。
6.权利要求1所述的嘌呤类衍生化合物在制备除草剂安全剂组合物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述除草剂安全剂组合物包括如权利要求1式(I)所述的嘌呤类衍生化合物或其在农药学上可接受的盐，还包括农药上可接受的载体。
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