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CN117397806A - 一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物及其应用 - Google Patents

一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物及其应用 Download PDF

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CN117397806A
CN117397806A CN202311478345.3A CN202311478345A CN117397806A CN 117397806 A CN117397806 A CN 117397806A CN 202311478345 A CN202311478345 A CN 202311478345A CN 117397806 A CN117397806 A CN 117397806A
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lactobacillus fermentum
pathogenic bacteria
ratio
intestinal
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付广
滕兆伟
李国龙
艾旭
王峰
周先锋
张帆
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Maintain Biomedical Wuhan Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物及其制备方法和应用。本发明通过筛选获得了一种以黑胡椒、糙米、麦芽、茜草、金银花、橘皮和蜂蜜为原料的组合物，经试验证明，该组合物能够促进有益细菌的生长繁殖，同时抑制条件致病菌的生长与活性，维持肠道微生物的稳态平衡。特别是该组合物能够显著地提高发酵乳杆菌/大肠埃希氏菌的比值，促进发酵乳杆菌增殖，抑制大肠埃希氏菌的生长，进而改善由肠道发酵乳杆菌失调导致的胃肠疾病发生的风险。

Description

一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物及其 应用
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，具体而言，涉及一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物及其制备方法和应用。
背景技术
人体肠道中存在的数量庞大的微生物，这群微生物依靠人体的肠道生活，同时帮助人体完成多种生理生化功能。肠道微生物不仅在膳食和宿主之间起到了重要的桥梁作用，其本身以及代谢产物也能调节人体健康，因此肠道微生物与人体健康密切相关。肠道微生物通过与宿主之间的动态性生理作用，达到微生态平衡，有效防止肠道内细菌及内毒素易位。当正常的微生物群落受到宿主及外环境影响时，原有的平衡遭到破坏，肠道菌群失调，肠道正常菌群的种类、数量和比例发生异常变化，转变为病理性组合状态，进而导致宿主致病。
当机体免疫功能降低或者菌群状态发生改变时，肠道优势菌群变化会导致肠道微生物环境的失调。条件致病菌如大肠埃希氏菌能破坏肠道屏障，是导致全世界菌血症最普遍的病原体，并且手术前该菌超标会引起菌血症。人体肠道中许多有益菌能改善这些问题，例如发酵乳杆菌和德氏乳杆菌。因此，调节肠道微生态平衡具有重要意义。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物及其制备方法和应用，通过该组合物可以调节肠道中发酵乳杆菌的占比，抑制条件致病菌的生长，维护肠道健康。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供了一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物，其原料按质量百分数计包括：黑胡椒25％-45％，糙米20％-38％，麦芽15％-25％，茜草5％-15％，金银花3％-10％，橘皮1％-8％和蜂蜜0.1％-5％。
在一些实施例中，上述组合物的制备方法包括按配比将原料采用缓冲液进行溶解，混合均匀后即得组合物。
第二方面，本发明提供了一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的培养基，其特征在于，其包括基础培养基以及上述提高肠道中发酵乳杆菌/条件致病菌比值的组合物。
在一些实施例中，上述组合物的原料经缓冲液溶解并配置成浓度为4-6％的溶解液后添加至基础培养基，溶解液与基础培养基的体积比为1：1-1.5。
第三方面，本发明提供了上述组合物在制备调节肠道菌群的食品或药品中的应用。
在一些实施例中，上述应用包括通过含提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物的食品或药品提高有益菌的丰度并降低条件致病菌的丰度以调节肠道菌群。
在一些实施例中，上述有益菌包括发酵乳杆菌、德氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌；优选地，有益菌为发酵乳杆菌。
在一些实施例中，上述条件致病菌包括大肠埃希氏菌。
第四方面，本发明提供了一种食品，其包括食品学上可接受的辅料和上述组合物。
第五方面，本发明提供了一种药物，其包括药学上可接受的辅料和上述组合物。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过筛选获得了一种以黑胡椒、糙米、麦芽、茜草、金银花、橘皮和蜂蜜为原料的组合物，经试验证明，该组合物能够促进有益细菌的生长繁殖，同时抑制条件致病菌的生长与活性，维持肠道微生物的稳态平衡。特别是该组合物能够显著地提高发酵乳杆菌/大肠埃希氏菌的比值，促进发酵乳杆菌增殖，抑制大肠埃希氏菌的生长，进而改善由肠道发酵乳杆菌失调导致的胃肠疾病发生的风险。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物，其原料按质量百分数计包括：黑胡椒25％-45％，糙米20％-38％，麦芽15％-25％，茜草5％-15％，金银花3％-10％，橘皮1％-8％和蜂蜜0.1％-5％。
黑胡椒富含的活性成分胡椒碱，有助消化改善血糖代谢的功能，同时，黑胡椒可能会增加肠道中的有益细菌，黑胡椒油有助于对抗食源性疾病大肠杆菌，还有助于对抗葡萄球菌感染。
糙米中米糠和胚芽部分的维生素B和维生素E，能提高人体免疫功能，促进血液循环，此外，糙米中的微量元素，有助于预防心血管疾病和贫血症。糙米中富含有大量的膳食纤维，可促进肠道有益菌增殖，加速肠道蠕动，预防便秘和肠癌；膳食纤维还能与胆汁中胆固醇结合，促进胆固醇的排出，从而帮助高血脂症患者降低血脂。
麦芽中富含有麦芽糖、果糖、人体必须的氨基酸和多种维生素。研究表明，麦芽具有助消化作用，对胃酸与胃蛋白酶的分泌有轻度促进作用，有降低血脂、护肝及对放射的防护作用；麦芽中的大麦碱A和B具有抗真菌作用；此外，麦芽还可抗结肠炎，有去极化肌肉松弛作用。
茜草中富含a-谷甾醇、胡萝卜甾醇等抗菌化合物，以及茜草叶酸、茜草香豆酸等多种有益成分，有助于对治疗关节炎症、咳嗽、肠道炎等问题；茜草具有良好的抗氧化、抗炎以及血液净化活性，在为缺血诱导的自由基生成解毒过程中发挥重要作用。
金银花具有清热解毒、消炎抗菌、抗病毒的功效，可以有效抑制伤寒、痢疾以及流感病毒等疾病；金银花对于肾上腺激素的合成与释放有一定作用，可以抑制炎症；金银花有调节免疫力的功效，可以促进淋巴细胞的转化，提高人体免疫力。
橘皮中含大量维生素C，在体内起着抗氧化的作用，能降低胆固醇，预防血管破裂或渗血。此外，橘皮所含挥发油，对胃肠道有温和的刺激作用，可促进消化液的分泌，排除肠管内积气，显示了芳香健胃和驱风下气的效用。橘皮中的果胶对高脂饮食引起的动脉硬化也有一定的预防作用。
蜂蜜富含多种植物多酚及其它抗氧化剂(槲皮素、咖啡酸、刺槐素、山柰酚、高良姜素及维生素C等)，这些成分都有助于心血管保健；此外蜂蜜具有抗菌(由吸湿、脱水及葡萄糖氧化酶制造过氧化氢达到)及促进伤口愈合的作用。
本发明通过上述原料的组合，制备出一种既可以提高肠道中有益菌的丰度，又能降低条件致病菌的丰度，进而起到维持肠道微生物的稳态平衡的作用的组合物。
在本发明中，提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物的制备方法为：将原料粉碎后采用缓冲液进行溶解，混合均匀即可，本发明中所选用的原料均是可溶性粉末，易于溶解。缓冲液的种类有多种，包括但不限于PBS、磷酸、柠檬酸中的一种或多种。
具体来说，本发明还提供了一种调节肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物的培养基，其包括基础培养基以及上述调节肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物，其制备方法是将组合物添加至基础培养基中。
其中，组合物经缓冲液溶解并配置成浓度为4-6％的溶解液后添加至基础培养基，溶解液与基础培养基的体积比为1：1-1.5。利用本发明提供的培养基对粪便样品进行培养，可以降低粪便样品中致病菌的比值。
通过上述方法获得的组合物可以同时提高有益菌的丰度，同时还可以降低有害菌的丰度。
其中，有益菌包括发酵乳杆菌、德氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌。条件致病菌包括大肠埃希菌。
研究证明，提高肠道中的发酵乳杆菌丰度能够增加有益菌的数量，抑制有害菌的生长，维护肠道的健康；发酵乳杆菌还能增强肠道黏膜的屏障功能，降低肠道对有害物质的吸收，预防肠道炎症和疾病。同时发酵乳杆菌还能促进脂肪组织氧化磷酸化以防止饮食引起的肥胖；调节免疫反应和改变肠道微生物群来改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎；缓解化学导致的胃损伤。
德氏乳杆菌能够改善肠道微生态平衡，抑制有害物质的产生；提高蛋白质和微量元素的利用率；降低血清胆固醇降血压；抗肿瘤，提高机体免疫力等。
罗伊氏乳杆菌是几乎天然存在于所有脊椎动物和哺乳动物肠道内的乳酸菌，其对肠黏膜具有很强的黏附能力，可改善肠道菌群分布，拮抗有害菌定植，避免罹患肠道疾病。研究表明，罗伊氏乳杆菌对啮齿动物、仔猪和人类的微生物群具有调节作用，肠道微生物群的变化包括厚壁菌门和乳杆菌属和Oscilospira属的增加。进一步的研究表明，施用罗伊氏乳杆菌后，肠道微生物群增强了肌苷的产生。此外，包括罗伊氏乳杆菌还能产生乳酸、乙酸、乙醇、罗伊氏环素等物质，通过合成这些物质，罗伊氏乳杆菌对多种胃肠道细菌感染有效。
双歧杆菌属的细菌是人和动物肠道菌群的重要组成成员之一，广泛存在于人和动物的消化道、阴道和口腔等生境。人体肠道中定植着大量的微生物。肠道微生物与人体健康与疾病之间存在着十分密切的关系。在正常情况下，人体内的肠道微生物形成了一个相对平衡的状态。一旦平衡受到破坏，就会导致肠道菌群失去平衡，双歧杆菌等有益细菌则能抑制人体有害细菌的生长，抵抗病原菌的感染，合成人体需要的维生素，促进人体对矿物质的吸收，产生醋酸、丙酸、丁酸和乳酸等有机酸刺激肠道蠕动，促进排便，防止便秘以及抑制肠道腐败作用、净化肠道环境、分解致癌物质、刺激人体免疫系统，从而提高抗病能力等方面有着重要作用。
大肠埃希菌是人体和动物肠道中的正常栖居菌，当机体抵抗力下降时可成为条件致病菌，引起人体各部位内源性感染。目前，大肠埃希菌已成为机体感染的重要致病菌之一。
以上有益菌和条件致病菌在肠道中的丰度对机体健康有重要影响，因此维持上述有益菌和条件致病菌比值至关重要。经过试验验证，本发明的组合就能提高发酵乳杆菌、德氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌等有益菌的丰度，降低大肠埃希菌等条件致病菌的丰度。
基于此，本发明还提供了上述调节肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物的多种应用。
具体地，上述应用包括：调节肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物在制备促进发酵乳杆菌食品或药品中的应用；调节肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物在制备抑制大肠埃希菌食品或药品中的应用，或是
调节肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物在制备用于治疗或改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的药物或食品中的应用；或是
调节肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物在定向发酵用于粪菌移植的特异供体菌群的方法中的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本实施例中所用的原料黑胡椒、糙米、麦芽、茜草、金银花、橘皮和蜂蜜购于西安奥赛生物科技有限公司。
实施例1
本实施例提供了一种提高肠道中发酵乳杆菌/条件致病菌比值的组合物，其原料包括：380g黑胡椒，270g糙米，180g麦芽，90g茜草，50g金银花,20g橘皮，10g蜂蜜。
实施例2
本实施例提供了一种提高肠道中发酵乳杆菌/条件致病菌比值的组合物，其原料包括：300g黑胡椒，180g糙米，150g麦芽，150g茜草，100g金银花，80g橘皮，40g蜂蜜。
实施例3
本实施例提供了一种提高肠道中发酵乳杆菌/条件致病菌比值的组合物，其原料包括：420g黑胡椒，220g糙米，150g麦芽，90g茜草，70g金银花，40g橘皮，10g蜂蜜。
实施例4
本实施例提供了一种提高肠道中发酵乳杆菌/条件致病菌比值的组合物，其原料包括：31g黑胡椒，250g糙米，250g麦芽，150g茜草，50g金银花，45g橘皮，5g蜂蜜。
对比例1
本对比例提供的组合物的原料包括：435g糙米，290g麦芽，145g茜草，80g金银花，33g橘皮，17g蜂蜜。
对比例2
本对比例提供的组合物的原料包括：520g黑胡椒，246g麦芽，122g茜草，70g金银花，28g橘皮，14g蜂蜜。
对比例3
本对比例提供的组合物的原料包括：463g黑胡椒，330g糙米，180g麦芽，60g金银花，25g橘皮，12g蜂蜜。
对比例4
本对比例提供的组合物的原料包括：416g黑胡椒，296g糙米，200g麦芽，55g金银花，22g橘皮，11g蜂蜜。
对比例5
本对比例提供的组合物的原料包括：400g黑胡椒，284g糙米，190g麦芽，95g茜草，21g橘皮，10g蜂蜜。
实验例
一、体外实验：
1、粪便样品处理
(1)PBS缓冲液配制
以1000mL为例，用电子分析天平分别称取下列药品，倒入1000mL烧杯中，包括：KH2PO4 0.24g，Na2HPO4·12H2O 2.90g，NaCl 8.00g，KCl 0.20g。用校准后的PH计测量上述溶液的pH，用0.1M的HCl或NaOH调整pH＝7.4±0.05。然后放入高压灭菌锅，121，15分钟。待降至室温后，将溶液需存于4冰箱中，可保存6个月。
(2)粪便样品处理
以10g为例，最终浓度为10％。
用百分之一的天平称量出10g粪便样品，用自动移液枪取适量上述PBS缓冲液加至离心管中，在振荡器上充分混匀。然后将完全混匀的样品平均分装至新50mL离心管中，每管再加适量PBS缓冲液。
混匀后在生物安全柜内进行过滤，把稀释好的样品依次通过20目、50目、100目、200目的滤网。收集滤液至离心管中，将离心管放入离心机，配平，6000G，4离心15min，弃上清。将沉淀称量之后，以终浓度为5％用PBS溶液定容，得到肠道微生物样品。
2、基础培养基配制
配制用于培养肠道微生物的基础培养基：GAM培养基，以1000mL为例。用电子分析天平称取60g改良GAM肉汤药品，倒入1000mL烧杯中。用量筒量取800mL超纯水倒入烧杯中，放入搅拌转子，并放到磁力加热搅拌器上搅拌至完全溶解，定容至1000mL。121，15分钟。灭菌完后，立即把瓶盖拧紧，冷却至室温。
3、分组和干预
于无菌操作台上，用1mL的移液枪取上述GAM培养基分装至玻璃管中，每管2mL。接着用1mL移液器取实施例1-4，对比例1-5组合物的混合液，加入上述装有GAM培养基的玻璃管中，每管2mL，作为实验组。
其中混合液为：将实施例1-4和对比例1-5组合物用PBS缓冲液溶解至质量百分浓度为5％的混合液。
同时还设置有对照组，分组具体如下：
实验组：2mL GAM培养基+1mL混合液+1mL肠道微生物样品+2mL PBS缓冲液；
对照组：2mL GAM培养基+1mL肠道微生物样品+3mL PBS缓冲液；
确认好每个玻璃管盖拧紧后，转移至厌氧箱传递箱中，放置之前需用84消毒液消毒处理。放入厌氧箱后，拧松瓶盖，置换氧气，需置换12个小时。
将上述处理后得到的肠道微生物样品分别接种至试验组(组合物-GAM培养基)以及空白对照组(GAM培养基-PBS缓冲液)中，每管1mL。
于厌氧箱中培养72小时后，观察菌群的生长状况，拍照留存。
接着分别将试验组样品和对照组样品，10000rpm，3min离心，弃上清，将沉淀用液氮处理，并送至武汉艾康健生物科技有限公司，分别测定试验组和对照组中的肠道菌群丰度，其中部分肠道菌群的丰度测定结果如表1所示。并对部分肠道菌群干预前后的丰度变化进行显著性分析。
表1肠道菌群的丰度测定结果
注：*P<0.05，##P<0.01。
从体外实验结果看，发酵乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)丰度显著增加，德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)丰度显著增加，大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)显著性降低，总之经过组合物干预的实验组发酵乳杆菌和德氏乳杆菌丰度显著富集，致病菌数量减少，肠道的调节能力得到了改善。而缺乏任何单一组分的方案没有达到这样的效果。
二、Escherichia coli菌分析
1、粪便样品处理
(1)PBS缓冲液配制
以1000mL为例，用电子分析天平分别称取下列药品，倒入1000mL烧杯中，包括：KH2PO4 0.24g，Na2HPO4·12H2O 2.90g，NaCl 8.00g，KCl0.20g。用校准后的pH计测量上述溶液的PH，用0.1M的HCl或NaOH调整pH＝7.4±0.05。然后放入高压灭菌锅，121，15分钟。待降至室温后，将溶液需存于4冰箱中，可保存6个月。
(2)粪便样品处理
以10g为例，最终浓度为10％。
用百分之一的天平称量出10g粪便样品，用自动移液枪取适量上述PBS缓冲液加至离心管中，在振荡器上充分混匀。然后将完全混匀的样品平均分装至新50mL离心管中，每管再加适量PBS缓冲液。
混匀后在生物安全柜内进行过滤，把稀释好的样品依次通过20目、50目、100目、200目的滤网。收集滤液至离心管中，将离心管放入离心机，配平，6000G，4离心15min，弃上清。将沉淀称量之后，以终浓度为5％用PBS溶液定容，得到肠道微生物样品。
2、基础培养基配制
配制用于培养肠道微生物的基础培养基：GAM培养基，以1000mL为例。用电子分析天平称取60g改良GAM肉汤药品，倒入1000mL烧杯中。用量筒量取800mL超纯水倒入烧杯中，放入搅拌转子，并放到磁力加热搅拌器上搅拌至完全溶解，定容至1000mL。121，15分钟。灭菌完后，立即把瓶盖拧紧，冷却至室温。
3、分组和干预
(1)大肠埃希氏菌的培养
将菌种接于牛肉膏蛋白胨培养基平板中活化，37℃恒温培养48到72小时，因为接种时和具体培养条件的不同，其生长一般都在2天外才能长出明显的菌落。培养基如下：牛肉膏3g,蛋白胨10g,NaCl 5g,琼脂15～20g,水1000mL，pH7.4～7.6。
(2)大肠埃希氏菌的鉴定
将原始菌分纯扩大培养后提取原始菌基因组DNA。正向引物F(5'-TGT TCA GTGGCA AGA GTT-3')和反向引物R(5'-TAA TCG ATA TAC CCG CTC-3')进行16S rRNA基因PCR扩增实验。
反应程序如下:963min、9630s、5830s、721min，此条件下35个循环、7210min，PCR反应结束后，1％的琼脂糖鉴定并使用凝胶回收试剂盒回收所需PCR产物片段。试剂盒、引物及测序服务均由爱康健公司完成。测序后与GeneBank数据库中大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)的16S rRNA基因进行比对。
操作步骤：于无菌操作台上，用1mL的移液枪取上述GAM培养基分装至玻璃管中，每管2mL。接着用1mL移液器取实施例1-4以及对比例1-5的组合物的混合液，加入上述装有GAM培养基的玻璃管中，每管2mL，作为实验组，还设有条件对照组和空白组，做三组平行，分组具体如下：
实验组：3mL GAM培养基+1mL组合物混合液+1mL大肠埃希氏菌培养液+1mL PBS缓冲液；
条件对照组：3mL GAM培养基+1mL大肠埃希氏菌培养液+2mL PBS缓冲液；
空白组：3mL GAM培养基+3mL PBS缓冲液
确认好每个玻璃管盖拧紧后，转移至厌氧箱传递箱中，放置之前需用84消毒液消毒处理。放入厌氧箱后，拧松瓶盖，置换氧气，需置换12个小时。
将上述处理后得到的肠道微生物样品分别接种至实验组、条件对照组以及空白对照组中，每管1mL。
于厌氧箱中培养72小时后，观察菌群的生长状况，拍照留存。
接着分别将试验组样品和对照组样品，10000rpm，3min离心，弃上清，将沉淀用液氮处理，并送至武汉艾康健生物科技有限公司，分别测定试验组和对照组中的大肠埃希氏菌丰度，其丰度测定结果如表2所示。
表2大肠埃希氏菌的丰度测定结果
对比空白组*P＜0.01，对比条件对照组#P＜0.01。
结果表明大肠埃希氏菌(Escherichia coli)经过组合物的干预后，丰度显著性降低。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物，其特征在于，其原料按质量百分数计包括：黑胡椒25％-45％，糙米20％-38％，麦芽15％-25％，茜草5％-15％，金银花3％-10％，橘皮1％-8％和蜂蜜0.1％-5％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法包括按配比将原料采用缓冲液进行溶解，混合均匀后即得所述组合物。
3.一种提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的培养基，其特征在于，其包括基础培养基以及如权利要求1或2所述的提高肠道中发酵乳杆菌/条件致病菌比值的组合物。
4.根据权利要求3所述的提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的培养基，其特征在于，所述组合物的原料经缓冲液溶解并配置成浓度为4-6％的溶解液后添加至所述基础培养基，所述溶解液与所述基础培养基的体积比为1：1-1.5。
5.如权利要求1或2所述的组合物在制备调节肠道菌群的食品或药品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用包括通过含所述提高肠道中发酵乳杆菌与条件致病菌比值的组合物的食品或药品提高有益菌的丰度并降低条件致病菌的丰度以调节肠道菌群。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述有益菌包括发酵乳杆菌、德氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌；优选地，所述有益菌为发酵乳杆菌。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述条件致病菌包括大肠埃希氏菌。
9.一种食品，其特征在于，包括食品学上可接受的辅料和如权利要求1或2所述的组合物。
10.一种药物，其特征在于，包括药学上可接受的辅料和如权利要求1或2所述的组合物。
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